ES2310039T3 - Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular. - Google Patents
Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en [a] un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) [b] un compuesto de fórmula II (Ver fórmula) [c] un compuesto de fórmula III (Ver fórmula) [d] un compuesto de fórmula IV (Ver fórmula) [e] un compuesto de fórmula V (Ver fórmula) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en las que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de H, un grupo (CH2)nAr, en el que el resto Ar se selecciona del grupo de restos fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 1-naftilo, 4,7-dicloro-2-naftilo, un grupo COR 4 , un grupo (CH2)nheteroarilo, en el que el resto heteroarilo tiene de 4 a 9 átomos en el anillo, 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de O, un átomo de S y un átomo de N, o se seleccionan de los grupos 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, un grupo (CH2)nheterociclilo, en el que grupo heterociclilo significa un grupo cicloalquilo grupo que también porta 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de O, un átomo de S, o un grupo seleccionado de los grupos pirrolidinilo, piperidilo y morfolina, un grupo alquilo C1-C10, un grupo cicloalquilo C3-C 10, un grupo alquenilo C2-C10, y un grupo alquinilo C2-C10, en los que n es...
Description
Pirimidinas bicíclicas y
3,4-dihidropirimidinas bicíclicas como inhibidores
de la proliferación celular.
Esta invención se refiere a compuestos
heterociclos bicíclicos que inhiben a las enzimas quinasa y tirosina
quinasa dependientes de las ciclinas, y como tales son útiles para
tratar trastornos celulares proliferativos tales como la
angiogénesis, la aterosclerosis, la restenosis y el cáncer.
Las quinasas del ciclo celular son enzimas
naturales implicadas en la regulación del ciclo celular (Meijer L.,
"Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent
Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1:
351-363). Las enzimas típicas incluyen las
quinasas dependientes de las ciclinas (cdk) cdk1 (también conocida
como cdc2), cdk2, cdk4, cdk5, cdk6 y quinasa wee-1.
Se ha demostrado que una actividad aumentada o una activación
temporalmente anómala de estas quinasas ocasionan el desarrollo de
tumores humanos y otros trastornos proliferativos tales como la
restenosis. Los compuestos que inhiben a las cdks, bien al bloquear
la interacción entre una ciclina y su quinasa asociada o bien al
unirse a e inactivar la quinasa, provocan la inhibición de la
proliferación celular y son así útiles para tratar tumores u otras
células que proliferan anormalmente.
Varios compuestos que inhiben cdks han
demostrado actividad antitumoral tanto preclínica como clínica. Por
ejemplo, el flavopiridol es un flavonoide que se ha mostrado que es
un potente inhibidor de varios tipos de células de cáncer de mama y
pulmón (Kaur, et al., J. Natl. Cancer Inst., 1992; 84:
1736-1740; Int. J. Oncol.,
1996:9:1143-1168). Se ha demostrado que el compuesto
inhibe a cdk2 y a cdk4. La olomoucina
[2-(hidroxietilamina)-6-bencilamina-9-metilpurina]
es un potente agente inhibidor de cdk2 y cdk5 (Vesely, et
al., Eur. J. Biochem., 1994; 224:771-786), y se
ha mostrado que inhibe la proliferación de aproximadamente 60
diferentes líneas de células tumorales de ser humano usadas por el
National Cancer Institute (NCI) para explorar nuevas terapias contra
el cáncer (Abraham, et al., Biology of the Cell, 1995: 83:
105-120).
Los documentos D1 (WO 95/19774) y D2 (US
5.654.307) describen ambos algunos compuestos heteroaromáticos
bicíclicos que inhiben al receptor de factor del crecimiento
epidérmico y receptores relacionados y, en particular, su actividad
enzimática tirosina quinasa. Los compuestos tienen la fórmula I o la
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
En los documentos D 1 o D2 no se hace ninguna
mención a compuestos desprovistos del radical aromático unido en la
posición C_{4} del anillo de pirimidina.
El documento D3 (WO 97/38983) describe
compuestos y sus usos como agentes inhibidores irreversibles de
tirosina quinasas. Se dice que los compuestos son útiles para el
tratamiento del cáncer, la restenosis, la aterosclerosis, la
endometriosis y la psoriasis y que tienen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento D3 no se hace ninguna mención a
compuestos que tienen un sistema 7-amino
pirimido[4,5-d]pirimidina
sustituido en C_{2}. Adicionalmente, como los compuestos de los
documentos D1 y D2, los compuestos D3 portan invariablemente un
grupo aromático unido a la posición C_{4} del anillo de
pirimidina.
El documento D4 (WO 96/34867) describe
compuestos y sus usos como agentes inhibidores de la proliferación
celular mediada por la proteína tirosina quinasa. Los compuestos del
documento D4 tienen la siguiente fórmula:
Los compuestos de D4 no tienen ningún núcleo de
pirimido[4,5-d]pirimidina.
El documento D^{5} (WO 96/15128) describe
compuestos y sus usos para la inhibición de la proliferación
celular mediada por la proteína tirosina quinasa (PTK). Los
compuestos del documento D5 tienen la siguiente fórmula:
Al igual que en los documentos D1 a D4, D5 no
hace ninguna mención a compuestos de
pirimido[4,5-d]pirimidina.
A pesar del progreso que se ha hecho, continúa
la búsqueda de compuestos de pequeño peso molecular que sean
oralmente biodisponibles y útiles para tratar una amplia variedad de
tumores de ser humano y otros trastornos proliferativos tales como
la restenosis, la angiogénesis, la retinopatía diabética, la
psoriasis, las adhesiones quirúrgicas, la degeneración macular y la
aterosclerosis.
Esta invención proporciona compuestos
heterociclos bicíclicos que son útiles para tratar trastornos
celulares proliferativos, tales como el cáncer, la aterosclerosis,
la restenosis, la angiogénesis, la retinopatía diabética, la
psoriasis, y la endometriosis. Los presentes inventores han
descubierto un grupo de compuestos bicíclicos análogos de la
pirimidina que son potentes agentes inhibidores de las quinasas
dependientes de las ciclinas (cdks) y de las tirosina quinasas. Los
compuestos se sintetizan fácilmente y pueden administrarse por una
diversidad de vías, incluyendo las vías oral y parenteral, y tienen
poca o ninguna toxicidad.
Los compuestos de la invención son miembros de
la clase de compuestos de fórmula
seleccionados del grupo que
consiste
en:
un compuesto de fórmula I
un compuesto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
V
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en las que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
- un átomo de H,
- un grupo (CH_{2})_{n}Ar, en el que el resto Ar se selecciona del grupo de restos fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 1-naftilo, 4,7-dicloro-2-naftilo y COR^{4},
- un grupo (CH_{2})_{n}heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo tiene de 4 a 9 átomos en el anillo, 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de O, un átomo de S y un átomo de N, o se seleccionan de un grupo 2-piridilo, 3-metil--2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, (CH_{2})_{n}heterociclilo, en el que grupo heterociclilo quiere decir un grupo cicloalquilo que también porta 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de O, un átomo de S o un grupo seleccionado de los grupos pirrolidinilo, piperidilo, y morfolina,
- un grupo alquilo de C_{1}-C_{10},
- un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
- un grupo alquenilo de C_{2-}C_{10}, y
- un grupo alquinilo de C_{2}-C_{10},
- en los que n es 0, 1, 2 ó 3,
- y los grupos (CH_{2})_{n}Ar, (CH_{2})_{n}heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con hasta 5 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5}, N(O)R^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}R^{6}Y, alquilo, en el que el grupo alquilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
- un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, en el que el grupo fenilo sustituido se selecciona del grupo de 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo y 2,4,6-tribromofenilo,
- un grupo (CH_{2})_{n}heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol y tiazol,
- un grupo hidroxi
- un grupo alcoxi, en el que el grupo alcoxi se selecciona de los grupos alquilo que se definieron anteriormente enlazados a través de un átomo de oxígeno, -O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3},
- un grupo fenoxi,
- un grupo tiol,
- un grupo tioalquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente,
- un resto halo, en el que el resto halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo,
- un grupo COR^{4}, CO_{2}R^{4}, CONR^{4}R^{5}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, SO_{3}R^{4}, PO_{3}R^{4}, aldehído, nitrilo, nitro, heteroariloxi, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol y tiazol,
- un grupo T(CH_{2})_{m}QR^{4},
- un grupo C(O)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, un grupo NHC(O)T(CH_{2})_{m}QR^{4},
- un grupo T(CH_{2})_{m}C(O)NR^{4}R^{5}, o un grupo T(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} en los que cada m es independientemente 1-6, T es un átomo de O, un átomo de S, un grupo NR^{4}, un grupo N(O)R^{4}, un grupo NR^{4}R^{6}Y, o un grupo CR^{4}R^{6} y Q es un átomo de O, un átomo de S, un grupo NR^{5}, un grupo N(O)R^{5} o un grupo NR^{5}R^{6}Y;
cuando la línea de puntos está presente, R^{3}
está ausente;
por lo demás, R^{3} tiene los significados de
^{R}2, en el que R^{2} es como se definió anteriormente,
así
como OH, NR^{4}R^{5}, COOR^{4}, OR^{4},
CONR^{4}R^{5}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, SO^{3}R^{4},
PO_{3}R^{4} y T(CH_{2})_{m}QR^{4},
12
en los que T y Q son como se definieron
anteriormente;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{6},
un grupo N(alquilo de
C_{1}-C_{6})_{1 ó 2},
un grupo (CH_{2})_{n}Ar, en el que el
resto Ar es como se definió anteriormente,
un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, en el que el grupo cicloalquilo es
como se definió anteriormente,
un grupo heterociclilo, en el que el grupo
heterociclilo es como se definió anteriormente, y
un grupo heteroarilo, en el que el grupo
heteroarilo se selecciona de los grupos 2-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
3-benzotienilo,
4-etil-2-benzotienilo,
2-furanilo,
3,4-dietil-2-furanilo,
pirrol, pirazol, imidazol o tiazol,
R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman opcionalmente un anillo que
tiene 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo contiene opcionalmente
1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un
átomo de nitrógeno, un átomo de nitrógeno sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, un grupo
(CH_{2})_{n}fenilo en el que n es 0, 1, 2 ó 3, un átomo
de oxígeno, y un átomo de azufre;
cuando R^{4} y R^{5} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo, dicho
anillo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados
de OH, OR^{4}, NR^{4}R^{5},(CH_{2})_{m}OR^{4},
(CH_{2})_{m}NR^{4}R^{5}, T-
(CH_{2})_{m}QR^{4}, CO-T-(CH_{2})_{m}QR^{4}, NH(CO)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, T-(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} o T-(CH_{2})_{m}CONR^{4}R^{5},
(CH_{2})_{m}QR^{4}, CO-T-(CH_{2})_{m}QR^{4}, NH(CO)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, T-(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} o T-(CH_{2})_{m}CONR^{4}R^{5},
R^{6} es un grupo alquilo, en el que grupo
alquilo se define como anteriormente; e
Y es un contraión tipo halo, en el que halo es
como se definió anteriormente.
Los compuestos preferidos son aquellos en los
que R^{1} es un grupo alquilo, fenilo, o piridilo sustituido.
Esta invención también proporciona formulaciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de las fórmulas
I-V conjuntamente con uno de sus vehículos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención son agentes inhibidores de las quinasas dependientes de
ciclinas tales como cdk2, cdc2 y cdk4. Algunos de los compuestos de
la presente invención también inhiben a las tirosina quinasas
mediadas por factores del crecimiento que incluyen las del factor
del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor del
crecimiento de fibroblastos (FGF), y factor del crecimiento
epidérmico (EGF), así como tirosina quinasas no receptoras tales
como c-Src. Como agentes inhibidores de tirosina
quinasas dependientes de ciclinas así como mediadas por factores
del crecimiento y no receptoras, los compuestos de la presente
invención son útiles para controlar trastornos proliferativos tales
como el cáncer, la psoriasis, la proliferación celular del músculo
liso vascular asociada con la aterosclerosis, la retinopatía
diabética y la angiogénesis, y la estenosis vascular postquirúrgica
y la restenosis en mamíferos.
Otra realización de esta invención es el uso de
un compuesto de las fórmulas I-V para la fabricación
de un medicamento para tratar a sujetos que padecen de enfermedades
provocadas por la proliferación celular. El uso supone inhibir la
proliferación de células tumorigénicas de origen epitelial y la
proliferación del músculo liso vascular.
Otra realización de esta invención es el uso de
un compuesto de las fórmulas I-V para la fabricación
de un medicamento para tratar sujetos que padecen de enfermedades
provocadas por virus tumorales de DNA tales como los virus del
herpes.
Los presentes inventores han descubierto una
nueva clase de compuestos que son potentes agentes inhibidores de
las tirosina quinasas y de las quinasas dependientes de las ciclinas
(cdks) que son agentes útiles para tratar sujetos que padecen de
enfermedades provocadas por la proliferación celular anormal. Los
compuestos dentro del alcance de la presente invención son agentes
inhibidores de las quinasas dependientes de las ciclinas tales como
cdc2, cdk2, y cdk4, y de las tirosina quinasas tales como
PDGF_{r}, FGF_{r}, y c-Src. Como agentes
inhibidores de estas quinasas, los compuestos de la presente
invención son útiles para controlar trastornos proliferativos tales
como el cáncer, la psoriasis, la proliferación del músculo liso
vascular asociada con la aterosclerosis, la estenosis vascular
postquirúrgica, la angiogénesis, la retinopatía diabética, y la
restenosis en mamíferos.
Los compuestos de la invención son miembros de
la clase de compuestos de fórmula I':
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
seleccionados del grupo que consiste en:
un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula
V
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en las que:
R^{1}, y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
- un átomo de H,
- un grupo (CH_{2})_{n}Ar, en el que el resto Ar se selecciona del grupo de restos fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 1-naftilo, 4,7-dicloro-2-naftilo, COR^{4},
- un grupo (CH_{2})_{n}heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo tiene de 4 a 9 átomos en el anillo, 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de O, un átomo de S y un átomo de N, o se seleccionan de un grupo 2-piridilo, 3-metil--2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, (CH_{2})_{n}heterociclilo, en el que grupo heterociclilo quiere decir un grupo cicloalquilo, grupo que también porta 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de O, un átomo de S, o un grupo seleccionado de los grupos pirrolidinilo, piperidilo, y morfolina,
- un grupo alquilo de C_{1}-C_{10},
- un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
- un grupo alquenilo de C_{2-}C_{10}, y
- un grupo alquinilo de C_{2}-C_{10},
- en los que n es 0, 1, 2 ó 3,
- y los grupos (CH_{2})_{n}Ar, (CH_{2})_{n}heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con hasta 5 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5}, N(O)R^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}R^{6}Y, alquilo, en los que el grupo alquilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
- un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, en el que el grupo fenilo sustituido se selecciona del grupo de 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo y 2,4,6-tribromofenilo,
- un grupo (CH_{2})_{n}heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol y tiazol,
- un grupo hidroxi
- un grupo alcoxi, en el que el grupo alcoxi se selecciona de los grupos alquilo que se definieron anteriormente enlazados a través de un átomo de oxígeno, un grupo -O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3} y un grupo fenoxi
- un grupo tiol,
- un grupo tioalquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente,
- un resto halo, en el que el resto halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo,
- un grupo COR^{4}, CO_{2}R^{4}, CONR^{4}R^{5}, SO_{2}NR^{4}R^{5}, SO_{3}R^{4}, PO_{3}R^{4}, aldehído, nitrilo, nitro, heteroariloxi, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol y tiazol,
- un grupo
T(CH_{2})_{m}QR^{4},
19
- un grupo C(O)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, un grupo NHC(O)T(CH_{2})_{m}QR^{4},
- un grupo T(CH_{2})_{m}C(O)NR^{4}R^{5}, o un grupo T(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} en los que cada m es independientemente 1-6, T es un átomo de O, un átomo de S, un grupo NR^{4}, un grupo N(O)R^{4}, un grupo NR^{4}R^{6}Y, o un grupo CR^{4}R^{6} y Q es un átomo de O, un átomo de S, un grupo NR^{5}, un grupo N(O)R^{5} o un grupo NR^{5}R^{6}Y;
cuando la línea de puntos está presente, R^{3}
está ausente;
por lo demás, R^{3} tiene los significados de
R^{2}, en el que R^{2} es como se definió anteriormente, así
como OH, NR^{4}R^{5}, COOR^{4}, OR^{4}, CONR^{4}R^{5},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, SO_{3}R^{4}, PO_{3}R^{4},
un grupo
T(CH_{2})_{m}QR^{4}, 20
en los que T y Q son como se definieron
anteriormente;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, un grupo alquenilo de
C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo de
C_{2}-C_{6},
un grupo N(alquilo de
C_{1}-C_{6})_{1 ó 2},
un grupo (CH_{2})_{n}Ar, en el que el
resto Ar es como se definió anteriormente,
un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, en el que el grupo cicloalquilo es
como se definió anteriormente,
un grupo heterociclilo, en el que el grupo
heterociclilo es como se definió anteriormente, y
un grupo heteroarilo, en el que el grupo
heteroarilo se selecciona de 2-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
3-benzotienilo;
4-etil-2-benzotienilo,
2-furanilo,
3,4-dietil-2-furanilo,
pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, o
R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman opcionalmente un anillo que
tiene 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo contiene opcionalmente
1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un
átomo de nitrógeno, un átomo de nitrógeno sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, un grupo
(CH_{2})_{n}fenilo en el que n es 0, 1, 2 ó 3, un átomo
de oxígeno y un átomo de azufre;
cuando R^{4} y R^{5} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo, dicho
anillo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados
de OH, OR^{4}, NR^{4}R^{5},(CH_{2})_{m}OR^{4},
(CH_{2})_{m}NR^{4}R^{5}, T-
(CH_{2})_{m}QR^{4}, CO-T-(CH_{2})_{m}QR^{4}, NH(CO)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, T-(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} o T-(CH_{2})_{m}CONR^{4}R^{5},
(CH_{2})_{m}QR^{4}, CO-T-(CH_{2})_{m}QR^{4}, NH(CO)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, T-(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} o T-(CH_{2})_{m}CONR^{4}R^{5},
R^{6} es un grupo alquilo, en el que grupo
alquilo se define como anteriormente; e
Y es un contraión tipo halo, en el que halo es
como se definió anteriormente.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I'
tienen la fórmula anterior en la que X es un átomo de O ó un grupo
NHR^{10}, y R^{3} es un átomo de H o un grupo arilo
sustituido.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I'
tienen la fórmula anterior en la que X es un átomo de O, y R^{2}
es un grupo Et, Pr, i-Pr,
i-Bu, i-pentilo o
cicloalquilo. En un grupo de compuestos especialmente preferido, X
es un átomo de O y R^{2} es un grupo ciclopentilo o etilo.
