EA003640B1

EA003640B1 - Бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины как ингибиторы клеточной пролиферации

Info

Publication number: EA003640B1
Application number: EA200001171A
Authority: EA
Inventors: Эллен Мира Добрасин; Джеймс Марино Хэмби; Джеймс Бернард Крэмер; Мел Конрад Шрёдер; Ховард Дэниель Холлис Шовольтер; Питер Тугуд; Сузанн А. Трумпп-Каллмейер
Original assignee: Варнер-Ламберт Компани
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2003-08-28
Also published as: NZ508268A; EE200000706A; HUP0102514A2; GEP20033093B; HUP0102514A3; DE69939168D1; EP1080092B1; CA2329703A1; NO20005928D0; AP2000001964A0; ATE402177T1; ES2310039T3; CN1138778C; US7501425B1; AU4073499A; BG104960A; WO1999061444A3; NO20005928L; CN1302301A; AU763839B2

Abstract

Данное изобретение представляет бициклические гетероциклы, которые являются пригодными для лечения клеточно-пролиферативных нарушений, таких как рак и рестеноз, а также ангиогенез и атеросклероз. Открыта группа бициклических соединений, которые являются эффективными ингибиторами циклинзависимых киназ (cdk), киназ, опосредуемых ростовыми факторами, и внерецепторных киназ. Соединения легко синтезируются и могут быть назначены различными путями, включая оральный, и имеют достаточную биопригодность для клинического применения. Данное изобретение представляет соединения формулы (I), где Z означает N или СН; G означает N или СН; W означает NH, S, SO или SO; Rвключает фенил или замещенный фенил, Rвключает алкил или циклоалкил, Rвключает алкил или водород, Rи Rвключают водород или алкил, и их фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение представляет также фармацевтические составы, включающие соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемыми носителем, растворителем или наполнителем для них.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклам, которые ингибируют ферменты циклинзависимую киназу и тирозинкиназу, вследствие чего являются пригодными для лечения клеточно-пролиферативных нарушений, таких как ангиогенез, атеросклероз, рестеноз и рак.

Предпосылки создания изобретения

Киназы клеточного цикла являются естественно встречающимися ферментами, вовлеченными в регуляцию клеточного цикла (Меуег Ь., Сйеш1еа1 1пЫЬйог8 оГ Сусйи-Оерепбеи! Κίпазез. Ргодгезз ίη Се11 Сус1е Везеагсй, 1995; 1:351-363). Типичные ферменты включают циклинзависимые киназы (сбк): сбк1 (также известная как сбс2), сбк2, сбк4, сбк5, сбкб и \гее-1 киназа. Повышенная активность или временно ненормальная активация этих киназ, как было показано, дает в результате развитие у человека опухолей и других пролиферативных нарушений, таких как рестеноз. Вещества, которые ингибируют сбк, как блокированием взаимодействия циклина с киназой, так и связыванием и инактивацией киназы, вызывают торможение клеточной пролиферации и, таким образом, являются пригодными для лечения опухолей или других ненормально пролиферирующих клеток.

Некоторые соединения, которые тормозят сбк, показали противоопухолевую активность как в предклинических, так и в клинических испытаниях. Например, флавоноид флавопиридол, как было показано, является потенциальным ингибитором некоторых типов клеток рака груди и легких (Каиг е! а1., 1. №111. Саисег Ιηκΐ., 1992; 84:1736-1740; 1и1.1.Оисо1., 1996; 9:11431168). Это соединение, как было показано, тормозит сбк2 и сбк4. Оломоуцин [2-(гидроксиэтиламин)-6-бензиламин-9-метилпурин] является потенциальным ингибитором сбк2 и сбк5 (Уезе1у, е!.а1., ЕигЭ.Вюсйет., 1994; 224:771-786) и, как было показано, тормозит пролиферацию приблизительно 60 человеческих опухолевых клеточных линий, используемых Национальным институтом рака (ΝΟΙ) для испытания новых противораковых препаратов (АЬгайат, е! а1., Вю1оду οί 1йе Се11, 1995; 83:105-120).

Кроме того, тирозинкиназы являются классом ферментов, которые катализируют перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата (АТФ) на тирозиновые остатки белковых субстратов. Тирозинкиназы являются неотъемлемой частью рецепторов ростовых факторов и весьма важны для усиления сигнала трансдукции ростового фактора, ведущего к клеточной пролиферации, дифференциации и миграции. Рецепторы ростового фактора также известны как рецепторные тирозинкиназы (ВТК). Ненормальная регуляция ростовых факторов или их соответствующих рецепторов играют критическую роль в развитии пролиферативных заболеваний. Например, фактор роста фибробластов (ЕСЕ) и фактор роста сосудистого эндотелия (УЕСЕ), как важные медиаторы, вовлечены в ангиогенез, стимулированный опухолью. Твердые опухоли зависят от образования новых кровеносных сосудов из предсуществующих сосудов (ангиогенез), необходимых для питания их роста и обеспечения путей распространения метастазов. Соответственно ингибиторы ВТК ЕСЕ и УЕСЕ, так же, как и других тирозинкиназ, являются полезными агентами для предотвращения и лечения пролиферативных заболеваний, зависимых от этих ферментов.

Несмотря на прогресс, который был сделан, поиск низкомолекулярных соединений орально биодоступных и полезных для лечения самых разнообразных опухолей человека и других пролиферативных нарушений, таких как рестеноз, ангиогенез, диабетическая ретинопатия, псориаз, хирургические спайки макулярная дегенерация и атеросклероз продолжается.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение представляет бициклические гетероциклы, которые являются пригодными для лечения пролиферативных нарушений, таких как рак, атеросклероз, рестеноз, ангиогенез, диабетическая ретинопатия, псориаз и эндометриоз. Мы открыли группу бициклических пиримидиновых аналогов, которые являются эффективными ингибиторами циклинзависимых киназ (сбк) и тирозиновых киназ. Соединения являются легко синтезируемыми и могут быть назначены различными путями, включая оральный и парентеральный, и показывают слабую токсичность или ее отсутствие.

