JP2003512378A - ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 - Google Patents

ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｎは、出願明細書中と同義である）により表される化合物；及び個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、並びに薬剤学的に許容しうるその塩を提供する。本化合物は、ｐ３８インヒビターであり、そして関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、又はアルツハイマー病の治療において使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、二環式窒素複素環に関する。更に詳細には、本発明は、ある種のヘ
テロアルキルアミノ置換ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジノン誘導体、
これらを含む薬剤、治療薬としてこれらを使用するための方法、及びこれらの製
造方法に関する。
【０００２】 マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、その基質を二重リン酸
化により活性化する、プロリン指向セリン／トレオニンキナーゼのファミリーで
ある。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドト
キシン並びに炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルにより活性化される。
ＭＡＰキナーゼの１群は、種々のアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３８β
及びｐ３８γ）を含む、ｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子
、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担当し、そしてこれら自体は、物
理的及び化学的ストレス、前炎症性（pro-inflammatory）サイトカイン並びに細
菌のリポ多糖類により活性化される。
【０００３】 更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症
性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明
されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病態及び病状に関係し
ている。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として
産生されるサイトカインである。その過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマ
チの病理発生において原因となる役割を果たすというような関係がある。更に最
近になって、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息
の治療において広い応用を有することが証明されている。
【０００４】 ＴＮＦはまた、特に、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイル
ス（単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルス２型（Ｈ
ＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ
）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、
ヒトヘルペスウィルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウィルス−８（ＨＨＶ
−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎を含む）のような、ウイルス感染症にも関係し
ている。
【０００５】 同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして
慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病態生理学的応答にお
いてある役割を演じる。
【０００６】 ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病態の
多くを制御、縮小及び軽減することに有益である。
【０００７】 １つの態様として、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化６】
【０００９】 〔式中、 下付文字のｎは、０〜３の整数であり； Ｒ1は、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリールヘテロアル
キル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテ
ロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロ
アルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニル、ヘテロアルキル置
換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換され
たヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリルスピロシクロ
アルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、又は−（ヘテロアルキレン）−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり；ここで、 Ｒ11は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場
合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアル
キル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合
により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、ヒ
ドロキシ、又はアルコキシであり； Ｒ2は、各存在がそれぞれ独立して、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル又はビ
ニルであり； Ｒ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、
場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合
により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、シ
クロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、ハロアルキル
、シアノアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアル
キル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリ
ル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ
）Ｒ31、又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ31であり；ここで Ｒ31は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換
アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換
されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置
換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置
換されたヘテロアラルキルであり；そして Ｒ4は、水素、アルキル、又は−（アルキレン）−ＣＯＲ31である〕により表
される化合物、及びそれらの各異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、並
びに薬学的に許容しうるそれらの塩を提供する。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物及びそれらの前述の塩は、プロテインキナーゼのインヒビタ
ーであり、そしてインビボでｐ３８に対する驚くべき有効な活性を示す。興味深
いことに、式（Ｉ）の化合物は、約１０μM未満のレベルでＴ細胞チロシンキナ
ーゼｐ５６lckに対する活性は示さない。本化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のよ
うな前炎症性サイトカインが介在する疾患の治療のために使用することができる
。
【００１１】 本明細書において使用されるとき、 「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素基、又は３〜
６個の炭素原子の分岐の飽和一価炭化水素基を意味する（例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチル）。
【００１２】 「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３
〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基を意味する（例えば、メチレン、
エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ペンチレン）。
【００１３】 「アルケニレン」は、２〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の炭
素−炭素二重結合をも含む、直鎖又は分岐の二価炭化水素基を意味する（例えば
、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、ＣＨ2ＣＨ
＝ＣＨＣＨ2−など）。
【００１４】 「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の
直鎖の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価炭化水素基を意味
する（例えば、エテニル、プロペニル）。
【００１５】 「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の
直鎖の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の一価炭化水素基を意味
する（例えば、エチニル、プロピニル）。
【００１６】 「場合により置換されたシクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価
環状炭化水素基をいう。このシクロアルキルは、場合により、アルキル、場合に
より置換されたフェニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、
ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ
、又は場合により置換されたフェニルである）から選択される、１個、２個、又
は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、シクロアルキ
ルというこの用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシク
ロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルを含む。
【００１７】 「場合により置換されたシクロアルキルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、
Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、場合により置換されたシクロアルキ
ル基である（本明細書に定義されているとおりである））を意味する（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メ
チルプロピル）。
【００１８】 「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、水素、アルキル、ハロア
ルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換され
たヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル又は場合により置換された
ヘテロアラルキルである）を意味する。
【００１９】 「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、又は「ヘテロ
アラルキルオキシ」は、−ＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ、本明細書に定義され
ている、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラ
ルキル、又は場合により置換されたヘテロアラルキルである）を意味する（例え
ば、メトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ、ベンジルオキシ
）。
【００２０】 「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ま
しくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００２１】 「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているア
ルキルを意味し（例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣ
ｌ3）、そして更に、全部の水素原子がフッ素原子により置換されている、ペル
フルオロアルキルのようなアルキル基を含む。
【００２２】 「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個のヒ
ドロキシ基で置換された（ただし、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基
を持たない）、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。例は、２−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒ
ドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキ
シブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒド
ロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４
−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、
１−（ヒドロキシメチル）−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル
、２−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１，１−（ジヒドロキシメチル）−エ
チル、１−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）
−２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−
ヒドロキシメチル−ブチル、１−ヒドロキシメチル−ペンチル、１−ヒドロキシ
メチル−３−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−
（ヒドロキシメチル）エチル、２，３−（ジヒドロキシ）−１−メチルプロピル
、２，３−（ジヒドロキシ）−１，１−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメ
チル）−２−ヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）プロピルであ
り、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−
（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルである。
【００２３】 「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル又は場合により置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基であ
る）を意味する（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、フェニルアミノ、ベン
ジルアミノ）。
【００２４】 「二置換アミノ」は、−ＮＲＲ′基（ここで、Ｒ及びＲ′は、相互に独立して
、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又は場合により置
換されたシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクリル、又はヘ
テロシクリルアルキル基であるか、あるいはＲ及びＲ′は、これらが結合してい
る窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する）である。例は、ジメチルア
ミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、ピペラジン−１−
イルを含む。
【００２５】 「場合により置換されたアリール」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアル
キル、ハロ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロア
ルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたヘテロアリール
、ハロアルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、場合により置換されたヘ
テロアリールオキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル又は場合により置換さ
れたフェニルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５
の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲ
は、水素、アルキル、場合により置換されたシクロアルキル又は場合により置換
されたシクロアルキルアルキルである）又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb
（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はア
ルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立して、水素、アルキル、場合に
より置換されたシクロアルキル又は場合により置換されたシクロアルキルアルキ
ルであるか、あるいはＲa及びＲbは、これらが結合している窒素原子と一緒に、
場合により置換されたヘテロシクリル環を形成する）から選択される、１個以上
の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている、
環原子が６〜１０個である一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する
。例は、フェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチル、並びにこれらの誘導体を
含む。
【００２６】 「場合により置換されたアラルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アル
キレン基であり、そしてＲbは、場合により置換されたアリール基である（本明
細書に定義されているとおりである））を意味する（例えば、ベンジル、フェニ
ルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル）。
【００２７】 「場合により置換されたアラルケニル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、ア
ルケニレン基であり、そしてＲbは、場合により置換されたアリール基である（
本明細書に定義されているとおりである））を意味する（例えば、３−フェニル
−２−プロペニル）。
【００２８】 「場合により置換されたアリールヘテロアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、
Ｒaは、ヘテロアルキレン基であり、そしてＲbは、場合により置換されたアリー
ル基である（本明細書に定義されているとおりである））を意味する（例えば、
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
−２−フェニルエチル）。
【００２９】 「場合により置換されたフェニル」は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ（ここで
、Ｒは、アルキル又は場合により置換されたフェニルである）、−（ＣＲ′Ｒ″
）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立し
て、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル又
はシクロアルキルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（
ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアル
キルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立して、水素、アルキル、シクロア
ルキル又はシクロアルキルアルキルであるか、あるいはＲa及びＲbは、これらが
結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する）から選択される
、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で、場合により独立に置
換されたフェニル環を意味する。
【００３０】 「場合により置換されたヘテロアリール」は、このヘテロアリール基の結合点
が、芳香環上にあるという条件下で、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１個、２
個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、そして残りの環原子がＣである、少なくと
も１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個である一価の単環式又は二環式基
を意味する。このヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、
ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、場合により置換されたシクロアルキル
、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、ア
ルキル又は場合により置換されたフェニルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯ
ＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又は
アルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、場合により置換されたシクロア
ルキル又は場合により置換されたシクロアルキルアルキルである）、−ＮＲaＲb （ここで、Ｒa及びＲbは、相互に独立して、水素、アルキル、場合により置換さ
れたシクロアルキル、又は場合により置換されたシクロアルキルアルキルである
）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲcＲd（ここで、ｎは、０〜５の整数であ
り、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲc及びＲdは
、相互に独立して、水素、アルキル、場合により置換されたシクロアルキル又は
場合により置換されたシクロアルキルアルキルであるか、あるいはＲc及びＲdは
、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により置換されたヘテロシクリ
ル環を形成する）から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個
の置換基で独立に置換されている。例は、ピリジル、フラニル、チエニル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピ
ロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラ
ニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、
テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定され
ない。
【００３１】 「場合により置換されたヘテロアラルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは
、アルキレン基であり、そしてＲbは、ヘテロアリール基である（本明細書に定
義されているとおりである））を意味する（例えば、ピリジン−３−イルメチル
、３−（ベンゾフラン−２−イル）−プロピルなど）。
【００３２】 「場合により置換されたヘテロアラルケニル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒa
は、アルケニレン基であり、そしてＲbは、場合により置換されたヘテロアリー
ル基である（本明細書に定義されているとおりである））を意味する（例えば、
３−（ピリジン−３−イル）プロペン−２−イルなど）。
【００３３】 「場合により置換されたヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、
Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテ
ロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場
合によりカルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和
又は不飽和の非芳香族の環状基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合によ
り、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により
置換されたアラルキル、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の
整数であり、そしてＲは、アルキル又は場合により置換されたフェニルである）
、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及
びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、
場合により置換されたシクロアルキル又は場合により置換されたシクロアルキル
アルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０
〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、そし
てＲa及びＲbは、相互に独立して、水素、アルキル、場合により置換されたシク
ロアルキル又は場合により置換されたシクロアルキルアルキルであるか、あるい
はＲa及びＲbは、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により置換され
たヘテロシクリル環を形成する）、又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２
の整数であり、そしてＲdは、水素（ただし、ｎは０である）、アルキル、ハロ
アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロ
アルキルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、又はヒドロキシアル
キルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換され
ていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルというこの用語は、テトラヒド
ロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−
メチルピロリドン−３−イル、３−ピロリジノ、２−オキソ−ピロリジン−１−
イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモル
ホリノ−１，１−ジオキシド、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３
−イル、ピロリニル、イミダゾリニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、並びに
１−（フェニルメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（アミノカルボニルメチ
ル）−ピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イ
ル、１−（ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−シアノエチル）−ピペリ
ジン−４−イル、１−（１−シアノメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（ア
ミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（エトキシカルボニル）
−ピペリジン−４−イル、１−（２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−
イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル及び１−メチル
ピペリジン−４−イルのようなこれらの置換誘導体を含む。
【００３４】 「場合により置換されたヘテロシクリルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、
Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、ヘテロシクリル基である（本明細書
に定義されているとおりである））を意味する（例えば、テトラヒドロピラン−
２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメ
チル、１−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル
、１−（２−メトキシカルボニルエチル）−ピペリジン−４−イルメチル、１−
（２−トリフルオロエチル）−ピペリジニル−４−イルメチル、１−（シアノメ
チル）−ピペリジニル−４−イルメチル、１−（アミノカルボニルメチル）−ピ
ペリジニル−４−イルメチル、１−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ピペリジ
ニル−４−イルメチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、３−（ピペリ
ジン−１−イル）−プロピル、２−（モルホリン−１−イル）−エチル、３−（
モルホリン−１−イル）−プロピル、２−（２−オキソ−イミダゾリドン−１−
イル）−エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル、及びピロ
リジン−１−イル−エチル）。
【００３５】 「ヘテロアルキル」は、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで
、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置
換基を持つ、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。Ｒaは、水素、
アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置
換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合
により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたアリール、場
合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合に
より置換されたヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル、場合により置換され
たアリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−アルキ
ルカルバモイルである。Ｒbは、水素、アルキル、ハロアルキル、場合により置
換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合
により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキ
ル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合に
より置換されたヘテロアリール又は場合により置換されたヘテロアラルキルであ
る。Ｒcは、水素、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたシクロアル
キル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたヘ
テロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換
されたアリール、場合により置換されたアラルキル、アルキルスルホニル、アル
キルカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシ
カルボニル、カルボキサミド又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルであ
る。Ｒdは、水素（ただし、ｎは０である）、アルキル、ハロアルキル、場合に
より置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル
、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル
アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、
場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル
、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、又はヒドロキシアルキルである。Ｒa
が、水素であるときのみ、「ヘテロアルキル」という用語は、更に「ヒドロキシ
アルキル」の下に定義されている部分集合を含む。例は、２−メトキシエチル、
ベンジルオキシメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、
３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルカルボニルアミノプロピル、３−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル、２−エトキシ−１−エトキシメチルエチル、２−
ジエチルアミノエチル、２−メチルチオエチル、３−ジメチルアミノエチル、３
−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル、及び２−ヒドロキシエチルを含
む。
【００３６】 「ヘテロアルキレン」は、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここ
で、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、ヘテロアルキル基
に関して本明細書に定義されている）から独立に選択される、１個、２個又は３
個の置換基を持つ、１〜６個の炭素の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個
の炭素原子の分岐の飽和炭化水素基を意味する。例は、２−ヒドロキシエタン−
１，１−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイルなどを含むが、これ
らに限定されない。
【００３７】 「ヘテロ置換シクロアルキル」は、場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシイミ
ノ（＝ＮＯＨ）、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、オキソ（
＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa（ここで、Ｒaは、水素、アルキル、ハロアルキル、ア
ミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により
置換されたフェニルである）、−ＯＲb（ここで、Ｒbは、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、アルケニル、又はアルコキシアルキルである）、−Ｓ（Ｏ）nＲc （ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲcは、水素（ただし、ｎは０で
ある）、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合
により置換されたシクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミ
ノ、又はヒドロキシアルキルである）又は−ＮＳ（Ｏ）2Ｒd（ここで、Ｒdは、
アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置
換されたシクロアルキルアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、又は
ヒドロキシアルキルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で
独立に置換されている、シクロアルキル基を意味する。例は、例えば、４−ヒド
ロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、（２−メトキシエトキシ）
シクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、４−（メタンスルホニルアミノ）
シクロヘキシル、アリルオキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定され
ない。
【００３８】 「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の本明細書
に定義されているヘテロアルキル基で、場合により置換されていてもよい、シク
ロアルキル基を意味する。例は、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−１−イ
ル、２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−２−イルを含む。
【００３９】 「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」は、このヘテロシクリルスピロシク
ロアルキル基の結合の点が、シクロアルキル環を介しているという条件で、シク
ロアルキル環及び複素環（各環は、５〜８個の環原子を有しており、そしてこの
２個の環は、１個だけの共通の炭素原子を有する）よりなるスピロ基を意味する
。このスピロ基は、シクロアルキル基の同じ炭素原子の２個の水素原子が、本明
細書に定義されているヘテロシクリル基で置換されているときに形成され、そし
て場合によりアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はオキソで置換され
ていてもよい。例は、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１
，３−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，３−ジ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５
〕ウンデカン−９−イル、（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１，５−ジ
オキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルを含む。
【００４０】 「離脱基」は、これに関する合成有機化学における従来からの意味、即ち、求
核試薬により置換することができる原子又は基であり、ハロ（クロロ、ブロモ、
ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキ
ルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシ
ルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキ
シ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミノなどを含む。
【００４１】 「異性」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは順序に
おいて、又はその原子の空間配置において異なる化合物を意味する。その原子の
空間配置において異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でな
い立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせ不可能な
鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる
。４個の非同一置換基が結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４２】 「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。
これは、反対のキラリティーの２個のエナンチオマー型を持ち、そして個々のエ
ナンチオマーとして、又はエナンチオマーの混合物としてのいずれかで存在して
よい。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型を等量で含む混合物は、「
ラセミ混合物」と呼ばれる。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、２n-1
個（ここで、ｎは、キラル中心の数である）のエナンチオマー対を持つ。１個を
超えるキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして、又はジアス
テレオマーの混合物として存在してよく、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれ
る。１個のキラル中心が存在するとき、ある立体異性体は、そのキラル中心の絶
対配置（Ｒ又はＳ）により特性づけられる。絶対配置とは、キラル中心に結合し
ている置換基の空間配置のことをいう。考慮対象のキラル中心に結合している置
換基は、カーン、インゴールド及びプレローグの順位規則（Sequence Rule of C
ahn, Ingold and Prelog）（Cahnら, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385
；正誤表 511；Cahnら, Angew. Chem. 1966, 78, 413；CahnとIngold, J. Chem.