En aún grupo preferido de compuestos de fórmula
I',
R^{1} es un grupo alquilo, alquilo sustituido,
fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos
seleccionados de NR^{4}R^{5}, N(O)R^{4}R^{5} y
NR^{4}R^{5}Y. Los grupos fenilo sustituidos con R^{1}
incluyen 4-piperidinilo (con o sin sustitución),
4-(2-dietilaminoetoxi), y 4-(4-metil
piperazin-1-il). En un grupo
especialmente preferido de compuestos de fórmula I', R^{1} es un
grupo fenilo, un grupo alquilo o piridilo opcionalmente con hasta
cinco grupos NR^{4}R^{5}, en los que R^{4} y R^{5} son como
se definieron anteriormente.
Los compuestos preferidos tienen las fórmulas
anteriores en las que W es un grupo NH. También son preferidos los
compuestos en los que R^{1} es un grupo alquilo, un grupo piridilo
o fenilo sustituido.
Otros compuestos preferidos tienen la fórmula
V':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente, y Ar es un grupo fenilo, un grupo fenilo
sustituido, o un grupo heteroarilo. Idealmente, R^{2} es un grupo
alquilo tal como un grupo etilo, isopropilo, propilo, butilo, o
isopentilo, o un grupo cicloalquilo tal como norbornilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo. Un grupo Ar más preferido
es un grupo fenilo, preferiblemente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados de fenilo, cloro, bromo, metilo, metoxi, hidroxi,
hidroximetilo, 2-dietilaminoetoxi,
metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, etoxicarbonilo,
2-carboxietilo,
2-etoxicarboniletilo, NR^{4}R^{5}, y
O(CH_{2})_{0-6}NR^{4}R^{5},
en los que R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente.
Otros grupos Ar preferidos son piridilo y tiazolilo, por ejemplo,
3-piridilo, 2-tiazolilo, cada uno
opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, halo, fenilo,
hidroxifenilo o
alcoxifenilo.
\newpage
Otros compuestos preferidos tienen la fórmula
VI
en la que los grupos alquilo, Ar,
arilo, heteroarilo, R^{2} y X son como se definieron
anteriormente. Compuestos de fórmula VI particularmente preferidos
son aquellos en los que X es un átomo de O ó un grupo NHCOR^{4},
por ejemplo, un grupo NHCO-alquilo y un grupo
NHCONH-alquilo. Grupos arilo preferidos son fenilo y
fenilo sustituido. Grupos heteroarilo preferidos son piridilo y
piridilo
sustituido.
Los compuestos de fórmula I' en la que W es un
átomo de S, un grupo SO, o un grupo SO_{2} son especialmente
útiles como compuestos intermedios que conducen a compuestos en los
que W es un grupo NH, pero tales compuestos también muestran
actividad inhibidora de las quinasas dependientes de las ciclinas y
de las tirosina quinasas.
A no ser que se indique expresamente otra cosa,
las siguientes definiciones se cumplen a lo largo de esta
descripción.
El término "alquilo" se refiere a un
radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10
átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario) e
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
isopentilo, n-hexilo y radicales semejantes.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
"Alquenilo" quiere decir radicales de
hidrocarburos lineales y ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de
carbono y uno o dos dobles enlaces e incluye los radicales etenilo,
3-buten-1-ilo,
2-etenilbutilo,
3-hexen-1-ilo,
3,6-octadien-1-ilo,
y radicales semejantes.
"Alquinilo" quiere decir radicales de
hidrocarburos lineales y ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de
carbono y uno o dos triples enlaces e incluye los radicales etinilo,
3-butin-1-ilo,
propinilo,
2-butin-1-ilo,
3-pentin-1-ilo,
3,6-octadien-1-ilo,
y los radicales semejantes.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo hidrocarbilo monocíclico o policíclico tal como ciclopropilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo,
norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Tales grupos pueden estar sustituidos con grupos tales como hidroxi,
ceto y similares. También se incluyen anillos en los que 1 a 3
heteroátomos reemplazan a átomos de carbono. Tales grupos se
denominan "grupos heterociclilo", lo cual quiere decir un
grupo cicloalquilo que también porta al menos un heteroátomo
seleccionado de un átomo de O, un átomo de S, o un grupo NR_{2},
siendo ejemplos los grupos oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo,
tetrahidropirano, y morfolina.
"Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo
anteriormente mencionados enlazados a través de un átomo de oxígeno,
ejemplos de los cuales incluyen los grupos metoxi, etoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, y los grupos
semejantes. Además, alcoxi se refiere a poliéteres como
-O-(CH_{2})_{2}-O-OH_{3}
y similares.
Los grupos "alcanoilo" son grupos alquilo
conectados a través de un grupo carbonilo, es decir,
C_{1}-C_{9}-C(O)-. Estos
grupos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo e
isobutirilo.
El término "acilo" se refiere a un grupo
alquilo o arilo (Ar) unido a través de un grupo carbonilo, es decir,
R-C(O)-. Por ejemplo, acilo incluye un grupo
alcanoilo C_{1}-C_{10}, que incluye un grupo
alcanoilo sustituido, en el que la porción alquílica puede estar
sustituida con un grupo NR^{4}R^{5} o un grupo carboxílico o
heterocíclico. Los grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoilo y
grupos similares.
Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, y
alquinilo descritos anteriormente están opcionalmente sustituidos,
preferiblemente por 1 a 3 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5},
N(O)R^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}R^{6}Y,
tio-alquilo de C_{1}-C_{10},
alcoxi de C_{1}-C_{10}, hidroxi, carboxi, alcoxi
de C_{1}-C_{10}-carbonilo,
halo, nitrilo, cicloalquilo, y un anillo carbocíclico de
5- ó 6-miembros.
También está comprendida la sustitución perhalo
y polihalo.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen
los grupos 2-aminoetilo, pentacloroetilo,
trifluorometilo, 2-dietilaminoetilo,
2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo,
metanilsulfanilmetilo, metoximetilo,
3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo,
4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo,
pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo,
piperazinilmetilo, y
2-(4-metilpiperazinil)etilo.
Ejemplos de grupos alquinilo sustituidos
incluyen los grupos 2-metoxietinilo,
2-etilsulfaniletinilo,
4-(1-piperazinil)-3-(butinil),
3-fenil-5-hexinilo,
3-dietilamino-3-butinilo,
4-cloro-3-butinilo,
4-ciclobutilo-4-hexenilo,
y los grupos semejantes.
Grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen los
grupos 2-aminoetoxi, trifluorometoxi,
2-dietilaminoetoxi,
2-etoxicarboniletoxi,
3-hidroxipropoxi, 6-carboxihexiloxi,
y los grupos semejantes.
Otros ejemplos de grupos alquilo, alquenilo, y
alquinilo sustituidos incluyen los grupos dimetilaminometilo,
carboximetilo,
4-dimetilamino-3-buten-1-ilo,
5-etilmetilamino-3-pentin-1-ilo,
4-morfolinobutilo,
3-imidazolidin-1-ilpropilo,
4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo,
y los grupos semejantes.
Los términos Ar y arilo se refieren a grupos
aromáticos no sustituidos y sustituidos. Los grupos heteroarilo
tienen de 4 a 9 átomos en el anillo, 1 a 4 de los cuales se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo
de O, un átomo de S y un átomo de N. Los grupos heteroarilo
preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5 ó
6 miembros. En la definición de grupos arilo y heteroarilo se
incluyen sistemas de anillos aromáticos mono y bicíclicos. Grupos
arilo y heteroarilo típicos incluyen los grupos fenilo,
3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo,
2-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
3-benzotienilo,
2,4,6-tribromofenilo,
4-etil-2-benzotienilo,
2-furanilo,
3,4-dietil-2-furanilo,
1-naftilo,
4,7-dicloro-2-naftilo,
pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, y los grupos semejantes. Un
grupo heteroarilo especialmente preferido es el piridilo.
Los grupos Ar preferidos son los grupos fenilo y
fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 grupos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en los grupos alquilo, alcoxi,
tio, tioalquilo, hidroxi, -COOR^{7}, amino de la fórmula
-NR^{4}R^{5}, CONR^{4}R^{5}, y
T(CH_{2})_{m}QR^{4} o
T(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} en los que m es 1 a
6, T es un átomo de O, un átomo de S, NR^{4},
N(O)R^{4}, NR^{4}R^{6}Y, o CR^{4}R^{5}, Q
es un átomo de O, un átomo de S, NR^{5},
N(O)R^{5}, o NR^{5}R^{6}Y en los que R^{4} y
R^{5} son como se describieron anteriormente, y R^{7} es un
átomo de H, un grupo alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo,
metilo, 2-aminoetilo, tricloroetilo, difenilmetilo,
y los grupos semejantes. Los grupos alquilo y alcoxi pueden estar
sustituidos como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, grupos
típicos son los grupos carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
hidroxialquilo, hidroxialcoxi y alcoxialquilo.
El compuesto de la invención se nombrará en la
presente memoria de acuerdo con las siguientes asignaciones de
posiciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica se darán cuenta que
los compuestos definidos por la fórmula anterior pueden existir en
formas tautómeras. Por ejemplo, un compuesto 2-ceto
puede tautomerizar a un 2-enol cuando R^{2} es un
átomo de hidrógeno como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las formas tautómeras de los compuestos de
fórmula I' están contempladas e incluidas dentro del alcance de
esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas,
incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no
solvatadas y se pretende que estén englobadas dentro del alcance de
la presente invención.
Los compuestos de fórmula I' son además capaces
de formar tanto formulaciones farmacéuticamente aceptables que
comprenden sales, que incluyen, pero no se limitan a, sales de
adición de ácidos y/o bases, como solvatos y N-óxidos. Esta
invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de fórmula I' conjuntamente con uno de sus
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Todas estas formas están dentro de la presente invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I' incluyen sales derivadas
de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, nítrico,
fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y ácidos
semejantes, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales
como ácido alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos
fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos
alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y
aromáticos, etc. Por tanto, tales sales incluyen sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato,
isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato,
fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metanosulfonato, y las sales semejantes. También se contemplan las
sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato
y las sales similares; véase, por ejemplo. Berge, et al.,
"Pharmaceutical salts," J. of Pharmaceutical Science,
1977;66:1-19.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de
manera convencional. La forma de base libre puede regenerarse
poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base
libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren
algo de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades
físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por
lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres
para los fines de la presente invención.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables están formadas con metales o aminas, tales como
hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, o de aminas
orgánicas. Ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio,
potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas
son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína; véase, por ejemplo,
Berge y otros, anteriormente.
Las sales de adición de bases de los compuestos
ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con
una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de
la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando el
ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre
difieren algo de sus respectivas formas salinas en ciertas
propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes
polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus
respectivos ácidos libres para los fines de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar el cáncer (por ejemplo, la leucemia y el cáncer
del pulmón, mama, próstata y piel, tal como el melanoma) y otras
enfermedades proliferativas que incluyen pero no se limitan a la
psoriasis, HSV, HIV, la restenosis y la aterosclerosis. Para
utilizar un compuesto de la presente invención para tratar un
cáncer, a un paciente que tiene cáncer se le administra una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende un compuesto de la invención.
Otra realización de esta invención es el uso de
un compuesto de fórmula I' para la fabricación de un medicamento
para tratar sujetos que padecen de enfermedades provocadas por la
proliferación celular del músculo liso vascular. Los compuestos
dentro del alcance de la presente invención inhiben eficazmente la
proliferación y la migración de células del músculo liso vascular.
El uso implica inhibir la proliferación y/o la migración de células
del músculo liso vascular.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular y administrar en una amplia variedad de formas
farmacéuticas orales y parenterales, incluyendo la administración
transdérmica y rectal. Los expertos en la técnica reconocerán que
las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el
componente activo un compuesto de fórmula I' o una de sus sales o
solvatos correspondientes farmacéuticamente aceptables.
Otra realización de esta invención es a
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I'
conjuntamente con uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Para preparar composiciones
farmacéuticas con los compuestos de la presente invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o
bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas planas, supositorios y
gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de
comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido tal como talco o almidón que está en una mezcla
con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el
componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las
necesarias propiedades de aglutinación en proporciones adecuadas y
se compacta en la forma y tamaño deseado.
Las formulaciones de esta invención contienen
preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% o más
del compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. Una forma preferida para el uso oral
son las cápsulas, que incluyen la formulación del compuesto activo
con un material de encapsulación como vehículo que proporciona una
cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos,
está rodeado por un vehículo que está así en asociación con él. De
forma similar, están incluidas las cápsulas planas y las pastillas
para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cápsulas
planas y pastillas para chupar pueden utilizarse como formas de
dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer
lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de
glicéridos de ácido graso o manteca de cacao y se dispersa en la
misma el componente activo homogéneamente, por ejemplo mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en
moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de esta manera
solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, tales como soluciones en
agua o agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, las
preparaciones líquidas pueden formularse en disolución en una
disolución acuosa de polietilenglicol, disolución salina isotónica,
glucosa acuosa al 5% y similares. Las soluciones acuosas adecuadas
para uso oral se pueden preparar al disolver el componente activo
en agua y añadir colorantes, sabores, agentes estabilizantes y
espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas
adecuadas para uso oral pueden elaborarse al dispersar el componente
activo finamente dividido en agua y mezclar con un material
viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de
suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que están previstas para convertirse, inmediatamente antes
de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración
oral. Estas formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones, y
emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del
componente activo, agentes colorantes, agentes saborizantes,
agentes estabilizantes, agentes amortiguadores del pH, agentes
edulcorantes artificiales y naturales, agentes dispersantes,
agentes espesantes, agentes solubilizantes y agentes semejantes.
Pueden utilizarse ceras, polímeros, micropartículas y similares
para preparar formas de dosificación de liberación sostenida.
Además, pueden emplearse bombas osmóticas para aportar el compuesto
activo uniformemente a lo largo de un período prolongado.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención
están preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha
forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada,
conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales
como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas.
Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula,
comprimido, cápsula plana o pastilla en sí misma, o puede ser un
número apropiado de una cualquiera de éstas en forma envasada.
La dosis terapéuticamente efectiva de un
compuesto de fórmula I' será en general de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis
típicas para adultos serán de aproximadamente 50 mg a
aproximadamente 800 mg por día. La cantidad de componente activo en
una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0,5 mg a 100 mg, de acuerdo con la aplicación
particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la
composición también puede contener otros agentes terapéuticos
compatibles. A un sujeto que necesite tratamiento con un compuesto
de fórmula I' se le administra una dosificación de aproximadamente 1
a aproximadamente 500 mg por día, en una única dosis o en múltiples
dosis durante un período de 24 horas.
Los compuestos de la presente invención son
capaces de enlazarse a y de inhibir la actividad de proteínas que
tienen la capacidad de fosforilar a otras proteínas, tales como las
cdks, PDGFr, FGFr, c-Src, y EGFr-FL.
Las cdks forman complejos con ciclinas, y estos complejos
fosforilan proteínas clave permitiendo a las células continuar a
través del ciclo celular (Meijer L., Progress in Cell Cycle
Research, 1995; 1: 351-363). Los compuestos de esta
invención inhiben esta fosforilación y por lo tanto pueden usarse
como agentes antiproliferantes para el tratamiento de cáncer y/o
restenosis y otras enfermedades proliferativas.
Debido a su actividad contra cdks y otras
quinasas, los compuestos de la presente invención también son
herramientas de investigación útiles para estudiar el mecanismo de
acción de esas quinasas, tanto in vitro como in
vivo.
Aunque las formas de la invención en la presente
memoria constituyen realizaciones actualmente preferidas, son
posibles muchas otras. No se pretende en la presente memoria
mencionar todas las posibles formas equivalentes o ramificaciones
de la invención. Se entiende que los términos usados en la presente
memoria son meramente descriptivos en vez de limitantes, y los
especialistas en la técnica apreciarán que esos diversos cambios
pueden realizarse sin apartarse del espíritu o el alcance de la
invención.
Los siguientes compuestos ilustran realizaciones
específicas proporcionadas por la presente invención, y los
compuestos que se indican a continuación están entre las
realizaciones preferidas.
1-Metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Ciclopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Ciclopentil-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Ciclopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Ciclopentil-7-(piridin-4-ilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-3-(7-fenilamino-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il)-urea;
1-{7-[4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-isopropil-urea;
1-Isopropil-3-[7-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea;
N-{7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida;
N-[7-(4-Piperazin-1-il-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-isobutiramida;
3-Metil-N-[7-(piridin-4-ilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-butiramida;
1-Isopropil-3-[7-(piridin-4-ilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea;
N-{7-[4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida;
1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona;
7-[4-(2-Dietilaminoetoxi)fenilamino]-1-isopropil-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona;
Los compuestos de fórmula I' en la que Z es un
átomo de N o un grupo CH pueden prepararse según las síntesis
perfiladas en los esquemas 1-3. Los compuestos en
los que Z es un grupo CH no forman parte de la invención. Sin
embargo, se describe su preparación para una mejor y completa
comprensión de la invención. Aunque con frecuencia estos esquemas
indican estructuras exactas, los expertos normales en la técnica se
darán cuenta que los métodos se aplican ampliamente a compuestos
análogos de fórmula I', dada la apropiada consideración a la
protección y desprotección de grupos funcionales reactivos por
métodos estándar en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo,
los grupos hidroxi, para evitar reacciones secundarias no deseadas,
generalmente necesitan convertirse en éteres o ésteres durante las
reacciones químicas en otros sitios de la molécula. El grupo
protector de hidroxi se retira fácilmente para proporcionar el
grupo hidroxi libre. Los grupos amino y los grupos ácido
carboxílico se derivan de forma similar parar protegerlos contra
reacciones secundarias no deseadas. Grupos protectores típicos y
métodos para unirlos y escindirlos son descritos completamente por
Greene y Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
and Sons, New York, (2nd Ed., 1991), y McOmie, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973.