Заявленные соединения являются членами класса соединений формулы Ι

и его фармацевтически приемлемых солей, где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

Ζ означает N или СН;

С означает N или СН;

означает ΝΗ, 8, 8О или 8О₂;

X означает или О, 8 или ΝΒ¹⁰;

В¹, В² и В¹⁰ независимо выбраны из ряда Н, (СН2)пАг, СОВ⁴, (СН2)_пгетероарил, (СН₂)_пгетероциклил, С1-С1₀алкил, С₃-С1₀циклоалкил, С2-С10алкенил и С2-С10алкинил, где п равно 0, 1, 2 или 3, а (СН₂)_пАг, (СН₂)_пгетероарил, алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил необязательно замещены не более чем 5 группами, выбранными из ряда ]\1В⁴В⁵, ^О)В⁴В⁵, ]\1В⁴В⁵В⁶¥, алкил, фенил, замещенный фенил, (СН2)пгетероарил, гидрокси, алкокси, фенокси, тиол, тиоалкил, галоген, СОВ⁴, СО2В⁴, СОNΒ⁴Β⁵, 8О2NΒ⁴Β⁵, 8О3В⁴, РО3В⁴, альдегид, нитрил, нитро, гетероарилокси, Т (СН₂) _трВ⁴, ок⁵

I ,

Т(СН₂)„С-(СН₂)„ОК⁴,

С(О)Т(С11_;)...(Ж\ ХНС(О)Т(СН₂)_трК⁴,

Т(СН_;)...С(О)\1Г\Н' или Т(СН2)тСО2Я⁴, где каждая т независимо означает 1-6, Т означает О, 8, ΝΚ⁴, Ы(О)К⁴, ΝΚ⁴Κ⁶Υ или СК⁴К⁵, а О означает О, 8, ΝΚ⁵, Ы(О)К⁵ или ΝΚ⁵Κ⁶Υ;

когда пунктирная линия присутствует, К³ отсутствует;

или же К³ имеет значения К², где К² - как определено выше, а также ОН, ΝΚ⁴Κ⁵, СООК⁴, ОК⁴, СОНКк⁵, 8О;\1ГК\ 8О3К⁴, РО3К⁴,

Т(СН₂)„,0К⁴, ПСНгЬСНСНгиоК⁴,

Н где Т и О - как определено выше;

К⁴ и К⁵ независимо выбраны из ряда водород, С₁-С₆алкил, замещенный алкил, С₂С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, Ы^-С^жил)^^, (СН₂)_пАг, С₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклил, а гетероарил или К⁴ и К⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных атомов, и указанное кольцо необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, замещенного азота, кислорода и серы;

когда К⁴ и К⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо, указанное кольцо необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из ОН, ОК⁴, ΝΡ⁴Ρ⁵. (СН2)тОК⁴, Т-(С11;)...(Ж\ СС)-Т-(СНЖ.(Ж\ \Н(СО))Т(СН;)...(Ж\ Т-(СН2)тСО2К⁴ или

Т(СН₂)_тСОМК⁴К⁵;

К⁶ означает алкил;

К⁸ и К⁹ независимо означают Н, С1С3алкил, ЫК⁴К⁵, Ы(О)К⁴К⁵, ΝΕ^^Ύ, гидрокси, алкокси, тиол, тиоалкил, галоген, СОК⁴, СО2К⁴, СОМК⁴К⁵, 8О;\1ГК\ 8О3К⁴, РО3К⁴, СНО, СN или NО2;

когда пунктирная линия отсутствует, К⁹означает дополнительно карбонил, тиокарбонил, имин и замещенный имин, оксим и оксимовый эфир, а

Υ означает галогенопротивоион.

В предпочтительном случае данное изобретение предусматривает соединения формул II, III и IV

где К¹, К², К³, К⁸ и К⁹ - как определено выше.

Кроме того, предпочтительные соединения имеют вышеуказанные формулы, в которых означает Ν4. Также предпочтительными являются такие соединения, в которых К¹ означает замещенный алкил, фенил или пиридил.

Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические составы, включающие в себя соединение формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, растворителем или наполнителем.

Соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами циклинзависимых киназ, таких как сбк2, сбс2 и сбк4. Некоторые из заявленных соединений также ингибируют тирозиновые киназы, зависимые от ростовых факторов, включая такие, как фактор роста тромбоцитов (ΡΌ6Ε), фактор роста фибробластов (ЕСЕ) и эпидермальный ростовой фактор (ЕСЕ), а также внерецепторные тирозиновые киназы, такие как с-8гс. Как ингибиторы циклинзависимых, а также зависимых от ростовых факторов и внерецепторных тирозиновых киназ, заявленные соединения пригодны для регулирования пролиферативных нарушений, таких как рак, псориаз, пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток, ассоциированная с атеросклерозом, диабетическая ретинопатия и ангиогенез, постхирургический сосудистый стеноз и рестеноз у млекопитающих.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ лечения субъектов, страдающих заболеваниями, вызванными клеточной пролиферацией. Данный способ приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток эпителиального происхождения и сосудистой гладкой мускулатуры и/или клеточной миграции посредством назначения терапевтически эффективного количества соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ лечения субъектов, страдающих заболеваниями, вызванными ДНКсодержащими опухолевыми вирусами, такими как вирус герпеса.

Подробное описание изобретения

Мы открыли новый класс соединений, которые являются эффективными ингибиторами циклинзависимых киназ (сйк) и тирозиновых киназ и которые являются полезными препаратами для лечения субъектов, страдающих заболеваниями, вызванными ненормальной клеточной пролиферацией. Соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами циклинзависимых киназ, таких как сйс2. сйк2 и сйк4 и тирозиновых киназ, таких как РЭСР_Г, РСР_Г и с-8гс. Как ингибиторы этих киназ заявленные соединения пригодны для регулирования пролиферативных нарушений, таких как рак, псориаз, пролиферация сосудистых гладкомышечных клеток, ассоциированная с атеросклерозом, постхирургический сосудистый стеноз, ангиогенез, диабетическая ретинопатия и рестеноз у млекопитающих.