Soc. (London) 1951, 612；Cahnら, Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Che
m. Educ. 1964, 41, 116）により順位付けされる。
【００４３】 「幾何異性体」は、その存在が二重結合まわりの回転の束縛によるジアステレ
オマーを意味する。これらの立体配置は、接頭記号のcis−及びtrans−又はＺ及
びＥによりその名称で区別されるが、これらの名称は、その基が、立体異性体間
で共通であると確認できる対照平面、例えば、分子中の二重結合又はカーン−イ
ンゴールド−プレローグ規則により環上の置換基相互の位置を明示するための平
面の同一又は反対側にあることを示している。
【００４４】 「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の
点でも有害でない、薬剤組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味しており、そ
して獣医学的使用及びヒトの薬剤としての使用に許容しうる賦形剤を含む。本明
細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、
１つ及び１つを超えるこのような賦形剤の両方を含む。
【００４５】 化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ
親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を
含む：
【００４６】 （１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸
により形成するもの；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプ
ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸
、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレン−スルホ
ン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔
２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェ
ニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコ
ン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ
ン酸などのような有機酸により形成されるもの；あるいは
【００４７】 （２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ
金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換
されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン
、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するこ
とにより生成される塩。
【００４８】 「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験哺乳動物に投与されると
、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式
（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、そ
の修飾がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、修飾することにより
製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物中
のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基は、インビボで開裂してそれぞれ
遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生しうる、任意の基に
結合している）を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ
官能基のエステル類（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エス
テル誘導体）、カルバミン酸エステル類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）などを含むが、これらに限定されない。
【００４９】 「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか
、減少させるか、又は妨げる原子団のことをいう。保護基の例は、T.W. Greene
とP.G. Futsの「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chem
istry）」（Wiley, 2nd ed. 1991）及びHarrisonとHarrisonらの「有機合成法の
概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、１〜８巻（John Wiley
and Sons. 1971-1996）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホル
ミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル
（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ
）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換ト
リチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代
表的ヒドロキシ保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテ
ル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエ
ーテルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されるものを含む。
【００５０】 障害を「治療すること」又はそれの「治療」は以下を含む： （１）障害を予防すること、即ち、疾患に曝露しているか、又は罹患しやすい
が、未だ疾患の症候を経験又は表出していない哺乳動物において、疾患の臨床的
症候を発生させなくすること、 （２）障害を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の進展を阻止又は
限定すること、あるいは （３）障害を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の緩解を引き起こ
すこと。
【００５１】 「治療上有効な量」は、障害の治療のために哺乳動物に投与されるとき、この
ような障害の治療を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な
量」は、その化合物、治療される障害の状態、治療される障害の重篤度、被験動
物の年齢及び相対健康状態、投与の経路、担当医師の判定、及び他の因子に依存
して変化する。
【００５２】 １つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００５３】
【化７】
【００５４】 により表される化合物を提供する。
【００５５】 式（Ｉ）の化合物の主要な実施態様では、Ｒ1は、アシル、ヘテロアルキル、
場合により置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアル
キニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シ
クロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ置換シク
ロアルキルアルキニル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合により置換さ
れたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合によ
り置換されたヘテロシクリルスピロシクロアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ11基又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11を表す；ここで、Ｒ11 は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ
、二置換アミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換された
シクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換され
たアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール又は場合により置換された
ヘテロアラルキル基を表す。好ましい実施態様では、Ｒ1は、アシル、ヘテロア
ルキル、場合により置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘ
テロアルキニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテ
ロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ
置換シクロアルキルアルキニル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合によ
り置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、
−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ 11 である；ここで、Ｒ11は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、
二置換アミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシ
クロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された
アラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテ
ロアラルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである。
【００５６】 上記の主要な実施態様及び好ましい実施態様の更に好ましい実施態様では、Ｒ 1 は、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリールヘテロアルキル、ヘテロ
置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換
シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、更に好ま
しくは、ヘテロアルキル又はヘテロ置換シクロアルキルである。Ｒ1が、ヘテロ
アルキルである実施態様では、このアルキルは、好ましくは、−ＯＲa又は−Ｎ
ＲbＲc（ここで、Ｒaは、水素であり、Ｒbは、水素、アルキルであり、そしてＲ c は、水素、アルキル及びアルキルカルボニルである）から独立に選択される１
個又は２個の置換基で置換されている。特にＲ1基は、３−アミノ−２，２−ジ
メチルプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルカルボニルアミノプ
ロピル、及び３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルである。ヘテロアルキルの好
ましい実施態様では、Ｒ1は、ヒドロキシアルキルである。
【００５７】 Ｒ1が、ヒドロキシアルキルである（Ｒaは、水素である）、ヘテロアルキルの
好ましい実施態様では、このような基は、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）
−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−
ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）
−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシ
ブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキ
シメチル）−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、２−（ヒドロ
キシメチル）−プロピル、１，１−（ジヒドロキシメチル）−エチル、１−メチ
ル−２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシメチ
ル−ブチル、１−ヒドロキシメチル−ペンチル、１−ヒドロキシメチル−３−メ
チル−ブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメ
チル）エチル、２，３−（ジヒドロキシ）−１−メチルプロピル、２，３−（ジ
ヒドロキシ）−１，１−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒ
ドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）プロピルから選択される。更
に他の好ましい実施態様では、Ｒ1は、窒素原子に結合した四面体炭素原子を有
する基、更に好ましくはこの炭素原子に結合した低級アルキル基を有する基であ
る。更に好ましくは、Ｒ1中のヒドロキシアルキルは、１−ヒドロキシ−２−メ
チル−２−プロピル及び１−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【００５８】 Ｒ1が「ヘテロ置換シクロアルキル」である実施態様では、このシクロアルキ
ル基は、好ましくは場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、
アルコキシ、アミノ、モノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ、オキソ
（＝Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒa（ここで、Ｒaは、水素、アルキル、アミノ、モノア
ルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノである）、−ＯＲb（ここで、Ｒbは、
ヒドロキシアルキル、アルケニル、又はアルコキシアルキルである）、−Ｓ（Ｏ
）nＲc（ここで、ｎは、０〜２の整数、好ましくは２であり、そしてＲcは、水
素（ただし、ｎは０である）又はアルキルである）又は−ＮＳ（Ｏ）2Ｒd（ここ
で、Ｒdは、アルキル、アミノ、モノアルキル置換アミノ、又はジアルキル置換
アミノである）から選択される、１個、２個、又は３個、好ましくは１個の置換
基で独立に置換されている。更に好ましくは、ヘテロ置換シクロアルキルは、４
−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル、（２−メトキシエト
キシ）シクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、４−（メタンスルホニルア
ミノ）シクロヘキシル、アリルオキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘ
キシル、４−メトキシシクロアルキル、４−メチルカルボニルオキシシクロヘキ
シル、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシシクロヘキシル、４−（ヒドロキシ
イミノ）シクロヘキシル、４−（メチルスルホニルアミノ）シクロヘキシル、４
−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）シクロヘキシル、４−ホルミルオキシシ
クロヘキシル、４−（メトキシカルボニルオキシ）シクロヘキシル、４−（アミ
ノカルボニルオキシ）シクロヘキシル、又は４−（Ｎ−メチルカルボニルオキシ
）シクロヘキシルであり、４−ヒドロキシシクロヘキシル（cis−又はtrans−４
−ヒドロキシシクロヘキシルを含む）が最も好ましい。
【００５９】 Ｒ1が、「場合により置換されたヘテロシクリル」であるとき、このヘテロシ
クリル環は、好ましくは場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
、好ましくはヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アラルキル、好ましくはフ
ェニルアルキル、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数で
あり、そしてＲは、アルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで
、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、水素であり、そしてＲは、水素
又はアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは
、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、水素であり、そしてＲa及びＲbは、相
互に独立して、水素又はアルキルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、
０〜２の整数、好ましくは２であり、そしてＲdは、水素（ただし、ｎは０であ
る）又はアルキルである）から選択される、１個、２個、又は３個、好ましくは
１個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には、「ヘテロシクリル」は
、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３
−イル、３−ピロリジノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、モルホリノ、チ
オモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオ
キシド、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピロリニル、
イミダゾリニル及び２−オキソ−イミダゾリジニル（これらは、場合により前述
のように置換されている）であり、そしてＮ−メチルピペリジン−３−イル、１
−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル、１−（アミノカルボニルメチル）
ピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−
（ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル、１−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）ピペリジン−４−イル、１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イル
、１−（１−シアノメチル）ピペリジン−４−イル、１−（アミノカルボニルメ
チル）ピペリジン−４−イル、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イ
ル、１−（２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル、１−（ジメチルア
ミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−ピペリジン−４−イル、及び１−（ヒドロキシカルボニルメチル）
−ピペリジン−４−イルが更に好ましい。
【００６０】 Ｒ1が、「場合により置換されたヘテロシクリルアルキル」であるとき、この
ヘテロシクリル基は、好ましくは、後述されるＲ1に関して定義される「ヘテロ
シクリル」と同義である。最も好ましくは、このヘテロシクリルアルキルは、１
−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル、１−（
２−メトキシカルボニルエチル）−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−ト
リフルオロエチル）−ピペリジニル−４−イルメチル、１−（シアノメチル）−
ピペリジニル−４−イルメチル、１−（アミノカルボニルメチル）−ピペリジニ
ル−４−イルメチル、１−（ヒドロキシカルボニルメチル）−ピペリジニル−４
−イルメチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、３−（ピペリジン−１
−イル）−プロピル、２−（モルホリン−１−イル）−エチル、３−（モルホリ
ン−１−イル）−プロピル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エ
チル、及び２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチルである。
【００６１】 Ｒ1が、「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」であるとき、このシクロアル
キル基は、１個、２個、又は３個、好ましくは１個の、前記と同義の基である、
ヘテロアルキル、好ましくはヒドロキシアルキルで場合により置換されていても
よい。好ましくはこのような基は、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−１−
イル及び２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−２−イルである。
【００６２】 Ｒ1が、「場合により置換されたヘテロシクロスピロシクロアルキル」である
とき、これは、好ましくは、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イ
ル、１，３−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，
３−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ〔
５．５〕ウンデカン−９−イル及び（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１
，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルである。
【００６３】 式（Ｉ）に戻って、Ｒ2は、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル又はビニルを表
し、そしてフェニル環に残りの５個の原子価のいずれにおいて結合（そうでなけ
れば、水素に占有される）してもよい。下付文字のｎは、０〜３の整数であり、
これはフェニル環が、０〜３個のＲ2基により置換されていることを示している
。２個又は３個のＲ2基が存在する実施態様に関して、それぞれは、他と独立で
あってよい。式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様及び上述のＲ1の好ましい実
施態様では、ｎは、１又は２であり、そして各Ｒ2は、ハロ又はアルキル、特に
メチルであり、更に好ましくはＲ2は、ハロである。この実施態様の中でも更に
好ましいのは、−（Ｒ2）nが、２−ハロ又は２，６−ジハロ、更に好ましくは２
−クロロ又は２，６−ジクロロを表すか、あるいは−（Ｒ2）nが、２−メチルを
表す実施態様である。
【００６４】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、場合
により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換
されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置
換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、場合により置換されたシクロアル
キルアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘ
テロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合に
より置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル
、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ31又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ31 を表し；ここでＲ31は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場
合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、
場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール及び場
合により置換されたヘテロアラルキルを表す。
【００６５】 好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリ
ール、特にフェニル、アラルキル、特にフェニルメチル、シクロアルキル、ハロ
アルキル、シアノアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、−（
アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ31から選択され；ここでＲ31は、アルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキル置換アミノ及びジアルキル置換アミノ
を表す。
【００６６】 更に好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、
ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロ置換シクロアルキル
から選択される。更に好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキル、ハロアルキル又は
ヘテロアルキルである。特に好ましい実施態様において、Ｒ3は、水素である。
別の特に好ましい実施態様において、Ｒ3は、メチルである。更に別の群の特に
好ましい実施態様において、Ｒ3は、ハロアルキル、特に２，２，２−トリフル
オロエチルであるか、又はＲ3は、ヘテロアルキルであり、２−エトキシ−１−
エトキシメチルエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−メチルチオエチル、３
−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル、及
び２−ヒドロキシエチルが、特に好ましいヘテロアルキル基である。
【００６７】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4は、水素、アルキル、及び−アルキレン−Ｃ
ＯＲ31を表す。好ましい実施態様において、特に前述の主要かつ好ましいＲ1の
実施態様に関して、Ｒ4は、水素を表す。Ｒ4が、−アルキレン−ＣＯＲ31を表す
とき、これは好ましくは−ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
【００６８】 上述の化合物に加えて、本発明は、これらの化合物の全ての薬学的に許容しう
る塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての異性体（純粋なキラル型と、ラ
セミ混合物又は他の型の混合物とのいずれをも）を含む。
【００６９】 更には、上述の好ましい基の組合せは、他の好ましい実施態様を形成する。１
群の主要な、好ましい、及び更に好ましいＲ1の実施態様において、Ｒ1は、ヘテ
ロアルキルであり、Ｒ2は、ハロ又はメチルであり、Ｒ3は、メチルであり、そし
てｎは、１又は２である。
【００７０】 別の群において、Ｒ1は、ヘテロ置換シクロアルキルであり、Ｒ2は、ハロ又は
メチルであり、Ｒ3は、メチルであり、そしてｎは、１又は２であり、特にＲ1は
、ヒドロキシシクロアルキル（cis−又はtrans−ヒドロキシシクロアルキル、特
にcis−又はtrans−４−ヒドロキシシクロヘキシルを含む）である。
【００７１】 更に別の群において、Ｒ1は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルで
あり、Ｒ2は、ハロ又はメチルであり、Ｒ3は、メチル又は水素であり、そしてｎ
は、１又は２であるか、あるいはＲ2は、ハロ又はメチルであり、Ｒ3は、ヘテロ
アルキルであり、そしてｎは、１又は２である。
【００７２】 特に好ましい化合物は、７−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ
）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（２−クロロフェニル）−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、７−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−１−メチル
−３−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（trans−４−メトキシシ
クロヘキシル）メチルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２−クロロフェニル）−７
−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン並びに薬学的に許容しうるこ
れらの塩の群から選択される。
【００７３】 別の態様において、本発明は、上述の化合物の製造方法を提供する。
【００７４】 １つの方法において、式（Ｉ）の化合物は、 （ａ）式（II）：
【００７５】
【化８】
【００７６】 〔式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3は、上記式（Ｉ）の化合物に関して提供される意味を有
しており（ただし、存在する任意の妨害性の反応性基は、場合により保護型であ
る）、そしてＬは、離脱基である〕で示される化合物を、式（III）：
【００７７】
【化９】
【００７８】 〔式中、Ｒ1及びＲ4は、上記式（Ｉ）の化合物に関して提供される意味を有する
（ただし、存在する任意の妨害性の反応性基は、場合により保護型である）〕で
示されるアミンで処理し、そして必要であれば、反応生成物中に存在する任意の
保護基を脱保護することを特徴とする方法により製造することができる。所望で
あれば、この化合物は、薬学的に許容しうるその塩に変換することができる。
【００７９】 別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、 （ａ）式（IV）：
【００８０】
【化１０】
【００８１】 〔式中、Ｘは、ハロであり、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は、上述
の式（Ｉ）の化合物に関して提供される意味を有する〕で示される化合物を塩基
の存在下で処理することにより、式（Ｖ）：
【００８２】
【化１１】
【００８３】 で示される化合物を得ること、 （ｂ）式（Ｖ）の化合物を酸化剤、続いて式：Ｒ1Ｒ4ＮＨ（ここで、Ｒ1及び
Ｒ4は、上述の式（Ｉ）の化合物に関して提供される意味を有する）のアミンで
処理することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法により製造
することができる。所望であれば、得られる化合物は、場合により薬学的に許容
しうるその塩に変換することができる。
【００８４】 本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、種々の方法により製造す
ることができる。上述の製造法に関して、本発明の化合物は、スキーム１に更に
詳細に略述されるように、又はスキーム４に略述されるように製造される。
【００８５】
【化１２】
【００８６】 第１級アミン（Ｒ3−ＮＨ2）で式（Ｉa）（ここで、Ｒは、アルキル、アリー
ル又はアラルキル基である）の化合物を処理することによって、式（Ｉb）の化
合物が得られる。この反応は、便利には反応条件下で不活性な溶媒、好ましくは
開鎖式若しくは環状エーテル（テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化脂肪族炭
化水素、特にジクロロメタン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、ホ
ルムアミド、低級アルカノール、又は水中で行われる。適切には、この反応は、
約−２０℃〜約１２０℃で行われる。
【００８７】 式（Ｉb）の化合物の還元によって、式（Ｉc）のアルコールが得られる。この
還元は、典型的には当業者には周知の方法で（例えば、還元の条件下で不活性な
溶媒、好ましくは開鎖式又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−
２０℃〜約７０℃、好ましくは約０℃〜約室温で）水素化アルミニウムリチウム
を用いて行われる。
【００８８】 次の工程における式（Ｉc）のアルコールの酸化によって、式（Ｉd）のカルボ
キサルデヒドが得られる。この酸化は、典型的には二酸化マンガンにより行われ
るが、他の多数の方法も利用することができる（例えば、「高等有機化学、第４
版（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4TH ED.）」, March, John Wiley & Sons, N
ew York (1992)を参照のこと）。使用される酸化剤に依存して、この反応は、便
利には特定の酸化条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素
、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行
われる。適切には、この酸化は、約０℃〜約６０℃で行われる。
【００８９】 式（Ｉd）のカルボキサルデヒドと置換アニリン：（Ｒ2）n−Ｃ6Ｈ5-nＮＨ2と
の反応によって、式（Ｉe）の化合物が得られる。この反応は、酸、例えば、芳
香族スルホン酸、好ましくは４−トルエンスルホン酸の存在下で、反応中に生成
する水を共沸除去しながら行ってもよい。便利には、この反応は、反応条件下で
不活性な溶媒、好ましくは芳香族炭化水素、特にトルエン若しくはキシレン、又
は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で、そして約７０℃〜約１５０
℃の温度、特に上記の水の共沸除去を助けるために溶媒の還流温度で行われる。
【００９０】 式（Ｉf）の化合物を与える式（Ｉe）の化合物の還元は、例えば、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウムのような水素化物還元剤を用いて、当業者には周知の条件下で行うこと
ができる。好ましくは、式（Ｉe）の化合物は、精製せずに、むしろ製造される
反応混合物を濃縮し、得られる濃縮物を、この還元の条件下で不活性な溶媒、好
ましくは開鎖式若しくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン又は場合により
ハロゲン化された芳香族炭化水素又は低級アルカノールに溶解し、次に上述の還
元剤で処理する。この還元は、適切には約−１０℃〜約１００℃、好ましくは約
０℃で行われる。
【００９１】 式（Ｉf）の化合物の環化によって、式（Ｉg）の二環式窒素複素環が得られる
。この環化は、（Ｉf）と、ホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチル（又は別
のホスゲン同等物）のようなカルボニル化剤との、便利には第３級有機塩基、好
ましくはトリ（低級アルキル）アミン、特にトリエチルアミンの存在下での反応
により遂行することができる。更に詳細には、この環化は、この反応の条件下で
不活性な溶媒、好ましくは開鎖式若しくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラ
ン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素又はハロゲン化脂肪族炭化水素
中で行われる。便利には、この反応は、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−
２０〜０℃で行われる。
【００９２】 ３−クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸又はオキソン（Oxone）（登録商
標）（一過硫酸カリウム三重塩）での、テトラヒドロフランのような水性非プロ
トン性溶媒中での（Ｉg）の酸化によって、スルホン（Ｉh）（又は所望であれば
、酸化条件を制御することにより、これの対応するスルホキシド）が得られ、こ
れを種々の目標とする化合物に変換することができる。典型的には、（Ｉg）の
酸化は、この酸化の条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水
素、特にクロロホルム又はジクロロメタン中で、そして約−２０℃〜約５０℃、
好ましくは約０℃〜約室温で行われる。
【００９３】 最後に、アミン（Ｒ1Ｒ4−ＮＨ）での（Ｉh）の処理によって、式（Ｉ）の目
標化合物が得られる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができ
る。使用できる溶媒は、ジメトキシエタン、ジメトキシエチルエーテル及びテト
ラヒドロフランのようなエーテル類、並びにジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−
ジメチルピロリジノンのような双極性非プロトン性溶媒を含む、極性非プロトン
性溶媒を含む。便利には、この反応は、約０℃〜約２００℃、更に好ましくは約
室温〜約１５０℃の温度で行われる。
【００９４】 したがって本発明は、一般式（Ｉi）の化合物をアミン（Ｒ1Ｒ4−ＮＨ）で処
理することによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００９５】
【化１３】
【００９６】 化合物（Ｉi）において、記号のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及び下付文字のｎは、式（Ｉ）
に関して上に与えられた意味を有する。文字のＬは、離脱基を表し、そしてこれ
は、ハロゲン、低級アルカンスルホニル若しくはアルカンスルフィニル基（例え
ば、メタンスルホン酸、メタンスルフィニル又はトリフルオロメタンスルホニル
）又は芳香族スルホニル若しくはスルフィニル基（例えば、ベンゼンスルホニル
、ベンゼンスルフィニル又は４−トルエンスルホニル）であってよい。他の適切
な離脱基は、当業者には知られており、例えば、「高等有機化学、第４版（ADVA
NCED ORGANIC CHEMISTRY, 4TH ED.）」, March, John Wiley & Sons, New York
(1992)に見い出すことができる。適切なアミン（Ｒ1−ＮＨ2）は、Ｒ1が、式（
Ｉ）に関して上記の任意のＲ1基を表すものである。
【００９７】 別の実施態様において、二環式窒素複素環を最初に構築することができ、そし
てＲ3は、スキーム２に示されるように合成の遅い段階で導入することができる
。
【００９８】
【化１４】
【００９９】 スキーム２における出発物質である化合物（IIa）は、スキーム１に前述のよ
うに、式（Ｉb）の化合物を与える式（Ｉa）の市販化合物の置換反応により製造
することができる。簡単に述べると、適切なアミンでのメルカプト化合物の処理
によって、式（Ｉb）（Ｒ3＝Ｈ）の化合物が得られる。（Ｉb）（Ｒ3＝Ｈ）の（
IIa）への変換は、スキーム１に与えられる工程にしたがうことができる。
【０１００】 （IIa）の環化によって、式（IIb）の二環式窒素複素環が得られる。この環化
は、（IIa）と、ホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチル（又はホスゲン同等
物）との、典型的には第３級塩基、好ましくはトリ（低級アルキル）アミン、特
にトリエチルアミンの存在下での反応によって遂行することができる。更に詳細
には、この環化は、この反応の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖式若しく
は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、場合によりハロゲン化された芳香族
炭化水素又はハロゲン化脂肪族炭化水素中で行われる。便利には、この反応は、
約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温で行われる。
【０１０１】 式（IIc）の化合物を与えるＲ3基の導入は、種々の条件下で達成することがで
きる。例えば、（IIb）は、アルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウムで処
理して、次に一般式：Ｒ3−Ｌ（ここで、Ｒ3は、水素、アリール又はヘテロアリ
ールを除いて、前述のＲ3による任意の意味を有し、そしてＬは、離脱基（例え
ば、ハロ、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートなど）を表す
）の化合物と反応させることができる。Ｎ−置換は、便利にはこの反応条件下で
不活性な溶媒、好ましくはホルムアミド、特にＮ−メチルピロリジノン若しくは
ジメチルホルムアミド、開鎖式若しくは環状エーテル又は場合によりハロゲン化
された芳香族炭化水素中で行われる。適切には、この反応は、約５０℃〜約２０
０℃、好ましくは約５０℃〜約１５０℃で行われる。あるいは、アルキル化は、
炭酸カリウムのような無機塩基により、Ｎ−メチルピロリジノンのようなホルム
アミド溶媒中で、約０℃〜約２５℃の温度で行われてもよい。
【０１０２】 Ｒ3の導入のための、代わりの好ましい方法は、光延反応（Mitsunobu reactio
n）を介するピリミジノン窒素のアルキル化を伴う。この方法では、一般式：Ｒ3 −ＯＨのアルコールは、一般式（IIb）の化合物と、例えば、トリフェニルホス
フィンとアゾジカルボン酸ジエチル、又はジフェニルピリジルホスフィンとアゾ
ジカルボン酸tert−ブチルの存在下で化合させる（Tetrahedron Lett., 40: 449
7-4500 (1999)を参照のこと）。このアルキル化は、便利にはこの反応条件下で
不活性な溶媒、好ましくは開鎖式又は環状エーテル中で、約−２０℃〜約１００
℃、好ましくは約０℃〜約３０℃（又は室温）の温度で行われる。他のアルキル
化法と同様に、第１級及び第２級アルコールが、これらの条件下の反応には最も
適している。
【０１０３】 Ｒ3の導入に続いて、酸化及び置換工程（Ｒ1Ｒ4Ｎ−を導入するため）は、式
（Ｉ）の目標化合物を与えるために上記工程１の略述されるように達成すること
ができる。
【０１０４】 更に他の実施態様では、この化合物は、スキーム３に示されるように、アルキ
ル化と置換工程の順序を逆にする（このため−Ｒ3と−ＮＲ1Ｒ4導入の順序を逆
にする）ことにより製造することができる。
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】 よって式（IIa）の化合物は、（IIb）に環化することができる（スキーム２に
前述されるように）。（IIIa）への（IIb）の酸化によって、次の置換及びアル
キル化工程のための型が得られる。即ち、上述の条件下でのＲ1−ＮＨ2による（
IIIa）の処理によって、（IIIb）が得られるが、これを、Ｒ3−Ｌ（ここで、Ｌ
は、上記の意味を有する）又は前述の光延反応を利用してＲ3−ＯＨを用いて、
アルキル化することにより、式（Ｉ）の目標化合物が得られる。
【０１０７】
【化１６】
【０１０８】 スキーム４によって、式（Ｉ）の化合物の代替製造方法が得られる。
【０１０９】 スキーム１及び４における出発物質である化合物（Ｉa）は、市販されている
。スキーム１に記載される適切なアミノ化剤又は求核試薬での式（Ｉa）の化合
物の処理によって、式（Ｉb）の化合物が得られる。
【０１１０】 置換又は非置換フェニルイソシアナートでの式（Ｉb）の化合物の処理によっ
て、式（IVa）のアミド化合物が得られる。この反応は、不活性有機溶媒、好ま
しくはトルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素中で、そして約０℃〜約１
５０℃の温度で行われる。
【０１１１】 式（IVa）の化合物の還元によって、式（IVb）のアルコールが得られる。この
還元は、水素化アルミニウムリチウムを用いて、当業者には周知の方法で（例え
ば、開鎖式又は環状エーテル、特にテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒
中で、約−６０℃〜約９０℃、好ましくは約−２０℃〜約室温で）行われる。
【０１１２】 式（IVb）のアルコールとハロゲン化剤との反応によって、式（IVc）（ここで
、Ｘは、ブロモ、クロロ、又はヨード、好ましくはブロモである）の化合物が得
られる。多数のハロゲン化法を利用することができる（例えば、「高等有機化学
、第４版（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4TH ED.）」, March, John Wiley & S
ons, New York (1992)を参照のこと）が、この反応は、三臭化リン又は五塩化リ
ンを用いて行うことによって、それぞれ対応するブロモ又はクロロ化合物が得ら
れる。便利には、この反応は、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖式若
しくは環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、又はハロゲン化脂肪族炭化水素
中で、そして約０℃〜約６０℃で行われる。
【０１１３】 式（IVc）の化合物の環化によって、式（IVd）の二環式窒素複素環が得られる
。この環化は、塩基、好ましくはヘキサメチルジシラザンの存在下で行うことが
できる。典型的には、この環化は、この反応の条件下で不活性な溶媒、好ましく
は１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ
−ジメチル−アセトアミド、又はジメチルスルホキシドのような双極性有機溶媒
の存在下で、そして約１０℃〜約２００℃で約１〜５０時間行われる。好ましく
は、この反応物は、約６０℃〜約１５０℃で約１〜１０時間加熱される。
【０１１４】 最後に、Ｎ−クロロ−スクシンイミド又は塩素と水のような酸化剤、及びアミ
ン（Ｒ1Ｒ4−ＮＨ）での（Ｉd）の処理によって、式（Ａ）のスルホキシド中間
体化合物を介して式（Ｉ）の目標化合物が得られる。このインサイチュー酸化／
置換反応は、この反応の条件下で不活性な溶媒、好ましくは双極性非プロトン性
溶媒の１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテト
ラヒドロフランの存在下で行われる。便利には、この反応は、約０℃〜約１２０
℃、更に好ましくは約室温で行われる。
【０１１５】 当業者であれば、上記スキームへのある程度の変更は、企図されており、本発
明の範囲に入るものであることを理解しよう。例えば、ある工程は、特定の反応
条件に適合性でない反応性官能基の保護と脱保護を伴うものである。
【０１１６】 別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０１１７】 式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との薬学的に許容しうる塩
は、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。この製剤は、経腸
的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、
液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、鼻内スプレーの剤形で鼻
内に、又は例えば、坐剤の剤形で直腸内に投与することができる。しかし、これ
らはまた、例えば、注射液の剤形で、非経口投与することができる。
【０１１８】 式（Ｉ）の化合物及びその前述の薬学的に許容しうる塩は、製剤の製造のため
に、薬学的に不活性な、有機又は無機担体と一緒に加工することができる。乳糖
、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩など
は、例えば、そのまま錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤
の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体
は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しか
し、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常担体を必
要としない。液剤及びシロップ剤のための適切な担体は、例えば、水、ポリオー
ル、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。坐剤のための適切な担体は、例えば
、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１１９】 この製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤、マスキング剤又は酸化防
止剤を含んでもよい。これらはまた、式（Ｉ）及びその前述の薬学的に許容しう
る塩の他に、治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１２０】 適合性の薬剤担体物質と共に、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の塩基性化合物
と酸との薬学的に許容しうる塩を含む医薬もまた、本発明の目的である。別の態
様は、１種以上のこれらの化合物又は塩を、適合性の薬剤担体と一緒に製剤投与
剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法である。所望であれば
、この医薬は、該医薬の製造過程で加えられる、１種以上の他の治療上有用な物
質を含んでもよい。
【０１２１】 前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその前述の薬学的に許容しうる塩は、本
発明により治療上活性物質として、特に抗炎症剤として、又は移植手術後の移植
片拒絶の予防用に使用することができる。用量は、広い範囲で変化させてよく、
当然ながら、各特定の症例における個別の要求に適合させる。一般に、成人への
投与の場合には、便利な１日用量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、好ましく
は約０．５mg/kg〜約５mg/kgであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割
投与で投与することができ、そして更に、前記の用量上限は、必要が見い出され
れば、これを上まわってもよい。
【０１２２】 最後に、特に炎症、免疫、腫瘍、気管支肺、皮膚及び心血管の障害の治療又は
予防における、喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の治療における、あるい
は移植手術後の移植片拒絶の予防のための、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合
物及びその前述の薬学的に許容しうる塩の用途もまた、本発明の目的である。
【０１２３】 式（Ｉ）の化合物は、特に限定されないが、ヒト、又は他の哺乳動物における
任意の障害又は病態（これは、このような哺乳動物による、過剰又は無秩序なＴ
ＮＦ及び／又はＩＬ−１又はｐ３８キナーゼ産生によって増悪されるか、又は引
き起こされる）の治療に有用であろう。したがって本発明は、有効なサイトカイ
ン妨害量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩若しくは互変異性
体を投与することを特徴とする、サイトカイン介在性疾患を治療する方法を提供
する。
【０１２４】 更に具体的には、式（Ｉ）の化合物は、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群
、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、又はアルツハイマー病の
治療において使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、特に限定されないが
、被験者における炎症の治療、及び発熱の治療用の鎮痛薬としての使用のために
有用であろう。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節
炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、関節炎及び他の
関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するために有用であろ
う。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪
肺、及び慢性肺炎症疾患を含む、肺障害又は肺炎症の治療のために有用であろう
。本化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア
、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及
びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の治療のためにも有用
である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収性疾患、エンドトキシンショ
ック、トキシックショック症候群、再灌流障害、自己免疫疾患（移植片対宿主反
応及び同種移植片拒絶反応を含む）、心血管疾患（アテローム動脈硬化、血栓症
、うっ血性心不全、及び心再灌流障害を含む）、腎再灌流障害、肝臓疾患及び腎
炎、並びに感染症による筋肉痛の治療のためにも有用である。
【０１２５】 本化合物はまた、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形
成、及び瘢痕組織形成など）の治療のためにも有用である。本発明の化合物はま
た、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のよう
な胃腸症状を治療するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、網膜症
、ブドウ膜炎、眼羞明、及び眼組織に対する急性損傷のような、眼疾患の治療に
おいても有用であろう。本発明の化合物はまた、新生組織形成を含む脈管形成；
腫瘍の転移；眼症状（角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、網膜の新血管新生（傷
害又は感染後の新血管新生を含む）、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び
血管新生緑内障など）；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；乳児性血管腫を含む血管腫
、鼻咽頭の線維性血管腫及び骨の無血管性壊死のような病的ではあるが悪性では
ない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の
障害の治療のためにも有用であろう。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナ
ーゼ−２の産生を妨げるために有用であり、そして本発明の化合物はまた、癌、
特に大腸癌の予防及び治療において有用であると期待される。本発明の化合物は
また、アルツハイマー病の予防及び治療において有用であると期待される。
【０１２６】 ヒトの治療のために有用であることの他に、これらの化合物はまた、哺乳動物
、齧歯類などを含む、ペット（companion animals）、外来動物及び家畜の獣医
学的治療のためにも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを
含む。
【０１２７】 本化合物はまた、部分的又は完全に、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２
インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ
インヒビター、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビターと
一緒のような、共同療法において、他の従来の抗炎症薬の代わりに、使用するこ
とができる。
【０１２８】 本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮ
Ｆ自体の制御により、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに
限定されない）のような別のモノカインを放出させることにより、ＴＮＦがある
役割を演じる、任意及び全ての障害及び病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が
、主要な成分であって、その産生又は作用が、ＴＮＦに応答して悪化又は分泌さ
れる病態は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。
【０１２９】 本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３
８自体の制御により、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに
限定されない）のような別の因子を放出させることにより、ｐ３８がある役割を
演じる、任意及び全ての障害及び病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が、主要
な成分であって、その産生又は作用が、ｐ３８に応答して悪化又は分泌される病
態は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。
【０１３０】 ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造的
相同性を有するため、そしてそれぞれが、同様な生物学的応答を誘導し、かつ同
じ細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β両方の合成は、本発
明の化合物により阻害されるため、本明細書では、他に特に記載がなければ、集
合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１３１】
【実施例】
以下の実施例は、説明のために提供され、特許請求した本発明を限定するため
ではない。
【０１３２】 以下の実施例において、特記しない限り、温度は摂氏（℃）で示し；操作は、
室温又は周囲温度（典型的には約１８〜２５℃の範囲）で実施し；溶媒の蒸発は
回転蒸発器を使用して減圧下（典型的には４．５〜３０mmHg）で６０℃以下の浴
温度で実施し；反応の経過は典型的にはＴＬＣにより追跡し、反応時間は単に説
明のために提供し；融点は未補正であり；生成物は、満足のいく1Ｈ−ＮＭＲお
よび／又は微量分析データを示し；収率は単に説明のために提供し；そして以下
の慣用的な略称も使用する；mp（融点）、L（リットル）、mL（ミリリットル）
、mmol（ミリモル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグラム）、min（分）、およびｈ
（時間）。ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。ＤＩＡＤは
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味する。ＤＭＰＵは１，３−ジメチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンを意味する。
【０１３３】 実施例１ 本実施例は、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル
で開始する、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−
メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンの調製を示す。
【０１３４】
【化１７】
【０１３５】 １．１ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチ
ルの調製
【０１３６】
【化１８】
【０１３７】 ４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（２０ｇ、８
６mmol）（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在アルドリッチケミカル社）
の２５０mLのジクロロメタン溶液を０℃まで冷却し、３３％のメチルアミンのエ
タノール（３５mL、２８１mmol）溶液でゆっくりと処理した。３０分間撹拌した
後、１５０mLの水を添加し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発すると、１９ｇ（９７％）の４−メチルアミノ
−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルが白色固体として得られた
。
【０１３８】 １．２ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調
製
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】 水素化アルミニウムリチウム（９ｇ、２３７mmol）を、３００mLの乾燥テトラ
ヒドロフラン中で撹拌し、４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５
−カルボン酸エチル（３４ｇ、１４３mmol）の３００mL乾燥テトラヒドロフラン
溶液の滴下により処理し、１５分間放置した。混合物を氷中で冷却し、１８mLの
水を滴下して注意して処理した。３６mLの２M水酸化ナトリウム溶液を、次いで
４８mLの水を滴下して添加した。得られた懸濁液を１７時間室温で撹拌し、次い
でろ過した。ろ液残渣を２回、各回１００mLの酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ
液および洗浄液を減圧下で蒸発した。残渣を、２００mLのジクロロメタン／ヘキ
サン（２：１）に懸濁し、固体を取出し、乾燥すると、２３．５ｇ（８６％）の
４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールが黄色の固体と
して得られた。
【０１４１】 １．３ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアル
デヒドの調製
【０１４２】
【化２０】
【０１４３】 ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２０ｇ、１
０８mmol）および１Lのジクロロメタンを撹拌しながら合わせ、二酸化マンガン
（８７ｇ、１mol）で処理した。得られた懸濁液を２４時間撹拌し、次いでろ過
助剤を通してろ過した。ろ過残渣を１００mLのジクロロメタンで洗浄し、合わせ
たろ液および洗浄液を減圧下で蒸発すると、１５．８ｇ（８０％）の４−メチル
アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドが白色固体とし
て得られた。
【０１４４】 １．４ ５−（２，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−メチルアミノ
−２−メチルチオ−ピリミジンの調製
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】 ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（
６ｇ、３２．８mmol）、２，６−ジクロロアニリン（５．５ｇ、３３．９mmol）
および４−トルエン−スルホン酸（１ｇ、５．３mmol）の混合物の７０mLトルエ
ン溶液を還流下で水を共沸除去しながら１７時間加熱した。混合物を約１０mLの
容量まで減圧下で濃縮し、次いで１２０mLのエタノールで処理した。得られた懸
濁液を７５℃まで加熱し、１５分間の期間をかけて、６．２ｇ（１６０mmol）の
水素化ホウ素ナトリウムペレットで処理した。混合物をさらに１５分間撹拌し、
室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を２００mLの２M水酸化ナトリ
ウム溶液および２００mLの酢酸エチルの混合物中で１時間撹拌した。相を分離し
、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でのろ液の蒸発、およ
び、溶出用の３：７のジエチルエーテル／ヘキサンを使用した残渣のフラッシュ
クロマトグラフィーにより、５．２ｇ（４８％）の５−（２，６−ジクロロフェ
ニル）アミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジンが白色固
体として得られた。
【０１４７】 １．５ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−１−メチル−
３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調
製
【０１４８】
【化２２】
【０１４９】 氷中で冷却した、１２mLのホスゲン（２０％トルエン溶液；２３mmol）の１０
０mLのテトラヒドロフラン撹拌溶液を、５−（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン（５ｇ、１５．２mm
ol）およびトリエチルアミン（４mL、２９mmol）の８０mLテトラヒドロフラン溶
液の滴下により処理した。１時間撹拌した後、混合物を１００mLの飽和塩化アン
モニウム水溶液で処理し、相を分離した。水相を１００mLのテトラヒドロフラン
で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減
圧下で濃縮すると、４．８ｇ（８９％）の３−（２，６−ジクロロフェニル）−
７−メチルチオ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン（スルフィド１．１）が白色固体として得られた。
【０１５０】 １．６ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−メ
チル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
の調製
【０１５１】
【化２３】
【０１５２】 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−１−メチル−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１）（５
ｇ、１４．１mmol）の２００mLのジクロロメタン溶液を、氷中で冷却し、３−ク
ロロ過安息香酸（１０ｇ、２８．９mmol）で処理した。混合物を室温で1７時間
撹拌し、次いで２mLのジメチルスルホキシドで処理し、１０分間放置した。次い
で、飽和重炭酸ナトリウム（１００mL）溶液を加え、相を分離した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下でろ液を濃縮すると５ｇ（９２％）
の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スルホ
ン１．２）が白色固体として得られた。
【０１５３】 関連化合物の３−（２−クロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチ
ル−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スルホン１．３）を、上
記のステップ１．４の２，６−ジクロロアニリンの代わりに、２−クロロアニリ
ンを使用して調製した。
【０１５４】
【化２４】
【０１５５】 同様に、７−メタンスルホニル−３−オルト−トリル−１−メチル−３，４−
ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スルホン１．４）を、上記のステップ
１．４の２，６−ジクロロアニリンの代わりに、ｏ−トルイジンを使用して調製
した。
【０１５６】
【化２５】
【０１５７】 実施例２ 化合物１−７ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示し、ここでの置換反応は、溶媒の
非存在下で実施する。
【０１５８】
【化２６】
【０１５９】 スルホン１．３（０．２００ｇ、０．５７mmol）を２−アミノ−２−メチル−
１−プロパノール（０．１１mL、１．２mmol）と合わせた。混合物を１００〜１
１０℃まで１時間加熱し、その後室温まで冷却した。残渣を２５：１５のヘキサ
ン／アセトンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、油状物が得られ、これを
酢酸エチルに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加によ
り、塩が得られ、これをろ過し、乾燥すると、０．１５０ｇの３−（２−クロロ
フェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−１−メ
チル−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンの塩酸塩が得られた。
【０１６０】 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを必要なアミンＲ1Ｒ4ＮＨで置換
すると、表１〜３に列挙した本発明の追加の化合物が得られた。
【０１６１】 実施例３ 化合物１−１３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１６２】
【化２７】
【０１６３】 スルホン１．３（０．８００ｇ、２．２７mmol）を、２−メトキシエチルエー
テル（３mL）およびＤ−アロトレオニノール（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３
−ヒドロキシブタノール）（０．４８０ｇ、４．５６mmol）と合わせた。混合物
を１００℃で１時間加熱し、反応が完了していなかったので、その後温度を１３
０℃まで上昇した。３０分後、反応は完了し、混合物を室温まで冷却した。混合
物を真空で濃縮し、残渣を７０：５：１のジクロロメタン／メタノール／イソプ
ロピルアミンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮して油状物とし、これを酢酸エチルに再
度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により、塩が得られ
、これをろ過し、乾燥すると、０．４４８ｇの３−（２−クロロ−フェニル）−
７−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルプロピル−アミ
ノ））−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０１６４】 Ｄ−アロトレオニノールを必要なアミンＲ1Ｒ4ＮＨで置換すると、表１〜３に
列挙した本発明の追加の化合物が得られた。
【０１６５】 実施例４ 化合物１−２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１６６】
【化２８】
【０１６７】 スルホン１．３（０．２００ｇ、０．５７mmol）を、Ｄ，Ｌ−２−アミノ−１
−プロパノール（０．０９mL、１．１３mmol）と合わせ、１００〜１１０℃で３
０分間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、混合物を、溶出液として９
：１のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し油状物と
し、これを酢酸エチルに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）
の添加により、塩が得られ、これをろ過し、乾燥すると、０．１４２ｇの３−（
２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−１
−メチル−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンの塩酸塩が得られた。
【０１６８】 実施例５ 化合物１−３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロピルア
ミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１６９】
【化２９】
【０１７０】 スルホン１．３（０．２００ｇ、０．５７mmol）を、１−アミノ−２−プロパ
ノール（０．０９mL、１．１７mmol）と合わせ、１００〜１１０℃で３０分間加
熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、混合物を、溶出液として９：１のジク
ロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して油状物とし、これ
を酢酸エチルに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加に
より、塩が得られ、これをろ過し、乾燥すると、０．１６５ｇの３−（２−クロ
ロフェニル）−７−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−メチル−３，４−
ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得
られた。
【０１７１】 実施例６ 化合物３−２８ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ−１
，１−ジメチルプロピルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１７２】
【化３０】
【０１７３】 ３−アミノ−３−メチルブタン−１，２−ジオールの調製 ３−メチル−２−ブテン−１−オール（２０mL、０．２mol）の８００mLの水
溶液に、重炭酸ナトリウム（４２．５ｇ、０．５mol）を添加した。溶液を５℃
まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（５４ｇ、０．２２mol）を、１時間かけて
少しずつ加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで塩化ナトリウムで飽和
し、ジクロロメタンで抽出した。層を分離し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、
真空で濃縮した。残渣を、溶出液として２：１のヘキサン／酢酸エチルを使用し
てフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１０．０２ｇの（３，３−
ジメチルオキシラニル）メタノールが油状物として得られた。
【０１７４】 （３，３−ジメチルオキシラニル）メタノール（１０ｇ、９８mmol）のジクロ
ロメタン（７３５mL）溶液を、チタニウムイソプロポキシド（５０mL、１６９．
４mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液およびアミノジフェニル−メタン（
４０．６mL、２３５mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液と合わせ、反応混
合物を室温で４８時間撹拌した。食塩水中１０％水酸化ナトリウム溶液を添加し
、懸濁液をさらに１２時間撹拌し、ろ過し、０．２M塩酸で洗浄した。層を分離
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶出液と
して４：１のヘキサン／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより
精製すると、５．１ｇの３−（ベンズヒドリル−アミノ）−３−メチルブタン−
１，２−ジオールが得られた。
【０１７５】 ３−（ベンズヒドリルアミノ）−３−メチルブタン−１，２−ジオール（５．
１ｇ、１７．９mmol）および水酸化パラジウム（１．２ｇ）のメタノール（２５
mL）を水素下でｐａｒ装置中３．４kg/cm2（４９psi）で１８時間振盪した。懸
濁液をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁し、２分間撹拌し
、ヘキサン層をデカントした。残渣を真空で濃縮すると、１．７４ｇの３−アミ
ノ−３−メチル−１，２−ブタンジオールが得られた。
【０１７６】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルピロピルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オンの調製 スルホン１．３（７００mg、１．７mmol）を、３−アミノ−３−メチル−１，
２−ブタンジオール（５００mg、２．１mmol）および２−メトキシエチルエーテ
ル（２mL）と合わせた。混合物を１００℃まで６時間加熱し、その後、室温まで
冷却し、真空で濃縮した。残渣を、溶出液として９９：１のジクロロメタン／メ
タノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成
物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して油状物としての標題化合物とし、
これを酢酸エチルに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添
加により、塩が得られ、これをろ過し、乾燥すると、２５６mgの３−（２−クロ
ロフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルアミノ
）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０１７７】 実施例７ 化合物３−４３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル）アミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロキシピリミド−〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１７８】
【化３１】
【０１７９】 スルホン１．３（５００mg、１．２mmol）を、１−アミノ−１−シクロヘキサ
ンメタノール（６０２mg、４．６mmol）（J. Med. Chem. 1966、9(6)、911〜920
に記載のように調製）および１−メチル−２−ピロリジノン（１mL）と合わせた
。混合物を１２０℃まで３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。残渣を、溶
出液として９８：２のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で
濃縮して固体とし、これを水で粉砕し、ろ過し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した
。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により、塩が得られ、これをろ
過し、乾燥すると、３２８mgの３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒド
ロキシメチル−シクロヘキシル）アミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０１８０】 実施例８ 化合物３−４５ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔
４．５〕デック−８−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１８１】
【化３２】
【０１８２】 １，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デック−８−イルアミンの調製 １，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オン（５０．３ｇ、３２２．
１mmol）およびヒドロキシアミン塩酸塩（８９．５ｇ、１００．３mmol）の混合
物の水（４５０mL）溶液に、少しずつ炭酸ナトリウム（１０２．４ｇ、９６６．
２mmol）を添加した。反応混合物を４０分間室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで
抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空
で濃縮すると、６８．２ｇの粗１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−
オンオキシムが得られた。
【０１８３】 １，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オンオキシム（６８ｇ、４０
０mmol）のエタノール（２００mL）溶液に、ラネーニッケルをエタノール（５２
mL）懸濁液として加えた。得られた混合物を３．５kg/cm2（５０psi）の水素で
１８時間振盪した。反応液をろ過し、真空で濃縮すると５７．５ｇの１，４−ジ
オキサスピロ〔４．５〕デック−８−イルアミンが得られた。
【０１８４】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デッ
ク−８−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製 スルホン１．３（３．６ｇ、１０mmol）を、１，４−ジオキサスピロ〔４．５
〕デック−８−イルアミン（６．４ｇ、４１mmol）の２０mLの１−メチル−２−
ピロリジノン溶液と合わせ、１００℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を
室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、溶出液として０．
５％水酸化アンモニウムの酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、減圧下で濃縮すると
、１．３ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔４
．５〕デック−８−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンがオフホワイトの固体として得られた
。
【０１８５】 実施例９ 化合物３−４７ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチル−３
−メチル−１，５−ジオキサスピロ〔５．５〕ウンデック−９−イルアミノ）−
１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンの調製を示す。
【０１８６】
【化３３】
【０１８７】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デッ
ク−８−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．７０mmol）（実施例８に記載
のように調製）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７ｇ、０．９１mmol
）および１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（０．８４ｇ、７．０
mmol）の混合物の４０mLトルエンを加熱還流し、一晩還流下で撹拌した。反応混
合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水で希釈
した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥
し、減圧下で濃縮し、溶出液としてヘキサン中５０〜６０％アセトンを使用して
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム
画分を合わせ、濃縮すると、０．３２ｇの標題化合物が白色の泡状物として得ら
れた。ジエチルエーテル中１Mの塩酸の添加により、塩が得られ、これをろ過す
ると、１６０mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチル−
３−メチル−１，５−ジオキサスピロ〔５．５〕ウンデック−９−イルアミノ）
−１−メチル−３，４−ジヒドロキシピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０１８８】 実施例１０ 化合物３−４６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシ
ルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４．５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１８９】
【化３４】
【０１９０】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デッ
ク−８−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６．０ｇ、１４mmol）（実施例８に記載のよう
に調製）の８０％酢酸の溶液６０mLを、６５℃まで一晩加熱した。次いで、反応
液を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。層を分離し、水
層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗
浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムにとり、溶出液として４
％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、２．２ｇの標題化合物が白色の泡状物として得られた。
標題化合物の一部（０．３０ｇ、０．７８mmol）を酢酸エチルに溶かし、次いで
ジエチルエーテル中１M塩酸で処理すると、１５０mgの３−（２−クロロフェニ
ル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が白色沈
降物として得られ、これをろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。
【０１９１】 実施例１１ 化合物３−５０ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（４−ヒドロキシイミノシク
ロヘキシルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１９２】
【化３５】
【０１９３】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ−１
−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２−オン（０
．３１ｇ、０．８０mmol）（実施例１０に記載のように調製）およびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、３．２mmol）の混合物の５mLピリジン溶液を６５
℃で９０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エ
チルで希釈し、相を分離した。有機相をろ過し、減圧下で乾燥し、メタノールに
懸濁した。ジエチルエーテル中１M塩酸の添加により、３−（２−クロロフェニ
ル）−７−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
が黄色の泡状物として得られ、これを減圧下で濃縮した。
【０１９４】 実施例１２ 化合物３−５４ 本実施例は、８−〔６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−７−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２−イルア
ミノ〕−１，３−ジアザスピロ−〔４．５〕デカン−２，４−ジオンの調製を示
す。
【０１９５】
【化３６】
【０１９６】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−
１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（０．３３ｇ、０．８６mmol）（実施例１０に記載のように調製）、シア