El esquema 1 describe un método típico para la
preparación de las pirimidinas bicíclicas y de las
3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de la invención.
La síntesis comienza con
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
ó
4-cloro-6-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo,
las cuales se preparan fácilmente a partir de reaccionantes
comunes. El desplazamiento del grupo 4-cloro con
una amina en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF) en
presencia o ausencia de una amina terciaria tal como trietilamina
proporciona los correspondientes
4-amino-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
ó
4-amino-6-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo.
La amina usada puede ser anhidra o estar en una disolución acuosa,
como con metil o etilamina o ciclopentilamina. El uso de hidróxido
amónico en disolución acuosa proporciona la amina primaria
correspondiente en la posición 4. La reducción del grupo ciano con
agentes reductores comunes tales como LAH, proporciona el
correspondiente análogo aminometilo. La ciclación se consigue por
reacción con un agente tal como
1,1'-carbonildiimidazol (CDI). La oxidación del
grupo metiltio con un oxidante tal como una oxaziridina en un
disolvente tal como cloroformo a temperatura ambiente proporciona
el derivado de sulfóxido de metilo. El desplazamiento del sulfóxido
con una amina (H_{2}NR^{1}) da lugar a la formación de la
correspondiente pirimidina
7-amino-3,4-dihidro-bicíclica.
La temperatura requerida para el desplazamiento depende de la amina
usada. Las aminas aromáticas, secundarias y terciarias requieren
habitualmente temperaturas superiores que las aminas alifáticas
primarias o las bencilaminas. Cuando se usan aminas aromáticas
tales como anilina, la reacción se realiza usualmente con la amina
as disolvente a altas temperaturas (por ejemplo,
80-150ºC).
Las 3,4-dihidropirimidinas
bicíclicas son fácilmente oxidadas por reacción con agentes
oxidantes tales como terc-butóxido de
potasio y oxígeno para dar las correspondientes pirimidinas
bicíclicas de la invención.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 1a describe un método típico para
preparar pirimidinas bicíclicas de fórmula I' en la que R^{2} es
un átomo de H y X es N un grupo HR^{10}. Como para los compuestos
en los que Z es un grupo CH, se describe la preparación de
compuestos en los que X es un grupo NHR^{10} para una mejor
comprensión de la presente invención. En primer lugar, se hace
reaccionar una
2-metiltio-5-aminometil-4-amino-pirimidina
adecuadamente sustituida con bromuro de cianógeno para efectuar la
ciclación a una dihidropirimido pirimidina. El grupo metiltio se
oxida al grupo sulfóxido por reacción con un agente oxidante tal
como una oxaziridina o un ácido perbenzoico. El resto
metilsulfóxido se desplaza fácilmente por reacción con una amina
(R^{1}NH_{2}) para dar una
pirimidina7-amino-3,
4-dihidro bicíclica que tiene un grupo amino en la
posición 2. Estas dihidropirimidinas se convierten fácilmente en
las correspondientes pirimidinas aromáticas por oxidación con
agentes oxidantes comunes tales como
terc-butóxido de potasio y oxígeno. Las
2-amino dihidropirimidinas y 2-amino
pirimidinas son agentes biológicos valiosos y también sirven como
compuestos intermedios, en los que el grupo 2-amino
se derivatiza métodos estándar, por ejemplo alquilación o acilación,
para dar compuestos de fórmula I' en la X es un grupo NHR^{10},
por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
1a
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas 1b y 1c describen procedimientos
generales para preparar pirimidinas bicíclicas de fórmula I' en la
que G es C. Como para los compuestos en los que Z es un grupo CH,
tampoco los compuestos en los que G es C forman parte de la
invención. No obstante, se describe su preparación para una mejor
comprensión de la presente invención. En el esquema 1b, se hace
reaccionar una
2-metiltio-4-halo-5-ciano
pirimidina con un malonato de alquilo en presencia de una base tal
como hidruro de sodio para dar un derivado malonato de pirimidilo.
Los grupos R^{2} tales como los grupos alquilo y cicloalquilo
pueden insertarse haciendo reaccionar el compuesto intermedio
malonato de pirimidilo con un haluro de alquilo o de cicloalquilo en
presencia de una base tal como carbonato de sodio o trietilamina.
El grupo 5-ciano del compuesto intermedio malonato
de pirimidilo reacciona fácilmente con un agente reductor para
efectuar la reducción a un grupo aminometilo, el resto amino del
cual desplaza entonces a uno de los grupos alcoxi de la porción
malonato para efectuar el cierre del anillo para dar la
correspondiente dihidropiridopirimidina. La descarboxilación del
grupo carboxi restante del malonato se logra fácilmente por
reacción con una base tal como un hidróxido alcalino, dando así una
2-metiltio-5,6-dihidropiridopirimidina.
El grupo metiltio se oxida a un grupo sulfóxido, el cual se
desplaza entonces fácilmente por reacción con una amina
(R^{1}NH_{2}) para dar una
2-amino-5,6-dihidropiridopirimidina.
Posterior oxidación por reacción con un alcóxido de metal alcalino
y oxígeno proporciona una
7-hidroxi-piridopirimidina
completamente aromática de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
1b
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 1c muestra una típica conversión de
la 7-hidroxipiridopirimidina preparada como se
describió anteriormente en compuestos amino sustituidos en la
posición de fórmula I' (X = NHR^{10}). El compuesto
7-hidroxi se hace reaccionar en primer lugar con un
oxihaluro de fósforo para dar la correspondiente
7-halo-piridopirimidina. El grupo
7-halo se desplaza fácilmente por reacción con una
amina tal como amoníaco para dar un compuesto
7-amino, el cual puede derivatizarse por
procedimientos estándar para dar una piridopirimidina de fórmula I'
en la que X es un grupo NHR^{10}, por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1c
El esquema 2 ilustra un procedimiento
ligeramente diferente para preparar compuestos de la invención,
partiendo de un piridil o pirimidil aldehído adecuadamente
sustituido de la fórmula
en la que R^{2} es, por ejemplo,
un átomo de H o un grupo alquilo tal como el grupo etilo y Z es un
átomo de N. Todas las reacciones del esquema 2 se llevan a cabo por
procedimientos bien conocidos. El aldehído se condensa con una
amina N-sustituida (H_{2}NR^{3}) para dar una
imina. La imina se reduce a una amina secundaria, y la amina
reducida se cicla y convierte subsiguientemente en el compuesto
intermedio sulfóxido clave. El grupo sulfóxido se desplaza
fácilmente por reacción con virtualmente cualquier amina primaria
para dar compuestos de la invención de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos de la invención
tienen la fórmula I' en la que R^{3} es un grupo arilo tal como
un grupo fenilo disustituido, trisustituido o tetrasustituido. Éstos
se preparan fácilmente por cualquiera de los procedimientos
precedentes, por ejemplo, haciendo reaccionar una anilina
adecuadamente sustituida con un piridil o pirimidil aldehído como
se ilustra en el esquema 2. Las anilinas típicas que pueden
emplearse en la reacción tienen la fórmula
en la que los sustituyentes se
seleccionan de los restos fenilo, cloro, bromo, metilo, metoxi,
hidroxi, hidroximetilo, 2-dietilaminoetoxi,
metoxicarbonilmetilo, carboxi, carboximetilo, etoxicarbonilo,
2-carboxietilo,
2-etoxicarboniletilo, NR^{4}R^{5}, y
O(CH_{2})_{0-6} NR^{4}R^{5},
en los que R^{4} y R^{5} se definieron
anteriormente.
Como se advirtió anteriormente, un grupo
preferido de compuestos de la invención tienen la fórmula I en la
que X es un átomo de O. Los compuestos de la invención típicos se
preparan según el esquema 3, partiendo de la imina reducida
descrita en el esquema 2 (en el que R^{2} = H). La imina reducida
se cicla por reacción con bromuro de cianógeno, y el grupo
7-metiltio se oxida al correspondiente grupo
sulfóxido, todo como se describió anteriormente. El grupo
metilsulfóxido se desplaza por reacción con una amina primaria
(H_{2}NR^{1}), seguido por derivatización del grupo
2-amino por reacción con agente alquilantes o agente
acilantes (por ejemplo, isocianatos de alquilo o haluros de acilo)
para dar compuestos de fórmula I en la que, por ejemplo, X es un
grupo NHR^{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Cuando se desea, todos los compuestos de la
invención se purifican fácilmente mediante métodos estándar. Etapas
de purificación típicas empleadas incluyen cromatografía sobre
soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina. La elución se
lleva a cabo generalmente usando disolventes comunes tales como
acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etanol, trietilamina y
mezclas de tales disolventes. Otros procedimientos de purificación
pueden emplearse de forma similar, incluyendo cristalización en
disolventes comunes tales como metanol, etanol, éter dietílico,
acetato de etilo y similares. A veces, tales cristalizaciones pueden
proporcionar solvatos tales como un solvato de etanol, así como
hidratos, y todos estos solvatos e hidratos se incluyen en el
alcance de esta invención.
Los esquemas generales de reacción precedentes
se describen adicionalmente mediante los siguientes ejemplos
detallados, los cuales son sólo para fines ilustrativos y no se
pretende, ni se debe interpretar, que limiten la invención de
ninguna manera. Los expertos en la técnica se darán cuenta que
pueden realizarse variaciones y modificaciones sin violar el
espíritu o el alcance de la invención.
Las preparaciones 1-10 y los
ejemplos 1-47 son realizaciones específicas de los
esquemas generales de reacción mostrados en el esquema I anterior.
Cuando están involucrados compuestos que no forman parte de la
invención, se describen su preparación y actividad para una mejor y
completa comprensión de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
1
A una disolución a 5ºC de 119 g (703 mmol) de
(etoximetileno)cianoacetato de etilo recientemente destilado
en 800 mL de metanol se añaden 108 g (599 mmol) de
2-metil-2-tiopseudourea.
A esta mezcla se añade una disolución de metóxido de sodio
preparada disolviendo 35,6 g (1,55 mol) de sodio metal en 800 mL de
metanol. La disolución se calienta a temperatura ambiente y se
agita durante 6 horas. Después de dejar reposar durante toda la
noche, el disolvente se separa a presión reducida, el residuo se
disuelve en 1,5 L de agua a 50ºC con agitación, y la disolución se
filtra en caliente. El filtrado se acidifica a pH 2 con HCl
concentrado y se mantiene a temperatura ambiente durante toda la
noche. El producto precipitado se recoge y se seca para dar 48,3 g
(48%) del compuesto del título, el cual se usa directamente en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Una mezcla de 48,3 g (289 mmol) de
4-hidroxi-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
y 150 mL de oxicloruro de fósforo se calienta a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se
filtra, y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se reparte
entre diclorometano y agua helada. La fase orgánica se lava con
agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra hasta un
residuo que se diluye con 750 mL de hexano. La mezcla agitada se
calienta a reflujo y el material insoluble se decanta de la
disolución de hexano caliente. Tras enfriar a temperatura ambiente,
se forman cristales y se recogen para dar 32 g (60%) del compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
A una disolución a 0ºC de 10,0 g (53,9 mmol) de
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 100 mL de diclorometano se añaden 9,0 mL (64,6 mmol) de
trietilamina seguido por adición gota a gota de 6,4 mL (64,6 mmol)
de ciclopentilamina. La mezcla de reacción se almacena a
0-10ºC durante 16 horas, se diluye con 100 mL de
hexano, y se filtra. El filtrado se somete a cromatografía en gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano/hexano 1:4:5
para obtener 4,6 g (36%) de producto. Los sólidos filtrados, que
contienen tanto el producto como hidrocloruro de trietilamina, se
vuelven a suspender en 50 mL de diclorometano y se someten a
cromatografía como anteriormente para obtener 7,2 g (57%) de
producto adicional: p.f. 119-122ºC.
Análisis calculado para
C_{11}H_{14}N_{4}S: C, 56,38; H, 6,02; N, 23,91.
Encontrado: C, 56,48; H, 5,99; N, 24,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
A una disolución a 0ºC de 20,0 g (107,7 mmol) de
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 200 mL de diclorometano se añaden 18,0 mL (129,3 mmol) de
trietilamina seguido por adición gota a gota de 11,0 mL (129,3
mmol) de isopropilamina. La mezcla de reacción se agita a 0ºC
durante 3 horas y a continuación durante 30 minutos a temperatura
ambiente. El precipitado resultante de hidrocloruro de trietilamina
se filtra. El filtrado se somete a cromatografía en una columna
corta de gel de sílice eluyendo con diclorometano. Las fracciones
puras se juntan, se concentran, se suspenden en hexano, y se filtran
para obtener 13,7 g (61%) de producto. Las fracciones impuras, que
contienen tanto producto como hidrocloruro de trietilamina, se
diluyen con acetato de etilo, se lavan dos veces con agua, y una
vez con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio
y se concentra. El residuo se cristaliza en acetato de etilo/hexano
1:9 para dar 3,6 g (16%) de producto adicional: p.f.
121,0-122,5ºC.
Análisis calculado para C_{9}H_{12}N_{4}S:
C, 51,90; H, 5,81; N, 26,90.
Encontrado: C, 51,80; H, 5,82; N, 26,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una disolución a 0ºC de 10,0 g (53,9 mmol) de
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 100 mL de diclorometano se añaden 9,0 mL (64,6 mmol) de
trietilamina seguido por adición gota a gota de 7,0 mL (59,3 mmol)
exo-2-aminonorbornano. La mezcla de
reacción se agita a 0ºC durante 2 horas. El precipitado resultante
de hidrocloruro de trietilamina se filtra. El filtrado se lava tres
veces con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
La fase acuosa se vuelve a extraer dos veces con diclorometano. La
fase orgánica combinada se concentra, y el residuo se purifica por
filtración a través de una columna corta de gel de sílice eluida
con diclorometano para dar 8,9 g (64%) del compuesto del título.
Análisis calculado para
C_{13}H_{16}N_{4}S: C, 59,97; H, 6,19; N, 21,52.
Encontrado: C, 59,70; H, 6,08; N, 21,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
A través de una disolución a 5ºC de 14,5 g
(78,1 mmol) de
4-cloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 800 mL de éter dietílico se borbotea metilamina gas durante un
período de 15 minutos. Se permite que la mezcla de reacción se
caliente a temperatura ambiente, se deja durante toda la noche y se
filtra. Los sólidos se lavan con éter dietílico, a continuación
eficientemente con 50 mL de agua, y se secan para dar 12,0 g (81%)
del compuesto del título: p.f. 189-190ºC.
Análisis calculado para C_{7}H_{8}N_{4}S:
C, 46,65; H, 4,47; N, 31,09.
Encontrado: C, 46,79; H, 4,60; N, 31,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
A una suspensión agitada a 0ºC de 1,7 g (44,8
mmol) de LAH en 70 mL de tetrahidrofurano se añade gota a gota una
disolución de 5,0 g (21,3 mmol) de
4-(ciclopentilamino)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 250 mL de tetrahidrofurano. Se permite que la reacción se
caliente lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se vuelve a enfriar 0ºC, y se trata con una disolución
saturada de sulfato de amonio hasta que no hay más efervescencia.
Después de agitar durante otros 15 minutos, los sólidos grises se
filtran y lavan cuatro veces con acetato de etilo caliente. Los
lavados orgánicos combinados se concentran, y el residuo se somete
a cromatografía en gel de sílice eluyendo con
metanol/hexano/cloroformo 1:1:8 para obtener 4,0 g (79%) del
compuesto del título: p.f. 58-60ºC.
Análisis calculado para
C_{11}H_{18}N_{4}S: C, 55,43; H, 7,61; N, 23,51.
Encontrado: C, 55,45; H, 7,56; N, 23,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
A una suspensión agitada a 0ºC de 5,9 g (156,3
mmol) de LAH en 200 mL de tetrahidrofurano se añade gota a gota una
disolución de 15,5 g (74,4 mmol) de
4-(isopropilamino)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 500 mL de tetrahidrofurano. Se permite que la reacción se
caliente lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se vuelve a enfriar 0ºC, y se trata con una disolución
saturada de sulfato de amonio hasta que no hay más efervescencia.
Después de agitar durante otros 15 minutos, los sólidos grises se
filtran y lavan seis veces con acetato de etilo caliente. Los
lavados orgánicos combinados se concentran, y el residuo se
purifica por cromatografía en dos porciones sobre una columna
Biotage de gel de sílice de 4 x 15 cm que se eluye con
acetonitrilo/diclorometano/trietilamina 60:38:2 seguido por
acetonitrilo/diclorometano/metanol/trietilamina 60:33:5:2 para
obtener 12,9 g (82%) del compuesto del título como un aceite
amarillo.
Espectro de masas (CI) (m+1)/z 213.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
A una suspensión agitada a 0ºC de 2,5 g (65,3
mmol) de LAH en 100 mL de tetrahidrofurano se añade gota a gota una
disolución de 8,5 g (32,6 mmol) de
4-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 375 mL de tetrahidrofurano. Se permite que la reacción se
caliente lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se vuelve a enfriar 0ºC y se trata con una disolución
saturada de sulfato de amonio hasta que no hay más efervescencia.
Después de agitar durante otros 15 minutos, los sólidos grises se
filtran y lavan cuatro veces con acetato de etilo caliente. Los
lavados orgánicos combinados se concentran, y el residuo se
purifica por cromatografía en gel de sílice que se eluye con
metanol/diclorometano 1:9 seguido por 2:8 para obtener 5,8 g (68%)
del compuesto del título.
Análisis calculado para
C_{13}H_{20}N_{4}S: C, 59,06; H, 7,62; N, 21,19.
Encontrado: C, 58,94; H, 7,86; N, 21,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
A una suspensión agitada a 0ºC de 17,0 g (448
mmol) de hidruro de litio y aluminio en 500 mL de tetrahidrofurano
se añade gota a gota una disolución de 30,0 g (166 mmol) de
4-(metilamino)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrilo
en 1,5 L de tetrahidrofurano. Se permite que la reacción se
caliente lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se vuelve a enfriar 0ºC, y se trata con una disolución
saturada de sulfato de amonio hasta que no hay más efervescencia
(80-100 mL). Después de agitar durante otros 15
minutos, los sólidos grises se filtran y lavan 3 veces con
tetrahidrofurano caliente y una vez con acetato de etilo caliente.