Заявленные соединения являются членами класса соединений формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, где пунктирная линия (- - -) означает необязательную двойную связь;

Ζ означает N или СН;

С означает N или СН;

означает ΝΗ, 8, 80 или 8О₂;

X означает или О, 8 или ΝΚ.¹⁰;

К¹, К² и К¹⁰ независимо выбраны из ряда Н, (СН2)пАг, СОК⁴, (СН2)_пгетероарил, (СН₂)_пгетероциклил, С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С2-С10алкенил и С2-С10алкинил, где п равно 0, 1, 2 или 3, а (СН₂)_пАг, (СН₂)_пгетероарил, алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил необязательно замещены не более чем 5 группами, выбранными из ряда ΝΚ⁴Κ⁵, Ν(Ο)Κ⁴Κ⁵, ΝΚ⁴Κ⁵Κ⁶Υ, алкил, фенил, замещенный фенил, (СН2)пгетероарил, гидрокси, алкокси, фенокси, тиол, тиоалкил, галоген, СОК⁴, СО2К⁴, СОК1К⁴К⁵, 8О2МК⁴К⁵, 8О3К⁴, РО3К⁴, альдегид, нитрил, нитро, гетероарилокси, Т(СН₂)_трК⁴, ок⁵

Т(СН₂)_тС-(СН₂)„ОК⁴, н

((ОШСН-ЖЖ; \НС(О)Т(С112)ЖЖ\

Т(СН₂)_тС(О)NК⁴NК⁵ или Т(СН₂)_тСО₂К⁴, где каждая т независимо означает 1-6, Т означает О, 8, ΝΡ⁴, ^О)К⁴, ΝΒ'ΈΥ или СК⁴К⁵, а О означает О, 8, ΝΡ⁵, МО)К⁵ или ΝΡ⁵Ρ⁶Υ;

или же (когда - - - отсутствует) К³ имеет значения К², где К² - как определено выше, а также ОН, Ν^Ρ⁵, СООК⁴, ОК⁴, ^ΝΡ⁴^, 8О₂К1К⁴К⁵, 8О3К⁴, РО3К⁴, <рк⁵

Т(СН₂)„0В⁴, Т(СН₂)_тС-(СН₂)_т0К⁴, н

где Т и О - как определено выше;

К⁴ и К⁵ независимо выбраны из ряда водород, С₁-С₆алкил, замещенный алкил, С₂С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, ^С1-С₆алкил)1_или2, (СН₂)_пАг, С₃-С₁₀циклоалкил, гетероциклил, а гетероарил или К⁴ и К⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных атомов, и указанное кольцо необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, замещенного азота, кислорода и серы;

когда К⁴ и К⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо, указанное кольцо необязательно замещено 1-3 группами, выбранными из ОН, ОК⁴, ΝΕ⁴^, (СН2)тОК⁴, (СН;)...\ШИ\ Т-(С11_;)...(Ж\ СС)-Т-(С11_;)...(Ж\ К1Н(СО)Т(СН2)тРК⁴, Т-(СН2)тСО2К⁴ или Т(СН2)тСОК1К⁴К⁵;

К⁶ означает алкил;

К⁸ и К⁹ независимо означают Н, С1С3алкил, ΝΡ⁴^, ^О)К⁴К⁵, КГК’К⁵^, гидрокси, алкокси, тиол, тиоалкил, галоген, СОК⁴, СО2К⁴, ^Ν^Β.⁵, 8О2МК⁴К⁵, 8О3К⁴, РО3К⁴, СНО, СN или NО2;

Υ означает галогенопротивоион.

Особо предпочтительная группа соединений имеет вышеуказанную формулу, где X означает О.

Другой предпочтительной группой соединений является группа, в которой означает ΝΗ.

Предпочтительная группа соединений формулы I имеет вышеприведенную формулу, в которой X означает О или ΝΗ^⁰, а К³ означает Н или замещенный арил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которой К⁸ и К⁹ означают водород.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I имеет вышеприведенную формулу, в которой X означает О, а К² означает Е1, Рг, ί-Рг, ί-Ви, изопентил или циклоалкил. В особо предпочтительной группе соединений X означает О, а К² означает циклопентил или этил.

В еще одной предпочтительной группе соединений формулы I X означает О, означает ΝΗ, а К¹ означает алкил, замещенный алкил, фенил или замещенный фенил, пиридил или замещенный пиридил. Предпочтительные К¹замещенные фенилогруппы включают 4пиперидинил (с или без замещения), 4-(2диэтиламиноэтокси), 4-пиррол, 4-пиразол и 4(4-метилпиперазин-1-ил). В особо предпочтительной группе соединений, X означает О, а К¹ означает фенил, замещенный гидрокси, алкокси, ЫК⁴К⁵ или Т(СН2)^К⁴, где К⁴ и К⁵, Т, т и ς, как определено выше. В еще более предпочтительной группе соединений X означает О, а К¹означает фенил, замещенный ΝΚ⁴Κ⁵ или Т(СН2)_тСЖ', где К⁴ и К⁵, Т, т и р - как определено выше.

Другой предпочтительной группой соединений формулы I является группа, в которой X означает ΝΗ.

Следующими предпочтительными соединениями являются пиримидо[4,5-б]пиримидины формулы I, где Ζ означает Ν.

Особо предпочтительные соединения, предусмотренные изобретением, имеют формулы

где К¹, К², К³, К⁸ и К⁹ и X - как определено выше.

Кроме того, предпочтительные соединения имеют вышеуказанные формулы, в которых означает ΝΗ. Также предпочтительными являются такие соединения, в которых К¹ означает алкил, замещенный фенил или пиридил.

Следующие предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют формулу V

где К² - как определено выше, а Аг означает фенил, замещенный фенил или гетероалил. В идеале К² означает алкил, такой как этил, изопропил, пропил, бутил или изопентил, или циклоалкил, такой как норборнил, циклопентил, циклогексил или адамантил. Наиболее предпочтительной Аг-группой является фенил, предпочтительно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из ряда фенил, хлор, бром, метил, метокси, гидрокси, гидроксиметил, 2-диэтиламиноэтокси, метоксикарбонилметил, карбокси, карбоксиметил, этоксикарбонил, 2-карбоксиэтил, 2-этоксикарбонилэтил, ΝΙ^'Γ⁵ и 0(СН₂)ο_-6NК⁴К⁵, где К⁴ и К⁵ - как определено выше. Другой предпочтительной Аг-группой является пиридил и тиазолил, например, 3пиридил, 2-тиазолил, каждая из которых необя зательно замещена алкил, галоген, фенил, гидроксифенил или алкоксифенилгруппой.

Другие предпочтительные соединения имеют формулу VI

где алкил, Аг, арил, гетероарил, К² и X - как определено выше. Особенно предпочтительными соединениями формулы VI являются те, в которых X означает О или ИНСОК⁴, например ИНСО алкил и ИНСОИН алкил. Предпочтительными арильными группами являются фенил и замещенный фенил. Предпочтительными ге тероарильными группами являются пиридил и замещенный пиридил.

Соединения формулы I, где означает 8, 8О или 8О₂, являются особенно полезными в качестве промежуточных, приводящих к соединениям, в которых означает ΝΗ. Но такие соединения также показывают ингибиторную активность в отношении циклинзависимых и тирозиновых киназ.

За исключением специально оговоренных случаев следующие определения применяются на протяжении всего описания.