ン化カリウム（０．０８４ｇ、１．３mmol）および炭酸アンモニウム（０．２５
ｇ、２．６mmol）の混合物の２５mLの１：１の水／エタノール溶液を、６５℃で
一晩撹拌した。反応混合物を４０mLの水で希釈し、１５分間煮沸し、次いで室温
まで冷却し、１００mLの氷冷水に注いだ。この混合物をろ過し、残渣をメタノー
ル中でスラリーとした。ジエチルエーテル中１M塩酸の添加により、塩が得られ
、これを窒素気流下で濃縮すると３９mgの８−〔６−（２−クロロフェニル）−
８−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド−〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，３−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−
２，４−ジオンの塩酸塩が黄色の粉末として得られた。
【０１９７】 実施例１３ 化合物３−４２ 本実施例は、７−（トランス−４−アリルオキシシクロヘキシル−アミノ）−
３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０１９８】
【化３７】
【０１９９】 スルホン１．３（２．６ｇ、７．４８mmol）を、トランス−４−アミノ−シク
ロヘキサノール（１．６３ｇ、１４．２mmol）の１０mLの１−メチル−２−ピロ
リジノン溶液と合わせ、１２０℃で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発した。残渣を、溶出液として
２〜４％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、黄色の１−メチル−２−ピロリジノンをベース
とした油状物が得られた。この油状物を酢酸エチルに再度溶かし、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発すると、３−（２−クロロフェニル）−
７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−メチル−３，４
−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンがオフホワ
イトの泡状物（２．８０ｇ、７．２１mmol）として得られた。
【０２００】 ７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロロ
フェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（０．２７４ｇ、０．７０６mmol）の一部を、カリウムtert
−ブトキシド（０．１１９ｇ、１．０６mmol）の５mLテトラヒドロフラン溶液に
とった。アリルブロミド（０．０６１mL、０．７０６mmol）をこの溶液に加え、
これを５０℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、溶出液として１０〜２５％
のアセトン／ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。濃縮液をメタ
ノールにとり、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し、再度蒸発して
乾燥し、次いでエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．１０２ｇの
７−（トランス−４−アリルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロ
ロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２０１】 実施例１４ 化合物３−３８および３−３９ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−メトキシシ
クロヘキシルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび３−（２−クロロフェニル）−７−〔（ト
ランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチルアミノ〕−１−メチル−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２０２】
【化３８】
【０２０３】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（０．３００ｇ、０．７７３mmol）（実施例１３に記載のよ
うに調製）を、カリウムtert−ブトキシド（０．１７４ｇ、１．５５mmol）の５
mLテトラヒドロフランと合わせた。ヨウ化メチル（０．０５３mL、０．８５１mm
ol）をこの溶液に加え、これを室温で３日間撹拌した。追加のヨウ化メチル（０
．０５３mL、０．８５１mmol）およびカリウムtert−ブトキシド（０．１７４ｇ
、１．５５mmol）を添加し、その後、４時間後にさらにカリウムtert−ブトキシ
ド（０．３５０ｇ、３．１２mmol）を加えた。反応液を６０℃で一晩撹拌し、次
いで室温まで冷却し、溶出液として２５〜３５％のアセトン／ヘキサンを使用し
てシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２つの生成物の
混合物が得られた。別々のカラム画分を各々分離し、真空で濃縮した。別々の濃
縮液を各々メタノールにとり、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し
、再度蒸発して乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．０
４９ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−メトキシシクロヘ
キシルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンおよび０．２１７ｇの３−（２−クロロフェニル）−７
−〔（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチルアミノ〕−３，４−ジヒ
ドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０２０４】 実施例１５ 化合物３−４０ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（２−メト
キシエトキシ）シクロヘキシルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２０５】
【化３９】
【０２０６】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン（０．３００ｇ、０．７７３mmol）（実施例１３に記載の
ように調製）を、カリウムtert−ブトキシド（０．１７４ｇ、１．５５mmol）の
２mLテトラヒドロフランと合わせた。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１
５mL、１．５５mmol）をこの溶液に加え、これを室温で３日間加熱した。追加の
カリウムtert−ブトキシドを添加し（０．１７４ｇ、１．５５mmol）、温度を次
第に８０℃に上昇した。反応残渣を２mLのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドに再
度溶かし、追加のカリウムtert−ブトキシド（０．３４８ｇ、３．１０mmol）を
添加し、反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％；
０．０３１ｇ、０．７７３mmol）を加え、反応液を１日間１００℃で撹拌し、次
の日に１４０℃で撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発した。残渣を、溶出液と
して２５〜５０％のアセトン／ヘキサンを使用してシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し
、濃縮液をメタノールにとり、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し
、再度蒸発して乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．０
４０ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（２−メトキシエ
トキシ）シクロヘキシルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド−〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２０７】 実施例１６ 化合物３−４１ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（トランス−４−メチルカ
ルボニルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２０８】
【化４０】
【０２０９】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．５１６mmol）（実施例１３に記載のよ
うに調製）を２mLのジクロロメタンにとり、塩化アセチル（０．０７４mL、１．
０３mmol）と合わせた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで溶出液として１〜５
％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。濃
縮液をメタノールにとり、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し、再
度蒸発して乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると０．２００ｇ
の３−（２−クロロフェニル）−７−〔（トランス−４−メチルカルボニルオキ
シ）−シクロヘキシルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド−〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２１０】 実施例１７ 化合物３−４４ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２１１】
【化４１】
【０２１２】 ７−（トランス−４−アリルオキシシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロ
ロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン（０．４０ｇ、０．９３５mmol）（実施例１３に記載のよ
うに調製）の遊離塩基を、４．９mlのtert−ブタノールにとり、これにＡＤ−ミ
ックスβ（アルドリッチケミカルズ）の水溶液を添加し（４．９mL中２．９１ｇ
）、その後１００℃で２日間加熱し、次いで３日間８０℃で加熱した。反応混合
物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
で蒸発した。粗残渣を、溶出液として３〜５％のメタノール／ジクロロメタンを
使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含
むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。濃縮液をメタノールにとり、塩酸（１
．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し、再度蒸発して乾燥し、次いでエチルエ
ーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．０１９ｇの３−（２−クロロフェニ
ル）−７−〔トランス−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシ
ルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２１３】 実施例１８ 化合物３−５９ 本実施例は、７−（トランス−４−アミノシクロヘキシル−アミノ）−３−（
２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２１４】
【化４２】
【０２１５】 スルホン１．３（６０５mg、１．７１mmol）を、トランス−１，４−ジアミノ
シクロヘキサン（１．６１ｇ、１４．１mmol）および５mLの１−メチル−２−ピ
ロリジノンと合わせた。反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混
合物を５０mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を、水および食塩水で連続的に洗
浄し、乾燥し、真空で濃縮すると、６５４mg（９９％）の生成物の遊離塩基が淡
い黄色の泡状物として得られた。遊離塩基を酢酸エチルにとり、１MのＨＣｌ／
Ｅｔ2Ｏ溶液で処理すると、７−（トランス−４−アミノシクロヘキシル−アミ
ノ）−３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド−
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの二塩酸塩が白色粉末として形成
された。
【０２１６】 実施例１９ 化合物３−５７ 本実施例は、７−（トランス−４−メチルスルホニル−アミドシクロヘキシル
アミノ）−３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミ
ド−〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２１７】
【化４３】
【０２１８】 ７−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロロフェ
ニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン（８８mg、０．２２７mmol）（実施例１８に記載のように調製）
の８mLのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（０．４０mL、０．２９mmol
）およびメタンスルホン酸無水物（６０mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合
物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、溶出液として５％
メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーにより精製すると、
８６mg（８１％）の生成物の遊離塩基が白色粉末として得られた。遊離塩基を酢
酸エチルにとり、１MのＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液で処理すると、７−（トランス−４
−メチルスルホニルアミドシクロヘキシル−アミノ）−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンの塩酸塩が白色粉末として形成された。
【０２１９】 実施例２０ 化合物３−５８ 本実施例は、７−〔トランス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルアミ
ド）シクロヘキシルアミノ〕−３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３，
４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
を示す。
【０２２０】
【化４４】
【０２２１】 ７−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロロフェ
ニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン（１７１mg、０．４４２mmol）（実施例１８に記載のように調製
）の１５mLのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（０．１１mL、０．７９
mmol）およびジメチルスルファモイルクロリド（０．３１ｇ、０．２１mmol）の
５mLジクロロメタン溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、真
空で濃縮した。溶出液として５％メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマ
トグラフィーにより精製すると、１４３mg（６５％）の生成物の遊離塩基が白色
粉末として得られた。遊離塩基を酢酸エチルにとり、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理す
ると、７−〔トランス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルアミド）シク
ロヘキシルアミノ〕−３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が白色粉
末として得られた。
【０２２２】 実施例２１ 化合物３−９ 本実施例は、７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−１
−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２２３】
【化４５】
【０２２４】 スルホン１．４（３００mg、０．９０３mmol）を、トランス−４−アミノ−シ
クロヘキサノール（３１２mg、２．７１mmol）と合わせ、１２０℃で撹拌し、Ｔ
ＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）によりモニタリングした。完了すると
、反応混合物を減圧下で濃縮し、５〜１０％のメタノール／ジクロロメタンでの
クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（２６３mg、０．７１６mmol
、７９％収率）が得られ、これを酢酸エチルにとり、１当量のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ
で処理すると、７−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−１
−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンのＨＣｌ塩が沈降した。
【０２２５】 実施例２２ 化合物３−２３ 本実施例は、７−（（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル
アミノ）−３−オルト−トリル−１−メチル−３，４−ジヒドロキシピリミド〔
４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２２６】
【化４６】
【０２２７】 スルホン１．４（４５５mg、１．３７mmol）および（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−
１，２−ブタンジオール（１８０mg、１．７１mmol）の１，２−ジメトキシエタ
ン（１mL）を、１００℃まで２時間アルゴン下で加熱した。反応液を室温まで冷
却し、９：１のジクロロメタン／メタノールで希釈し、溶出液として９６：４の
ジクロロメタン／メタノールおよび９：１のジクロロメタン／メタノールを使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１７５mgの標題化合物が
無色の油状物として得られ、これを酢酸エチルに溶かし、１当量の塩酸（エーテ
ル中１．０M）で処理した。沈降物を真空ろ過により集め、酢酸エチルで洗浄し
、真空で乾燥すると、１９０mgの７−（（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１
−メチルプロピルアミノ〕−３−オルト−トリル−１−メチル−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体として得ら
れた。
【０２２８】 実施例２３ 化合物３−３３ 本実施例は、７−（２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピルアミ
ノ〕−３−オルト−トリル−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２２９】
【化４７】
【０２３０】 スルホン１．４（４００mg、１．２mmol）を、３−アミノ−３−メチル−１，
２−ブタンジオール（３０５mg、２．１mmol）および１−メチル−２−ピロリジ
ノン（１mL）と合わせた。反応混合物を１００℃まで４時間加熱し、その後、室
温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を、溶出液として９９：１のジクロロメタ
ン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した
。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が油状物と
して得られ、これを酢酸エチルに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．
０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると、７１mgの７−（２
，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルアミノ〕−３−オルト−トリル
−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２３１】 実施例２４ 化合物２−９ 本実施例は、７−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル
−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２３２】
【化４８】
【０２３３】 スルホン１．４（１ｇ、３mmol）を、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（
６８７mg、３．６mmol）および２−メトキシエチルエーテル（１mL）と合わせた
。混合物を１２０℃まで４時間加熱し、その後室温まで冷却し、真空で濃縮した
。残渣を、溶出液として９７：３のジクロロメタン／メタノールを使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合
わせ、真空で濃縮して油状物とし、これを再度酢酸エチルに溶かした。塩酸（１
．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥する
と、１９８mgの７−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル
−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２３４】 実施例２５ 化合物２−８ 本実施例は、７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト
−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オンの調製を示す。
【０２３５】
【化４９】
【０２３６】 窒素下の３口フラスコに、炭素上１０％パラジウム（３．０ｇ）を装填し、７
−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−ト
リル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（３．０ｇ、６．７８mmol）（実施例２４に記載のように調製）の６０mLメタノ
ール溶液を窒素下でシリンジを通して加えた。次いで、ギ酸アンモニウム（２．
１ｇ、３４mmol）を１バッチで加えた。混合物を、反応が完了するまで３０分間
加熱還流した。触媒をセライトろ過して除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を
減圧下で濃縮すると１．９３７ｇ（８１％）の７−（ピペリジン−４−イルアミ
ノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕−ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０２３７】 実施例２６ 化合物２−１４ 本実施例は、（Ｒ）−７−〔１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペリ
ジン−４−イルアミノ〕−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２３８】
【化５０】
【０２３９】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２
ｇ、０．５６８mmol）（実施例２５に記載のように調製）、ピペリジンＬ−イソ
プロピリデングリセロール−γ−トシレート（０．２６４ｇ、０．９２mmol）お
よび炭酸カリウム（０．１２ｇ、１．１mmol）の混合物の５mLのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を７５mLの水で希釈
し、１：１のトルエン／酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を水および
食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、溶出液として９５：５：０
．２の酢酸エチル／メタノール／イソプロピルアミンを使用してシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物（０．１５７ｇ、０．３
４mmol）を含むカラム画分を１０mLのイソプロパノール、１mLの水、および０．
２mLの濃塩酸に溶かし、加水分解が完了するまで１時間還流した。混合物を減圧
下で濃縮し、残渣をメタノールにとり、再度濃縮した。残渣を、溶出液として１
８：２：０．５のジクロロメタン／メタノール／イソプロピルアミンを使用して
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、９０mgの生成物が得られ、こ
れを１．５mLの酢酸エチルおよび１．５mLのメタノールに溶かした。エーテル中
１M塩酸の添加により、１１３mg（７２．５％）の（Ｒ）−７−〔１−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ〕−１−メチル−３−オ
ルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２４０】 実施例２７ 化合物２−１３ 本実施例は、７−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イルア
ミノ〕−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２４１】
【化５１】
【０２４２】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３
，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．
１ｇ、０．２８４mmol）（実施例２５に記載のように調製）、２−ブロモエタノ
ール（０．０２４mL、０．３４mmol）およびトリエチルアミン（０．０４７mL、
０．３４mmol）の混合物の１０mLのトルエンおよび１．５mLのＤＭＰＵ溶液を１
００℃で１７時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を、溶出液として４０
：１０：２の酢酸エチル／メタノール／イソプロピルアミンを使用してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製すると、７０mg（５２％）の７−〔１−（２−
ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−１−メチル−３−オルト
−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンが得られた。
【０２４３】 実施例２８ 化合物２−１５ 本実施例は、７−〔１−（２−シアノエチル）−ピペリジン−４−イルアミノ
〕−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２４４】
【化５２】
【０２４５】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−ｏ−トリル−３，４
−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８
４ｇ、０．５２mmol）（実施例２５に記載のように調製）、１．５mLのアクリロ
ニトリル、０．５mLのトリエチルアミン、０．５mLの１−メチル−２−ピロリジ
ノン、および５mLのテトラヒドロフランの混合物を、反応が完了するまで、７５
℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出液として酢酸エ
チル中１０％メタノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
ると、０．１５７ｇ（７５％）の生成物が得られた。１M塩酸を、酢酸エチルに
溶かした生成物７５mgに添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、残渣を窒素下で
ろ過すると、７−〔１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕−
１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２４６】 実施例２９ 化合物２−１６ 本実施例は、７−〔１−（２−シアノエチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕
−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２４７】
【化５３】
【０２４８】 ７−〔（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ〕−１−メチ
ル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（５２mg、１．２８mmol）を、ヨードトリメチルシラン（０
．８８mL、６．１８mmol）を含む５mLのジクロロメタンにとり、一晩還流し、次
いで１mLのメタノールでクエンチし、真空で蒸発した。乾燥残渣をメタノールに
溶かし、これに１．２８mLの０．５Mのナトリウムメトキシド／メタノールを加
え、その後、再度真空で蒸発し、溶出液として１％水酸化アンモニウムを含む１
０〜４０％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。７−ピペリジン−４−イルアミノ−１−メチル
−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンを含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。
【０２４９】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０
３５ｇ、０．０９９mmol）の１mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、ブロ
モアセトニトリル（０．０１４mL、０．１９９mmol）と合わせ、４０℃で一晩撹
拌し、次いで溶出液として３〜１０％（１：９の水酸化アンモニウム／メタノー
ル）／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物をメタ
ノールにとり、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し、再度蒸発して
乾燥し、次いでエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．００７ｇの
７−〔１−（２−シアノメチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕−１−メチル−
３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２５０】 実施例３０ 化合物２−２０ 本実施例は、７−〔１−（２−メトキシカルボニルエチル）−ピペリジン−４
−イルアミノ〕−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２５１】
【化５４】
【０２５２】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３
，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．
１９ｇ、０．５４mmol）（実施例２５に記載のように調製）、１．０mLのアクリ
ル酸メチル、０．５mLのトリエチルアミン、０．５mLの１−メチル−２−ピロリ
ジノン、および５mLのテトラヒドロフランの混合物を７５℃で１７時間加熱した
。反応混合物を減圧下で蒸発し、残渣を、溶出液としてジクロロメタン中５％メ
タノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１３２mg
（５６％収率）の生成物が得られた。エーテル中１M塩酸を、生成物の酢酸エチ
ル溶液に加え、懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発すると、
７−〔１−（２−メトキシ−カルボニルエチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕
−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２５３】 実施例３１ 化合物２−１８ 本実施例は、７−〔（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）カル
バモイルメチルアミノ〕−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロ
−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２５４】
【化５５】
【０２５５】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３
，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．
０３０ｇ、０．０８０mmol）（実施例２５に記載のように調製）を、ブロモアセ
トアミド（０．０２２ｇ、０．１６１mmol）を含む１mLのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドにとり、５０℃で一晩撹拌した。別の部のブロモアセトアミド（０．０
２２ｇ）を添加し、その後、反応液を２晩目に５０℃に戻した。反応混合物を、
溶出液として６〜２０％（１：９の水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロ
ロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールに
とり、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し、再度蒸発して乾燥し、
次いでエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．００１ｇの７−〔（
１−カルバモイル−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル−アミノ
〕−１−メチル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２５６】 実施例３２ 化合物２−１２ 本実施例は、７−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−メチ
ル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２５７】
【化５６】
【０２５８】 ７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３−オルト−トリル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２
００ｇ、０．５６７mmol）（実施例２５に記載のように調製）を５mLのピリジン
にとり、溶液を０℃まで冷却し、その後、塩化メタンスルホニル（０．０４６mL
、０．５９６mmol）を添加した。反応液を０℃で２時間撹拌し、次いで氷水でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄し、次いで水で再度洗浄し、真空で蒸発した。残渣を、溶出液として１：
１５のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、最終生
成物を最少量の酢酸エチルおよびメタノールに再度溶かした。塩酸（１．０M／
Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると、０
．１２４ｇの７−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１−メチル
−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０２５９】 実施例３３ 化合物２−１７ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（１−シアノ−メチルピペリ
ジン−４−イルアミノ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２６０】
【化５７】
【０２６１】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１−メ
チル−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン（０．０３０ｇ、０．０８０mmol）（実施例２９に記載のと同じように調製）
を、ブロモアセトニトリル（０．０１１mL、０．１６１mmol）を含む１mLのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドにとり、５０℃で一晩撹拌した。別の０．０１１mLの
ブロモアセトニトリルを加え、その後、反応液を２晩目に５０℃まで戻した。反
応混合物を、溶出液として１〜２０％（１：９の水酸化アンモニウム／メタノー
ル）／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、メタノールにと
り、塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）で処理し、再度蒸発し乾燥し、次い
でエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、乾燥すると、０．００２ｇの３−（２−ク
ロロ−フェニル）−７−（１−シアノメチルピペリジン−４−イルアミノ）−１
−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンの塩酸塩が得られた。
【０２６２】 実施例３４ ４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
【０２６３】
【化５８】
【０２６４】 ３４．１ ４−アミノ−５−カルベトキシ−ピリミジン−２−チオールの調製 ナトリウムエトキシド（２７２ｇ、４．０mol）（Lancaster）を、１Ｌのエタ
ノール中で撹拌し、チオ尿素（３０４ｇ、４．０mol）（Avocado）で処理した。
エチルエトキシメチレンシアノアセテート（６７６ｇ、４．０mol）（Avocado）
を加え、混合物を８時間加熱還流した。室温まで一晩冷却した後、反応混合物を
２Lの水および４００mLの酢酸で連続的に処理した。反応混合物を３０分間加熱
還流し、室温まで冷却し、懸濁液をろ過した。固体を３回の５００mL部の水、２
回の５００mL部のアセトンおよび５００mLのジエチルエーテルで洗浄した。生成
物を乾燥すると、４７３．３ｇ（６０％）の４−アミノ−５−カルベトキシ−ピ
リミジン−２−チオールが融点＞２５０℃のクリーム状の固体として得られた。
【０２６５】 ３４．２ ４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カルボキシレート
の調製 ４−アミノ−５−カルベトキシ−ピリミジン−２−チオール（４７３ｇ、２．
３７７mol）の３．５Lのエタノール撹拌懸濁液を、炭酸カリウム（１８０．４ｇ
、１．３０７mol）およびベンジルブロミド（４４７．１ｇ、２．６１５mol）で
処理した。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温まで一晩冷却した。懸濁液を
ろ過し、固体を２回の５００mL部のエタノール、２Lの水および２回の５００mL
部の水で洗浄した。生成物を真空で五酸化リン上で５０℃で乾燥すると、４１６
ｇ（６１％）の４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カルボン酸エチ
ルが融点１１７〜１１８℃のクリーム状の固体として得られた。
【０２６６】 ３４．３ ４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−メタノールの調製 窒素雰囲気下、氷冷しながら、４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５
−カルボン酸エチル（４６２．４ｇ、１．６mol）の２．３Lのシーブで乾燥した
テトラヒドロフラン溶液を、撹拌しながらゆっくりと、１Mの水素化アルミニウ
ムリチウム（１．６L、１．６mol）のテトラヒドロフラン溶液に加えた。溶液を
、温度が１８〜２０℃に維持される速度で加えた。添加完了時に、混合物を６０
℃まで加熱し、１．５時間の間に６０．８mLの水で注意して処理した。１５％の
水酸化ナトリウム水（６０．８mL）を３０分間の間に加え、その後、１８２．５
mLの水を３０分間の間に加えた。懸濁液を６０℃で一晩撹拌し、次いでＨｙｆｌ
ｏろ過助剤を通して熱いうちにろ過し、固体を２回の１L部のテトラヒドロフラ
ンで洗浄した。ろ液を蒸発して乾燥すると、３９２．５ｇ（９９％）の４−アミ
ノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−メタノールがオフホワイトの固体として
得られ、これはさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２６７】 ３４．４ ４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カルボキシアルデ
ヒドの調製 窒素雰囲気下、４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−メタノール（
３９２．５ｇ、１．５９mol）の７．７５Lのジクロロメタン懸濁液を、活性化二
酸化マンガン（１．３８２Kg、１５．９mol）（Acros）で処理した。反応混合物
を周囲温度で一晩撹拌し、次いでHyfloろ過助剤を通してろ過した。固体を３回
の１L部のジクロロメタンで洗浄し、合わせたろ液を蒸発すると、３４０．５ｇ
（８８％）の４−アミノ−２−ベンジルチオ−ピリミジン−５−カルボキシアル
デヒドが融点１３６〜１３９℃の淡い黄色の固体として得られた。
【０２６８】 実施例３５ ３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルチオ−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２６９】
【化５９】
【０２７０】 ３５．１ ５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２−ベン
ジルチオピリミジンの調整
【０２７１】
【化６０】
【０２７２】 ４−アミノ−２−ベンジルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（５ｇ
、２０．４mmol）、２−クロロアニリン（２．２５mL、２１．４mmol）および４
−トルエン−スルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５mmol）の混合物の６０mLト
ルエン溶液を、３時間、水を共沸除去しながら加熱還流した。混合物を０℃まで