Los lavados orgánicos combinados se concentran, y el residuo se
somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con
trietilamina/metanol/cloroformo 0,5:25:75 para obtener 21,6 g (70%)
de un aceite del compuesto del título el cual solidifica al
reposar.
Espectro de masas (CI) (m+1)/z 185.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución a 0ºC de 4,2 g (17,6 mmol) de
5-(aminometil)-4-(ciclopentilamino)-2-(metiltio)pirimidina
en 100 mL de tetrahidrofurano se añaden 3,4 g (21,1 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. La disolución se agita a
0ºC durante 30 minutos y a continuación se calienta a un reflujo
suave durante toda la noche. La mezcla se concentra hasta un
residuo sólido que se agita como una suspensión en cloroformo
durante 4 horas. El sólido pulvurento se recoge y se seca para dar
2,6 g de producto contaminado con aproximadamente 5% de imidazol.
El filtrado se somete a cromatografía en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/diclorometano 6:4 para dar 1,6 g de producto
contaminado con aproximadamente 10% de imidazol. Una pequeña porción
se cristaliza en cloroformo para obtener una muestra analíticamente
pura del compuesto del título:
p.f. 179-182ºC.
Análisis calculado para
C_{12}H_{16}N_{4}OS: C, 54,52; H, 6,10; N, 21,19.
Encontrado: C, 54,42; H, 6,11; N, 21,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una disolución a 0ºC de 12,0 g (56,5 mmol) de
5-(aminometil)-4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina
en 300 mL de tetrahidrofurano se añaden 11,0 g (67,8 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. La disolución se agita a
0ºC durante 30 minutos y a continuación se calienta a un reflujo
suave durante toda la noche. La mezcla se concentra hasta un
residuo sólido que se disuelve en cloroformo, se lavan dos veces con
HCl 1N, agua, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y
salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra. El residuo sólido bruto se cristaliza en
cloroformo/hexano para obtener 9,7 g (72%) del compuesto del
título:
p.f. 175,0-176,5ºC.
Análisis calculado para
C_{10}H_{14}N_{4}OS: C, 50,40; H, 5,92; N, 23,51.
Encontrado: C, 50,35; H, 5,90; N, 23,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una disolución a 0ºC de 4,6 g (17,6 mmol) de
5-(aminometil)-4-(biciclo[2.2.1]hept-2-il-amino)-2-(metiltio)pirimidina
en 100 mL de tetrahidrofurano se añaden 3,7 g (22,7 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. La disolución se agita a
0ºC durante 30 minutos, temperatura ambiente durante 2 horas y a
continuación se calienta a un suave reflujo durante 48 horas. La
mezcla se diluye con salmuera y se extrae con éter dietílico. La
fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por
cromatografía en gel de sílice que se eluye con
metanol/diclorometano 5:95, a continuación 10:90 para obtener 2,2 g
(85%) del compuesto del título: p.f. 133-134ºC.
Análisis calculado para
C_{14}H_{18}N_{4}OS: C, 57,91; H, 6,25; N, 19,29.
Encontrado: C, 57,61; H, 6,09: N, 19,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una disolución a 0ºC de 21,2 g (152,2 mmol)
de
5-(aminometil)-4-(metilamino)-2-(metiltio)pirimidina
en 900 mL de tetrahidrofurano y 100 mL de dimetilformamida se
añaden 3,4 g (21,1 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol.
La disolución se agita a 0ºC durante 1 hora y a continuación se
calienta a un suave reflujo durante 10 horas. La mezcla se enfría,
y el sólido se recoge, se lava con éter dietílico y se seca para dar
18,6 g (78%) del compuesto del título:
p.f. 263-265ºC.
Análisis calculado para
C_{8}H_{10}N_{4}OS: C, 45,70; H, 4,79; N, 26,65; S, 15,25.
Encontrado: C, 46,15; H, 4,59; N, 26,62; S,
15,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una disolución a temperatura ambiente de 3,7 g
(14,0 mmol) de
1-ciclopentil-7-metanosulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 40 mL de cloroformo se añaden 4,4 g (16,8 mmol) de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina.
La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, se filtra y se lava
con cloroformo/hexano 1:1 para dar 2,85 g (73%) del compuesto del
título: p.f. 235-236ºC (descompone).
Análisis calculado para C_{12}H
_{16}N_{4}O_{2}S: C, 51,41; H, 5,75; N, 19,98.
Encontrado: C, 50,43; H, 5,55; N, 19,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una disolución a temperatura ambiente de 7,0 g
(29,4 mmol) de
1-isopropil-7-metanosulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 80 mL de cloroformo se añaden 9,2 g (35,2 mmol) de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina.
La mezcla de reacción se agita durante toda la noche, se diluye con
40 mL de hexano, se filtra y se lava con cloroformo/hexano 1:1 para
dar 6,4 g (85%) del compuesto del título: p.f.
218-219ºC (descompone).
Análisis calculado para C
_{10}H_{14}N_{4}O_{2}S: C, 47,23; H, 5,55; N, 22,03.
Encontrado: C, 46,88; H, 5,40; N, 21,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una disolución a temperatura ambiente de 2,0 g
(6,9 mmol) de
1-biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-metanosulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona
en 20 mL de cloroformo se añaden 2,1 g (8,3 mmol) de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina.
La mezcla de reacción se agita durante toda la noche, se añaden 200
mg (0,76 mmol) más de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina,
y se agita durante toda la noche. El producto se aísla por
cromatografía sobre una columna Biotage de gel de sílice de 4 x 15
cm aplicando la mezcla de reacción a la columna y eluyendo de un
modo en gradiente con metanol/cloroformo 2:98, a continuación 4:96
y a continuación 8:92, para dar 1,1 g (51%) del compuesto del
título: p.f. 220-222ºC (descompone).
Espectro de masas (CI) (m+1)/z 307 y 264.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una disolución a temperatura ambiente de 9,0 g
(42,8 mmol) de
7-metanosulfanil-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 100 mL de cloroformo se añaden 12,5 g (47,8 mmol) de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)-oxaziridina.
La mezcla de reacción se agita durante 6 horas, se añaden 3,1 g
(11,9 mmol) más de
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se almacena
durante toda la noche a 0ºC, se filtra y se seca a vacío a 75ºC
hasta un peso constante de 9,7 g (100%) del compuesto del título:
p.f. 225-228ºC (descompone).
Espectro de masas (CI) (m+1)/z 227.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una disolución de 300 mg (1,07 mmol) de
1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
527 mg (4,28 mmol) de p-anisidina, y 1,5 mL
de sulfóxido de dimetilo se calienta a 130ºC durante 30 horas, a
continuación se enfría y se diluye con acetato de etilo. La mezcla
se lava tres veces con una disolución acuosa de cloruro de sodio,
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Los sólidos
residuales se lavan con cloroformo/acetato de
etilo/etanol/trietilamina 9:1:0,1:0,1, a continuación con
cloroformo, y se suspenden en 150 mL de cloroformo/metanol 7:3. La
suspensión se diluye con 20 mL de hexano, se agita durante 3 horas,
y se filtra para dar 88 mg (24%) del compuesto del título como un
polvo blanco apagado: p.f. 247-249ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{21}N_{5}O_{2}: C. 63,70; H, 6,24; N, 20,63.
Encontrado: C, 63,45; H, 6,04; N, 20,62.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una disolución de 377 mg (2,14 mmol) de
1-(4-aminofenil)piperidina, 300 mg (1,07
mmol) de
1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
745 mg (3,21 mmol) de ácido canforsulfónico, y 2 mL de
p-dioxano se calienta a 130ºC durante 1 hora
en un tubo sellado. La mezcla se enfría y se diluye con cloroformo.
La disolución se lava dos veces con disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una vez con una disolución acuosa de cloruro
de sodio y luego con salmuera. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta dejar un residuo verde
oscuro que se disuelve en cloroformo y se somete a cromatografía en
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ etanol/trietilamina
9:1:0,5. Las fracciones de producto se juntan y se concentran hasta
dejar un residuo que se disuelve en cloroformo. La disolución se
diluye con acetato de etilo a la vez que la mayor parte del
cloroformo se separa por ebullición. Tras enfriar se forman
cristales y continuación se recogen para dejar 101 mg (24%) del
compuesto del título:
p.f. 254-277ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{28}N_{6}O: C, 67,32; H, 7,19; N, 21,41.
Encontrado: C, 67,10; H, 7,06; N, 21,58.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una disolución de 2,0 g (7,1 mmol) de
1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 2,7 g (14,3 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
en 32 mL de acetonitrilo se añaden 2,75 mL (35,7 mmol) de ácido
trifluoroacético. La mezcla se calienta a 85ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción enfriada se diluye con acetato de
etilo y se lava dos veces con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. La fase acuosa
combinada se vuelve a extraer con diclorometano. La fase orgánica
combinada se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El
residuo sólido oscuro se agita durante 2 horas en 30 mL de
diclorometano/acetato de etilo 1:1, se filtra, se lava con acetato
de etilo y se seca para dar 2,3 g (80%) del compuesto del título:
p.f. 236-239ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{29}N_{7}O: C, 64,84; H, 7,17; N, 24,06.
Encontrado: C, 64,55; H, 7,00; N, 24,00.
Se añade ácido trifluoroacético a una disolución
de 200 mg (0,71 mmol) de
1-ciclopentil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y dos equivalentes de la anilina sustituida en 3,2 mL de
acetonitrilo. La mezcla se calienta a 85ºC durante toda la noche,
se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo o
diclorometano y se lava dos veces con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta
dejar un residuo que se procesa adicionalmente como se describió
anteriormente para dar un compuesto de fórmula I.
Los siguientes compuestos específicos de la
invención se prepararon según el procedimiento general
precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Preparada a partir de 222 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(pirazol-1-il)piperidina
y 165 \muL (2,1 mmol) de ácido trifluoroacético. Después de
calentar se forma un precipitado voluminoso. La mezcla de reacción
enfriada se diluye con 4 mL de acetato de etilo y se filtra. Los
sólidos se lavan con acetato de etilo y se secan para dar 275 mg
(79%) de la sal trifluoroacetato del compuesto del título: p.f.
256-258ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{28}N_{6}O_{2}\cdotC_{2}HF_{3}O_{2}: C,
53,99; H, 4,53; N, 20,03.
Encontrado: C, 53,82; H, 4,52; N, 20,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Preparada a partir de 317 mg (1,43 mmol) de
3-metil-4-[2-(dietilamino)-etoxi]anilina
y 165 \muL (2,1 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se suspende en acetato de etilo/diclorometano y se agita durante
varias horas. Los sólidos se recogen, se lavan con acetato de etilo
y se secan para dar 210 mg (67%) del compuesto del título: p.f.
175-177ºC.
Análisis calculado para
C_{24}H_{34}N_{6}O_{2}: C, 65,73; H, 7,81; N, 19,16.
Encontrado: C, 65,42; H, 7,73: N, 19,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Preparada a partir de 226 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)pirrol y 165 \muL (2.1
mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto se suspende en
acetato de etilo/diclorometano/acetonitrilo y se agita durante
varias horas. Los sólidos se recogen, se lavan con acetato de etilo
y se secan para dar 90 mg (32%) del compuesto del título: p.f.
>200ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{21}H_{22}N_{6}O\cdot0,33H_{2}O: C, 66,31; H, 6,00; N,
22,09.
Encontrado: C, 66,35; H, 5,92; N, 21,94.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Preparada a partir de 274 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-hidroxipiperidina
y 330 \muL (4,3 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se suspende en acetato de etilo/diclorometano/acetonitrilo y se
agita durante varias horas. Los sólidos se recogen, se lavan con
acetato de etilo y se secan para dar 40 mg (47%) del compuesto del
título: p.f. >200ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 63,29; H,
7,00; N, 20,13.
Encontrado: C, 63,27; H, 6,65; N, 19,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Preparada a partir de 274 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-3-hidroxipiperidina
y 330 \muL (4,3 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se suspende en acetato de etilo/diclorometano y se agita durante
varias horas. Los sólidos se recogen, se lavan con acetato de etilo
y se secan para dar 135 mg (42%) del compuesto del título: p.f.
>200ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot0,15CH_{2}Cl_{2}: C, 63,16;
H, 6,77; N, 19,95.
Encontrado: C, 63,18; H, 6,66; N, 19,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Preparada a partir de 313 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(dimetilamino)piperidina
y 275 \muL (3,75 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo
bruto se suspende en acetato de etilo/diclorometano y se agita
durante varias horas. Los sólidos se recogen, se lavan con acetato
de etilo y se secan para dar 80 mg (24%) del compuesto del título:
p.f. >200ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{24}H_{33}N_{7}O_{2}\cdot0,23CH_{2}Cl_{2}: C, 63,95;
H, 7,41; N, 21,54.
Encontrado: C, 63,99; H, 7,38; N, 21,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Preparada a partir de 292 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazina
y 165 \muL (2,1 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se purifica por cromatografía en una columna Biotage de gel de
sílice de 1,2 x 7 cm que se eluye con acetonitrilo/acetato de
etilo/metanol/trietilamina 50:40:5:5. Las fracciones del producto
se juntan y se concentra hasta dejar un residuo que se cristaliza en
diclorometano/acetato de etilo para dar 16 mg (5%) del compuesto
del título: p.f. >200ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{23}H_{31}N_{7}O\cdot0,15CH_{2}Cl_{2}\cdot0,01C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 64,01; H, 7,27; N, 22,53.
Encontrado: C, 63,98; H, 7,06; N, 22,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Preparada a partir de 294 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-2-hidroximetilpiperidina
y 330 \muL (4,3 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se purifica por cromatografía en una columna Biotage de gel de
sílice de 1,2 x 7 cm que se eluye con acetato de etilo/diclorometano
3:2. Las fracciones del producto se juntan y se concentra para dar
130 mg (43%) del compuesto del título:
p.f. 220-221ºC.
Análisis calculado para
C_{23}H_{30}N_{6}O_{2}: C, 65,38; H, 7,16; N, 19,89.
Encontrado: C, 65,13; H, 7,15; N, 19,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Preparada a partir de 335 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(3-hidroxipropil)piperidina
y 330 \muL (4,3 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se suspende en acetato de etilo/diclorometano y se agita durante
varias horas. Los sólidos se recogen y cristalizan en acetato de
etilo/diclorometano. El producto impuro se purifica adicionalmente
por disolución en acetato de etilo/etanol/trietilamina 9:2:1, a
continuación se pasa a través de una columna de gel de sílice
eluyendo con el mismo disolvente para dar 31 mg (10%) del compuesto
del título: p.f. > 230ºC.
Análisis calculado para
C_{25}H_{34}N_{6}O_{2}: C, 65,67; H, 7,51; N, 18,31.
Encontrado: C, 65,50; H, 7,40; N, 18,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Preparada a partir de 500 mg (1,43 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(2-(1-morfolino)etil))piperidina
y 275 \muL (4,3 mmol) de ácido trifluoroacético. El residuo bruto
se disuelve en 15 mL de diclorometano, y la disolución se concentra
hasta 5 mL y a continuación se diluye con 15 mL de acetato de etilo
para precipitar los sólidos. La suspensión se agita durante 2
horas, se filtra y se lava con acetato de etilo. El polvo marrón se
disuelve en diclorometano y se filtra a través de una columna corta
de sílica con metanol/cloroformo 1:9. El filtrado se concentra
hasta un polvo rosa que se disuelve en 20 mL de diclorometano y 3
gotas de metanol. La disolución se diluye con 30 mL de acetato de
etilo, y a continuación, mientras se agita lentamente, se concentra
hasta 30 mL en una corriente de nitrógeno. El polvo pálido
precipitado se filtra y se seca para dar 54 mg (11%) del compuesto
del título: p.f. 218-220ºC.
Análisis calculado para
C_{22}H_{28}N_{6}O_{2}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,1
H_{2}O: C, 65,41; H, 7,70; N, 19,00.
Encontrado: C, 65,70; H, 7,74; N, 19,37.
Se añade ácido trifluoroacético a una disolución
de
1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y dos equivalentes de la anilina sustituida en acetonitrilo La
mezcla se calienta a 85ºC durante toda la noche, se enfría a
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo o diclorometano
y se lava dos veces con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta dejar un
residuo que se procesa adicionalmente como se describe en los
siguientes ejemplos para dar un compuesto de fórmula I.
Los siguientes compuestos específicos de la
invención se prepararon según el procedimiento general
precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Preparada a partir de 400 mg (1,57 mmol) de
1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona,
600 mg (3,14 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
y 605 \muL (7,85 mmol) de ácido trifluoroacético en 6,4 mL de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante 48
horas. Después del tratamiento, el residuo bruto se tritura en
acetato de etilo/diclorometano y se filtra. Los sólidos se
redisuelven en diclorometano, y el disolvente se evapora bajo un
flujo de nitrógeno mientras que se añade acetato de etilo para
mantener un volumen de 5 mL. La suspensión se filtra y los sólidos
se lavan con acetato de etilo/diclorometano, y se secan para dar
470 mg (78%) del compuesto del título:
p.f. 234-237ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{27}N_{7}O\cdot0,15 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,05
CH_{2}Cl_{2}: C, 62,17; H, 7,15; N, 24,58.
Encontrado: C, 62,01; H, 7,06; N, 24,57.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Preparada a partir de 200 mg (0,79 mmol) de
1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona,
302 mg (1,57 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-hidroxipiperidina
y 182 \muL (2,36 mmol) de ácido trifluoroacético en 3,2 mL de
acetonitrilo. Después del tratamiento, el residuo bruto se tritura
en acetato de etilo/diclorometano y se filtra. El filtrado se
concentra más para producir una segunda cosecha de cristales. Los
dos se combinan y se secan para dar 45 mg (13%) del compuesto del
título: p.f. > 120ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{26}N_{6}O_{2}\cdot0,3
C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 60,93; H, 7,09; N,
20,11.