«Алкил» означает неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов (кроме оговоренных случаев), и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и тому подобные.

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и иод.

«Алкенил» означает неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 10 углеродных атомов и одну или две двойные связи, и включает этенил, 3бутен-1-ил, 2-этенилбутил, 3-гексен-1-ил, 3,6октадиен-1-ил и тому подобные.

«Алкинил» означает неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 10 углеродных атомов и одну или две тройные связи, и включает этинил, 3бутин-1-ил, пропинил, 2-бутин-1-ил, 3-пентин1-ил, 3,6-октадиен-1-ил и тому подобные.

«Циклоалкил» означает моноциклическую или полициклическую гидрокарбиловую группу, такую как циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил и циклопентил. Такие группы могут быть замещены группами, такими как гидрокси, кето и тому подобными. Также включенными являются кольца, в которых от 1 до 3 гетероатомов замещены углеродом. Такие группы имеют название «гетероциклил», что означает циклоалкильную группу, также несущую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из О, 8 или

ΝΚ-2, образцом которой являются оксиранил, пирролидинил, пиперидил, тетрагидропиран и морфолин.

«Алкокси» означает алкильные группы, упомянутые выше, связанные с кислородом, образцы которых включают метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и тому подобные. Кроме того, алкокси означает полиэфиры, такие как -О-(СН₂)₂-О-СН₃ и тому подобные.

«Алканоил» означает алкильные группы, связанные через карбонил, т.е. С₁-С₉-С(О)-. Такие группы включают формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил.

«Ацил» означает алкильную или арильную (Аг) группу, связанную через карбонильную группу, т.е. К-С(О)-. Например, ацил включает С₁-С₁₀алканоил, включая замещенный алканоил, где алкильная часть может быть замещена ИК⁴К⁵ или карбоксильной, или гетероциклической группами. Типичные ацильные группы включают ацетил, бензоил и тому подобные.

Алкил, алкенил, алкокси и алкинил группы, описанные выше, являются необязательно замещенными, предпочтительно 1-3 группами, выбранными из ряда ИК⁴К⁵, Ν(Ο)ΝΚ⁴Κ⁵, ΝΚ⁴Κ⁵Κ⁶Υ, фенил, замещенный фенил, тио С1С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, гидрокси, карбокси, С1-С10алкоксикарбонил, галоген, нитрил, циклоалкил и 5-6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, замещенного азота, кислорода и серы.

Замещенный азот означает азот, несущий С₁-С₁₀алкил или (СН₂)_пРй, где η равно 0, 1, 2 или 3. Пергалогено и полигалогено замещение также включено.

Примеры замещенных алкильных групп включают 2-аминоэтил, пентахлорэтил, трифторметил, 2-диэтиламиноэтил, 2-диметиламинопропил, этоксикарбонилметил, 3-фенилбутил, метанилсульфанилметил, метоксиметил, 3гидроксипентил, 2-карбоксибутил, 4-хлорбутил, 3-циклопропилпропил, пентафторэтил, 3морфолинопропил, пиперазинилметил и 2-(4метилпиперазинил)этил.

Примеры замещенных алкинильных групп включают 2-метоксиэтинил, 2-этилсульфаниэтинил, 4-(1-пиперазинил)-3-(бутинил), 3фенил-5-гексинил, 3-диэтиламино-3-бутинил, 4хлор-3-бутинил, 4-циклобутил-4-гексенил и тому подобные.

Типичные замещенные алкоксигруппы включают 2-аминоэтокси, трифторметокси, 2диэтиламиноэтокси, 2-этоксикарбонилэтокси, 3гидроксипропокси, 6-карбоксгексилокси и тому подобные.

Следующие образцы замещенных алкильной, алкенильной и алкинильной групп включают диметиламинометил, карбоксиметил, 4диметиламино-3 -бутен-1 -ил, 5 -этилметиламино3-пентин-1-ил, 4-морфолинобутил, 4-тетрагидропиринидилбутил, 3 -имидазолидин-1-илпро пил, 4-тетрагидротиазол-3-илбутил, фенилметил, 3-хлорфенилметил и тому подобные.

Термины Аг и «арил» означают незамещенные и замещенные ароматические группы. Гетероарильные группы содержат от 4 до 9 атомов в кольце, из которых от 1 до 4 независимо выбраны из ряда, состоящего из О, 8 и Ν. Предпочтительные гетероарильные группы содержат 1-2 гетероатома в 5-6-членном ароматическом кольце. Моно и бициклические ароматические кольцевые системы включены в определение арила и гетероарила. Типичные арильные и гетероарильные группы включают фенил, 3хлорфенил, 2,6-дибромфенил, 2-пиридил, 3метил-2-пиридил, 3-бензотиенил, 2,4,6трибромфенил, 4-этил-2-бензотиенил, 2фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, 1-нафтил, 4,7дихлор-2-нафтил, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол и тому подобные. Особенно предпочтительной гетероарильной группой является пиридил.

Предпочтительными Аг группами являются фенил и фенил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из ряда алкил, алкокси, тио, тиоалкил, гидрокси,

-СООК⁷, амино формулы -ИК⁴К⁵, СОИК⁴К⁵ и Т(СН2)тОК'¹ или Т(СН2)_тСО₂К⁴, где т равно от 1 до 6, Т означает О, 8, ΝΚ⁴, \(О)1С. ΝΚ⁴Κ⁶Υ или СК⁴!⁵, О означает О, 8, ΝΚ⁵, МО)К⁵ или ΝΚ⁵Κ⁶Υ, где К⁴ и К⁵ - как определено выше, а К⁷означает Н, алкил или замещенный алкил, например метил, 2-аминоэтил, трихлорэтил, дифенилметил и тому подобные. Алкил и алкоксигруппы могут быть замещены как определено выше.

Например, типичными группами являются карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкокси и алкоксиалкил.

Заявленные соединения будут названы здесь согласно следующему распределению положений

Следует принять во внимание, что соединения, определенные вышеприведенной формулой, могут существовать в таутомерных формах. Например, 2-кето соединения могут таутомеризироваться в 2-енол, когда К² означает водород, следующим образом:

Аналогично 2-имино соединения могут таутомеризироваться в 2-амино соединения следующим образом:

2-тионы могут таутомеризироваться в тиолы следующим образом:

Все таутомерные формы соединений формул Ι-ΐν предполагаются и включены в рамки настоящего изобретения.

Заявленные соединения могут существовать как в нерастворимой, так и в растворимой форме, включая гидратированные формы. Вообще растворимые формы, включая гидратированные формы, эквивалентны нерастворимым формам и подразумеваются включенными в рамки настоящего изобретения.