冷却し、沈降物を真空ろ過により集め、ヘキサンで洗浄し風乾した。次いでこの
固体を１００mLのテトラヒドロフランに溶かし、溶液を０℃まで冷却した。水素
化アルミニウムリチウム（０．７３５ｇ、１８．８mmol）を少しずつ４５分間か
けて加えた。一旦添加が完了すると、混合物をさらに１５分間撹拌し、０．８mL
の水、０．８mLの１５％水酸化ナトリウム水および次いで２．４mLの水で連続的
に注意深く処理した。混合物を３０分間撹拌し、セライトろ過し、ろ液を真空で
濃縮した。固体をジエチルエーテルと共に撹拌し、ろ過し、風乾すると、６．１
ｇの５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２−ベンジルチオ
ピリミジンが白色固体として得られた。
【０２７３】 ３５．２ ３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルチオ−３，４−ジヒド
ロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２７４】
【化６１】
【０２７５】 −１０℃まで冷却した、５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミ
ノ−２−ベンジルチオピリミジン（４．３ｇ、１２．１mmol）の１００mLのテト
ラヒドロフラン撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．１mL、２２．２mmol）を加
えた。次いで、この溶液を、ホスゲン溶液（２０％のトルエン溶液６．１５mL、
１１．８mmol）の滴下により処理した。３０分間撹拌した後、追加のトリエチル
アミン（１．０mL、７．１mmol）を加え、次いでホスゲン（２０％トルエン溶液
２．０mL；３．８mmol）を加えた。反応液を室温まで加温し、０．５mLの水で処
理し、３０分間撹拌した。次いで、反応液をろ過し、母液を濃縮し、ジクロロメ
タンと共に撹拌した。次いで、生成物を真空ろ過により集め、真空で乾燥すると
、３．８３ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルチオ−３，４−ジヒ
ドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体（スル
フィド８．１）として得られた。
【０２７６】 実施例３６ ３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルスルホニル−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０２７７】
【化６２】
【０２７８】 スルフィド８．１（１ｇ、２．６１mmol）の１０mLのジクロロメタン懸濁液を
氷中で冷却し、７０％の３−クロロ過安息香酸（１．２９ｇ、５．２３mmol）で
処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２５mLの１０％チオ硫酸ナトリ
ウム水で処理し、３０分間撹拌し続けた。得られた混合物を１００mLのジクロロ
メタンで希釈し、相を分離した。有機相を１０％炭酸カリウム水、次いで食塩水
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮す
ると、０．７３ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルスルホニル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スル
ホン９．１）が白色固体として得られた。
【０２７９】 関連化合物の７−ベンジルスルホニル−３−オルト−トリル−３，４−ジヒド
ロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スルホン９．２）
を、実施例３５の２−クロロアニリンの代わりにオルト−トルイジンを使用して
調製した。
【０２８０】
【化６３】
【０２８１】 実施例３７ 化合物３−２６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示
す。
【０２８２】 ３７．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピロ
リジン−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２８３】
【化６４】
【０２８４】 スルフィド８．１（５００mg、１．３１mmol）を、２mLのテトラヒドロフラン
にとり、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０．２３mL、１．９６mmol
）、トリフェニルホスフィン（５１４mg、１．９６mmol）およびＤＥＡＤ（０．
３１mL、１．９６mmol）と合わせた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後
、追加量の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、トリフェニルホスフィン
、およびＤＥＡＤを加えた（各々別の１．９６mmol）。混合物を室温で一晩撹拌
し、溶出液として２．５〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにより半精製すると、生成物である７−ベンジルチオ
−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび
残留出発物質の混合物が１ｇ超で提供された。
【０２８５】 ３７．２ ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２８６】
【化６５】
【０２８７】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピロリジン−１
−イルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの酸化は、３−クロロペルオキシ−安息香酸（０．９４ｇ、３．９２
mmol）のジクロロメタン溶液を使用して、室温で１時間撹拌しながら行なわれた
。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム（水性、１mL）でクエンチし、ジクロロメタン
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、真空で濃縮すると、７−ベンジルスルホ
ニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）
−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが提
供され、これは精製することなく使用した。
【０２８８】 ３７．３ ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル−アミノ）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２８９】
【化６６】
【０２９０】 粗７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピロリ
ジン−１−イルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンを、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１６５mg、
１．４４mmol）を含む６mLのジグリムにとり、１２０℃で３時間撹拌した。混合
物を、溶出液として３〜３０％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（４５mg、０．０９６mm
ol）が提供された。精製した生成物を酢酸エチルにとり、１当量のＨＣｌ／Ｅｔ 2 Ｏで処理すると、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロ
キシシクロヘキシル−アミノ）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩
が沈降した。
【０２９１】 実施例３８ 化合物３−２７ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（２−ジエチルアミノエチル）−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０２９２】 ３８．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジエ
チルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの調製
【０２９３】
【化６７】
【０２９４】 スルフィド８．１（５００mg、１．３１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノー
ルアミン（０．２６mL、１．９６mmol）、トリフェニルホスフィン５１４mg（５
１４mg、１．９６mmol）、およびＤＥＡＤ（０．３１mL、１．９６mmol）を含む
、２mLのテトラヒドロフランにとり、３時間室温で撹拌し、その後、追加量のジ
エチルエタノールアミン、トリフェニルホスフィン、およびＤＥＡＤを加えた（
各々別の１．９６mmol）。混合物を室温で一晩撹拌し、溶出液として１〜３．５
％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによ
り半精製すると、７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−
ジエチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンおよび残留出発物質の混合物が１ｇ超で提供された。
【０２９５】 ３８．２ ７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（
２−ジエチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２９６】
【化６８】
【０２９７】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジエチルアミノ
エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オンの酸化は、３−クロロペルオキシ−安息香酸（０．３３９ｇ、１．９６mmol
）のジクロロメタン溶液を使用して、室温で１時間撹拌しながら行なわれた。反
応液は１０％亜硫酸ナトリウム水（水性、５mL）でクエンチし、飽和重炭酸ナト
リウム水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で濃縮すると、７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロ
フェニル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド
−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが提供され、これは精製するこ
となく使用した。
【０２９８】 ３８．３ ３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジエチルアミノエチル）
−７−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２９９】
【化６９】
【０３００】 粗７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジエ
チルアミノエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１５０mg、１．
３１mmol）を含む２mLのジグリムにとり、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を
、溶出液として５〜３５％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（５２mg、０．１１０mmol）
が提供された。精製生成物を酢酸エチルにとり、１当量のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処
理すると、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシク
ロヘキシル−アミノ）−１−（２−ジエチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ
−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が沈降した。
【０３０１】 実施例３９ 化合物３−３０ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル
）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒド
ロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３０２】 ３９．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジメ
チル−アミノエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの調製
【０３０３】
【化７０】
【０３０４】 スルフィド８．１の５mLテトラヒドロフラン溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタ
ノールアミン（０．３９mL、３．９２mmol）、トリフェニルホスフィン（１．０
４ｇ、３．９２mmol）およびＤＥＡＤ（０．６２mL、３．９２mmol）と合わせ、
室温で１時間撹拌した。混合物を、溶出液として１〜３％のメタノール／ジクロ
ロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、７−ベン
ジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）
−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよ
び残留トリフェニルホスフィンオキシドの混合物が１ｇ超で提供された。
【０３０５】 ３９．２ ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２
−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３０６】
【化７１】
【０３０７】 スルフィドの酸化は、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．３５ｇ、７．８４
mmol）のジクロロメタン溶液を使用して、室温で１時間撹拌しながら行なった。
反応液を飽和亜硫酸ナトリウム（水性、１mL）でクエンチし、ジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空で濃縮すると、７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド−〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンが提供され、これは精製することな
く使用した。
【０３０８】 ３９．３ ３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３０９】
【化７２】
【０３１０】 粗７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンを、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３３１mg、２．８
７mmol）を含む２mLジグリムにとり、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を、溶
出液として１０〜３０％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１８０mg、０．４０５mmol）
が提供された。精製した生成物を酢酸エチルにとり、１当量のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ
で処理すると、３−（２−クロロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル
）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が沈降した。
【０３１１】 実施例４０ 化合物３−２２ 本実施例は、（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−
１−メチル−エチルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３１２】 ４０．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジ
ン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの調製
【０３１３】
【化７３】
【０３１４】 スルフィド８．１（８５０mg、２．２２mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL
）懸濁液に、tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
（４１１mg、２．２２mmol）およびジフェニル−２−ピリジルホスフィン（８７
８mg、３．３mmol）を加えた。５分後、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレ
ート（７６８mg、３．３３mmol）を加え、反応液を室温で週末中撹拌した。反応
液を、溶出液として３：１〜２：１のヘキサン酢酸エチルおよび１：１のヘキサ
ン／酢酸エチルを使用してフラッシュシリカカラムに直接入れると、９３０mgの
７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル
）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
が得られた。
【０３１５】 ４０．２ ７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（
ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３１６】
【化７４】
【０３１７】 ０℃に冷却した、７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ピ
ペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン（９２０mg、１．６２mmol）のジクロロメタン（１６mL）溶液
に、３−クロロ過安息香酸（４０３mg、１．６４mmol）を加えた。室温で１時間
後、５mLの１０％チオ硫酸ナトリウムを加えた。１０分後、ジクロロメタン層を
分離し、１０％炭酸カリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、真空で濃縮すると、６５０mgの３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルス
ルフィニル−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色の泡状物として得られた。
【０３１８】 ４０．３ （Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１
−メチル−エチルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３１９】
【化７５】
【０３２０】 ７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（ピペリジン
−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン（６５０mg、１．１３６mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL
）の懸濁液に、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（２５０mg、３
．３３mmol）を加えた。反応液を１００℃までアルゴン下で２時間加温した。反
応液を、溶出液として９２：８〜９０：１０のジクロロメタン／メタノールを使
用してフラッシュシリカカラムに直接入れると、３００mgの（Ｓ）−３−（２−
クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−１−（
ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンが得られ、これを５mLのジクロロメタンおよび５mLのトリフ
ルオロ酢酸に再度溶かした。５時間後、溶媒を真空で除去し、５mLの酢酸エチル
および５mLの１０％重炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮すると、１３０mgの標題化合物が白
色の泡状物として得られ、これを酢酸エチルに溶かし、エーテル中１．０M塩酸
の１当量で処理した。沈降物を集め、エーテルで洗浄し、真空で乾燥すると、１
１５mgの（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１−
メチルエチルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０３２１】 実施例４１ 化合物３−２１ 本実施例は、（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−７−〔（２−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）アミノ〕−１−（２−エトキシ−１−エトキシメチルエチ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンの調製を示す。
【０３２２】 ４１．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−エト
キシ−１−エトキシメチルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３２３】
【化７６】
【０３２４】 スルフィド８．１（６００mg、２．４mmol）、ジフェニル−２−ピリジルホス
フィン（６１９mg、２．４mmol）および１，３−ジエトキシ−２−プロパノール
（２３２mg、０．６mmol）の混合物を、窒素下でテトラヒドロフランに溶かした
。この溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（５４２mg、２．４mm
ol）を一度に加え、得られた混合物を室温で１日間撹拌した。エーテル中１M塩
酸を加え、過剰の溶媒を、１時間混合物を撹拌した後に蒸発した。残渣をエーテ
ルに溶かし、塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残
渣を、溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃
縮すると、５６６mgの７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（
２−エトキシ−１−エトキシメチルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３２５】 ４１．２ ７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（
２−エトキシ−１−エトキシ−メチルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３２６】
【化７７】
【０３２７】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−エトキシ−１−
エトキシ−メチルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン（５６６mg、１．１mmol）のジクロロメタン（５mL）懸濁
液を、氷浴で冷却し、３−クロロ過安息香酸を加えた。反応混合物を１時間撹拌
し、真空で濃縮し、残渣を、９８：２のジクロロメタン／メタノールを使用して
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分
を合わせ、真空で濃縮すると、４２５mgの７−ベンジルスルフィニル−３−（２
−クロロフェニル）−１−（２−エトキシ−１−エトキシメチルエチル）−３，
４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られ
た。
【０３２８】 ４１．３ （Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−７−〔（２−ヒドロキシ−
１−メチル−エチル）アミノ〕−１−（２−エトキシ−１−エトキシメチルエチ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンの調製
【０３２９】
【化７８】
【０３３０】 ７−ベンジルスルフィニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２−エトキ
シ−１−エトキシメチルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン（４２５mg、０．８mmol）の（Ｒ）−２−アミノ−
１−プロパノール（１mL）の溶液を１４０℃まで１８時間加熱し、その後、室温
まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を９８：２のジクロロメタン／メタノールを
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカ
ラム画分を合わせ、真空で濃縮すると油状物が得られ、これを酢酸エチルに再度
溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、こ
れをろ過し乾燥すると、１５６mgの（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−７−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル−アミノ）−１−（２−エトキシ−１−エ
トキシ−メチルエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０３３１】 実施例４２ 化合物３−６０ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−
ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す
。
【０３３２】 ４２．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３３３】
【化７９】
【０３３４】 スルフィド８．１（０．５６３ｇ、１．４７mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．１ｇ、２．５mmol
）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、２，２，２−トリフル
オロメタンスルホネート（１mL）を加え、混合物を一晩撹拌した。酢酸エチルを
反応混合物に加え、溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
蒸発した。得られた油状残渣をヘキサンで粉砕すると、０．６５ｇの粗７−ベン
ジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
が得られ、これは精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３３５】 ４２．２ ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２
，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３３６】
【化８０】
【０３３７】 ０℃の７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（０．６７mg）のテトラヒドロフラン（７mL）溶液に、オキ
ソン（登録商標）（２．２７ｇ）の水（７mL）溶液を加えた。次いで、混合物を
室温で１時間撹拌した。追加のオキソン（登録商標）（０．８ｇ）の２mL水中の
溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると、０．６５ｇの粗
７ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンが白色固体として得られ、これは精製することなく次のステップ
に使用した。
【０３３８】 ４２．３ ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル−アミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３３９】
【化８１】
【０３４０】 ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（３００mg、０．６０４mmol）、トランス−４−アミノ−シ
クロヘキサノール（２０８mg、３当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（
０．３mL）を、１１０℃で２０分間撹拌しながら加熱し、その後、室温まで冷却
した。残渣を、溶出液として酢酸エチルを使用して分取薄層クロマトグラフィー
を使用して精製すると、１５５mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（トラン
ス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２−（１Ｈ
）−オンがオフホワイトの粉末として得られた。
【０３４１】 実施例４３ 化合物３−３２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンの調製を示す
。
【０３４２】 ４３．１ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（エトキシ
カルボニル−メチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの調製
【０３４３】
【化８２】
【０３４４】 スルフィド８．１（２．０ｇ、５．２２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０mL）の溶液を、水素化ナトリウム（２３０mg、５．７５mmol）と合わせ
、反応混合物を２０分間撹拌し、次いでエチルブロモアセテート（１．１６mL、
１０．４５mmol）を加えた。３時間後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルに
抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、
残渣を溶出液として３０％のアセトン／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃
縮すると、１．４３８ｇの７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１
−（エトキシカルボニルメチル）−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕
−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３４５】 ４３．２ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキ
シカルボニル−メチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２−（１Ｈ）−オンの調製
【０３４６】
【化８３】
【０３４７】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（エトキシカルボニル
メチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン（１．４３５ｇ、３．３６mmol）および水酸化リチウム一水和物（４８１mg
、１１．５mmol）の混合物のメタノール（１０mL）および水（３０mL）溶液を４
８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水で希釈した。水
層をpH４に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過
し、真空で濃縮すると、１．２ｇの７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（ヒドロキシカルボニルメチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３４８】 ４３．３ ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ジメチル
アミノ−カルボニルメチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３４９】
【化８４】
【０３５０】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシカルボニ
ル−メチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２−（１
Ｈ）−オン（５００mg、１．１３mmol）およびベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（８８５
mg、１．７０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）の溶液に、ジメ
チルアミンガスを溶液中に２分間泡立て、次いで封管して２時間撹拌した。反応
混合物を水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗
浄し、乾燥し、真空で濃縮し、残渣を、溶出液として３６：１のジクロロメタン
／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、４９０mgの７−ベンジル
チオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノカルボニル−メチル
）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
が得られた。
【０３５１】 ４３．４ ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（ジ
メチルアミノ−カルボニルメチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３５２】
【化８５】
【０３５３】 ７−ベンジルチオ−３−（２−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ−カ
ルボニル−メチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン（４９０mg、１．１３mmol）のクロロホルム溶液に、３−クロロ
ペルオキシ安息香酸（７８０mg、４．５２mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌
し、次いで１０％亜硫酸ナトリウム水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥し、ろ過し、濃縮すると、５５０mgの７−ベンジルスルホニル−３−（２−
クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−３，４−ジヒド
ロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３５４】 ４３．５ ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシ
クロオキシルアミノ）−１−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−３，４−ジ
ヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０３５５】
【化８６】
【０３５６】 ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミ
ノカルボニルメチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン（５５０mg、１．１mmol）を、トランス−４−アミノシクロヘ
キサノール（２５３mg、２．２mmol）と合わせた。混合物を１００〜１０５℃ま
で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。残渣を、溶出液として９：１のジ
クロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して固体とし、これ
をメタノールで粉砕し、ろ過し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０
M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し、乾燥すると
、９０mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシク
ロキシル−アミノ）−１−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−３，４−ジヒ
ドロピリミド−〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得ら
れた。
【０３５７】 実施例４４ 化合物４−１ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチル−１−メチルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３５８】
【化８７】
【０３５９】 スルホン９．１（０．５００ｇ、１．２１mmol）を２−アミノ−２−メチル−
１，３−プロパンジオール（０．２５３ｇ、２．４１mmol）と合わせた。混合物
を１２０〜１３０℃まで２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。残渣をジク
ロロメタン／メタノール中で粉砕した。スラリーをろ過すると、標題化合物の遊
離アミンが得られ、これを次いでメタノール中でスラリー化した。塩酸（１．０
M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により塩が得られ、これをメタノールに溶かし
た。溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、吸湿性固体が得られ、これをエー
テル中で粉砕し、ろ過し、乾燥すると、０．１９５ｇの３−（２−クロロフェニ
ル）−７−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチルアミノ
）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
が得られた。
【０３６０】 実施例４５ 化合物４−６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３６１】
【化８８】
【０３６２】 スルホン９．１（７７６mg、１．９mmol）を（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−１，２
−ブタンジオール（２３８mg、２．３mmol）および２−メトキシエチルエーテル
（５mL）と合わせた。混合物を１２０℃まで３時間加熱し、その後室温まで冷却
し、真空で濃縮した。残渣を、溶出液として９７：３のジクロロメタン／メタノ
ールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を
含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、油状物が得られ、これを酢酸エチ
ルに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得
られ、これをろ過し乾燥すると、１５９mgの３−（２−クロロフェニル）−７−
（（Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ−メチルプロピルアミノ）−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸
塩が得られた。
【０３６３】 実施例４６ 化合物４−８ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（４−ヒドロキシシクロヘ
キシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３６４】
【化８９】
【０３６５】 スルホン９．１（０．５００ｇ、１．２１mmol）を、２mLのＮ−メチルピロリ
ジノン中の４−アミノシクロヘキサノール（０．７０ｇ、６．０mmol；５０％水
溶液（ＩＣＮ）から凍結乾燥）のラセミ混合物と合わせた。混合物を１２０℃ま
で１．５時間加熱し、その後室温まで冷却した。残渣を、溶出液として１〜５％
のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、標題化
合物が黄色の顆粒として得られ、これを酢酸エチルに再度溶かした。塩酸（１．
０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると
、０．２５８ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−〔（４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０３６６】 実施例４７ 化合物２−１０ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（テトラ−ヒドロピラン−４
−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３６７】
【化９０】
【０３６８】 ４−アミノテトラヒドロピランの調製 ヒドロキシアミン塩酸塩（４．１９ｇ、５９．９mmol）を、室温で１３mLのエ
タノールにとり、得られたスラリーを、別の１５mLのエタノールで、テトラヒド
ロピラン−４−オン（５ｇ、４９．９mmol）の３０mLピリジン溶液中に洗浄した
。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで真空で蒸発すると、濃厚なピリジンをベー
スとしたシロップが得られ、これを飽和硫酸銅水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発し、酢酸エチルで溶出
した。ろ液を真空で蒸発すると、テトラヒドロピラン−４−オンオキシムが緑色
の固体（５．０５ｇ、０．４４mmol）として得られた。
【０３６９】 テトラヒドロピラン−４−オンオキシム（２．８ｇ、２４．３mmol）の一部を
、５０mLテトラヒドロフランにとり、０℃まで冷凍し、その後、水素化アルミニ
ウムリチウム（４．６ｇ、１２２mmol）を少しずつゆっくりと加えた。添加が完
了すると、反応液を氷浴から外し、一晩還流下で撹拌し、次いで注意して水およ
び１０％水酸化ナトリウム水を添加してクエンチした。反応混合物を室温で１時
間撹拌し、その後、アルミニウム塩をろ別し、ジクロロメタンで濯いだ。ろ液を
真空で蒸発すると、４−アミノテトラヒドロピランが暗褐色の液体（１．７４ｇ
、０．１７mmol）として得られた。
【０３７０】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）
−３，４−ジヒドロ−ピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
の調製 スルホン９．１（０．２０５ｇ、０．４９４mmol）の５mLの１−メチル−２−
ピロリジノン溶液を、４−アミノテトラヒドロピラン（０．１００ｇ、０．９８
８mmol）と合わせた。反応液を１００℃で２４時間撹拌し、溶出液として３〜７
％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、標題
化合物が褐色のガムとして得られ、これをメタノールに再度溶かした。追加の塩
酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により、０．０２６ｇの３−（２−