Encontrado: C, 60,95; H, 6,82; N, 20,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Preparada a partir de 400 mg (1,57 mmol) de
1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona,
690 mg (3,14 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(dimetilamino)piperidina
y 605 \muL (7,86 mmol) de ácido trifluoroacético en 5 mL de
acetonitrilo. Después de calentar la mezcla de reacción durante toda
la noche se forma un precipitado voluminoso. La mezcla de reacción
enfriada se diluye con 6 mL de acetato de etilo y se filtra. Los
sólidos se lavan dos veces con acetato de etilo, una vez con
acetato de etilo/diclorometano y se secan para dar 389 mg (38%) de
la sal trifluoroacetato del compuesto del título: p.f.
215-217ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{31}N_{7}O\cdot2,0 C_{2}HF_{3}O_{2}\cdot0,1
C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O: C, 48,72; H, 5,31; N,
15,06.
Encontrado: C, 48,67; H, 5,15; N, 15,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Preparado a partir de 200 mg (0,79 mmol) de
1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona,
250 mg (1,57 mmol) de
1-(4-aminofenil)pirazol y 182 \muL (2,36
mmol) de ácido trifluoroacético en 3,2 mL de acetonitrilo. Después
de calentar la mezcla de reacción durante toda la noche se forma un
precipitado voluminoso. La mezcla de reacción enfriada se diluye
con acetato de etilo y se filtra. Los sólidos se lavan con acetato
de etilo y se secan para dar 315 mg (86%) de la sal trifluoroacetato
del compuesto del título: p.f. 249-252ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{19}N_{7}O\cdotC_{2}HF_{3}O_{2}: C, 51,84; H,
4,35; N, 21,16.
Encontrado: C, 51,94; H, 4,37; N, 21,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Preparada a partir de 200 mg (0,79 mmol) de
1-isopropil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona,
477 mg (1,57 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(3-(1-morfolino)propil)piperidina
y 303 \muL (3,93 mmol) de ácido trifluoroacético en 3,2 mL de
acetonitrilo. Después del tratamiento, el residuo bruto se tritura
en acetato de etilo/diclorometano y se filtra. Los sólidos se lavan
con acetato de etilo y se secan para dar 140 mg (33%) del compuesto
del título: p.f. 203-205ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{27}H_{39}N_{7}O_{2}\cdot0,1C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,25H_{2}O:
C, 64,92; H, 8,01; N, 19,34.
Encontrado: C, 65,14; H, 7,96; N, 19,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
A una suspensión de 300 mg (0,98 mmol) de
1-biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 374 mg (1,96 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
en 4,0 mL de acetonitrilo se añaden 377 \muL (4,90 mmol) de ácido
trifluoroacético. La mezcla se calienta a 85ºC durante toda la
noche. La mezcla de reacción enfriada se diluye con acetato de
etilo y se lava dos veces con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo sólido
oscuro se tritura en 4 mL de diclorometano/acetato de etilo 1:1, se
filtra, se lava con acetato de etilo y se seca para dar 266 mg
(63%) del compuesto del título: p.f. 251-254ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{24}H_{31}N_{7}O: C, 66,49; H, 7,21; N, 22,61.
Encontrado: C, 66,14; H, 7,16; N, 22,22.
\newpage
Ejemplo
28
A una disolución de 300 mg (1,32 mmol) de
7-metanosulfinil-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona
y 507 mg (2,65 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
en 5 mL de acetonitrilo se añaden 510 \muL (6,6 mmol) de ácido
trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85ºC
durante toda la noche se forma un precipitado voluminoso. La mezcla
de reacción enfriada se diluye con 2 mL de acetato de etilo y se
filtra. Los sólidos se lavan tres veces con acetato de
etilo/acetonitrilo y se secan para dar 560 mg (84%) de la sal
trifluoroacetato del compuesto del título: p.f.
234-235ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{7}O\cdot2,0C_{2}HF_{3}O_{2}: C, 45,44;
H, 4,33; N, 16,77.
Encontrado: C, 45,49; H, 4,35; N, 16,77.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
A una disolución de 400 mg (1,77 mmol) de
7-metanosulfinil-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona
y 680 mg (3,53 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-hidroxipiperidina
en 6 mL de acetonitrilo se añaden 408 \muL (5,3 mmol) de ácido
trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85ºC
durante toda la noche se forma un precipitado voluminoso. La mezcla
de reacción enfriada se diluye con 2 mL de acetato de etilo y se
filtra. Los sólidos se lavan con acetato de etilo y se recristalizan
en acetonitrilo para dar 565 mg (51%) de la sal trifluoroacetato
del compuesto del título: p.f. 228-229ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{22}N_{6}O_{2}\cdot2,0
C_{2}HF_{3}O_{2}\cdotC_{2}H_{3}N: C, 46,23; H, 4,36; N,
15,72.
Encontrado: C, 46,55; H, 4,48; N, 15,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
A una disolución de 400 mg (1,77 mmol) de
7-metanosulfinil-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona
y 775 mg (3,53 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-(dimetilamino)piperidina
en 6 mL de acetonitrilo se añaden 680 \muL (8,8 mmol) de ácido
trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85ºC
durante toda la noche se forma un precipitado voluminoso. La mezcla
de reacción enfriada se diluye con 6 mL de acetato de etilo y se
filtra. Los sólidos se lavan con acetato de etilo y se recristalizan
en acetonitrilo y a continuación en acetonitrilo/diclorometano/
ácido trifluoroacético para dar 202 mg (17%) de la sal
trifluoroacetato del compuesto del título: p.f.
190-191ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{27}N_{7}O\cdot2,0
C_{2}HF_{3}O_{2}\cdotH_{2}O\cdot0,3
C_{2}H_{3}N\cdot0,2 CH_{2}Cl_{2}: C, 45,39; H, 4,96; N,
15,59.
Encontrado: C, 45,37; H, 5,12; N, 15,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
A una disolución de 200 mg (0,88 mmol) de
7-metanosulfinil-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona
y 281 mg (1,77 mmol) de
1-(4-aminofenil)pirazol en 3,2 mL de
acetonitrilo se añaden 204 \muL (2,65 mmol) de ácido
trifluoroacético. Después de calentar la mezcla de reacción a 85ºC
durante toda la noche se forma un precipitado voluminoso. La mezcla
de reacción enfriada se diluye con 2 mL de acetato de etilo y se
filtra. Los sólidos se lavan con acetato de etilo para dar 356 mg
(93%) de la sal trifluoroacetato del compuesto del título: p.f.
250-251ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{16}H_{15}N_{7}O\cdotC_{2}HF_{3}O_{2}: C, 49,66; H,
3,70; N, 22,52.
Encontrado: C, 49.70; H, 3,60; N, 22,18.
A una disolución a temperatura ambiente de la
1-alquil-7-[fenilamino(sustituido)]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en THF o DMSO se añaden 4 equivalentes de
terc-butóxido de potasio. Se introduce una
atmósfera de oxígeno y la disolución se agita durante toda la
noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava
secuencialmente con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra para dar un residuo que se tritura en un
disolvente apropiado y a continuación se recoge el producto
precipitado. Puede llevarse a cabo una purificación adicional
mediante procedimientos estándar para dar un compuesto de fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Preparada a partir de 150 mg (0,37 mmol) de
1-ciclopentil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona
y 165 mg (1,47 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 6 mL de THF. El semisólido naranja oscuro se tritura en
éter dietílico y el polvo amarillo se recoge y se seca para dar 100
mg (67%) del compuesto del título: p.f. 220-225ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{27}N_{7}O: C, 65,16; H, 6,71; N, 24,18.
Encontrado: C, 65,22; H, 6,55; N, 23,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Preparada a partir de 60 mg (0,15 mmol) de
1-ciclopentil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-2-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona
y 66 mg (0,58 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 1,5 mL de DMSO. El residuo semisólido bruto se tritura
en 15 mL de éter dietílico/hexano 2:1, y el sólido naranja amorfo
se recoge y se seca para dejar 20 mg (30%) del compuesto del
título: p.f. > 185ºC (descompone).
MS (CI) (m+1)/z 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Preparada a partir de 70 mg (0,16 mmol) de
1-ciclopentil-7-{3-metil-4-[2-(dietilamino)etoxi]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona
y 72 mg (0,58 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 3,0 mL de DMSO. El residuo semisólido bruto se disuelve
en una mezcla de terc-butil metil éter y
hexano. Se permite que la disolución se evapore lentamente hasta
menos que 1 mL y a continuación se diluye con 2 mL de éter
dietílico/hexano 1:3. Los sólidos precipitados se recogen y se
secan para dar 17 mg (24%) del compuesto del título: p.f. > 95ºC
(descompone).
MS (CI) (m+1)/z 437 y 232.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Preparada a partir de 75 mg (0,18 mmol) de
1-ciclopentil-7-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona
y 82 mg (0,73 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 4,0 mL de THF. El residuo semisólido se tritura en éter
dietílico y el sólido naranja amorfo se recoge y se seca para dar 35
mg (45%) del compuesto del título: p.f. > 135ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{26}N_{6}O_{2}\cdot0,15C_{2}H_{10}O\cdot0,75H_{2}O:
C, 62,96; H, 6,78; N, 19,49.
Encontrado: C, 62,98; H, 6,54; N, 19,47.
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo
36
Preparada a partir de 100 mg (0,20 mmol) de la
sal trifluoroacetato de
1-ciclopentil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 115 mg (1,02 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 5,0 mL de THF. El residuo semisólido se tritura en éter
dietílico y el sólido naranja amorfo se recoge y se seca para dar 31
mg (40%) del compuesto del título: p.f. > 135ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{19}N_{7}O\cdot0,1C_{2}H_{10}O\cdot0,5H_{2}O:
C, 62,85; H, 5,43; N, 25,15.
Encontrado: C, 63,09; H, 5,30; N, 25,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
La reacción de
1-ciclopentil-7-(4-metoxifenilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
por el procedimiento general descrito anteriormente da el compuesto
del título.
MS (CI) (m+1)/z 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
La reacción de
1-ciclopentilo-7-[4-(piperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
por el procedimiento general descrito anteriormente da el compuesto
del título.
MS (CI) (m+1)/z 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Preparada a partir de 37 mg (0,07 mmol) de
1-ciclopentil-7-[4-(2-(morfolin-1-il)etil)piperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 33 mg (0,29 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 2,0 mL de THF. El residuo semisólido se tritura en éter
dietílico y el sólido naranja amorfo se recoge y se seca para dar
11,8 mg (32%) del compuesto del título: p.f. > 140ºC
(descompone).
MS (CI) (m+1)/z 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Preparada a partir de 200 mg (0,52 mmol) de
1-isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona
y 235 mg (2,10 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. El semisólido se tritura en
14 mL de éter dietílico/hexano 1:1 y el polvo se recoge y se seca
para dar 135 mg (68%) del compuesto del título:
p.f. 228-229ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{25}N_{7}O\cdot0,03C_{6}H_{14}\cdot0,5H_{2}O:
C, 61,98; H, 6,81; N, 25,07.
Encontrado: C, 61,95; H, 6,73; N, 25,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Preparada a partir de 200 mg (0,31 mmol) de
7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-1-isopropil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
ácido trifluoroacético y 211 mg (1,88 mmol) de
terc-butóxido de potasio en 7 mL de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas,
y el tratamiento se hace como se describió en el procedimiento
general y a continuación la reacción se repite durante 72 horas.
Después del tratamiento, el semisólido se tritura en éter
dietílico, y el polvo se recoge y se seca para dar 24 mg (18%) del
compuesto del título: p.f. > 100ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{22}H_{29}N_{7}O\cdotH_{2}O\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}:
C, 61,16; H, 7,25; N, 22,59.
Encontrado: C, 61,11; H, 6,98; N, 22,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Preparada a partir de 150 mg (0,32 mmol) de
1-isopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
ácido trifluoroacético y 218 mg (1,94 mmol) de
terc-butóxido de potasio en 10 mL de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas,
se añaden 50 mg (0,44 mmol) de terc-butóxido
de potasio y la reacción se continúa durante 72 horas. Después del
tratamiento, el semisólido se tritura en éter dietílico, y el polvo
se recoge y se seca para dar 86 mg (73%) del compuesto del título:
p.f. 243-247ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{7}O\cdot0,75
H_{2}O\cdot0,15C_{4}H_{10}O: C, 60,05; H, 5,42; N,
26,36.
Encontrado: C, 60,19; H, 5,36; N, 26,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Preparada a partir de 100 mg (0,20 mmol) de
1-isopropil-7-{4-(3-(morfolin-4-il)propil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 88,5 mg (0,79 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agita durante toda la noche, se añaden 88,5 mg (0,79 mmol) de
terc-butóxido de potasio y la reacción se
continúa durante 48 horas. Después del tratamiento, el semisólido se
suspende cinco veces en éter dietílico y se evapora en rotavapor a
sequedad para dar 87 mg (85%) del compuesto del título: p.f. >
95ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{7}O\cdot0,8
H_{2}O\cdot0,1C_{4}H_{10}O: C, 64,09; H, 7,77; N,
19,10.
Encontrado: C, 64,02; H, 7,50; N, 19,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Preparada a partir de 200 mg (0,46 mmol) de
1-biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
exo y 207 mg (1,84 mmol) de terc-butóxido de
potasio en 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agita durante 48 horas. Después del tratamiento, el semisólido se
tritura en éter dietílico/hexano y el polvo se recoge y se seca
para dar 140 mg (70%) del compuesto del título: p.f. > 210ºC
(descompone).
Análisis calculado para
C_{24}H_{29}N_{7}O\cdot0,5H_{2}O: C, 65,43; H, 6,86; N,
22,26.
Encontrado: C, 65,29; H, 6,74; N, 21,90.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Preparada a partir de 250 mg (0,50 mmol) de
1-metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
ácido trifluoroacético y 336 mg (2,99 mmol) de
terc-butóxido de potasio en 12 mL de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas.
Después del tratamiento, el semisólido se tritura en éter dietílico
y el polvo se recoge y se seca para dar 110 mg (61%) del compuesto
del título: p.f. 259-260ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{18}H_{21}N_{7}O\cdot0,4H_{2}O: C, 60,29; H, 6,13; N,
27,34.
Encontrado: C, 60,54; H, 5,99; N, 27,05.
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Preparada a partir de 170 mg (0,26 mmol) de
7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
ácido trifluoroacético y 233 mg (2,07 mmol) de
terc-butóxido de potasio en 20 mL de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante 6 días y
el tratamiento se hace como se describió en el procedimiento
general, incluyendo una re-extracción de la fase
acuosa combinada con cloroformo. La fase orgánica combinada se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El semisólido
se tritura en éter dietílico/hexano, y el polvo se recoge y se seca
para dar 64 mg (60%) del compuesto del título: p.f.
198-202ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{25}N_{7}O\cdot1,7H_{2}O: C, 58,58; H, 6,98; N,
23,91.
Encontrado: C, 58,73; H, 6,71; N, 23,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Preparada a partir de 200 mg (0,46 mmol) de
1-metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
ácido trifluoroacético y 309 mg (2,76 mmol) de
terc-butóxido de potasio en 15 mL de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita durante toda la
noche. Después del tratamiento, el semisólido se tritura en éter
dietílico y el polvo se recoge y se seca para dar 102 mg (65%) del
compuesto del título: p.f. > 290ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{16}H_{13}N_{7}O\cdot0,4H_{2}O\cdot0,2C_{4}H_{10}O:
C, 59,11; H, 4,67; N, 28,72.
Encontrado: C, 59,42; H, 4,39; N, 28,46.
Los ejemplos 48-65 son
realizaciones específicas de los esquemas generales de reacción
mostrados en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
A una suspensión de 4,36 g (23,7 mmol) de
4-amino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído
(obtenido como se describe en el documento WO 98/33798) y 3,65 g
(23,7 mmol) de 3,5-dimetoxianilina en 165 mL de agua
se añadieron 4,5 mL de ácido acético glacial. La reacción se agitó
a 25ºC durante toda la noche y se filtró. El lecho del filtro se
lavó con agua y el filtrado se secó a vacío para dar 7,02 g (96%)
del compuesto del título, el cual se usó como estaba en la
siguiente etapa.
MS (APCI) (m+1)/z 305,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48a
A una suspensión agitada de
4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído
(5,0 g, 25,09 mmol, obtenido por el método descrito en J. Med.
Chem., 1998;41(17):3276-3292) y
3,5-dimetoxianilina (3,84 g, 25,09 mmol) y agua
(190 mL) se añadió ácido acético glacial (5 mL). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y la
suspensión se filtró. El producto insoluble se secó sobre el filtro
para dar 7,79 g (92%) del compuesto del título: p.f.
100-105ºC.
Espectro de masas (APCI, 80/20
CH_{3}CN/H_{2}O. Sonda = 450ºC) (m+1)/z 333,1
Análisis calculado para
C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}S_{1}: C, 57,81; H, 6,06; N,
16,85.
Encontrado: C, 57,63; H, 6,06; N, 16,86.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
A 18,2 mL (18,2 mmol) de una disolución1 M de
hidruro de litio y aluminio (LAH) en tetrahidrofurano (THF)
enfriado a 5ºC se añadió una disolución de 5,55 g (18,3 mmol) de
5-[(3,5-dimetoxi-fenilimino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina
en 94 mL de THF seco en 20 minutos. La reacción se agitó durante
1,5 horas a 5ºC, a continuación se paró rápidamente por adición
secuencial lenta de 0,72 mL de agua, 3,0 mL de NaOH al 25%, y 1,66
mL adicionales de agua. La mezcla de reacción se filtró a través de
Celite, y el lecho del filtro se lavó bien con THF. El filtrado se
concentró hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lavó tres
veces con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 5,10 g
(91%) del compuesto del título.
Análisis calculado para
C_{14}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 54,88; H, 5,92; N, 18,29; S,
10,47.
Encontrado: C, 54,92; H, 5,93; N, 18,32; S,
10,68.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49a
A una disolución de
{5-[(3,5-dimetoxi-fenilimino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-etil-amina
(5,91 g, 17,78 mmol) en THF seco (100 mL) a 5ºC se añadieron gota a
gota 17,78 mL de una disolución 1 M de LAH en THF en un período de
20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora y a
continuación se paró rápidamente en el siguiente orden con la
adición gota a gota de 0,8 mL de agua, 3,2 mL de NaOH al 25%, y 1,8
mL de agua. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera medio
saturada y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente
de disolvente de 1% a 3% de metanol en diclorometano para dar 5,4 g
(91%) del compuesto del título: Espectro de masas (APCI, 80/20
CH_{3}CN/H_{2}O. Sonda = 450ºC) (m+1)/z 335,2
Análisis calculado para
C_{16}H_{22}N_{4}O_{2}S_{1}: C, 57,46; H, 6,63; N,
16,75.