Соединения формулы I пригодны для создания в дальнейшем фармацевтически приемлемых составов, содержащих соли, включая, но не ограничиваясь, соли, полученные при добавлении кислот и/или оснований, сольваты и Νоксиды. Данное изобретение также представляет фармацевтические составы, содержащие соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемыми носителем, растворителем или наполнителем. Все эти формы входят в настоящее изобретение.

Фармацевтически приемлемые соли, соединений формулы I, полученные при добавлении кислот, включают соли производные неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, фосфористая и тому подобные, а также соли производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Такие соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, двузамещенный фосфат, однозамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодит, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацит, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и тому подобные. Также рассмотрены соли аминокислот, такие как аргинат, глюконат, галактуронат и тому подобные (см., например, В с где е! а1.,

Рйагтасеийса1 8а11к, 1. οί Рйагтасеийса1 8аепсе, 1977;66:1-19).

Соли основных соединений, полученные при добавлении кислот, получают взаимодействием свободной основной формы с достаточным количеством требуемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободная основная форма может быть регенерирована путем взаимодействия солевой формы с основанием и отделением основания традиционным способом. Свободные основные формы отличны от их соответствующих солевых форм отчасти по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям в рамках целей настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли, полученные при добавлении оснований, образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы гидроксидов или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и тому подобные. Примерами соответствующих аминов являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Νметилглюкамин и прокаин; см., например, Вегде, е! а1., как указано ранее.

Соли кислых соединений, полученные при добавлении оснований, получают взаимодействием свободной кислой формы с достаточным количеством требуемого основания для того, чтобы получить соль традиционным способом. Свободная кислая форма может быть регенерирована взаимодействием солевой формы с кислотой и отделением свободной кислоты традиционным способом. Свободные кислые формы отличны от их соответствующих солевых форм отчасти по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям в рамках целей настоящего изобретения.

Заявленные соединения являются пригодными для лечения рака (например, лейкемии и рака легких, груди, простаты и кожи, такого как меланома) и других пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, псориаз, Ηδν, Ηΐν, рестеноз и атеросклероз. Для того чтобы использовать соединение настоящего изобретения для лечения рака, больному раком, назначают терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемого состава, содержащего заявленное соединение.

Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения субъектов, страдающих заболеваниями, вызванными пролиферацией сосудистых гладкомышечных клеток. Соединения в рамках настоящего изобретения эффективно ингибируют пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток.

Данный способ приводит к ингибированию пролиферации и/или миграции сосудистых гладкомышечных клеток путем назначения эффективной дозы соединения формулы I субъекту, нуждающемуся в лечении.

Заявленные соединения могут быть включены в фармацевтические составы и назначены в самых разнообразных оральных и парентеральных дозовых формах, включая накожное и ректальное применение. Необходимо иметь ввиду, что последующие дозовые формы могут содержать в качестве активного компонента соединение формулы I или соответствующую фармацевтически приемлемую соль или ее сольват.

Еще одним воплощением данного изобретения является рецептура фармацевтического состава, включающая соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемыми носителем, растворителем или наполнителем. Для приготовления фармацевтических составов с соединениями настоящего изобретения могут быть использованы как твердые, так и жидкие фармацевтически приемлемые носители. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, свечи и приготовляемые по рецепту гранулы. Твердый носитель может быть одно или более компонентным, каждый из которых может также действовать как растворитель, вкусовой агент, связующее вещество, консервант, дезинтегрирующий агент или инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой хорошо размельченное твердое вещество, такое как тальк или крахмал, которые находятся в смеси с хорошо размельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в соответствующих пропорциях, и спрессован в требуемую форму требуемого размера.

Фармацевтические составы согласно данному изобретению предпочтительно содержат приблизительно 5-70% или более активного соединения. Пригодные носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобные. Предпочтительной формой для орального применения являются капсулы, которые обеспечивают активное соединение с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, внутри которых активный компонент в присутствии или отсутствии другого носителя окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Аналогично включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы в качестве твердых дозовых форм, пригодных для орального назначения.

Для приготовления свечей, прежде всего, расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или какао масло, и равномерно распределяют в нем активный компонент посредством перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и тем самым отвердевать.

Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, такие как вода или растворы вода/пропиленгликоль. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть прописаны в водном растворе полиэтиленгликоля, изотоническом солевом растворе, 5% водном растворе глюкозы и тому подобных. Водные растворы, пригодные для орального применения, могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, вкусовых добавок, стабилизирующих и фиксирующих агентов при необходимости. Водные суспензии, пригодные для орального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования хорошо размельченного активного компонента в воде или перемешивания с вязкими материалами, такими как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также включенными являются формы препаратов, которые, как предполагается, переводят незадолго до применения в жидкие формы препаратов, пригодные для орального назначения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать кроме активного компонента красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные и естественные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобные. Воски, полимеры, микрочастицы и тому подобные могут быть использованы для приготовления длительно высвобождаемых дозовых форм. Также осмотические насосы могут быть применены для распространения активного соединения постоянно в течение длительного периода времени.

Фармацевтические препараты данного изобретения предпочтительно являются разовой дозовой формой. В такой форме препарат подразделяют на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая дозовая форма может представлять из себя упакованный препарат, содержащий дискретные количества препарата, такой как пакетированные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Также разовая дозовая форма может быть представлена капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой сама по себе, или может быть представлена соответствующим числом любых из них в пакетированном виде.

Терапевтически эффективная доза соединения формулы I и/или формулы II как правило будет составлять около 1-100 мг/кг веса тела в день. Типичные дозы для взрослых будут составлять около 50-800 мг в день. Количество активного компонента в разовой дозе препарата можно варьировать или подбирать в интервале приблизительно от 0,1 до 500 мг, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 100 мг в соответствии с частным случаем применения и эффективностью активного компонента. Состав может при необходимости также содержать другие совместимые терапевтические препараты. Субъекту, нуждающемуся в лечении соединением формулы I и/или II, назначают препарат в дозе приблизительно 1-500 мг в день как разово, так и несколькими дозами в течение 24 ч.

Заявленные соединения способны связывать и ингибировать активность белков, обладающих способностью фосфорилировать другие белки, такие как с6к, ΡΌΟΕτ, ЕСЕг, с-8тс и ЕСЕт-ЕЬ. С6к образуют комплексы с циклинами, и эти комплексы фосфорилируют ключевые белки, позволяющие клетке проходить через клеточный цикл (Меует Ь., Ргодгекк ίη Се11 Сус1е Кекеатсй, 1995;1:351-363) . Заявленные соединения ингибируют это фосфорилирование и тем самым могут быть использованы как антипролиферативные препараты для лечения рака и/или рестеноза и других пролиферативных заболеваний.