クロロ−フェニル）−７−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得ら
れた。
【０３７１】 実施例４８ 化合物４−１４ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシメチルシ
クロペンチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３７２】
【化９１】
【０３７３】 スルホン９．１（５００mg、１．２mmol）を、１−アミノ−１−シクロペンチ
ルメタノール（５５０mg、４．８mmol）および１mLの１−メチル−２−ピロリジ
ノンと合わせた。混合物を１２０℃まで３時間加熱し、その後室温まで冷却した
。３mLのメタノールを加え、懸濁液を１０分間撹拌し、ろ過し、残渣をメタノー
ルで洗浄し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０
当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると、２６０mgの３−（２
−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）アミノ〕
−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの
塩酸塩が得られた。
【０３７４】 実施例４９ 化合物４−１６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシメチルシ
クロヘキシル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３７５】
【化９２】
【０３７６】 スルホン９．１（５００mg、１．２mmol）を、１−アミノ−１−シクロヘキサ
ンメタノール（６２３mg、４．８mmol）（J. Med. Chem. 1966、9(6)、911〜920
に記載のように調製）および１−メチル−２−ピロリジノン（１mL）と合わせた
。混合物を１２０℃まで３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。メタノール
（３mL）を加え、懸濁液を１０分間撹拌し、ろ過した。沈降物をメタノールで十
分に洗浄し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０
当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると、３２８mgの３−（２
−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）アミノ〕
−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
の塩酸塩が得られた。
【０３７７】 実施例５０ 化合物２−２５ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−メチルピペリジン−
４−イル）メチルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３７８】
【化９３】
【０３７９】 スルホン９．１（０．５１２ｇ、１．２mmol）を、１−メチル−４−（メチル
アミノ）ピペリジン（２mL）（アルドリッチケミカルズ）と０．３mLの１−メチ
ル−２−ピロリジノン中で合わせた。混合物を１００℃で３時間加熱し、その後
、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、蒸発した。粗生成物を、溶出液として２％〜１０％の
ジクロロメタン中メタノール、最後に１％トリエチルアミン／ジクロロメタン中
１０％メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。得られた固体を５mLのメタノールに懸濁し、塩化水素で３０秒間バブリング
し、溶媒を蒸発した。次いで固体を酢酸エチル中で撹拌し、ろ過すると、１９０
mgの３（２−クロロフェニル）−７−〔（１−メチルピペリジン−４−イル）−
メチルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンのジクロリド塩が得られた。
【０３８０】 実施例５１ 化合物４−１８ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（シス−４−ヒドロキシシク
ロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３８１】
【化９４】
【０３８２】 スルホン９．１（０．８１ｇ、１．９５mmol）を、シス−４−アミノ−シクロ
ヘキサノール（０．４５ｇ、３．９mmol）（Aust. J. Chem. 1961、14、610に記
載のように調製）の２．０mLの１メチル−２−ピロリジノン溶液と合わせた。反
応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、その後反応混合物を室温まで冷却し、ろ
過した。ろ液を無水メタノールに懸濁し、沈降物を集め乾燥すると、０．４００
ｇの標題化合物が白色固体（融点２６３．７〜２６４．６℃）として得られた。
白色固体を１０：１のクロロホルム／メタノールに溶かし、エーテル中１M塩酸
を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、真空で乾燥し、残渣をメタノー
ル／エーテルから結晶化すると、０．２８５ｇの３−（２−クロロ−フェニル）
−７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が白色固体として得
られた。
【０３８３】 実施例５２ 化合物２−２６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−カルバモイルメチル
ピペリジン−４−イル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３８４】
【化９５】
【０３８５】 スルホン９．１（１．０ｇ、２．４１mmol）を、５mLの４−アミノ−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル（２９mmol）にとり、１５０℃で撹拌した。１時間後、
反応スラリーを室温まで冷却し、５０mLメタノールに注ぎ、ろ過して白色固体を
集めた。固体を追加の５０mLメタノールで洗浄し、真空で乾燥すると、０．５６
９ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−（１−エトキシカルボニル−ピペリジ
ン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０３８６】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４
−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンを、ヨードトリメチルシラン（０．９４mL、６．６０mmol）を含む２
mLのジクロロメタンにとり、６０℃で２時間加熱し、メタノールでクエンチし、
真空で蒸発した。乾燥残渣を再度、最少量のメタノールにとり、ナトリウムメト
キシド（０．５当量、市販の０．５Mメタノール溶液）で処理し、再度蒸発した
。乾燥残渣を、溶出液として５，１０％（１：９の水酸化アンモニウム／メタノ
ール）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む
画分を合わせ、真空で濃縮すると、０．２８０ｇ（７．８０mmol）の開裂したピ
ペリジン中間体、３−（２−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルア
ミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンが得られた。
【０３８７】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０
ｇ、０．１３９mmol）を、ブロモアセトアミド（０．０２９ｇ、０．２０９mmol
）を含む１mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにとり、室温で２．５時間撹拌し
、次いで１時間で４０℃まで、一晩で８０℃まで上昇させた。反応液は、溶出液
として５〜４０％のメタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウムを使
用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分
を合わせ、真空で濃縮し、最終生成物を最少量のメタノールに再度溶かした。塩
酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾
燥すると、０．００７ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−カルバモ
イルメチル−ピペリジン−４−イル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０３８８】 実施例５３ 化合物２−２７ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔１−（２，２，２−トリフ
ロロエチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３８９】
【化９６】
【０３９０】 １−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミンの調製 ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＡＳＴＡＴＥＣ
Ｈから市販で入手可能）（５ｇ、２４．９６mmol）、２，２，２−トリフルオロ
エチルトリクロロメタンスルホネート（７．０３ｇ、１当量）および炭酸カリウ
ム（４．１ｇ、１．２当量）をアセトン（８０mL）にとり、１７時間撹拌しなが
ら加熱還流した。溶媒を減圧下で４０℃で除去し、酢酸エチルおよび水を残渣に
加えた。層を分配し、次いで分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、褐色の固体が得られた。溶出液と
してヘキサン中１５％酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製すると、〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−
イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．４５ｇ）がオフホワイトの粉
末として得られた（融点９９．２〜９９．８℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３）。
【０３９１】 〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル〕−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルを、ジオキサン（８０mL）にとり、塩化水素ガスを
溶液に１０分間バブリングをした。反応容器に堅くキャップをし、１．５時間撹
拌した。溶媒を減圧下で４０℃で除去した。残渣を４２mLのメタノール中０．５
Mナトリウムメトキシドにとり、室温で３時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し
、酢酸エチルにとり、ろ過し、濃縮すると、１．０ｇの１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−ピペリジン−４−イルアミンが褐色の油状物として得られた
（（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３）。
【０３９２】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル
）−ピペリジニル−４−イル−アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製 スルホン９．１（２００mg、０．４８２mmol）、１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピペリジン−４−イルアミン（２６３mg、３当量）を、１−メチル
−２−ピロリジノン（０．３mL）と合わせ、反応混合物を１１０℃で撹拌しなが
ら２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。溶出液としてヘキサン中６０％酢
酸エチルを使用した分取薄層クロマトグラフィーによる精製により、１２mgの３
−（２−クロロフェニル）−７−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ペリジニル−４−イルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンがオフホワイトの粉末として得られた。
【０３９３】 実施例５４ 化合物４−１７ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（４−ヒドロキシシクロヘ
キシルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３９４】
【化９７】
【０３９５】 スルホン９．１（４００mg、０．９６mmol）を、４−アミノメチル−シクロヘ
キサノール（４７０mg、３．６mmol）および０．４mLの１−メチル−２−ピロリ
ジノンと合わせた。混合物を１２０℃まで３時間加熱し、その後、室温まで冷却
した。メタノール（３mL）を加え、懸濁液を１０分間撹拌し、ろ過し、沈降物を
メタノールで洗浄し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ
、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると、１９８mgの
３−（２−クロロフェニル）−７−〔（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル
）−アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンの塩酸塩が得られた。
【０３９６】 実施例５５ 化合物２−２１ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピペリジン−４−イルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０３９７】
【化９８】
【０３９８】 ４−アミノメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジンの調
製 （４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（４ｇ、１６．１
mmol）、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（５．
５８ｇ、２０mmol）および炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９mmol）の混合物の４
０mLアセトン溶液を、１７時間還流した。混合物を蒸発し、酢酸エチルおよび食
塩水で処理した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
ろ過し、蒸発した。粗固体を、溶出液としてヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．２５ｇ
の４−ベンジルオキシアミノメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−ピペリジンが得られた（融点９３．８〜９５．１℃）。
【０３９９】 ４−ベンジルオキシアミノメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピペリジンを、エタノール（５０mL）に溶かし、炭素担持１０％パラジウム（０
．５ｇ）で１０時間水素化した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、メタ
ノールで洗浄した。ろ液を蒸発すると、１．１７ｇの４−アミノメチル−１−（
２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピペリジンが半固体として得られた。
【０４００】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル
）ピペリジン−４−イル−アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製 スルホン９．１（０．３８９ｇ、１mmol）を、４−アミノメチル−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン（０．５０ｇ、２．５mmol）と０．４
mLの１−メチル−２−ピロリジノン中で合わせ、１００℃で４時間加熱した。次
いで、混合物を室温まで冷却し、メタノール、酢酸エチルおよびエーテルで処理
した。形成した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体（０．２２
ｇ）を５mLメタノールに溶かし、塩化水素を溶液に１分間泡立てた。溶媒を除去
し、残渣を２mLのメタノールおよび４０mLのエーテルで粉砕すると、２１０mgの
３−（２−クロロフェニル）−７−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピペリジン−４−イルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの二塩酸塩が得られた。
【０４０１】 実施例５６ 化合物２−２２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−シアノメチルピペリ
ジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４０２】
【化９９】
【０４０３】 スルホン９．１（２．２４ｇ、５．４mmol）を、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−アミノメチルピペリジン（５．６ｇ、１６．２mmol）および１−メチル
−２−ピロリジノン（９mL）と合わせた。混合物を１００〜１１０℃まで２時間
加熱し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。得られた白色固体をろ
過し、酢酸エチルで洗浄すると、２．３ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−
〔（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｍ
Ｈ+＝４７３）が得られた。塩化水素ガスを、１，４−ジオキサン（２２mL）に
懸濁した２．１ｇの保護アミン中に泡立て、懸濁液を１時間撹拌し、真空で濃縮
し乾燥すると、中間体の３−（２−クロロフェニル）−７−〔（ピペリジン−４
−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０４０４】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ
〕−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（０．２３ｇ、０．５２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）に溶
かした。無水炭酸ナトリウム（０．１７５ｇ、１．６mmol）およびクロロアセト
ニトリル（０．０３６mL、０．５７mmol）を加えた。混合物を１７時間室温で撹
拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、残渣を、溶出液として１０％
メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製した。生成物を含む画分を真空で濃縮し、４０mLの１，４−ジオキサンに溶か
した。塩化水素ガスを泡立て、混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をエーテ
ル中で粉砕し、ろ過し乾燥すると、０．１０７ｇの３−（２−クロロフェニル）
−７−〔（１−シアノメチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得ら
れた。
【０４０５】 実施例５７ 化合物２−１９ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ジメチルアミノカル
ボニルメチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミ
ド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４０６】
【化１００】
【０４０７】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ
〕−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（実施例５６に記載のように調製）（０．３ｇ、０．６７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（７mL）に溶かした。無水炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２
．４mmol）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０９８ｇ、
０．８１mmol）を加えた。混合物を１７時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸
エチルおよび水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルおよび１０％イソプ
ロパノール／クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で蒸発した後、白色固体を、５
０％メタノール／１，２−ジクロロエタンに溶かした。塩化水素ガスを泡立て、
溶液を真空で蒸発した。得られた残渣をエーテル中で粉砕し、ろ過し乾燥すると
、０．１８２ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ジメチル−アミノ
カルボニルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０４０８】 実施例５８ 化合物２−２３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−アミノカルボニルメ
チルピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４
，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４０９】
【化１０１】
【０４１０】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ
〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（
実施例５６に記載のように調製）（０．３ｇ、０．６７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（７mL）に溶かした。無水炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．
４mmol）および２−ブロモアセトアミド（０．１１１ｇ、０．８１mmol）を加え
た。混合物を１７時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配
した。層を分離し、水層を酢酸エチルおよび１０％イソプロパノール／クロロホ
ルムで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。真空で蒸発した後、白色固体を１，４−ジオキサンに懸
濁した。塩化水素ガスを泡立て、溶液を真空で蒸発した。得られた残渣をエーテ
ル中で粉砕し、ろ過し乾燥すると、０．１８５ｇの３−（２−クロロフェニル）
−７−〔（１−アミノカルボニルメチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕
−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩
酸塩が得られた。
【０４１１】 実施例５９ 化合物２−２４ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシカルボニ
ルメチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４１２】
【化１０２】
【０４１３】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ
〕−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（実施例５６に記載のように調製）（０．３ｇ、０．６７mol）を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（７mL）に溶かした。無水炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２
．４mmol）およびtert−ブチル２−ブロモアセテート（０．１２mL、０．８１mm
ol）を加えた。混合物を１７時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよ
び水に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルおよび１０％イソプロパノール
／クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空で蒸発した後、合わせた白色固体
を１，４−ジオキサンに懸濁した。塩化水素ガスを泡立て、溶液を１０時間室温
で撹拌し、真空で蒸発した。得られた残渣をエーテル中で粉砕し、ろ過し乾燥す
ると、０．１９５ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−〔（１−ヒドロキシカ
ルボニル−メチルピペリジン−４−イルメチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０４１４】 実施例６０ 化合物３−２９ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（２−メチルチオエチル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４１５】
【化１０３】
【０４１６】 スルホン９．１（５００mg、１．２１mmol）を、１−（２−メチルチオ）エタ
ノール（０．１６mL、１．８１mmol）、トリフェニルホスフィン（４７４mg、１
．８１mmol）およびＤＥＡＤ（０．２８mL、１．８１mmol）を含む２mLテトラヒ
ドロフランにとり、室温で２日間撹拌した。粗生成物の３−（２−クロロフェニ
ル）−７−ベンジルスルホニル−１−（２−メチル−チオエチル）−３，４−ジ
ヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを真空で蒸発し、
さらに精製することなく使用した。
【０４１７】 粗３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルスルホニル−１−（２−メチル
チオエチル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンを、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１３９mg、１．２１mm
ol）を含む２mLジグリムにとり、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を、溶出液
として２．５〜４．５％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（２２６mg、０．５１１mmol）
が提供された。精製した生成物を酢酸エチルにとり、１当量のＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ
で処理すると、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（２−メチルチオエチル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）オンの塩酸塩が沈降した。
【０４１８】 実施例６１ 化合物３−３１ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
の調製を示す。
【０４１９】
【化１０４】
【０４２０】 スルホン９．１（５００mg、１．２１mmol）を、３−ジメチルアミノ−２，２
−ジメチル−１−プロパノール（０．２８mL、１．８１mmol）、トリフェニルホ
スフィン（４７４mg、１．８１mmol）およびＤＥＡＤ（０．２８mL、１．８１mm
ol）を含む２mLテトラヒドロフランにとり、室温で一晩撹拌した。混合物を、溶
出液として３〜１５％のメタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルクロ
マトグラフィーにより半精製すると、３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジ
ルスルホニル−１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３，
４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび残
留トリフェニルホスフィンオキシドの混合物が１ｇ超で提供された。
【０４２１】 ３−（２−クロロフェニル）−７−ベンジルスルホニル−１−（３−ジメチル
アミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、トランス−４−アミノシクロヘキサノー
ル（１３９mg、１．２１mmol）を含む３mLジグリムにとり、１２０℃で４時間撹
拌した。混合物を、溶出液として４〜２５の％メタノール／ジクロロメタンを使
用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（５２mg、
０．１０７mmol）が提供された。精製した生成物を酢酸エチルにとり、１当量の
ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理すると、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス
−４−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−１−（３−ジメチルアミノ−２，
２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が沈降した。
【０４２２】 実施例６２ 化合物３−２６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す
。
【０４２３】
【化１０５】
【０４２４】 窒素雰囲気下、スルホン９．１（１．０ｇ、２．４mmol）、ジフェニル−２−
ピリジルホスフィン（１．９ｇ、７．２３mmol）および４−ヒドロキシ−１−メ
チルピペリジン（０．５５５ｇ、４．８mmol）の混合物を、無水テトラヒドロフ
ランに溶かした。この溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（１．
６７ｇ、７．２３mmol）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで
真空で濃縮した。残渣を、溶出液として９：１のジクロロメタン／メタノールを
使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカ
ラム画分を合わせ、真空で濃縮すると、３５４mgの７−ベンジルスルホニル−３
−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３，４
−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた
。
【０４２５】 ７−ベンジルスルホニル−３−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン（３５４mg、０．６９mmol）を、トランス−４−アミノシクロ
ヘキサノール（１６０mg、１．３８mmol）および１mLの１−メチル−２−ピロリ
ジノンと合わせた。混合物を１１０℃まで１時間加熱し、その後室温まで冷却し
た。残渣を、溶出液として９：１：０．５のジクロロメタン／メタノール／ジイ
ソプロピルアミンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、酢酸エチルに懸濁した。
塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し
乾燥すると、１３５mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩
酸塩が得られた。
【０４２６】 実施例６３ 化合物４−４ 本実施例は、（Ｒ，Ｒ）−７−（２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル
アミノ）−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４２７】
【化１０６】
【０４２８】 （Ｒ，Ｒ）−３−アミノブタン−１，２−ジオールの調製 ３−アミノブタン−１，２−ジオールを、Tetrahedron: Asymmetry、1995、6(
9)、2329〜2342に記載のものと同じように調製した。簡潔には、アルゴン下、（
２Ｓ，３Ｓ）−トランス−３−メチルオキシラン−２−メチル−４−ニトロベン
ゾエート（１０．０ｇ、４２．４mmol）（フルカ）のジクロロメタン（１５０mL
）溶液に、チタニウムイソプロポキシド（２５mL、８４．３mmol）を合わせ、室
温で１０分間撹拌した。アミノジフェニル−メタン（１４．５mL、８４．４mmol
）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。飽和食塩水中１０％水酸化ナトリウム
溶液を加え、懸濁液を２時間撹拌した。混合物をろ過し、０．２M塩酸で抽出し
た。酸性層をジクロロメタンで抽出し、廃棄した。酸性層を水酸化ナトリウムペ
レットでpH９となるまで塩基性とし、次いでジクロロメタンに抽出した。層を分
離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮すると、油状物が得られ
、これを溶出液として２：１から１：１のヘキサン：酢酸エチルおよび２：１の
酢酸エチル：ヘキサンを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、２．６ｇの（Ｒ，Ｒ）−３−（ベンズヒドリルアミノ）ブタン−１，
２−ジオールが得られた。
【０４２９】 （Ｒ，Ｒ）−３−（ベンズヒドリルアミノ）ブタン−１，２−ジオール（２．
６ｇ、９．５９mmol）のメタノール（２０mL）の脱ガス溶液に、炭素担持水酸化
パラジウム（２６０mg）を加えた。反応液を排気し、水素を３回装填し、次いで
３．５kg/cm2（５０psi）の水素を装填し、一晩室温で水素化器で振盪した。反
応混合物をろ過し、濃縮すると、９２２mgの（Ｒ，Ｒ）−３−アミノブタン−１
，２−ジオールが油状物として得られ、これをヘキサンで洗浄し、次いで真空で
乾燥した。
【０４３０】 （Ｒ，Ｒ）−７−（２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノ）−３
−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンの調製 スルホン９．２（６２２mg、１．５８mmol）を（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−ブタ
ン−１，２−ジオール（２５０mg、１．９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（
１mL）溶液と合わせ、１００℃で２時間アルゴン下で加熱した。反応液を室温ま
で冷却し、９：１のジクロロメタン／メタノールで希釈し、溶出液として９６：
４のジクロロメタン／メタノールおよび９：１のジクロロメタン／メタノールを
使用してフラッシュシリカカラムに直接入れ、１２０mgの無色の油を得、これを
酢酸エチル（１０mL）に溶かし、１当量の塩酸（エーテル中１．０M）で処理し
た。沈降物を真空ろ過により集め、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥すると、１
１８mgの（Ｒ，Ｒ）−７−（２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノ
）−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０４３１】 実施例６４ ３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４３２】
【化１０７】
【０４３３】 ６４．１ ５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２−メチ
ルチオピリミジンの調製
【０４３４】
【化１０８】
【０４３５】 ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒド（９．５
ｇ、５６．１mmol）、２−クロロアニリン（６．７mL、６３．７mmol）および４
−トルエン−スルホン酸一水和物（０．８５ｇ、４．５mmol）の混合物の３５０
mLキシレン溶液を、水を共沸除去しながら６時間還流下で加熱した。混合物を２
５℃まで冷却し、沈降物を真空ろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、風乾した。
次いで、この固体を３００mLのテトラヒドロフランに溶かし、反応液を０℃まで
冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ、６０．６mmol）を少しずつ
４５分間かけて加えた。一旦添加が完了すると、混合物をさらに１５分間撹拌し
、４．５mLの水、４．５mLの１５％水酸化ナトリウム水および次いで２０mLの水
で順次注意して処理した。混合物を３０分間撹拌し、セライトろ過し、ろ液を真
空で濃縮した。固体を、２５％アセトン／ヘキサンを使用してシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。生成物を含む画分を減圧下で固体に濃縮し、こ
れをエチルから再結晶すると、７．０ｇの５−（２−クロロフェニル）アミノ−
メチル−４−アミノ−２−メチルチオピリミジンが白色固体として得られた。
【０４３６】 ６４．２ ３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ
ピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４３７】
【化１０９】
【０４３８】 ０℃に冷却した、５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２
−メチルチオピリミジン（７．０ｇ、２４．９mmol）の２００mLテトラヒドロフ
ラン撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０mL、７１．７mmol）を加えた。次いで
、この溶液を、ホスゲン溶液（１４．２mLの２０％トルエン溶液、２７．２mmol
）の滴下により処理した。２時間撹拌した後、追加の５．０mLのトリエチルアミ
ン（３５．９mmol）、次いでホスゲン（６．５mLの２０％トルエン溶液；１２．
５mmol）を加えた。さらに２時間撹拌した後、追加のトリエチルアミン（２mL、
１４．３mmol）、次いでホスゲン（３mLの２０％トルエン溶液；５．８mmol）を
加えた。反応液をさらに１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、７５mLの水およ
び１５０mLの酢酸エチルの不均質溶液に注いだ。次いで、混合物をろ過し、相を
分離した。水相を２回１５０mLの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた酢酸エチ
ル抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に撹拌した。次いで、生成
物を真空ろ過により集め、真空で乾燥すると、３．２ｇの３−（２−クロロフェ
ニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン（スルフィド１０．１）が白色固体として得られた。
【０４３９】 実施例６５ ３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド−
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの別の調製 ６５．１ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの
調製
【０４４０】
【化１１０】
【０４４１】 ４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（１４５０ｇ
、６．２３mol）（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー所在アルドリッチケミ
カル社）の２９８７mLテトラヒドロフラン溶液を、５〜１０℃まで冷却し、２４
０７mLの３７％水酸化アンモニウムと２９７８mLトリエチルアミン溶液の混合物
でゆっくりと処理した。１６時間撹拌した後、反応混合物を真空で約５Lまで濃
縮し、ろ過した。ろ過ケークをヘキサンで洗浄し、６０〜６５℃で真空オーブン
で乾燥した。ろ液を減圧下で蒸発すると、１３１４ｇ（９４％）の４−アミノ−
２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルが白色固体として得られた
（融点１３０．１〜１３０．７℃）。
【０４４２】 ６５．２ ４−｛〔（２−クロロフェニル）アミノ〕カルボニルアミノ｝−２
−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０４４３】
【化１１１】
【０４４４】 １００〜１０５℃で加熱した、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−
カルボン酸エチル（１２１５ｇ、５．７mol）の２６００mLのキシレン懸濁液に
、約１００℃の温度が維持されるように、２−クロロフェニルイソシアネート（
９５６．５ｇ、６．２３mol）を加えた。反応混合物の温度を１２０℃まで上昇
し、１４時間撹拌した。加熱を止め、１１０℃までゆっくりとした冷却を開始し
た。結晶化が始まると、５２５６mLの酢酸エチルのゆっくりとした添加により、
結晶化は完了した。混合物を２０℃まで冷却し、ろ過した。ケークを酢酸エチル
で洗浄し、真空オーブンに入れ、１０〜１２時間６０℃から８０℃まで乾燥する
と、１８９５ｇ（９０．７％）の４−｛〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−カ
ルボニルアミノ〕−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（融点１
７２．３〜１７２．６℃）が得られた。
【０４４５】 ６５．３ 〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル〕カルボキシアミドの調製
【０４４６】
【化１１２】
【０４４７】 窒素下で−２５℃の、４−｛〔（２−クロロフェニル）アミノ〕カルボニルア
ミノ｝−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（１，０００ｇ、２
．７３mol）の４．７Lの無水テトラヒドロフランの撹拌懸濁液に、１．０Mの水
素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２，７３０mL、３．１９
mol）を３時間かけて加えた。得られた黄色の均一な溶液を−２５℃でさらに４
５分間維持し、次いで次の９０分間０℃まで加温した。ＨＰＬＣ解析により、出
発エステルの非存在が示された。次いで、溶液を、撹拌している１．０MのRoche
lle塩溶液（８．０L）中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。懸濁した不溶性