Encontrado: C, 57,75; H, 6,62; N, 16,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
A una disolución de 5,0 g (16,3 mmol) de
5-[(3,5-dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina
en 55 mL de dimetilformamida enfriada a 5ºC, se añadieron 1,63 g
(40,8 mmol) de hidruro de sodio como una suspensión al 60% en un
aceite mineral. El baño de hielo se separó y la reacción se agitó
durante 1 hora. A continuación, a la reacción se añadieron 7,94 g
(48,9 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol. Después de
agitar la mezcla otras 2,5 horas, la mezcla se concentró a
vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y una
disolución saturada de cloruro de amonio. La capa de diclorometano
se lavó dos veces con cada uno de una disolución saturada de
cloruro de amonio, agua, y una disolución saturada de cloruro de
sodio. La disolución de diclorometano se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol
(10:0.25 v/v), para dar 3,24 g (60%) del compuesto del título.
MS (APCI) (m+1)/z 333,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50a
A una disolución de
{5-[4-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-etil-amina
(6,42 g, 19,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,96 g, 38,39 mmol) en
diclorometano (120 mL) a 5ºC se añadieron gota a gota 10 mL de una
disolución de fosgeno al 20% en tolueno en un período de 20 minutos.
Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a temperatura
ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se lavó con una
disolución acuosa medio saturada de NaHCO_{3} y agua y a
continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de disolvente
de 1% a 3% de metanol en diclorometano para dar 5,96 g (86%) del
compuesto del título: p.f. 134-136ºC.
Espectro de masas (APCI, CH_{3}CN/H_{2}O
80/20, Sonda = 450ºC) (m+1)/z 361,2.
Análisis calculado para
C_{17}H_{20}N_{4}O_{3}S: C, 56,65; H, 5,59; N, 15,54.
Encontrado: C, 56,49; H, 5,54; N, 15,33.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
51
A una disolución de 2,0 g (6,02 mmol) de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 450 mL de cloroformo se añadieron 1,73 g (6,62 mmol) de
trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y
a continuación se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía descendente en gel de sílice, eluyendo primero con
cloroformo, a continuación con una disolución de cloroformo/metanol
(10/0,25 v/v), y finalmente con cloroformo/metanol (9:1 v/v), dando
1,87 g (85%) del compuesto del título: p.f.
220-222ºC.
Análisis calculado para
C_{15}H_{16}N_{4}O_{4}S\cdot0,30H_{2}O\cdot0,10CHCl_{3}:
C, 49,59; H, 4,60; N, 15,32; S, 8,77; H_{2}O, 1,48.
Encontrado: C, 49,62; H, 4,34; N, 15,20; S,
8,87; H_{2}O, 1,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51a
A una disolución de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(5,61 g, 15,57 mmol) en diclorometano (100 mL) a temperatura
ambiente se añadió
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
(4,88 g, 18,69 mmol, PD 0191006, Org. Synth.,
1987;66:203-210) en porciones. La mezcla de reacción
se agitó durante toda la noche y a continuación se lavó con
salmuera y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de
disolventes de metanol al 3% en diclorometano para dar 4,6 g (78%)
del compuesto del título: p.f.
167-169ºC.
167-169ºC.
Espectro de masas (APCI, CH_{3}CN/H_{2}O
80/20, Sonda = 450ºC) (m+1)/z 377,1
Análisis calculado para
C_{17}H_{20}ON_{4}O_{3}S: C, 54,24; H, 5,36; N, 14,88.
Encontrado: C, 53,95; H, 5,27; N, 14,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Una suspensión de 0,2261 g (0,65 mmol) de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,103 g (0,71 mmol) de dietilaminobutilamina en 10 mL de dioxano
seco se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. A la
mezcla de reacción se añadieron 0,306 g (2,13 mmol) de
dietilaminobutilamina y 0,1658 g (0,71 mmol) de ácido
canforsulfónico. La mezcla de reacción se agitó durante otras 18
horas a 60ºC. La disolución de reacción se concentró a vacío
y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución
saturada de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se
lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, a
continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía
descendente en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) para dar 0,173 g (62%) del
compuesto del título: p.f. 203-207ºC.
Análisis calculado para
C_{22}H_{32}N_{6}O_{3}: C, 61,66; H, 7,53; N, 19,61.
Encontrado: C, 61,31; H, 7,32; N, 19,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Una mezcla de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(0,5 g, 1,33 mmol), 4-dietilaminobutilamina (0,38
g, 2,66 mmol,) y ácido trifluoroacético (0,31 g, 2,66 mmol) en
acetonitrilo (6 mL) se calentó en un tubo sellado a 90ºC durante 18
horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se
tomó en HCl 1N. La disolución se hizo básica con NaOH al 50% y se
extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía radial eluyendo con una mezcla
de disolventes de acetato de etilo/metanol/etilo (89:10:1 v/v/v)
para dar 0,34 g (56%) del compuesto del título: p.f.
83-85ºC. Espectro de masas (APCI,
CH_{3}CN/H_{2}O 80/20, Sonda = 450ºC) (m+1)/z 458,2
Análisis calculado para
C_{24}H_{36}N_{6}O_{3}: C, 63,13; H, 7,95; N, 8,41.
Encontrado: C, 62,85; H, 7,84; N, 18,06.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53a
Una mezcla de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(0,5 g, 1,33 mmol),
4-(2-dietilaminoetoxi)anilina (0,55 g, 2,66
mmol, Helv. Chim. Acta, 1960;43:1971-1979) y ácido
trifluoroacético (0,46 g, 3,98 mmol) en acetonitrilo (6 mL) se
calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 18 horas. El disolvente
se separó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La
disolución se hizo básica con NaOH 1N y se extrajo dos veces con
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtró, y se evaporó. El residuo se suspendió en éter
(20 mL), trietilamina (0,27 g, 2,66 mmol), y se añadió BOC_{2}O
(0,32 g, 1,46 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con hexano y se
enfrió a 0ºC. El producto insoluble se recogió por filtración y se
lavó con hexano para dar 0,56 g (81%) del compuesto del título: p.f.
139-141ºC. Espectro de masas (APCI,
CH_{3}CN/H_{2}O 80/20, Sonda = 450ºC) (m+1)/z
521,3.
521,3.
Análisis calculado para
C_{28}H_{36}N_{6}O_{4}\cdot0,19CF_{3}CO_{2}H: C,
62,86; H, 6,73; N, 15,50.
Encontrado: C, 62,85; H, 6,65; N, 15,56.
A un reactor Quest 210 de 10 mL de Argonaut
Technologies se añadieron 0,100 g (0,287 mmol) de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 5 mL de dioxano seco ó 0,100 g (0,266 mmol) de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 4 mL de dioxano seco y 0,0753 g (0,3157 mmol) de ácido
canforsulfónico en 2 mL de dioxano seco. A la mezcla de reacción se
añadió una disolución de 2,7 a 3,3 equivalentes de amina
(R^{1}NH_{2}) en 1 mL de dioxano. La mezcla de reacción se
agitó a 65ºC durante 18 horas y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. El dioxano se evaporó bajo una corriente de
nitrógeno y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de
etilo se lavó dos veces con una disolución diluida de bicarbonato
de sodio y a continuación una vez con agua. La capa de acetato de
etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró a sequedad
usando una corriente de nitrógeno. El residuo se sometió a
cromatografía descendente en gel de sílice dando el compuesto
del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1423 g (0,941 mmol) de
N-(4-picoli)etilenodiamina. El residuo se
sometió a cromatografía eluyendo con acetato de
etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) y a continuación con acetato
de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v) para dar 0,0162 g (13%)
del compuesto del título: HPLC = 92% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 436,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54a
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1234 g (0,785 mmol) de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) y a
continuación con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v)
para dar 0,0443 g (35%) del compuesto del título: HPLC = 92%
puro.
MS (APCI) (m+1)/z 442,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54b
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1354 g (0,791 mmol) de
4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamina.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) y a
continuación con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v)
para dar 0,0401 g (31%) del compuesto del título: HPLC = 99%
puro.
MS (APCI) (m+1)/z 456,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54c
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1475 g (0,805 mmol) de
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentilamina.
El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) y a
continuación con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:3:2 v/v/v)
para dar 0,0322 g (24%) del compuesto del título: HPLC = 97%
puro.
MS (APCI) (m+1)/z 470,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1121 g (0,861 mmol) de dietilaminopropilamina. El residuo se
sometió a cromatografía eluyendo con
acetonitrilo/etanol/trietilamina (8:1:0.5 v/v/v) para dar 0,0476 g
(40%) del compuesto del título: HPLC = 89% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 415,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1317 g (0,871 mmol) de
N-(4-picoli)etilenodiamina. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) para dar 0,0307 g (25%) del
compuesto del título: HPLC = 87% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 464,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1142 g (0,726 mmol) de
3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) para dar
0,0712 g (57%) del compuesto del título:
HPLC = 96% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 470,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1253 g (0,732 mmol) de
4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamina.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) para dar
0,0527 g (41%) del compuesto del título:
HPLC = 94% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 484,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1365 g (0,745 mmol) de
5-(4-metil-piperazin-1-il)-pentilamina.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v) para dar
0,041 g (31%) del compuesto del título:
HPLC = 98% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 498,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Usando el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-etil-7-metanosulfinil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 0,1038 g (0,797 mmol) de dietilaminopropilamina. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
acetonitrilo/etanol/trietilamina (8:1:0,5 v/v/v) para dar 0,0719 g
(61%) del compuesto del título: HPLC = 81% puro.
MS (APCI) (m+1)/z 443,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
A una disolución de 12 g (52,0 mmol) del éster
de metilo del ácido
2-cloro-3,5-dimetoxi-benzoico
(preparado según el método de T. R. Kasturi y E. M. Abraham,
Indian Journal of Chemistry, 1973;11:1099-1104) en
40 mL de metanol se añadieron 60 mL (60 mmol) de una disolución de
hidróxido de potasio 1N. Después de agitar durante toda la noche a
temperatura ambiente, el metanol se separó a vacío y el
residuo se suspendió en 800 mL de agua. La capa acuosa se extrajo
tres veces con éter dietílico y se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado hasta pH de 3. El sólido blanco resultante se filtró,
se lavó bien con agua, y se secó con aire para dar 9,82 g (87%) del
compuesto del título.
MS (APCI) (m+1)/z 217.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
A una disolución de 9,57 g (44,18 mmol) de ácido
2-cloro-3,5-dimetoxi-benzoico
y 4,78 g (47,3 mmol) de trietilamina en 250 mL de tolueno se
añadieron 13,57 g (49,3 mmol) difenilfosforil azida. La reacción se
calentó a reflujo durante 4 horas. A la reacción se añadieron 3,63
g (49.0 mmol) de terc-butanol. La reacción se
mantuvo a reflujo durante toda la noche y a continuación se
concentró a vacío. El residuo se repartió entre una
disolución fría 1N de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó dos veces con cada una de las siguientes:
disolución fría 1N de ácido cítrico, agua y a continuación
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de
etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío.
El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió gel de sílice
y se concentró a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en
gel de sílice eluyendo con hexano/éter dietílico (9:1 v/v), para dar
8,14 g (64%) del compuesto del título: p.f.
94,5-95,5ºC.
Análisis calculado para
C_{13}H_{18}NO_{4}Cl: C, 54,26; H, 6,31; N, 4,87; Cl,
12,32.
Encontrado: C, 54,20; H, 6,17; N, 4,90; Cl,
12,08.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
13
A 6,01 g (0.021 mmol) del éster de
terc-butilo del ácido
(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenil)-carbámico
se añadieron 15 mL de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se
concentró a vacío. El residuo se hizo básico con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y a continuación se
extrajo tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano
combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron
a vacío para dar 3,98 g del compuesto del título, el cual se
usó como estaba en el siguiente ejemplo.
MS (APCI) (m+1)/z 188.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
A una disolución de 3,78 g (20,2 mmol) de
2-cloro-3,5-dimetoxi-fenilamina
en 110 mL de tolueno se añadieron 3,97 g (20,15 mmol) de
4-etilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldehído.
El depósito de reacción estaba equipado con una trampa
Dean-Stark y la reacción se calentó a reflujo.
Después de tres horas, se añadieron a la reacción dos gotas de
ácido sulfúrico concentrado. La reacción se mantuvo a reflujo
durante toda la noche y a continuación se concentró a vacío
para dar 7,36 g (93%) del compuesto del título, el cual se usó como
estaba en el siguiente ejemplo:
p.f. 196.5-198.5ºC.
MS (APCI) (m+1)/z 367,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
A una suspensión de 6,96 g (18,97 mmol) de
{5-[(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenilimino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-etil-amina
en 200 mL de THF seco enfriado a 5ºC se añadieron 18,97 mL (18,97
mmol) de una disolución 1 M de LAH en THF. Después de agitar
durante 1 hora, la reacción fría se paró rápidamente por adición
secuencial de 0,8 mL de agua, 3,0 mL de NaOH al 25%, y 1,7 mL de
agua. La reacción se filtró a través de Celite, el lecho del filtro
se lavó bien con THF y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano, se añadió gel de sílice y se
concentró a vacío. Este residuo se sometió a cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 v/v),
dando 5,15 g (74%) del compuesto del título: p.f.
116,5-118,5ºC.
Análisis calculado para
C_{16}H_{21}N_{4}O_{2}ClS: C, 52,10; H, 5,74; N, 15,19; Cl,
9,61; S, 8,69.
Encontrado: C, 52,45; H, 5,67; N, 14,99; Cl,
9,38; S, 8,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
A una disolución de 1,00 g (2,71 mmol) de
{5-[(2-cloro-3,5-dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il}-etil-amina
en 7 mL de DMF seca enfriada a 5ºC, se añadieron 0,271 g (6,78
mmol) de hidruro de sodio como una suspensión al 60% en un aceite
mineral. El baño de hielo se separó y la reacción se agitó durante 1
hora. A continuación, a la reacción se añadieron 1,32 g (8,13 mmol)
de 1,1'-carbonildiimidazol. Después de agitar otras
2 horas, la reacción se concentró a vacío. El residuo se
repartió entre diclorometano y una disolución saturada de cloruro
de amonio. La capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las
capas de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de
magnesio, y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió
en diclorometano, se añadió gel de sílice y se concentró a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (9:0,5 v/v), para dar
0,7507 g (70%) del compuesto del título: p.f.
189-191ºC.
Análisis calculado para
C_{17}H_{19}N_{4}O_{3}ClS: C, 51,71; H, 4,85; N, 14,19.
Encontrado: C, 51,95; H, 4,81; N, 13,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
A una disolución de 0,7457 g (1,89 mmol) de
3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
en 7 mL de cloroformo se añadieron 0,5428 g (2,08 mmol) de
trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y
a continuación se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía descendente en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/etanol (9:1 v/v), para dar 0,697 g (90%) del compuesto del
título:
Análisis calculado para
C_{17}H_{19}N_{4}O_{4}ClS\cdot0,06CH_{2}Cl_{2}: C,
49,26; H, 4,63; N, 13,47.
Encontrado: C, 49,58; H, 4,69; N, 13,08.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Se calentó a 60ºC una disolución de 0,1074 g
(0,2614 mmol) de
3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-dietilamino-butilamino)-1-etil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
0,113 g (0,784 mmol) de dietilaminobutilamina y 0,067 g (0,287
mmol) de ácido canforsulfónico en 4 mL de dioxano seco. Después de
agitar durante toda la noche, la reacción se concentró a
vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La disolución
de diclorometano se extrajo tres veces con una disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía
descendente en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo/etanol/trietilamina (9:1:0,5 v/v/v) para dar 0,106 g (82%)
del compuesto del título:
MS (APCI) (m+1)/z 491,1.
Los ejemplos 66-67 se
representan en el esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
A una disolución de 25,0 g (81,6 mmol) de
5-[(3,5-dimetoxi-fenilamino)-metil]-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina
en 125 mL de dimetilformamida seca enfriada a 5ºC, se añadió
porción a porción una disolución de 10,1 g (95,5 mmol) de bromuro
de cianógeno en 25 mL de dimetilformamida seca. Después de la
adición de la disolución de bromuro de cianógeno se separó el baño
de hielo, y se permitió que la reacción se calentara a temperatura
ambiente en 30 minutos. La reacción se calentó a 80ºC durante 4
horas y a continuación se añadió a 500 mL de NaOH 1N. La suspensión
acuosa se extrajo con diclorometano (7 x 150 mL). Las capas de
diclorometano se combinaron y se concentraron a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano, se extrajo tres veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano, se añadió gel de sílice y se concentró a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía descendente en gel
de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo, a continuación
desplazándose a acetato de etilo/etanol (9:1 v/v), dando un producto
que fue ligeramente impuro. Este producto se volvió a someter a
cromatografía descendente en gel de sílice, eluyendo primero con
cloroformo, a continuación desplazándose a cloroformo/metanol
(9:0,5 v/v), para dar 7,34 g (24%) del compuesto del título: p.f.
198-204ºC.
Análisis calculado para
C_{15}H_{17}N_{5}O_{2}S\cdot0,30CHCl_{3}: C, 50,04; H,
4,75; N, 19,07; S, 8,73.
Encontrado: C, 50,11; H, 4,59; N, 19,18; S,
8,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
A una disolución de 2,00 g (6,04 mmol) de
3-(3,5-dimetoxi-fenil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamina
en 50 mL de cloroformo se añadió una disolución de 1,73 g (6,64
mmol) de
trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina
en 20 mL de cloroformo. La reacción se agitó durante toda la noche
a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano,
se añadió gel de sílice y se concentró a vacío. El residuo
se sometió a cromatografía descendente en gel de sílice, eluyendo
primero con acetato de etilo y a continuación acetato de
etilo/etanol/trietilamina (9:2:1 v/v/v), para dar 1,4306 g (68%)
del producto del título.