Вследствие их ингибиторной активности в отношении с6к и других киназ заявленные соединения являются также полезными исследовательскими инструментами для изучения механизма действия таких киназ как ίη νίίτο, так и ίη νίνο.

Хотя формы данного изобретения, представленные здесь, составляют в настоящее время предпочтительные варианты, многие другие варианты являются возможными. Нет необходимости упоминать здесь все возможные эквивалентные формы или ответвления данного изобретения. Понятно, что термины, используемые здесь, являются скорее описательными, а не ограничивающими, и поэтому следует иметь ввиду, что различные изменения могут быть сделаны без отклонения от сущности или рамок настоящего изобретения.

Следующие соединения иллюстрируют специфические примеры, включенные в настоящее изобретение, и соединения, перечисленные ниже, относятся к предпочтительным вариантам.

1-метил-7 -[4-(пиразол-1 -ил)фениламино]3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7 -[4-(пиразол-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4, 5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4 -(пиразол-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2( 1 Н)-он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(4 -гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4, 5-6] пиримидин-2 (1Н)-он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)он(экзо);

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино] - 1-циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-{4-[4-(2-амино -4 -метилпентаноил) пиперазин-1 -ил] фениламино }-1-циклопентил3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-метил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил) пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-циклопентил-7-{4-[4-(3-морфолин-4илпропил)пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-{4-[4-(3 морфолин-4-илпропил)пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1Н)-он(экзо);

1-циклопентил-7-(пиридин-4-иламино)3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-циклопентил-7-(4-метансульфонилфениламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-1 -циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фениламино]-1-циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-пиперазин-1-илфениламино)-3,4 -дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-[4-(5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]-3,4дигидро пиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-

3.4- дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)он;

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1этил-3,4 -дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-метил-3,5-диметоксифенил)1-этил-3,4 -дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил)фениламино]-3 -(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2 (1Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(3,5-диметоксифенил)- 1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(2-метил-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2-хлор-

3.5- диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиримидо [4,5 -й] пиримидин-2 (1 Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2,6дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2-метил3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2 (1 Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2,6диметил-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2-хлор-3,5диметоксифенил)- 1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)- 1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2,6-диметил-3,5диметоксифенил)- 1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2-метил-3,5диметоксифенил)- 1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)- 1-циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(4диэтиламинобутиламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4-(2диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4иламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(3,5-диметоксифенил)-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5й]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[3-(карбокси)фениламино]-3-(2,6-дихлорфенил)-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[3 -(Ν-диметиламинопропилкарбоксамид)фениламино]-3-(2,6-дихлорфенил)-1метил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин2(1Н)-он;

7-[3 -(Ν-диметиламинопропилкарбоксамид)фениламино]-3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5 -й] пиримидин-2 (1Н)-он;

7-[3-(карбокси)фениламино]-3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-(2 -этиламино этокси)фениламино]- 1-метил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-7-[4-(2этиламиноэтокси)фениламино]-1 -метил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2 (1Н)-он;

7-[4-(карбоксамид)фениламино]-3-(2,6дихлорфенил)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(карбоксамид)фениламино]-3-(2,6дихлор-3-гидроксифенил)-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-(3-гидроксиметилфениламино)-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-(4-морфолин-4илфениламино)-3,4 -дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3 -гидроксифенил)-1 -метил7-(4-морфолин-4-илфениламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3 -гидроксифенил)-7-(3гидроксиметилфениламино)-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(3 -карбоксипропил)фениламино]-3(2,6-дихлорфенил)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

7-[4-(3 -карбоксипропил)фениламино]-3(2,6-дихлор-3 -гидроксифенил)-1 -метил-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-(формилфениламино]-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-7-[4-(формилфениламино]- 1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7 -[4-(пиразол-1 -ил)фениламино] пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7 -[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)он;

1-метил-7 -[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)он;

1-метил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино } пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(пиразол-1-ил)фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)он;

1-изопропил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин2(1Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино } пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(пиразол-1ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он(экзо) ;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(4 -гидро ксипиперидин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,56] пиримидин-2 (1Н) -он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино } пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он(экзо);

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-1-циклопентилпиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

7-{4-[4-(2-амино -4 -метилпентаноил) пиперазин-1 -ил] фениламино [-1-циклопентилпиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-метил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил) пиперидин-1-ил] фениламино } пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперидин-1 -ил] фениламино [пиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-циклопентил-7-{4-[4-(3 -морфолин-4-илпропил)пиперидин-1 -ил] фениламино [пиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперидин-1-ил]фениламино [ пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он(экзо);

1-циклопентил-7-(4-метансульфонилфениламино)пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-1 -циклопентилпиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-пиперазин-1-илфениламино)пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-циклопентил-7 -[4-(5 -метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]пиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

7- [4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фениламино]-1 -циклогептилпиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(пиридин-4-иламино) пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-[7-(4-фторфениламино)пиримидо [4,56] пиримидин-2-ил]-3-метилмочевина;

1-изопропил-3 -(7-фениламинопиримидо [4,5-6]пиримидин-2-ил)мочевина;

1-{7-[4-(3-аминометилпирролидин-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2-ил[3-изопропилмочевина;

1-изопропил-3 -[7-(4-пиперазин-1-илфениламино)пиримидо [4,5-6] пиримидин-2-ил] мочевина;

1-{7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2-ил [-3изопропилмочевина;

Ы-{7-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2-ил [-3метилбутирамид;

N-[7-(4-пиперазин-1 -илфениламино)пиримидо [4,5 -6] пиримидин-2-ил] изобутирамид;

№{7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино] пиримидо [4,5-6] пиримидин-2-ил [-3метилбутирамид;

3-метил-№[7-(пиридин-4-иламино)пиримидо [4,5-6] пиримидин-2 -ил] бутирамид;

1-изопропил-3 -[7-(пиридин-4-иламино) пиримидо [4,5-6] пиримидин-2-ил] мочевина;

№{7-[4-(3-аминометилпирролидин-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2-ил[3-метилбутирамид;

З-метил-Ν -{7-[4-(5-метилгексагидро пирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо [4,5 -б] пиримидин-2-ил} бутирамид;

1-{7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил}-3-изопропилмочевина;