の黄色の生成物を含む、プールした抽出物を濃縮し、ろ過した。黄色の固体をヘ
キサンで洗浄し、次いで真空で６０℃で乾燥すると、６９．３％（６１７ｇ）の
〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−メ
チルチオピリミジン−４−イル〕−カルボキシアミドが黄色の結晶として得られ
た；融点１８２．５℃から１８２．９℃。この操作を、１，１６８ｇの基質で繰
返すと、７１７．８ｇの標題化合物が得られた。
【０４４８】 ６５．４ 〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔５−（ブロモメチル）
−２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル〕カルボキシアミドの調製
【０４４９】
【化１１３】
【０４５０】 〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔５−（ヒドロキシメチル）−２−
メチルピリミジン−４−イル〕カルボキシアミド（１３６３ｇ）を、８Lのテト
ラヒドロフランと混合し、機械的な撹拌を窒素下で開始した。次いで、三臭化リ
ン（１３５mL）の８００mLテトラヒドロフラン溶液を、混合物に１５分間かけて
加えた。撹拌を４時間続け、その後、反応を停止し、ろ過した。フィルターケー
クを１回テトラヒドロフランで洗浄し、一晩５５℃で真空オーブン中で乾燥する
と、１３６０ｇ（７１％）の〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔５−（
ブロモメチル）−２−メチルチオピリミジン−４−イル〕カルボキシアミド（Ｍ
＋１３７７）が得られた。
【０４５１】 ６５．５ ３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４５２】
【化１１４】
【０４５３】 〔（２−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔５−（ブロモメチル）−２−メチ
ルチオピリミジン−４−イル〕カルボキシアミド（１３６０ｇ、３．６２mol）
の１０Lの１−メチル−２−ピロリジノンの懸濁液に、１３６mLのヘキサメチル
ジシラザンを加えた。混合物を１０５〜１１５℃の内部温度まで１．５時間加熱
した。次いで、混合物を３０℃まで冷却し、２０Lの水で処理した。次いで、混
合物を５〜８℃で２時間撹拌し、ろ過した。フィルターを集め、水およびヘキサ
ンで連続的に洗浄した。生成物を乾燥オーブンに入れ、真空下で１６時間加熱す
ると、７８０ｇ（７０．１％）の３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ
−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ス
ルフィド１０．１）がオフホワイトの固体として得られた（Ｍ＋１ ３０８）。
【０４５４】 関連化合物の７−メチルチオ−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミ
ド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スルフィド１０．２）（Ｍ
＋１＝２８７）を、上記のステップ６５．２の２−クロロフェニルイソシアネー
トの代わりに、オルトトリルイソシアネートを使用して調製した。
【０４５５】
【化１１５】
【０４５６】 実施例６６ ３−（２−クロロフェニル）−７−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５７】
【化１１６】
【０４５８】 ３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド−
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４．１ｇ、１２．８mmol）の５
０mLのクロロホルム懸濁液を、氷中で冷却し、７０％の３−クロロ過安息香酸（
９．８ｇ、３９．８mmol）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２
回１００mLの１０％チオ硫酸ナトリウム水で処理し、３０分間撹拌し続けた。反
応液を４００mLのジクロロメタンで希釈し、相を分離した。有機相を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を
減圧下で濃縮すると、固体が得られ、これを酢酸エチルと共に撹拌し、次いでろ
過すると、２．６ｇの３−（２−クロロ−フェニル）−７−メチルスルホニル−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（スル
ホン１１．１）が白色固体として得られた（ＭＨ+＝３６４）。
【０４５９】 実施例６７ 化合物４−１９ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（４−ヒドロキシメチルシク
ロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４６０】
【化１１７】
【０４６１】 スルホン１１．１（３５０mg、１．０４mmol）を、０．３mLの１−メチル−２
−ピロリジノンを含む、４−アミノ−シクロヘキシルメタノール（１：１シス／
トランス）（４００mg、３．３mmol）（Chem. Ber.; GE; 96; 1963; 2377〜2386
に記載のように調製）と合わせた。混合物を１００℃で２時間加熱し、その後、
室温まで冷却した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、
乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、溶出液として１０：９０のメタノール／ジク
ロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生
成物を含むカラム画分を濃縮して泡状物とし、これをメタノールに再度懸濁した
。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過
すると、３−（２−クロロフェニル）−７−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキ
シルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンの塩酸塩が得られた。
【０４６２】 実施例６８ 化合物２−２８ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（１−エトキシカルボニルピ
ペリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４６３】
【化１１８】
【０４６４】 スルホン１１．１（１．３ｇ、３．７５mmol）を、４−アミノ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル（３．７mL、２１mmol）にとり、１２０℃まで加熱し、この
温度で最初の懸濁液を完全に溶かし、次いで１０分後に懸濁液に再度沈降した。
この二次懸濁液を１５０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水に注ぐと
、少量のゴム状の塊が形成された。５０mLのエーテルと共に撹拌すると、ガムか
ら、少量の白色固体が生じ、これを取っておく。残りのガム状物を、１０〜１５
mLのメタノールで処理し、白色固体を形成した。合わせた白色固体は計０．６８
５ｇ（１．５９mmol）であり、その中の３０mgを遊離塩基として提出した。
【０４６５】 実施例６９ 化合物４−２５ 本実施例は、７−（トランス−４−アミノシクロヘキシル−アミノ）−３−（
２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４６６】
【化１１９】
【０４６７】 スルホン１１．１（１９６mg、０．５７９mmol）および０．３６ｇ（３．２mm
ol）のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンを、５mLの１−メチル−２−
ピロリジノンに溶かした。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却し、次いで
３０mLの酢酸エチルおよび３０mLの水を加えた。有機層を分離し、水層を３０mL
のジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、形成された
粗液体は、放置すると白色の沈降物を形成した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗
浄すると、２８mg（１３％の）標題化合物が白色粉末として得られた（融点＞３
００℃）。生成物を酢酸エチルにとり、ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理すると、７−（
トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロロフェニル）−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸
塩が白色粉末として得られた。
【０４６８】 実施例７０ 化合物４−２６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファモイルアミド）シクロヘキシルアミノ〕−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４６９】
【化１２０】
【０４７０】 ７−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロロフェ
ニル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３１８mg、０．６３２
mmol）（実施例８７に記載のように調製）の２０mLのジクロロメタン溶液に、ト
リエチルアミン（０．１０mL、０．７２mmol）およびジメチルスルファモイルク
ロリド（０．１２ｇ、０．８４mmol）の５mLジクロロメタン溶液を加えた。反応
混合物を１８時間還流し、冷却し、次いで真空で濃縮した。溶出液として５％メ
タノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーによる精製により、２
７１mg（７０％）の３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファモイル−アミド）シクロヘキシルアミノ〕−１−〔２−（
トリメチルシリル）エトキシメチル〕−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色の泡状物として得られた（ＭＨ+＝６
１０、融点１０６．５〜１１０．０℃）。
【０４７１】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイルアミド）−シクロヘキシルアミノ〕−１−〔２−（トリメチルシリル
）エトキシメチル〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン（２５０mg、０．４１０mmol）を、１０mLメタノールに溶かし、
１０mLの１０％塩酸水で処理した。反応混合物を５０℃で撹拌し、ＴＬＣ（５％
メタノール／ジクロロメタン）によりモニタリングした。反応温度を８５℃まで
３時間で上昇させ、反応混合物を真空で濃縮した。得られた懸濁液をろ過し白色
固体を得、これを酢酸エチルで洗浄すると、１２５mg（５９％）の３−（２−ク
ロロフェニル）−７−〔トランス−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルア
ミド）シクロヘキシル−アミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が白色粉末として得られた。
【０４７２】 実施例７１ 化合物４−２４ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔
４．５〕デック−８−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４７３】
【化１２１】
【０４７４】 スルホン１１．１（４．６ｇ、１３mmol）を、１，４−ジオキサスピロ〔４．
５〕デック−８−イルアミン（４．２ｇ、２７mmol）（実施例８に記載のように
調製）の４０mLの１−メチル−２−ピロリジノン溶液と合わせた。反応混合物を
１００℃まで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈
し、ろ過すると、オフホワイトの固体が得られた。ジエチルエーテル中１Mの塩
酸を、生成物のメタノール中スラリー（０．１２ｇ、０．２９mmol）に加え、得
られた溶液を真空で濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタンにとり、溶出
液として２％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、遊離塩基として純粋な標題化合物が得られた
。ジエチルエーテル中１M塩酸を、メタノール中の生成物のスラリーに加えた。
得られた溶液を窒素気流下で濃縮し、次いで減圧下で吸引すると、８０mgの３−
（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デック−８
−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの塩酸塩が黄色の固体として得られた。
【０４７５】 実施例７２ 化合物４−２３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンの調製を示す。
【０４７６】
【化１２２】
【０４７７】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デッ
ク−８−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．４１mmol）（実施例７１に記載のように調
製）の混合物の１：１テトラヒドロフラン／３Ｎ塩酸水溶液を、室温で一晩撹拌
した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで処理
した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、溶出液
として３５％アセトン／ヘキサン中２％水酸化アンモニウムを使用してシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、
減圧下で濃縮して白色固体とし、これをメタノールに懸濁した。ジエチルエーテ
ル中１M塩酸の添加により塩が得られ、これを減圧下で濃縮し吸引すると、８０m
gの純粋な３−（２−クロロフェニル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシルア
ミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンの塩酸塩が黄色の泡状物として得られた。
【０４７８】 実施例７３ 化合物４−２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの別の調製を示す。
【０４７９】 ７３．１ 調製
【化１２３】
【０４８０】 スルホン１１．１（０．４００ｇ、１．１８mmol）を、トランス−４−アミノ
−シクロヘキサノール（０．２７２ｇ、２．３６mmol）および２−メトキシエチ
ルエーテル（０．４mL）と合わせた。混合物を１００〜１０５℃まで１時間加熱
し、その後、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を、９：１のジクロロメタ
ン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した
。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して油状物とし、これを酢酸エ
チルおよびメタノールに再度溶かした。塩酸（１．０M／Ｅｔ2Ｏ、１．０当量）
の添加により塩が得られ、これを溶媒に溶かした。溶液を真空で濃縮して固体と
し、これをエーテル中で粉砕し、ろ過し乾燥すると、０．２２０ｇの３−（２−
クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）
−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得
られた。
【０４８１】 ７３．２ 別の調製
【０４８２】
【化１２４】
【０４８３】 スルフィド１０．１（７００ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３０００
mL）溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（３５０ｇ）の５００mLの１−メチル−
２−ピロリジノンおよび４０ｇ水の溶液と合わせ、混合物を１．５時間２５℃で
撹拌した。この溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（８６５ｇ）
を加えた。混合物を６０℃まで１２〜２６時間加熱し、２０〜２５℃まで冷却し
、１０５００mLの水で処理した。この混合物を５〜８℃まで冷却し、２時間撹拌
した。固体をろ過により集め、水、ヘキサンで洗浄し、６５℃で真空オーブン中
で乾燥すると、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンが得られた。塩酸塩は、遊離塩基に対するエタノール性塩酸
／水の作用により形成される。
【０４８４】 実施例７４ 化合物４−５ 本実施例は、７−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−３
−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンの別の調製を示す。
【０４８５】
【化１２５】
【０４８６】 スルフィド１０．２（２ｇ）の４mL １−メチル−２−ピロリジノン溶液を、
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０３ｇ）の４mL １−メチル−２−ピロリジノ
ンおよび０．１２５ｇの水の溶液と合わせ、混合物を１．５時間２５℃で撹拌し
た。この溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２．６５ｇ）を加
えた。混合物を６０℃で４８時間加熱し、２０〜２５℃まで冷却し、１０mLの水
で処理した。この混合物を５℃まで冷却し、２時間撹拌した。固体をろ過により
集め、水、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥した。固体を、溶出液として９５／５
〜９０／１０のジクロロメタン／メタノールを使用してフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、６１４mgの７−（トランス−４−ヒドロキシシ
クロヘキシルアミノ）−３−オルト−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。得られた固体を、遊離塩基
に対するエーテル性塩酸／酢酸エチルの作用により塩酸塩に変換した。
【０４８７】 実施例７５ 化合物４−１５ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ホルミルオ
キシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４８８】
【化１２６】
【０４８９】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（３００mg、０．８ｍａｌ）（実施例７３に記載のように調製）および９
６％ギ酸（２mL）を、６０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテ
ル中で粉砕し、ろ過し、乾燥すると、２５０mgの３−（２−クロロフェニル）−
７−（トランス−４−ホルミルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
【０４９０】 実施例７６ 化合物４−１３ 本実施例は、７−（トランス−４−アセチルオキシ−シクロヘキシルアミノ）
−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４９１】
【化１２７】
【０４９２】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（４００mg、１．０７mmol）（実施例７３に記載のように調製）無水酢酸
（０．３mL、３．２mmol）およびピリジン（０．３４mL、４．３mmol）の５mL
ジクロロメタン懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、沈
降物をジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０
M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると、
２００mgの７−（トランス−４−アセチルオキシシクロヘキシルアミノ）−３−
（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０４９３】 実施例７７ 化合物４−２０ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−メトキシカ
ルボニルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４９４】
【化１２８】
【０４９５】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（２００mg、０．５mmol）（実施例７３に記載のように調製）および４−
ジメチルアミノピリジン（６．５mg、０．０５mmol）のテトラヒドロフラン懸濁
液を氷浴中で冷却した。ジメチルピロカーボネート（０．６mL、５．３５mmol）
を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、沈降物を、溶出
液として９８：２のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製すると、３０mgの標題化合物が得られた。塩酸（１
．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥する
と、３４mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−メトキシカル
ボニルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０４９６】 実施例７８ 化合物４−２１ 本実施例は、７−（トランス−４−カルバモイルオキシ−シクロヘキシルアミ
ノ）−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０４９７】
【化１２９】
【０４９８】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（２８５mg、０．７７mmol）（実施例７３に記載のように調製）の３mL
ジクロロメタン懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニル−イソシアネート
（０．０９mL、１．０１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し
、次いで０．５mLの水で処理した。二層混合物を８時間撹拌し、ろ過し、沈降物
を、９７：３のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、１１０mgの標題化合物が得られた。塩酸（１．
０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥すると
、９４mgの７−（トランス−４−カルバモイルオキシシクロヘキシルアミノ）−
３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０４９９】 実施例７９ 化合物４−２２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−メチルアミ
ノカルボニルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５００】
【化１３０】
【０５０１】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（３５０mg、０．９４mmol）（実施例７３に記載のように調製）の３mL
ジクロロメタン懸濁液を、１mL（過剰）イソシアン酸メチルおよび１mL トリエ
チルアミンで処理した。混合物を窒素雰囲気下で１週間撹拌した。反応液をろ過
し、沈降物をジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、酢酸エチルに懸濁した。塩酸（
１．０M／Ｅｔ2Ｏ、２．０当量）の添加により塩が得られ、これをろ過し乾燥す
ると、２５０mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−メチルア
ミノカルボニルオキシシクロヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０５０２】 実施例８０ 化合物４−３ 本実施例は、７−（３−カルボキシ−イソプロピルアミノ）−３−（２−クロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンの調製を示す。
【０５０３】
【化１３１】
【０５０４】 スルホン１１．１（１．０ｇ、２．９７mmol）を、３−アミノ酪酸エチル（０
．８７mL、５．９４mmol）を合わせた。混合物を１１０〜１１５℃まで１時間加
熱し、その後、室温まで冷却した。残渣を、１０：１のジクロロメタン／メタノ
ールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物エ
ステルである７−（３−カルベトキシ−イソプロピルアミノ）−３−（２−クロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンを含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して固体（１．１０ｇ）とし
た。エステル（０．５００ｇ、１．２４mmol）をメタノールに溶かした。水酸化
ナトリウム（０．０５ｇ、１．２４mmol）および水（１mL）の添加によりナトリ
ウム塩が得られた。溶液を真空で濃縮して固体とし、これを酢酸エチル中で１時
間粉砕し、ろ過し乾燥すると０．４１ｇの７−（３−カルボキシ−イソプロピル
アミノ）−３−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた（ＭＨ+＝３７６、融点１７０
．０〜１８５．５℃）。
【０５０５】 実施例８１ 化合物３−４８ 本実施例は、１−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−
４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５０６】 ８１．１ ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチル
ジメチル−シリルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５０７】
【化１３２】
【０５０８】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（１．８６ｇ、５mmol）（実施例７３に記載のように調製）を、tert−ブ
チルジメチルシリルクロリド（１．０５ｇ、７mmol）およびイミダゾール（０．
７５ｇ、１１mmol）のジメチルホルムアミド（３５mL）溶液と合わせた。反応混
合物を５０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、水に加え、３０分間撹拌し、
ろ過し乾燥すると、１．８８ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス
−４−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた（融
点２８９〜２９４℃）。
【０５０９】 ８１．２ １−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４
−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒ
ドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５１０】
【化１３３】
【０５１１】 水素化ナトリウム（４４mg、１．１mmol（６０％油中分散液））を、３−（２
−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
シクロヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン（４８６mg、１mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン溶
液に加え、室温で２５分間撹拌した。この溶液に、臭化ベンジル（０．１２mL、
１mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで
抽出した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
で濃縮した。残渣を、溶出液として２５：７５のアセトン／ヘキサンを使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−ベンジル−３−（２−クロロ
フェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチル−シリルオキシシクロ
ヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンが油状物として得られた。
【０５１２】 ８１．３ １−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４
−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５１３】
【化１３４】
【０５１４】 １−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、テトラヒドロフランに溶かし、
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０M／テトラヒドロフラン、１．０
当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、溶出液として９
０：１０のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮すると
、標題化合物が得られた。生成物をメタノールに懸濁し、塩酸（１．０M／Ｅｔ2 Ｏ、１．０当量）を加え、３０分間撹拌し、次いで蒸発すると泡状物が得られた
。泡状物を、メタノール／ジエチルエーテルと共に撹拌し、ろ過し乾燥すると、
１３０mgの１−ベンジル−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０５１５】 実施例８２ 化合物３−５５ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−シアノメチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５１６】
【化１３５】
【０５１７】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシシクロヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４８６mg、１．０mmol）（実施例８１に記載
のように調製）を、１−メチル−２−ピロリジノン（７mL）に懸濁し、これに、
水素化ナトリウム（４４mg、１．１mmol（６０％油中分散液））を加えた。反応
混合物を室温で２５分間撹拌した。この溶液に、ヨードアセトニトリル（０．１
６７mg、１．０mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発す
ると、油状物が得られた。油状物を、溶出液として２５：７５のアセトン／ヘキ
サンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を
含む画分を合わせ、減圧下で蒸発すると、５１０mgの３−（２−クロロフェニル
）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチル−シリルオキシシクロヘキシル
アミノ）−１−シアノメチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体として得られた（Ｍ＋Ｈ）+５２７、融点１
００．２〜１４８．７℃。
【０５１８】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−１−シアノメチル−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５１０mg、０．９７mmol
）をテトラヒドロフランに溶かし、テトラブチル−アンモニウムフルオリド（Ｔ
ＨＦ中１．０M、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、
水に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発する
と、標題化合物が油状物として得られた。この残渣を、溶出液として９０：１０
のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物を含む画分を真空で蒸発すると、２４９mgの３−（２−
クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）
−１−シアノメチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンが泡状物として得られた。
【０５１９】 実施例８３ 化合物３−４９ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５２０】
【化１３６】
【０５２１】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（９７２mg、２mmol）（実施例８１に記載のよう
に調製）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１５mL）に懸濁し、水素化ナトリ
ウム（８８mg、２．２mmol（６０％油中分散液））を加えた。反応混合物を室温
で３０分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（０．１９０mL、２mmol）を加えた。混合
物を６時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を、溶出液として７０：
３０のヘキサン／アセトンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発すると、４２５mgの３−
（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシシクロヘキシルアミノ）−１−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒド
ロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体として得
られた（（Ｍ＋Ｈ）+５６０、融点１６５．７〜１６７．４℃）。
【０５２２】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシシクロヘキシル−アミノ）−１−メトキシカルボニルメチル−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、テトラヒ
ドロフランに溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０M、１．０
当量）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を、溶出液として
９０：１０のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発すると、
標題化合物が泡状物として得られた。この生成物をメタノールに溶かし、塩酸（
１．０M、１．０当量）を加え、３０分間撹拌し、減圧下で蒸発した。残渣をメ
タノール／エチルエーテルと共に４時間撹拌し、ろ過し、乾燥すると、２９４mg
の３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−１−メトキシカルボニル−メチル−３，４−ジヒドロピリミド−〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体として得られた。
【０５２３】 実施例８４ 化合物３−５３ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５２４】
【化１３７】
【０５２５】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ルアミノ）−１−メトキシ−カルボニルメチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３９５mg、０．８８mmol）（実施
例８３に記載のように調製）を、エタノール（５mL）に懸濁し、これに、水酸化
ナトリウム（０．８５mL、１．０３７N、０．８８mmol）水溶液を加えた。反応
混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発すると、標題化合物が泡状
物として得られた。この残渣を、メタノール／ジエチルエーテルの混合物中で２
時間撹拌し、ろ過し、乾燥すると、３２７mgの３−（２−クロロフェニル）−７
−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシカルボ
ニルメチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オンが白色固体として得られた。
【０５２６】 実施例８５ 化合物３−５６ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５２７】 ８５．１ １−（２−トリイソプロピルシリルオキシエチル）−３−（２−ク
ロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシシク
ロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンの調製
【０５２８】
【化１３８】
【０５２９】 水素化ナトリウム（４４mg、１．１mmol（６０％油中分散液））を、３−（２
−クロロフェニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
シクロヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン（４８６mg、１．０mmol）（実施例８１に記載のように調
製）の１−メチル−２−ピロリジノン（７mL）懸濁液に加え、室温で２５分間撹
拌した。２−（ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン（３２８mg、１．０mm
ol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を水に加え、酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発すると、シリ
ル保護中間体が油状物として得られた。残渣を、溶出液として２５：７５のアセ
トン／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
生成物を含む画分を減圧下で蒸発すると、６０４mgの１−（２−トリイソプロピ
ルシリルオキシエチル）−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−
tert−ブチルジメチル−シリルオキシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒド
ロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが油状物として得ら
れた（（Ｍ＋Ｈ）+６８８）。
【０５３０】 ８５．２ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−クロロフェニル）−７
−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５３１】
【化１３９】
【０５３２】 １−（２−トリイソプロピルシリルオキシ−エチル）−３−（２−クロロフェ
ニル）−７−（トランス−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシ
ルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン（６０４mg、０．８８mmol）を、テトラヒドロフランに溶かした。テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０M）を反応混合物
に加え、室温で１２時間撹拌した。溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発すると、標題化合物が油状物として得られ
た。残渣を９０：１０のジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、生成物を含む画分を真空で濃縮すると、１４５mgの１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４
−ヒドロキシシクロヘキシル−アミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕−２（１Ｈ）−オンが泡状物として得られた。
【０５３３】 実施例８６ 化合物３−５２ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミノ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５３４】 ８６．１ ４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
エチルの調製
【０５３５】
【化１４０】
【０５３６】 ４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（１５ｇ、６
４．５mmol）とアニリン（１２mL、１３２mmol）の混合物の２００mLアセトニト
リル溶液を、室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発し、酢酸エチルお
よび２M塩酸水を残渣に加えた。相を分離し、有機相を塩酸水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発した。得られた固体を、１：３のエーテル／ヘ
キサンで粉砕することにより精製すると、１４．２ｇ（６４％）の４−フェニル
アミノ−２メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルが白色固体として得
られた（融点８８．２〜８８．７℃）。
【０５３７】 ８６．２ ４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール
の調製
【０５３８】
【化１４１】
【０５３９】 ４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（１
４．２ｇ、４９mmol）の１００mLテトラヒドロフラン溶液を、０℃の水素化アル
ミニウムリチウム（１．９ｇ）の５０mLテトラヒドロフラン溶液に滴下して加え
、その後、混合物を室温で９時間撹拌した。次いで、混合物を氷中で冷却し、３
．３mLの水、３．３mLの２M水酸化ナトリウム水、４．４mLの水および５００mL
の酢酸エチルを滴下して注意して処理した。得られた懸濁液をろ過助剤を通して
ろ過し、ろ液を濃縮した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄すると、７ｇの４−
フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールが僅かに色がつい
た固体として得られた（融点１４２．２〜１４３．２℃）。