Análisis calculado para
C_{15}H_{17}N_{5}O_{3}S\cdot0,25EtOAc\cdot0,25H_{2}O:
C, 51,37; H, 5,26; N, 18,73.
Encontrado: C, 51,15; H, 5,23; N, 18,44.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Preparación
14
A una disolución a0ºC de 10,0 g (43,0 mmol) de
4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato
de etilo y 7,2 mL (51,6 mmol) de trietilamina en 100 mL de
diclorometano se añaden 4,4 mL (51,6 mmol) de isopropilamina. La
disolución de reacción se agita a 0ºC durante 2 horas y a
continuación se permite que se caliente a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava dos veces
con HCl acuoso, dos veces con agua, una vez con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar
11,1 g (cuantitativo) del compuesto del título como un aceite que
solidifica tras reposar: p.f. 159-160ºC.
Espectro de masas (CI) (m+1)/z 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
A una disolución de 5,0 g (19,6 mmol) de
4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato
de etilo en 20 mL de etanol se añade a disolución de 0,8 g (20,6
mmol) de hidróxido de sodio en 30 mL de agua. La suspensión de
reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La
disolución de reacción se diluye con 100 mL de agua y se lava dos
veces con éter dietílico. La fase acuosa se neutraliza con 20,6 mL
de HCl 1N. El precipitado se filtra y se lava dos veces con agua y
se seca a vacío a 70ºC para dar 4,0 g (90%) del compuesto del
título: p.f. 202-203ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{9}H_{13}N_{3}SO_{2}: C, 47,56; H, 5,77; N, 18,49.
Encontrado: C, 47,38; H, 5,70; N, 18,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
A 3,5 (15,4 mmol) de ácido
4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxílico
se añaden 9,0 mL (123,2 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla de
reacción se calienta a 50ºC durante 1 hora, se enfría a temperatura
ambiente y se concentra. El residuo se suspende dos veces en tolueno
anhidro y se concentra para dar un sólido incoloro, cloruro del
ácido 4-(isopropilamino)-2-(metiltio)
pirimidina-5-carboxílico.
A una suspensión a 0ºC del cloruro del ácido
4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxílico
en 10 mL de tetrahidrofurano se añaden 3,5 mL (46,2 mmol) de
alilamina y 20 mL de tetrahidrofurano. Se permite que la suspensión
de reacción se caliente brevemente a temperatura ambiente y a
continuación se almacena a 0ºC durante toda la noche. La mezcla de
reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl 1N, una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra para dar 2,1 g (51%) del compuesto del título:
p.f. 159-161ºC.
Análisis calculado para
C_{12}H_{18}N_{4}SO: C, 54,11; H, 6,81; N, 21,03.
Encontrado: C, 54,42; H, 6,69; N, 21,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
A una suspensión a 0ºC del cloruro del ácido
4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxílico
(como se preparó en el ejemplo anterior, preparación 16) en 30 mL
de tetrahidrofurano se añaden 6,0 mL (46,3 mmol) de
4-metoxibencilamina y 30 mL de tetrahidrofurano. Se
permite que la suspensión de reacción se caliente brevemente a
temperatura ambiente y a continuación se almacena a 0ºC durante toda
la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se
lava con HCl 1N y agua. La fase acuosa combinada se lava con
diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se
cristaliza en acetato de etilo/hexano para dar 3,27 g (61%) del
compuesto del título: p.f. 176-177ºC.
Análisis calculado para
C_{17}H_{22}N_{4}SO_{2}: C, 58,94; H, 6,40; N, 16,17.
Encontrado: C, 58,87; H, 6,34; N, 16,26.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
A una suspensión a 0ºC de 563 mg (1,1 mmol) de
hidruro de sodio (60% disp.) se añaden 1,5 g (5,63 mmol) de
N-alil-4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxamida
y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. A la mezcla de
reacción se añaden en pequeñas porciones 2,7 g (16,9 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se
agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluye con
acetato de etilo y se lava con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase acuosa combinada se
lava con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se somete
a cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano
4:6. Las fracciones de un único componente se recogen y cristalizan
en diclorometano/hexano para dar 457 mg (26%) del compuesto del
título: p.f. 158-160ºC.
Análisis calculado para
C_{15}H_{16}N_{6}O_{2}: C, 57,68; H, 5,16; N, 26,91.
Encontrado: C, 57,57; H, 4,90; N, 26,98.
Las fracciones de componentes mixtos también se
recogen y cristalizan como anteriormente para dar 782 mg (44%) del
compuesto del título analíticamente puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
A una suspensión a 0ºC de 865 mg (21,6 mmol) de
hidruro de sodio (60% disp.) se añaden 3,0 g (8,66 mmol) de
N-(4-metoxibencil)-4-(isopropilamino)-2-(metiltio)-pirimidina-5-carboxamida
y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. A la mezcla de
reacción se añaden en pequeñas porciones 4,2 g (26,0 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se
calienta a 50ºC durante 5 horas, se concentra a sequedad y se
disuelve en 300 mL de HCl 6N. La disolución se lava con éter
dietílico, se hace básica con una disolución acuosa al 50% de
hidróxido de sodio mientras se mantiene la temperatura de la
disolución por debajo de 40ºC. La suspensión se enfría a 15ºC y el
precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a vacío a 65ºC
para dar 3,1 g (91%) del compuesto del título: p.f.
148-150ºC (descompone).
Análisis calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}O3: C, 61,22; H, 5,14; N, 21,42.
Encontrado: C, 60,92; H, 5,25; N, 21,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Una mezcla de 300 mg (0,96 mmol) de
3-alil-7-(imidazol-1-il)-1-isopropil-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona
y 551 mg (2,88 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
se calienta a 180ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfría, se disuelve en cloroformo y se somete a cromatografía sobre
sílice eluyendo con metanol/cloroformo 4:96. El material resultante
se cristaliza en metanol/agua para dar 251 mg (60%) del compuesto
del título: p.f. 176-177ºC.
Análisis calculado para
C_{23}H_{29}N_{7}O_{2}\cdotH_{2}O: C, 60,91; H, 6,89; N,
21,62.
Encontrado: C, 60,79; H, 6,80; N, 21,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Una mezcla de 700 mg (1,78 mmol) de
7-(imidazol-1-il)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1H-pirimido[4,5-d]-pirimidina-2,4-diona
y 1,02 g (5,35 mmol) de
1-(4-aminofenil)-4-metilpiperazina
se calienta a 180ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfría, se disuelve en cloroformo y se somete a cromatografía sobre
sílice eluyendo con metanol/cloroformo 5:95. El material resultante
se cristaliza en metanol/agua para dar 530 mg (58%) del compuesto
del título: p.f. 215-216ºC.
Análisis calculado para
C_{28}H_{33}N_{7}O_{3}: C, 65,22; H, 6,45; N, 19,02.
Encontrado: C, 65,28; H, 6,41; N, 19,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Una mezcla de 200 mg (0,64 mmol) de
3-alil-7-(imidazol-1-il)-1-isopropil-1H-pirimido[4.5-d]pirimidina-2,4-diona
y 400 mg (1,92 mmol) de
4-(2-dietilaminoetoxi)anilina se calienta a
180ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría, se disuelve
en cloroformo y se somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con
metanol/cloroformo 4:96. El material aceitoso resultante cristaliza
parcialmente tras reposar y la mezcla se tritura con éter
dietílico/hexano y se filtra para dar 106 mg (36%) del compuesto del
título: p.f. 90-96ºC.
Análisis calculado para
C_{24}H_{32}N_{6}O_{3}: C, 63,70; H, 7,13; N, 18,57.
Encontrado: C, 63,39; H, 7,15; N, 18,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Una mezcla de 700 mg (1,78 mmol) de
7-(imidazol-1-il)-1-isopropil-3-(4-metoxibencil)-1H-pirimido[4.5-d]-pirimidina-2,4-diona
y 1,1 g (5,35 mmol) de
4-(2-dietilaminoetoxi)anilina se calienta a
180ºC durante 4 horas y a continuación se enfría. A la mezcla de
reacción se añaden 357 mg (3,6 mmol) de anhídrido succínico, 1 mL de
cloroformo y 3 mL de dimetilformamida. La mezcla de reacción se
calienta a 50ºC durante 2 horas, se enfría y se diluye con
cloroformo. La mezcla se lava con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica combinada se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se
somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol/cloroformo
5:95 para dar un sólido amarillo que se cristaliza en metanol/agua
para dar 590 mg (61%) del compuesto del título: p.f.
139-141ºC.
Análisis calculado para
C_{29}H_{36}N_{6}O_{4}: C, 65,39; H, 6,81; N, 15,78.
Encontrado: C, 65,35; H, 6,83; N, 15,70.
Como se advirtió anteriormente, los compuestos
de esta invención son potentes agentes inhibidores de quinasas
dependientes de las ciclinas y de las tirosina quinasas, y, por
consiguiente, son útiles para tratar y prevenir la aterosclerosis y
otros trastornos celulares proliferativos como el cáncer. Los
compuestos tienen baja toxicidad. Los compuestos han demostrado una
excelente actividad inhibidora contra una gran diversidad de
quinasas dependientes de ciclina, todo ello en sistemas de ensayo
utilizados habitualmente para medir dicha actividad. Un ensayo
típico, por ejemplo, mide la actividad inhibidora contra la enzima
quinasa 4 dependiente de ciclina D (cdk4/D). Los compuestos de la
invención de fórmula I exhibieron valores IC_{50} que en general
variaron de aproximadamente 0,04 \muM a > 40 \muM. El ensayo
de cdk4 se llevó a cabo como sigue.
Los ensayos enzimáticos para determinaciones de
valores de I_{C50} (Tablas 1 y 2) y la evaluación cinética se
realizaron en placas de filtro de 96 pocillos (Millipore MADVN6550).
El volumen total era de 0,1 mL que contenía una concentración final
de TRIS (tris[hidroximetil]-aminometano) 20
mM, a pH 7,4, NaCl 50 mM, ditiotreitol 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ATP
25 \muM que contenía 0,25 \muCi de [^{32}P]ATP, 20 ng
de cdk4, 1 \mug de retinoblastoma y diluciones apropiadas de un
compuesto de la presente invención. Todos los componentes excepto
el ATP se añadieron a los pocillos y la placa se colocó sobre un
mezclador para placas durante 2 minutos. La reacción se inició
mediante la adición de [^{32}P]ATP y la placa se incubó a
25ºC durante 15 minutos. La reacción se terminó mediante la adición
de 0,1 mL de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La placa se mantuvo
a 4ºC durante al menos 1 hora para permitir la precipitación del
sustrato. Los pocillos se lavaron a continuación cinco veces con
0,2 mL de TCA al 10% y la incorporación de ^{32}P se determinó con
un contador de placas beta (Wallac Inc.. Gaithersburg, MD).
Los ensayos enzimáticos para determinaciones de
I_{C50} y la evaluación cinética se realizaron en una placa de
filtro de 96 pocillos (Millipore MADVN6550) en un volumen total de
0,1 ml de TRIS (tris[hidroximetil]aminometano) 20 mM,
a pH 7,4, NaCl 50 mM, ditiotreitol 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ATP 12 mM
que contenía 0,25 \muCi de [^{32}P]ATP, 20 ng de enzima
(bien cdk2/ciclinaE, bien cdk2/A o bien cdc2/ciclinaB), 1 \mug de
retinoblastoma y diluciones apropiadas del compuesto de la
invención particular. Todos los componentes excepto el ATP se
añadieron a los pocillos y la placa se colocó sobre un mezclador
para placas durante 2 minutos. La reacción se comenzó mediante la
adición de [^{32}P]ATP y la placa se incubó a 25ºC durante
15 minutos. La reacción se terminó mediante la adición de 0,1 ml de
TCA al 20%. La placa se mantuvo a 4ºC durante al menos 1 hora para
permitir la precipitación del sustrato. Los pocillos se lavaron a
continuación cinco veces con 0,2 ml de TCA al 10% y la incorporación
de ^{32}P se determinó con un contador de placas beta (Wallac
Inc., Gaithersburg, MD).
\newpage
Cuando se midieron frente a cdk2/E, los
compuestos de la invención exhibieron valores de IC_{50} que en
general variaron de aproximadamente 0,9 \muM a > 40 \muM.
Frente a cdk2/A, Los compuestos exhibieron valores de IC_{50} que
variaron de aproximadamente 0,5 \muM a > 40 \muM, y frente
acdc2/B, en general de aproximadamente 5 \muM a > 40 \muM.
Los ensayos se llevaron a cabo como se describió anteriormente y
los datos específicos para los compuestos de la invención se dan en
las tablas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 2 presenta datos para las
pirimido[4,5-d]pirimidinas
específicas (doble enlace en la posición 3.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Diversos compuestos de la invención también han
mostrado una buena actividad inhibidora contra enzimas cdk6/D_{2}
y cdk6/D_{3}. Estos ensayos se realizan de una manera similar a la
descrita anteriormente para cdk4, empleando simplemente la enzima
quinasa cdk6 apropiada.
Los compuestos de fórmula I también han mostrado
buena actividad inhibidora frente a ciertas enzimas tirosina
quinasas receptoras de factores del crecimiento receptor, que
incluyen las del factor del crecimiento de los fibroblastos (FGF) y
las del factor del crecimiento derivados de plaquetas (PDGF). En
general, los compuestos de la invención varían en la inhibición
IC_{50} frente a la tirosina quinasa del FGF de aproximadamente
0,3 \muM a > 50 \muM. Frente la tirosina quinasa del PDGF,
los compuestos de la invención exhiben un IC_{50} de
aproximadamente 0,02 \muM a > 50 \muM. Los ensayos usados
para determinar estas actividades se llevaron a cabo como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron cDNAs de longitud completa de
tirosina quinasas receptoras de PDGF-\beta de
ratón y de FGF-1 (flg) de ser humano de J. Escobedo
y se prepararon como se describe en J. Biol. Chem.,
1991:262:1482-1487. Se diseñaron cebadores de PCR
para amplificar un fragmento de DNA que codifica el dominio de
tirosina quinasa intracelular. El fragmento se insertó en un vector
de baculovirus, se cotransfectó con DNA de AcMNPV y el virus
recombinante se aisló. Se infectaron células de insecto SF9 con el
virus para sobreexpresar la proteína y el lisado celular se usó
para el ensayo. Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos
(100 \muL/incubación/pocillo) y las condiciones se optimizaron
para medir la incorporación de ^{32}P a partir de
\gamma^{32}P-ATP en un sustrato de copolímero
de glutamato-tirosina. En resumen, se añadieron a
cada pocillo 82,5 \muL de tampón de incubación que contenía Hepes
25 mM (f 7,0), NaCl 150 mM, Triton X-100 al 0,1%,
PMSF 0,2 mM, Na_{3}VO_{4} 0,2 mM, MnCl_{2} 10 mM y 750
\mug/ml de poli(glutamato-tirosina (4:1)),
seguido por 2,5 \muL de inhibidor y 5 \muL de lisado enzimático
(7,5 \mug/\muL de FGF-TK ó 6,0 \mug/\muL de
PDGF-TK) para iniciar la reacción. Después de una
incubación de 10 minutos a 25ºC, se añadieron a cada pocillo 10 ml
de \gamma^{32}P-ATP (0,4 \muCi más ATP 50
\muM) y las muestras se incubaron durante 10 minutos adicionales a
25ºC. La reacción se terminó mediante la adición de 100 \muL de
ácido tricloroacético (TCA) al 30% que contenía pirofosfato sódico
20 mM y la precipitación de material sobre esterillas de fibra de
vidrio (Wallac). Los filtros se lavaron tres veces con TCA al 15%
que contenía pirofosfato sódico 100 mM y la radiactividad retenida
sobre los filtros se contó en un lector Wallac 1250 Betaplate. La
actividad no específica se definió como la radiactividad retenida
sobre los filtros después de la incubación de muestras con tampón
solo (sin enzima). La actividad enzimática (enzima más tampón) se
definió como la actividad total menos la actividad no específica. La
concentración de un compuesto que inhibía la actividad específica
en un 50% (IC_{50}) se determinó sobre la base de la curva de
inhibición, y los resultados típicos se dan en las siguientes
tablas.
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La familia Src (el gen transformante del
retrovirus del sarcoma de Rous) de proteína quinasas no receptoras,
que contienen todas un dominio SH2, está implicada en un número de
rutas de señalización celular. Por ejemplo, Src está implicada en
la señalización de receptores de factores de crecimiento; la
señalización mediada por integrinas; la activación de células T y B
y la activación de osteoclastos. Se sabe que el dominio SH2 de Src
se une a varias tirosina quinasas receptoras y no receptoras clave
tales como tirosina quinasas que contienen receptores para PDGF,
EGF, HER2/Neu (una forma oncogénica de EGF), FGF, quinasa de
adhesión focal, proteína p130 y proteína p68. Además, se ha
observado que pp60c-Src está implicada en la
regulación de la síntesis de DNA, la mitosis y otras actividades
celulares.
Así, sería útil tener compuestos que inhiban el
enlace de proteínas que contengan un dominio SH2 a proteínas
fosforiladas relacionadas, ya que la inhibición del enlace de
proteínas que contienen un dominio SH2 a proteínas fosforiladas
relacionadas puede usarse para tratar enfermedades proliferativas
tales como el cáncer, la osteoporosis, la inflamación, la alergia,
la restenosis, y las enfermedades cardiovasculares, todas las cuales
dependen de la transducción de señales que implica a proteínas que
contienen un dominio SH2 que se enlaza a proteínas fosforiladas
durante el proceso de transmisión de señales celulares.
Varios compuestos de la invención se han
evaluado en un ensayo convencional para medir su capacidad de
inhibir la proteína quinasa Src celular (c-Src).
Los compuestos de la invención han mostrado valores de I_{C50}
que varían en general de aproximadamente 0,4 \muM a
aproximadamente 50 \muM. El ensayo se realizó como se indica a
continuación.