1-{7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3 -(3,5-диметоксифенил)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-3-этилмочевина;

1-{3 -(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4-(2диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-3-этилмо чевина;

1-трет-бутил-3 -[7- [4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3-(3,5-диметоксифенил)-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина;

1-трет-бутил-3-{3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2ил} мочевина;

1-трет-бутил-3 -[3 -(3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4 -иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5б]пиримидин-2-ил]мочевина;

1-[3 -(3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4иламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2-ил]-3 -этилмочевина;

1-трет-бутил-3 -[3 -(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина;

1-[3 -(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил]-3-этилмочевина;

1-[3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(4диэтиламинобутиламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5 -б]пиримидин-2-ил]-3-этилмочевина;

1-трет-бутил-3 -[3 -(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(4-диэтиламинобутиламино)-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина;

1-(2-бензилоксиэтил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тиофен-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо[4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тиофен-2 -илметил)-7-[4-(4 -метилпипе разин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо[4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(гекса-2,4-диен-1 -ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(проп-2-ин-1 -ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-[(3-диметиламино)проп-1 -ил]-7-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(3 -гидроксипроп-1-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(пиридин-4 -илметил)-7-[4-(4 -метилпипе разин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(3,5 -диметилгепт-1 -ил)-7-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4иламино)- 1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4-иламино)- 1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-метил-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

3-(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-7 (пиридин-4-иламино)- 1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-хлор-3,5 -диметоксифенил)-1этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиридо [4,3-3]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-метил-3,5 -диметоксифенил)1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3 -б] пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(2-бензилоксиэтил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино] пиридо [4,3-б] пиримидин2(1Н)-он;

1-(тиофен-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)он;

1-(тиофен-2 -илметил)-7-[4-(4 -метилпиперазин-1-ил) фениламино] пиридо [4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фениламино] пиридо [4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(гекса-2,4-диен-1 -ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фениламино] пиридо [4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(проп-2-ин-1 -ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо [4,3-6] пиримидин2(1Н)-он;

1-[3 -(диметиламино)проп-1 -ил]-7 - [4-(4метилпиперазин-1 -ил)фениламино]пиридо(4,36]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(3 -гидроксипроп-1 -ил)-7- [4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фениламино] пиридо [4,3-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(пиридин-4 -илметил)-7-[4-(4 -метилпипе разин-1 -ил) фениламино] пиридо [4,3-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(3,5 -диметилгепт-1 -ил)-7 -[4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фениламино] пиридо [4,3-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1- циклопентил-7-(4-пиперазин-1-илфениламино)пиридо [4,3-6] пиримидин-2 (1Н)-он;

7- [4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-1 -циклопентилпиридо [4,3-6] пиримидин2(1Н)-он;

2- [4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-8-изопропил-8Н-пиридо [4,3 -6] пиримидин-7он;

8- циклопентил-2-[4-(гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]-8Н-пиридо [4,36] пиримидин-7-он;

2-[4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фениламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо[4,3-6]пиримидин-7-он;

Ы-{2-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-8-циклопентилпиридо [4,3 -6] пиримидин-7-ил}-2,2-диметилпропионамид;

Ы-(2-{4-[4-(2-амино -4-метилпентаноил) пиперазин-1 -ил] фениламино }-8-циклопентилпиридо [4,3-6] пиримидин-7 -ил)-2,2-диметилпропионамид;

1-изопропил-7 -[4-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]-1Н-пиримидо[4,5-6]пиримидин-2,4-дион;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]1-изопропил-1Н-пиримидо [4,5-6] пиримидин-

2.4- дион;

7- [4-(диэтиламинобутиламино)-3-(3,5 диметоксифенил)-1-этил-1Н-пиримидо [4,56]пиримидин-2,4-дион;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1Н-пиримидо [4,5-6]пиримидин-2,4-дион и

7-(пиридин-4-иламино)-3-(3,5 -диметоксифенил)-1 -этил-1Н-пиримидо [4,5-6] пиримидин-

2.4- дион.

Соединения формулы I, где Ζ означает N или СН, могут быть получены согласно схеме синтеза, представленной на схемах 1-3. Хотя эти схемы часто показывают точные структуры, необходимо иметь в виду, что эти методы широко применимы к аналогичным соединениям формулы I, давая соответствующее представление о защите и снятии защиты с реактивных функциональных групп с помощью стандартных методов органической химии. Например, для предотвращения нежелательных побочных реакций, гидроксигруппы необходимо перевести в эфиры или сложные эфиры в ходе химических реакций в других частях молекулы. Для восстановления свободной гидроксигруппы защиту легко удаляют. Аминогруппы и карбоксильные кислые группы сходным образом модифицируют для защиты от нежелательных побочных реакций. Типичные защитные группы и способы их присоединения и расщепления полностью описаны Сгееп и \Уи18 в РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдашс БуЩйебх. Ιοίιη \УПеу ап6 8опк, №\ν Уогк (2^п6 Е6., 1991), и МсОт1е, РгойсРус Сгоирк т Огдашс Сйетбйу, Р1епит Ргекк, №\ν Уогк, 1973.

Схема 1 описывает типичный способ получения бициклических пиримидинов и бициклических 3,4-дигидропиримидинов данного изобретения. Синтез начинают с 4-хлор-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила или с 4хлор-6-(метилтио)-3-пиридинкарбонитрила, которые легко получают из обычных реагентов. Замещение 4-хлорогруппы на амин в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), в присутствии или отсутствии третичного амина, такого как триэтиламин, приводит к образованию соответствующих 4-амино-2-(метилтио)-5пиримидинкарбонитрила или 4-амино-6(метилтио)-3-пиридинкарбонитрила. Используемый амин может быть безводным или присутствовать в водном растворе в виде метилированного или этилированного амина или циклопентиламина. Использование водного гидроксида аммония приводит к образованию первичного амина в положении 4. Восстановление цианогруппы обычными восстанавливающими агентами, такими как ЛАГ, приводит к образованию соответствующего аминометильного аналога. Циклизацию выполняют с помощью реакции с агентом, таким как 1,1'карбонилдиимидазол (КДИ). Окисление метилтиогруппы оксидантом, таким как оксазиридин, в растворителе, таком как хлороформ, при комнатной температуре приводит к образованию метилсульфоксидного производного. Замещение сульфоксида на амин (ΗαΝΚ¹) дает в результате образование соответствующего 7амино-3,4-дигидробициклического пиримидина. Температура, требуемая для замещения, зависит от используемого амина. Ароматические, вторичные и третичные амины обычно требуют более высокой температуры, чем первичные алифатические или бензиловые амины. Когда используют ароматические амины, такие как анилин, реакция обычно протекает с амином, как растворителем, при высокой температуре (например, 80-150°С).