【０５４０】 ８６．３ ４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシ
アルデヒドの調製
【０５４１】
【化１４２】
【０５４２】 ４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（７ｇ、２
８．３mmol）を、１３０mLジクロロメタン中で撹拌し、二酸化マンガン（２５ｇ
、２８９mmol）で処理した。懸濁液を７時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を蒸発
した。残渣を、１：３のエーテル／ヘキサンで粉砕すると、６．４ｇの４−フェ
ニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドが白色固体
として得られた（融点１０５．６〜１０６．２℃）。
【０５４３】 ８６．４ ５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−フェニルアミノ−
２−メチルチオピリミジンの調製
【０５４４】
【化１４３】
【０５４５】 ４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
（６．４ｇ、２６．５mmol）、３mLの２−クロロアニリン、および４−トルエン
スルホン酸（３００mg）の混合物の１５０mLトルエン溶液を、水を共沸除去しな
がら２．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、ろ過すると、６．６ｇの固体が
得られた。５０mLテトラヒドロフラン中のこの固体に、１Mテトラヒドロフラン
中２０mLの水素化アルミニウムリチウム溶液を加えた。１．５時間撹拌した後、
１．２mLの水、１．２mLの１５％水酸化ナトリウムおよび３．８mLの水を混合物
に加えた。混合物を１５分間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルで抽出した。ろ液を、
１：１エーテル／ヘキサンで粉砕すると、６ｇの５−（２−クロロフェニル）ア
ミノメチル−４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジンが白色固体として
得られた（融点１３１．１〜１３１．５℃）。
【０５４６】 ８６．５ ３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−７−フェニルチオ−３
，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５４７】
【化１４４】
【０５４８】 ５−（２−クロロフェニル）アミノメチル−４−フェニルアミノ−２−メチル
チオピリミジン（６ｇ）および５．２mLのトリエチルアミンの７５mLテトラヒド
ロフラン冷却溶液に、３５mLテトラヒドロフラン中８．５mLのホスゲン（２０％
トルエン）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。追加の３mLホスゲ
ン（２０％トルエン）を混合物に加えた。１５分間撹拌した後、混合物を水およ
び酢酸エチルで処理した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、蒸発した。粗生成物を、溶出液として１０：４５の酢酸エ
チル／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２．１
ｇの３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−１−フェニル−３，４−ジ
ヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕−ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体とし
て得られた（融点７９．５〜８２．４℃）。
【０５４９】 ８６．６ ３−（２−クロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−フェニ
ル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの
調製
【０５５０】
【化１４５】
【０５５１】 ０℃の３−（２−クロロフェニル）−７−メチルチオ−１−フェニル−３，４
−ジヒドロピリミド−〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ）の
２０mLテトラヒドロフラン溶液に、８．１ｇのオキソン（登録商標）の２４mL水
溶液を加えた。混合物を５時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発すると、２ｇの３−（２−クロロ
フェニル）−７−メタンスルホニル−１−フェニル−３，４−ジヒドロピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが得られた（融点１８５．８〜１
８６．３℃）。
【０５５２】 ８６．７ ３−（２−クロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−フェニ
ル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの
調製
【０５５３】
【化１４６】
【０５５４】 ３−（２−クロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−フェニル−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１２
ｇ）および１−アミノ−４−シクロヘキサノール（０．１９ｇ）の０．３mL １
−メチル−２−ピロリジノン懸濁液を、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷
却し、１：２のエーテル／ヘキサンで処理し、ろ過した。残渣を、ジクロロメタ
ン中１０％メタノールを使用して精製すると、１４９mgの標題化合物が得られ、
これを１０mLのエタノールにとった。塩化水素ガスを溶液に５分間泡立て、濃縮
し、メタノールおよびエーテルで処理した。得られた固体をろ過し、エーテルで
洗浄すると、１００mgの３−（２−クロロフェニル）−７−（トランス−４−ヒ
ドロキシシクロヘキシルアミノ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩が得られた。
【０５５５】 実施例８７ 化合物４−２８ 本実施例は、３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（メタンス
ルホニルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製を示す。
【０５５６】 ８７．１ ７−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−
クロロフェニル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０５５７】
【化１４７】
【０５５８】 スルホン１１．１（３．０ｇ、８．８７mmol）の１０mL １−メチル−２−ピ
ロリジノンの溶液に、６０％水素化ナトリウム（３９０mg、９．７６mmol、鉱油
）を加えた。反応液を１５分間室温で撹拌し、次いで２−（トリメチルシリル）
エトキシ−メチルクロリド（１．５７mL、８．８７mmol）を加えた。反応液を室
温で４時間撹拌した。次いで、この溶液に、１５mLの１−メチル−２−ピロリジ
ノンに予め溶かした５．０６ｇのトランス−１，４−ジアミノ−シクロヘキサン
を加えた。次いで，反応液を６０℃まで２４時間加熱した。反応液を食塩水に注
ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮すると、明褐色の
油状物が得られた。溶出液として２％メタノール／ジクロロメタンから５％メタ
ノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーによる精製により、２．
８ｇの７−（トランス−４−アミノシクロヘキシル−アミノ）−３−（２−クロ
ロフェニル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが淡い黄色の泡
状物として得られた（ＭＨ+＝５０２）。
【０５５９】 ８７．２ ３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（メタンスル
ホニルアミノ）−シクロヘキシルアミノ〕−１−〔２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンの調製
【０５６０】
【化１４８】
【０５６１】 ７−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（２−クロロフェ
ニル）−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−３，４−ジヒドロ
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５００mg、１．０４mm
ol）の５mLのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（０．２９mL、０．２０
７mmol）およびメタンスルホン酸無水物（０．２ｇ、１．１４mmol）の５mLジク
ロロメタン溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチルで希
釈し、１０％重炭酸ナトリウム水で洗浄した。有機抽出物を真空で濃縮し、溶出
液として２％メタノール／ジクロロメタンから３％メタノール／ジクロロメタン
を使用してクロマトグラフィーにより精製すると、２９２mgの３−（２−クロロ
フェニル）−７−〔トランス−４−（メタン−スルホニルアミノ）シクロヘキシ
ルアミノ〕−１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕−３，４−ジヒ
ドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色泡状物とし
て得られた（ＭＨ+＝５８１）。
【０５６２】 ８７．３ ３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（メタンスル
ホニルアミノ）−シクロヘキシルアミノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２−（１Ｈ）−オンの調製
【０５６３】
【化１４９】
【０５６４】 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔トランス−４−（メタンスルホニルアミ
ノ）−シクロヘキシルアミノ〕−１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチ
ル〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
（２９０mg、０．５mmol）の５mLメタノール溶液に、４．０mLの１０％塩酸水を
加えた。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌し、真空で濃縮した。酢酸エチルで
無色の油状物を繰り返し粉砕すると、３−（２−クロロフェニル）−７−〔トラ
ンス−４−（メタンスルホニルアミノ）シクロ−ヘキシルアミノ〕−３，４−ジ
ヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンが白色固体とし
て得られ、これを真空ろ過により集めた。
【０５６５】
【表１】
【０５６６】 インビトロでのｐ３８アッセイにおける、化合物１−１から１−２３のＩＣ50 は、１０μM未満であった。
【０５６７】
【表２】
【０５６８】 インビトロでのｐ３８アッセイにおける、化合物２−１から２−１１、２−１
３から２−２４、および２−２８のＩＣ50は、１０μM未満であった。
【０５６９】
【表３】
【０５７０】 インビトロでのｐ３８アッセイにおける、化合物３−１、３−３、３−５から
３−１０、３−１２、３−１４から３−２３、３−２７から３−３６、３−３８
、３−３９、３−４１から３−５８、および３−６０のＩＣ50は、１０μM未満
であった。
【０５７１】
【表４】
【０５７２】 インビトロでのｐ３８アッセイにおける、化合物４−１から４−８、４−１０
から４−２８のＩＣ50は、１０μM未満であった。
【０５７３】 実施例８８ インビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害アッセイ 本実施例は、本発明の化合物の評価に有用なｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼインビ
トロアッセイを示す。
【０５７４】 本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、ｐ３８
キナーゼによる、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へ
のγ−ホスフェートの転移を、Ahnら、J. Biol. Chem. 266:4220〜4227(1991)に
記載の方法を少し修飾した方法を使用して測定することにより決定した。
【０５７５】 組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化形は、E. Coli中でＳＥＫ−１および
ＭＥＫＫと共発現し（Khokhlatchevら、J. Biol. Chem. 272:11057〜11062(1997
)参照）、次いでニッケルカラムを使用してアフィニティークロマトグラフィー
により精製した。
【０５７６】 リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼをキナーゼ緩衝液（２０mM ３−（Ｎ−モルホ
リノ）プロパンスルホン酸（pH７．２）、２５mM β−グリセロールホスフェー
ト、５mM エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸、１mMオルト−バナジン酸ナトリウム、１mM ジチオト
レイトール、４０mM 塩化マグネシウム）に希釈した。ＤＭＳＯに溶かした試験
化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を１０分間３０℃でインキュベー
トした。キナーゼ反応は、ＭＢＰおよびγ−33Ｐ−ＡＴＰを含む基質混液の添加
により開始した。さらに２０分間３０℃でインキュベートした後、反応を、０．
７５％リン酸の添加により終結した。次いで、リン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−
ＡＴＰから、ホスホセルロース膜（ＭＡ州ベッドフォード所在ミリポア）を使用
して分離し、シンチレーションカウンター（ＣＴ州メリデン所在パッカード）を
使用して定量した。
【０５７７】 実施例８９ インビトロでのＴＮＦ−α阻害アッセイ 本実施例は、ＴＨＰ１細胞でのＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するイ
ンビトロアッセイを示す。
【０５７８】 本発明の化合物のＴＮＦ−α放出阻害能は、Blifeldら、Transplantation、51
:498〜503(1991)に記載の方法を少し修飾した方法を使用して決定した。
【０５７９】 （ａ）ＴＮＦ生合成の誘導 ＴＨＰ−１細胞を、培養培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２mM ２−メルカ
プトエタノールを含むＲＰＭＩ（ＭＤ州ゲーサーズバーグ所在ギブコ−ＢＲＬ）
〕に、２．５×１０6細胞／mLの濃度で懸濁し、次いで９６ウェルプレート（各
ウェルに０．２mLアリコート）に入れた。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、次い
で、最終ＤＭＳＯ濃度が５％となるように培養培地で希釈した。２５μLのアリ
コートの試験溶液又はＤＭＳＯの培地のみ（対照）を各ウェルに加えた。細胞を
３０分間３７℃でインキュベートした。ＬＰＳ（ＭＯ州セントルイス所在シグマ
）を、最終濃度０．５μg/mLでウェルに加え、細胞をさらに２時間インキュベー
トした。インキュベート期間の最後に、培養上清を集め、存在するＴＮＦ−αの
量を、下記のようなエライザアッセイを使用して決定した。
【０５８０】 （ｂ）エライザアッセイ： 存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund、J. M. ら、GUT. 第39(5)巻、684〜
689(1996)に記載の２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２および２ＴＮＦ
−Ｈ３４）を使用して、特異的捕獲エライザアッセイにより決定した。
【０５８１】 ポリスチレン９６ウェルプレートを、１ウェルあたり、５０μlのＰＢＳ中抗
体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg/mL）で覆膜し、加湿チャンバー中で４℃で一晩イ
ンキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳ中５％非脂肪乾燥
ミルクで１時間室温で遮断し、ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
で洗浄した。
【０５８２】 ＴＮＦ標準を、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（ＭＮ州ミネアポリス所
在Ｒ＆Ｄシステムズ）から調製した。アッセイの標準の濃度は、１０ng/mLで始
まり、次いで６つの半ｌｏｇ連続希釈が続いた。
【０５８３】 ２５μLのアリコートの上記の培養上清又はＴＮＦ標準又は培地のみ（対照）
を、２５μLアリコートのビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０
．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中２μg/ml）と混合し、次いで各ウェルに加えた。試
料を２時間室温で穏やかに振盪しながらインキュベートし、次いでＰＢＳ中０．
１％ＢＳＡで３回洗浄した。０．４１６μg/mLのペルオキシダーゼ−ストレプト
アビジンおよびＰＢＳ中０．１％ＢＳＡを含む５０μlのペルオキシダーゼ−ス
トレプトアビジン（ＣＡ州サンフランシスコ所在Zymed, S.）溶液を各ウェルに
加えた。試料をさらに１時間室温でインキュベートし、次いで４回ＰＢＳ中０．
１％ＢＳＡで洗浄した。５０μLのＯ−フェニレンジアミン溶液（０．２Mクエン
酸緩衝液（pH４．５）中１μg/mLのＯ−フェニレン−ジアミンおよび０．０３％
の過酸化水素）を各ウェルに加え、試料を暗闇で３０分間室温でインキュベート
した。試料および基準の光学密度を４５０nmおよび６５０nmでそれぞれ読みとっ
た。ＴＮＦ−αレベルを、使用した濃度と４５０nmでの光学密度を関連付けるグ
ラフから決定した。
【０５８４】 ＩＣ50値は、４５０nm吸光度の最大の半分の減少に対応する試験化合物の濃度
として定義した。
【０５８５】 実施例９０ 本実施例は、マウス（又はラット）におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生阻害を
評価するためのインビボアッセイを示す。
【０５８６】 本発明の化合物のインビボでのＴＮＦ−α放出阻害能は、Zanettiら、J. Immu
nol. 148:1890(1992)およびSekutら、J. Lab. Clin. Med. 124:813(1994)に記載
の方法を少し修飾した方法を使用して決定した。
【０５８７】 １８〜２１ｇの体重の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＣＡ州ホリスター所在 Charles
River）を、１週間馴化した。各８匹のマウスを含む群に、０．９％塩化ナトリ
ウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベー
ト８０、０．９％ベンジルアルコール（ＣＭＣビヒクル）を含む水性ビヒクルに
懸濁又は溶解した試験化合物を、又はビヒクルのみ（対照群）を経口投与した。
３０分後、マウスに、２０μgのＬＰＳ（ＭＯ州セントルイス所在シグマ）を腹
腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ2吸入により屠殺し、血液を心臓穿
刺により収集した。血液を、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより
清澄にし、血清を清潔なチューブに移し、製造業者の指示に従って、−２０℃で
エライザアッセイ（ＣＡ州カマリロ所在 Biosource International）によりＴＮ
Ｆ−αについて解析するまで凍結した。
【０５８８】 本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に説明のためであり、それに照
らして種々の修飾又は変更が、当業者には示唆され、本出願の精神および権限並
びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月２２日（２００２．４．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 下付文字のｎは、０〜３の整数であり； Ｒ1は、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリールヘテロアル
キル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテ
ロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロ
アルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニル、ヘテロアルキル置
換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換され
たヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリルスピロシクロ
アルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ11であり；ここで、 Ｒ11は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場
合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアル
キル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合
により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、ヒ
ドロキシ、又はアルコキシであり； Ｒ2は、各存在がそれぞれ独立して、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル又はビ
ニルであり； Ｒ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、
場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合
により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、シ
クロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、ハロアルキル
、シアノアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアル
キル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリ
ル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ
）Ｒ31、又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ31であり；ここで Ｒ31は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換
アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換
されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置
換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置
換されたヘテロアラルキルであり；そして Ｒ4は、水素、アルキル、又は−（アルキレン）−ＣＯＲ31である〕により表
される化合物の群から選択される化合物、及び個々の異性体、異性体のラセミ若
しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【化２】 〔式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり（ただし、存在する任意の妨
害性の反応性基は、場合により保護型である）、そしてＬは、離脱基である〕で
示される化合物を、式（III）：
【化３】 〔式中、Ｒ1及びＲ4は、請求項１と同義である（ただし、存在する任意の妨害性
の反応性基は、場合により保護型である）〕で示されるアミンで処理し、必要で
あれば、反応生成物中に存在する任意の保護基を脱保護し、そして所望であれば
、場合によりこの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方
法。
【化４】 〔式中、Ｘは、ハロであり、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は、請求
項１と同義である〕で示される化合物を塩基の存在下で処理することにより、式
（Ｖ）：
【化５】 で示される化合物を得ること、 （ｂ）式（Ｖ）の化合物を酸化剤、続いて式：Ｒ1Ｒ4ＮＨ（ここで、Ｒ1及び
Ｒ4は、請求項１と同義である）のアミンで処理することにより、式（Ｉ）の化
合物を得て、そして所望であれば、場合によりこの化合物を薬学的に許容しうる
塩に変換することを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 7/02 7/02 7/08 7/08 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 11/16 11/16 13/12 13/12 15/08 15/08 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/16 31/16 31/18 31/18 33/06 33/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 37/04 37/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フィッシャー，ローレンス・エマーソン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94040、 マウンテン・ビュー、マリリン・ドライブ 1036 (72)発明者 ゴールドスタイン，デービッド・マイケル アメリカ合衆国、カリフォルニア 95138、 サン・ホセ、ロクスバーグ・コート 5283 (72)発明者 ハリス，ウイリアム イギリス国、ベッドフォードシャー エス ジー16 ６ジェイワイ、ヘンロー、ローワ ー・ストンドン、フェイクスウェル・レー ン ８ (72)発明者 ヒル，クリストファー・フー イギリス国、ハートフォードシャー エス ジー７ ６ユーティー、ボールドック、ペ ンフォールド・クローズ ８ (72)発明者 スミス，イアン・エドワード・デービッド イギリス国、ベッドフォードシャー エム ケー44 ２キューディー、ウィリントン、 チャーチ・ロード ５ (72)発明者 ウェルシュ，テレサ・ロザンヌ アメリカ合衆国、カリフォルニア 95014、 クパーティーノ、プルネリッジ・アベニュ ー 19500 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC08 EE04 FF01 GG03 GG04 GG08 HH01 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB10 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA52 MA59 MA60 MA66 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA40 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA60 ZA61 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB09 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 ZC20 ZC55

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 下付文字のｎは、０〜３の整数であり； Ｒ1は、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリールヘテロアル
    キル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテ
    ロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロ
    アルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニル、ヘテロアルキル置
    換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換され
    たヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシクリルスピロシクロ
    アルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ11であり；ここで、 Ｒ11は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場
    合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアル
    キル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合
    により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、ヒ
    ドロキシ、又はアルコキシであり； Ｒ2は、各存在がそれぞれ独立して、アルキル、ハロ、ヘテロアルキル又はビ
    ニルであり； Ｒ3は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、
    場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合
    により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたシクロアルキル、シ
    クロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、ハロアルキル
    、シアノアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアル
    キル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリ
    ル、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ31、又は−（ヘテロアルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ31であり；ここで Ｒ31は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換
    アミノ、二置換アミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換
    されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置
    換されたアラルキル、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置
    換されたヘテロアラルキルであり；そして Ｒ4は、水素、アルキル、又は−（アルキレン）−ＣＯＲ31である〕により表
    される化合物の群から選択される化合物、及び個々の異性体、異性体のラセミ若
    しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されたア
    リールヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキル
    カルボニル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、
    ヘテロ置換シクロアルキルアルケニル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキニル、
    ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場
    合により置換されたヘテロシクリルアルキル、場合により置換されたヘテロシク
    リルスピロシクロアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ヘテロ
    アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり；ここで Ｒ11が、アルキル、ハロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、場
    合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアル
    キル、アリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたヘテ
    ロアリール、場合により置換されたヘテロアラルキル、ヒドロキシ、又はアルコ
    キシである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4が、水素である、請求項１又は請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが、１〜２の整数であり、そして各Ｒ2が、独立してハロ
    又はアルキルである、請求項１又は請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 −（Ｒ2）nが、２−ハロ又は２，６−ジハロを表す、請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 −（Ｒ2）nが、２−メチルを表す、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、水素、アルキル、ハロアルキル、又はヘテロアルキ
    ルである、請求項１又は請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、水素、アルキル又はヘテロアルキルである、請求項
    ７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、水素又はメチルである、請求項７又は請求項８記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が、２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項
    ７記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、ヘテロアルキルである、請求項７又は請求項８記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が、ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール
    ヘテロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキ
    ル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル
    、又は場合により置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１又は請求
    項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、場合により置換されたヘテロアルキルである、請
    求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が、ヒドロキシアルキルである、請求項１３記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2が、ハロ又はメチルであり、Ｒ3が、メチルであり、そ
    してｎが、１又は２である、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が、ヘテロ置換シクロアルキルである、請求項１２記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2が、ハロ又はメチルであり、Ｒ3が、メチルであり、そ
    してｎが、１又は２である、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が、ヒドロキシシクロアルキルである、請求項１７記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合に
    より置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項１２記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2が、ハロ又はメチルであり、Ｒ3が、メチル又は水素で
    あり、そしてｎが、１又は２である、請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ2が、ハロ又はメチルであり、Ｒ3が、ヘテロアルキルで
    あり、そしてｎが、１又は２である、請求項１８記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（trans−４−ヒドロ
    キシシクロヘキシルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
    ジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容しう
    るそれらの塩。
  23. 【請求項２３】 ３−（２−クロロフェニル）−７−（テトラヒドロピラン
    −４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
    （１Ｈ）−オン、 ７−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イルアミノ〕−１−
    メチル−３−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
    −２（１Ｈ）−オン、 ３−（２−クロロフェニル）−７−〔（trans−４−メトキシシクロヘキシル
    ）メチルアミノ〕−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
    ミジン−２（１Ｈ）−オン、及び ３−（２−クロロフェニル）−７−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−
    １−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
    −オンから選択される、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容しうるその塩
    。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1〜Ｒ4が、請求項１と同義である、請求項１記載の式（
    Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（II）： 【化２】 〔式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり（ただし、存在する任意の妨
    害性の反応性基は、場合により保護型である）、そしてＬは、離脱基である〕で
    示される化合物を、式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ1及びＲ4は、請求項１と同義である（ただし、存在する任意の妨害性
    の反応性基は、場合により保護型である）〕で示されるアミンで処理し、必要で
    あれば、反応生成物中に存在する任意の保護基を脱保護し、そして所望であれば
    、場合によりこの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方
    法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ1〜Ｒ4が、請求項１と同義である、請求項１記載の式（
    Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）式（IV）： 【化４】 〔式中、Ｘは、ハロであり、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ2及びＲ3は、請求
    項１と同義である〕で示される化合物を塩基の存在下で処理することにより、式
    （Ｖ）： 【化５】 で示される化合物を得ること、 （ｂ）式（Ｖ）の化合物を酸化剤、続いて式：Ｒ1Ｒ4ＮＨ（ここで、Ｒ1及び
    Ｒ4は、請求項１と同義である）のアミンで処理することにより、式（Ｉ）の化
    合物を得て、そして所望であれば、場合によりこの化合物を薬学的に許容しうる
    塩に変換することを特徴とする方法。
  26. 【請求項２６】 医薬として使用するための、請求項１〜２３のいずれか１
    項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物、又は異性体
    、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容しうるそれら
    の塩を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体との混合物として含む、薬剤
    組成物。
  28. 【請求項２８】 関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候
    群、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、又はアルツハイマー病の治療において使用す
    るための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候
    群、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、又はアルツハイマー病の治療における、請求
    項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
  30. 【請求項３０】 請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に
    許容しうるその塩を、適合性の薬剤担体と一緒に製剤投与剤形にすることを特徴
    とする、医薬の製造方法。
  31. 【請求項３１】 関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候
    群、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、又はアルツハイマー病の治療用医薬の製造に
    おける、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
  32. 【請求項３２】 請求項２４又は請求項２５に記載の方法により製造される
    、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 本明細書に記載される、新しい化合物、中間体、方法及び
    薬剤組成物。
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