La c-Src quinasa se purificó de
lisados de células de insecto infectadas con baculovirus usando un
anticuerpo monoclonal antipéptidos dirigido contra aminoácidos
N-terminales (aminoácidos 2-17) de
c-Src. El anticuerpo, enlazado covalentemente a
perlas de látex de 0,65 \mum, se añadió a una suspensión de tampón
de lisis para células de insecto compuesta por NaCl 150 mM, Tris 50
mM pH 7,5, DTT 1 mM, NP-40 al 1%, EGTA 2 mM,
vanadato sódico 1 mM, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de cada una de
leupeptina, pepstatina y aprotinina. El lisado de células de
insecto que contenía proteína c-Src se incubó con
estas perlas durante 3 a 4 horas a 4ºC con rotación. Al final de la
incubación del lisado, las perlas se enjuagaron tres veces en tampón
de lisis, se resuspendieron en tampón de lisis que contenía 10% de
glicerol y se congelaron. Estas perlas de látex se descongelaron, se
enjuagaron tres veces en tampón de ensayo (Tris 40 mM, pH 7,5,
MgCl2 5 mM) y se suspendieron en el mismo tampón. En una placa de
96 pocillos Millipore con fondo de membrana de polivinilideno de
0,65 \mum se añadieron los componentes de la reacción: 10 \muL
perlas de c-Src, 10 \muL de sustrato poli Glu Tir
2,5 mg/mL, ATP 5 \muM que contenía ^{32}P-ATP
marcado con 0,2 \muCi, 5 \muL de DMSO que contenía agentes
inhibidores o como un testigo disolvente, y tampón para hacer el
volumen final de 125 \muL. La reacción se inició a temperatura
ambiente mediante la adición del ATP y se extinguió 10 minutos más
tarde mediante la adición de 125 \mul de TCA al 30%, pirofosfato
sódico 0,1 M durante 5 minutos sobre hielo. La placa se filtró a
continuación y los pocillos se lavaron con dos alícuotas de TCA al
15%, pirofosfato 0,1 M. Los filtros se troquelaron a continuación,
se contaron en un contador de centelleo de líquidos y los datos se
examinaron con respecto a la actividad inhibidora en comparación
con un inhibidor conocido tal como erbstatina. El método también se
describe en J. Med. Chem., 1994;37:598-609. Las
tablas 5 y 6 listan concentraciones inhibidoras (IC_{50}) de
c-Src de compuestos representativos de la
invención.
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Los compuestos de Fórmula I son útiles para
tratar trastornos proliferativos celulares relacionados con la
angiogénesis y se han evaluado en un ensayo in vitro de
células endoteliales de vena umbilical humana. El ensayo descrito
más adelante se usa para determinar los efectos antiproliferantes de
los compuestos de la invención sobre células endoteliales de vena
umbilical humana y los resultados se muestran en la tabla 7.
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Se sembraron placas de cultivo de tejidos de 96
pocillos con 100 \muL de células en todos los pocillos de las
filas A->G permaneciendo vacía la H como blanco. Se hicieron
crecer células HUVEC (Clonetics, San Diego, CA) en medio de
crecimiento endotelial (EGM media, Clonetics), que contenía 2% de
suero de bovino fetal. La densidad de siembra celular de las
células HUVEC es 20.000 por mL. Se sembraron células C6 (ATCC Cat.
No. CCL-107) a 6000 por mL en medio F10 (mezcla de
nutrientes Hemes) suplementado con 15% de suero de caballo, 2,5% de
suero de bovino fetal y 6,0 mL de glutamina 200 mM por 600 mL de
medio. También se sembraron células A90 (Suny, Buffalo, NY) a 6000
por mL, pero se hicieron crecer en RPMI 1640 (Roswell Park Memorial
Institute) más 10% de suero de bovino fetal. A menos que se
advierta lo contrario, los medios de cultivo de tejidos y los
componentes son de GIBCO. Se permitió la incubación de las células a
37ºC, 5% de CO_{2} y 100% de humedad relativa durante
16-24
horas.
horas.
Los compuestos de la invención se preparan
disolviéndolos en DMSO a una concentración de 5 mM, seguido por
dilución hasta 50 \muM en medios EGM. Cien microlitros de los
compuestos se aplican a pocillos duplicados en la columna 1 de las
placas de células previamente preparadas. La columna 1 de la fila H
recibe \muL de medios EGM. Los compuestos de la columna 1 se
diluyen a lo largo de las placas usando diluciones seriales de dos
veces.
Las placas se incuban como as anteriormente
durante cuatro días adicionales antes de teñirlas con sulforrodamina
B. La tinción se realiza como sigue: Se separa el medio de las
placas y las células se fijan usando ácido tricloroacético al 10%
durante 30 minutos a 4ºC. Tras la fijación, las placas se lavan
cinco veces con agua destilada después de lo cual se añaden a cada
pocillo 100 \muL de sulforrodamina B. La sulforrodamina B se
disuelve en ácido acético al 1% hasta una concentración de 0,075%.
Tras la tinción, se separa el exceso de tinte de los pocillos y las
placas se lavan cuatro veces con ácido acético al 1%. Se permite que
las placas sequen al aire antes de que el colorante ligado se
solubilice en 100 \muL de base TRIS 10 mM no tamponada. La
absorbancia se mide en un lector de placas de 96 pocillos a 540 nm
usando una longitud de onda de referencia del filtro de 630 nm. La
concentración de compuesto necesaria para suprimir el 50% de
proliferación celular (IC_{50}) se determina a partir de las
medidas de absorbancia. La sulforrodamina B y el TRIS son de Sigma
Chemical Company. El ácido acético y el ácido tricloroacético son de
Mallinckrodt AR.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I también han sido
evaluados en varios estándar en ensayos de cultivos celulares in
vivo y mostraron que tenían buena actividad inhibidora contra
las enzimas tirosina quinasas.
Los compuestos de la invención pueden formularse
de maneras convencionales para proporcionar formas de dosificación
convenientes para el aporte a mamíferos mediante diversas rutas,
incluyendo oral, parenteral (es decir, subcutánea, intravenosa e
intramuscular), transdérmica, por ejemplo, parche de liberación
lenta o crema, así como mediante dispositivos de aporte de
liberación lenta tales como bombas osmóticas y supositorios y sellos
bucales. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente cómo se
formulan fácilmente los compuestos.
\newpage
Ejemplo
75
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan hasta uniformidad la
pirimidopirimidina, la lactosa y el almidón de maíz (para mezclar).
El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 600 ml de agua y se
calienta con agitación para formar una pasta. Esta pasta se usa
para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan
por un tamiz manual nº 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se
hacen pasar a continuación a través de un tamiz Nº 16. La mezcla se
lubrica con estearato de magnesio al 1% y se comprime como
comprimidos en una máquina de formación de comprimidos
convencional. Los comprimidos, así como todos compuestos de la
invención, son útiles para tratar cánceres tales como el de mama,
próstata, pulmón, ovarios, colon, páncreas, melanoma, de esófago y
de cerebro. El sarcoma de Kaposi y los linfomas. De particular
interés para ser tratados son el carcinoma de células pequeñas de
pulmón, el carcinoma de vejiga de ser humano de bajo grado y el
cáncer colorrectal de ser humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua
destilada y la pirido pirimidina se suspende en ella. La sacarina,
el benzoato sódico y el agente saporífero se añaden y se disuelven.
El volumen se ajusta a 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de
jarabe contiene 5 mg de compuesto de la invención.
\newpage
Ejemplo
77
En una disolución de 700 mL de propilenglicol y
200 mL de agua para inyectar se suspenden 20,0 g de
1-ciclopentil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
con agitación. Después de que la suspensión sea completa, el pH se
ajusta hasta 5,5 con ácido clorhídrico y el volumen se lleva hasta
1000 mL con agua para inyección La formulación se esteriliza, se
introduce en ampollas de 5,0 mL, que contienen cada una 2,0 mL (que
representan 40 mg del compuesto de la invención) y se sellan bajo
nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Una mezcla de 400 mg de
1-ciclopentil-7-[4-(piperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
y 600 mg de aceite de teobroma se agita a 60ºC hasta uniformidad.
La mezcla se enfría y se deja endurecer en un molde ahusado para
proporcionar un supositorio de 1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Cincuenta miligramos de
1-ciclopentil-7-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
se convierten en la sal de hidrocloruro y se colocan en una bomba
osmótica Oros de liberación controlada durante el tratamiento de la
aterosclerosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Cincuenta miligramos de
1-ciclopentil-7-{3-metil-4-[2-(dietilamino)-etoxi]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
se mezclan con 50 mg de monolaurato de propilenglicol en un
adhesivo de polidimetilsiloxano. La mezcla se dispone en forma de
capa sobre una película elástica elaborada con una formulación
adhesiva de polibuteno, poliisobutileno y monolaurato de
propilenglicol. Las capas se ponen entre 2 capas de película de
poliuretano. Un revestimiento de liberación se liga a la superficie
adhesiva y se retira antes de la aplicación a una superficie
cutánea. El monolaurato de propilenglicol sirve como un agente
potenciador de la penetración.
Claims (26)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
[a] un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
[b] un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
[c] un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
[d] un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
[e] un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en las que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en
- un átomo de H,
- un grupo (CH_{2})_{n}Ar, en el que el resto Ar se selecciona del grupo de restos fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,4,6-tribromofenilo, 1-naftilo, 4,7-dicloro-2-naftilo,
- un grupo COR^{4},
- un grupo (CH_{2})_{n}heteroarilo, en el que el resto heteroarilo tiene de 4 a 9 átomos en el anillo, 1 a 4 de los cuales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de O, un átomo de S y un átomo de N, o se seleccionan de los grupos 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol,
- un grupo (CH_{2})_{n}heterociclilo, en el que grupo heterociclilo significa un grupo cicloalquilo grupo que también porta 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de O, un átomo de S, o un grupo seleccionado de los grupos pirrolidinilo, piperidilo y morfolina,
- un grupo alquilo C_{1}-C_{10},
- un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10},
- un grupo alquenilo C_{2-}C_{10}, y
- un grupo alquinilo C_{2}-C_{10},
- en los que n es 0, 1, 2 ó 3,
- y los grupos (CH_{2})_{n}Ar, (CH_{2})_{n}heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con hasta 5 grupos seleccionados de NR^{4}R^{5}, N(O)R^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}R^{6}Y,
- un grupo alquilo, en el que el grupo alquilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
- un grupo hidroxi
- un grupo alcoxi, en el que el grupo alcoxi se selecciona de los grupos alquilo que se definieron anteriormente enlazados a través de un átomo de oxígeno, -O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3},
- un grupo fenoxi,
- un grupo tiol,
- un grupo tioalquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente,
- un resto halo, en el que el resto halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo,
- un grupo COR^{4}, un grupo CO_{2}R^{4}, un grupo CONR^{4}R^{5}, un grupo SO_{2}NR^{4}R^{5}, un grupo SO_{3}R^{4}, un grupo PO_{3}R^{4}, un grupo aldehído, un grupo nitrilo, un grupo nitro,
- un grupo heteroariloxi, en el que el grupo heteroarilo se selecciona de los grupos 2-piridilo, 3-metil-2-piridilo, 3-benzotienilo, 4-etil-2-benzotienilo, 2-furanilo, 3,4-dietil-2-furanilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol,
- un grupo T(CH_{2})_{m}QR^{4},
- un grupo C(O)T(CH_{2})_{m}QR^{4}, un grupo NHC(O)T(CH_{2})_{m}QR^{4},
- un grupo T(CH_{2})_{m}C(O)NR^{4}R^{5}, o un grupo T(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} en los que cada m es independientemente 1-6, T es un átomo de O, un átomo de S, un grupo NR^{4}, un grupo N(O)R^{4}, un grupo NR^{4}R^{6}Y, o un grupo CR^{4}R^{5} y Q es un átomo de O, un átomo de S, un grupo NR^{5}, un grupo N(O)R^{5} o un grupo NR^{5}R^{6}Y;
R^{3} tiene los significados de R^{2}, en el
que R^{2} es como se definió anteriormente, así como OH,
NR^{4}R^{5}, COOR^{4}, OR^{4}, CONR^{4}R^{5},
SO_{2}NR^{4}R^{5}, SO_{3}R^{4}, PO_{3}R^{4},
un grupo
T(CH_{2})_{m}QR^{4},
en el que T y Q son como se
definieron
anteriormente;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un grupo C_{1}-C_{6} alquilo, un grupo
C_{2}-C_{6} alquenilo, un grupo
C_{2}-C_{6} alquinilo,
un grupo N(alquilo de
C_{1}-C_{6})_{1ó 2},
un grupo (CH_{2})_{n}Ar, en el que el
resto Ar es como se definió anteriormente,
Un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, en el que el grupo cicloalquilo es
como se definió anteriormente, un grupo heterociclilo, en el que
grupo heterociclilo es como se definió anteriormente, y un grupo
heteroarilo, en el que el resto heteroarilo se selecciona de los
grupos 2-piridilo,
3-metil-2-piridilo,
3-benzotienilo,
4-etil-2-benzotienilo,
2-furanilo,
3,4-dietil-2-furanilo,
pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, o
R^{4} y R^{5} conjuntamente con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman opcionalmente un anillo que
tiene 3 a 7 átomos de carbono y dicho anillo contiene opcionalmente
1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un
átomo de nitrógeno, un átomo de nitrógeno sustituido, en el que los
sustituyentes se seleccionan de un grupo alquilo de
C_{1}-C_{10}, un grupo
(CH_{2})_{n}fenilo en el que n es 0, 1, 2 ó 3, un átomo
de oxígeno y un átomo de azufre;
cuando R^{4} y R^{5} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo, dicho
anillo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados
de OH, OR^{4}, NR^{4}R^{5},(CH_{2})_{m}OR^{4},
(CH_{2})_{m}NR^{4}R^{5},
T-(CH_{2})_{m}QR^{4},
CO-T-(CH_{2})_{m}QR^{4},
NH(CO)T(CH_{2})_{m}QR^{4},
T-(CH_{2})_{m}CO_{2}R^{4} o
T-(CH_{2})_{m}CONR^{4}R^{5},
R^{6} es un grupo alquilo, en el que grupo
alquilo se define como anteriormente; e
Y es un contraión tipo halo, en el que halo es
como se definió anteriormente.
2. El compuesto según la reivindicación 1,
opción [a], en el que R^{1} es un grupo fenilo, un grupo
3-clorofenilo, un grupo
2,6-dibromofenilo, un grupo
2,4,6-tribromofenilo, o un grupo piridilo sustituido
con hasta cinco grupos seleccionados de NR^{4}R^{5},
N(O)R^{4}R^{5}, NR^{4}R^{5}R^{6}Y, como se
definió en la reivindicación 1.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es un grupo alquilo, o un grupo cicloalquilo sustituido
o no sustituido con hasta cinco grupos seleccionados de
NR^{4}R^{5}, N(O)R^{4}R^{5},
NR^{4}R^{5}R^{6}Y, como se definió en la reivindicación
1.
4. El compuesto según la reivindicación 1,
opción [a], seleccionado de:
1-Metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2-(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Ciclopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Ciclopentil-7-(4-piperazin-1-il-fenilamin)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
y
1-Ciclopentil-7-(piridin-4-ilamino)pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
5. El compuesto según la reivindicación 1,
opción [b], en el que R^{1} es un grupo alquilo, piridilo, o
fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos
NR^{4}R^{5}.
6. El compuesto según la reivindicación 1,
opción [b], seleccionado de:
1-Metil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(pirazol-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenilamino]-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{-4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
7-[4-(4-Aminoacetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Metil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Isopropil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Ciclopentil-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-7-{4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)piperidin-1-il]fenilamino}-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(exo);
1-Ciclopentil-7-(piridin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-1-ciclopentil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
1-Ciclopentil-7-(4-piperazin-1-il-fenilamin)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
7. El compuesto según la reivindicación 1,
opción [d], seleccionado de:
1-Isopropil-3-(7-fenilamino-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il)-urea;
1-{7-4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-isopropil-urea;
1-Isopropil-3-[7-piperazin-1-il-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea;
N-{7-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida;
N-[7-(4-Piperazin-1-il-fenilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-isobutiramida;
3-Metil-N-[7-(piridina-4-ilamino)-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-butiramida;
1-Isopropil-3-[7-piridin-4-ilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-urea;
y
N-{7-[4-(3-Aminometil-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-3-metil-butiramida;
8. El compuesto según la reivindicación 1,
opción [e], seleccionado de:
1-Isopropil-7-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona;
7-[4-(2-Dietilaminoetoxi)fenilamino]-1-isopropil-1H-pirimido[4,5-d]pirimidina-2,4-diona;
9. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
controlar trastornos proliferativos seleccionados del grupo que
consiste en cáncer, psoriasis, proliferación del músculo liso
vascular asociada con un trastorno seleccionado del grupo que
consiste en aterosclerosis, estenosis vascular postquirúrgica y
restenosis, retinopatía diabética y angiogénesis en mamíferos.
10. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
inhibir una quinasa dependiente de ciclinas.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que
dicha quinasa dependiente de ciclinas es cdc2.
12. Uso según la reivindicación 10, en el que
dicha quinasa dependiente de ciclinas es cdk2.
13. Uso según la reivindicación 10, en el que
dicha quinasa dependiente de ciclinas es cdk4 ó cdk6.
14. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
inhibir una tirosina quinasa mediada por factores del
crecimiento.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha tirosina quinasa mediada por factores del crecimiento es la
del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
16. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha tirosina quinasa mediada por factores del crecimiento es la
del factor del crecimiento de los fibroblastos (FGF).
17. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha tirosina quinasa mediada por factores del crecimiento es la
del factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF).
18. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
inhibir una tirosina quinasa no receptora.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que
dicha tirosina quinasa no receptora se selecciona de un gen
transformante de la familia de retrovirus del sarcoma de Rous
(Src).
20. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
inhibir una serina quinasa en un mamífero.
21. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
tratar un sujeto que padece de enfermedades provocadas por
proliferación celular del músculo liso vascular.
22. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
tratar a un sujeto que padece de cáncer.
23. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
inhibir la angiogénesis en un mamífero.
24. Uso según la reivindicación 23, en el que la
angiogénesis causa un estado enfermizo seleccionado de cáncer de
ser humano, degeneración macular, retinopatía diabética, adhesiones
quirúrgicas y psoriasis.
25. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para
inhibir una enzima wee-1quinasa en un mamífero.
26. Una formulación farmacéutica, que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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