Бициклические 3,4-дигидропиримидины легко окисляют с помощью реакции с оксидантами, такими как трет-бутоксид калия и кислород, приводящей к образованию соответствующих бициклических пиримидинов, представленных в настоящем изобретении.

Схема 1а отображает типичный способ получения бициклических пиримидинов формулы I, где К² означает Н, а X означает ЫНК¹⁰. На соответствующим образом замещенный 2метилтио-5-аминометил-4-аминопиримидин сначала воздействуют цианистым бромом для циклизации в дигидропиримидопиримидин. Метилтиогруппу окисляют до сульфоксида с помощью реакции с оксидантом, таким как оксазиридин или пербензойная кислота. Метилсульфоксидный остаток легко замещают с помощью реакции с амином (^ΝΗ^ для получения 7-амино-3,4-дигидробициклического пиримидина, имеющего аминогруппу во 2-м положении. Эти дигидропиримидины легко преобразуют в соответствующие ароматические пиримидины с помощью окисления обычными оксидантами, такими как трет-бутоксид калия или кислород. 2-аминодигидропиримидины и 2аминопиримидины являются подходящими биологическими агентами, а также полезны в качестве промежуточных соединений, в которых 2-аминогруппу модифицируют стандартными методами, например, алкилированием или ацилированием, для получения соединений формулы I, где X означает ΝΗ^¹⁰, например,

н н

Схемы 1Ь и 1с отображают основные процессы получения бициклических пиримидинов формулы I, где О означает С. На схеме 1Ь 2метилтио-4-галоген-5-цианпиримидин взаимодействует с алкилмалонатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, что приводит к образованию производного пиримидилмалоната. К² группы, такие как алкил и циклоалкил, могут быть вставлены с помощью реакции промежуточного соединения пиримидилмалоната с алкилом или циклоалкилгалидом в присутствии основания, такого как карбонат натрия или триэтиламин. 5-Цианогруппа промежуточного соединения пиримидилмалоната легко реагирует с восстанавливающим агентом, что приводит к восстановлению ее в аминометильную группу, амин которой затем замещает одну из алкоксигрупп малонатного остатка, что приводит к закрытию кольца и образованию соответствующего дигидропиримидина. Декарбоксилирование оставшейся малонаткарбоксильной группы легко осуществляют с помощью реакции с основанием, таким как щелочной гидроксид, соответственно получая 2метилтио-5,6-дигидропиридопиримидин. Метилтиогруппу окисляют до сульфоксида, который затем легко замещают с помощью реакции с (β^ΝΗ^, что дает 2-амино-5,6-дигидропиридопиримидин. Дальнейшее окисление с помощью реакции с алкоксидом щелочного метала и кислородом приводит к образованию полного ароматического 7-гидроксипиридопиримидина, соответствующего формуле

Схема 1с показывает типичное преобразование 7-гидроксипиридопиримидина, полученного как описано выше, в 7-замещенные амино соединения формулы I (X=NΗК¹⁰). 7-Гидрокси соединение сначала взаимодействует с фосфорным оксигалогенидом, что приводит к образованию соответствующего 7-галогенопиридопиримидина. 7-Галогеногруппу легко замещают с помощью реакции с амином, таким как аммоний, получая в результате 7-аминосоединение, которое может быть получено с помощью стандартных процессов, приводящих к образованию пиридопиримидина формулы I, где X означает о II

ΝΗΚ¹⁰, например, ^ЫНС1

Схема 2 иллюстрирует незначительно отличный процесс получения заявленных соединений, начиная с соответственно замещенных пиридила или пиримидилальдегида с формулой

где К² означает, например, Н или алкил, такой как этил. Все реакции по схеме 2 проводят с помощью хорошо известных процедур. Альдегид конденсируют с Ν-замещенным амином (Η₂ΝΚ³) для получения имина. Имин восстанавливают до вторичного амина, а восстановленный амин циклизуют и затем переводят в ключевое сульфоксидное промежуточное соединение. Сульфоксидную группу легко замещают с помощью реакции с практически любым первичным амином, что приводит к образованию соединений основной формулы данного изобре тения

Схема 2

ОМе

Предпочтительная группа заявленных соединений имеет формулу I, где К³ означает арил, такой как двухзамещенный, трехзамещенный или четырехзамещенный фенил. Их легко получают с помощью любой из вышеупомянутых реакций, например, взаимодействием соответственно замещенного анилина с пиридилом или пиримидиловым альдегидом, как показано на схеме 2. Типичные анилины, которые могут быть использованы в этой реакции имеют фор мулу

где заместители выбирают из ряда фенил, хлор, бром, метил, метокси, гидрокси, гидроксиметил, 2-диэтиламиноэтокси, метоксикарбонилметил, карбокси, карбоксиметил, этоксикарбонил, 2карбоксиэтил, 2-этоксикарбонилэтил, ΝΚ⁴Κ⁵ и Θ(ΟΗ₂)₀.₆ΝΚ⁴Κ⁵, где К⁴ и К⁵, как указано выше.

Как указано выше, предпочтительная группа заявленных соединений имеет формулу I, где X означает ΝΚ¹⁰, а также, где X означает О. Типичные заявленные соединения получают согласно схеме 3, начиная с восстановленного имина, описанного в схеме 2 (где К²=Н). Восстановленный имин циклизуют с помощью реакции с бромцианом, а 7-метилтиогруппу окисляют до соответствующего сульфоксида, как описано выше. Метилсульфоксидную группу замещают с помощью реакции с первичным амином (Η₂ΝΚ¹), вслед за которой получают производное 2-аминогруппы с помощью реак ции с алкилирующими или ацилирующими агентами (например, алкилизоцианатами или ацилгалагенидами), что приводит к образованию заявленных соединений с формулой I, где X означает ΝΗΚ¹⁰, например,

Н

Все заявленные соединения легко очищают стандартными способами при необходимости. Типичные стадии используемой очистки включают хроматографию на твердых носителях, таких как силикагель или окись алюминия. Элюирование главным образом проводят, используя общепринятые растворители, такие как ацетон, этилацетат, тетрагидрофуран, этанол, триэтиламин и смесь таких растворителей. Другие процессы очистки могут быть использованы подобным образом, включая кристаллизацию из общепринятых растворителей, таких как метанол, этанол, диэтиловый эфир, этилацетат и тому подобных. Иногда такая кристаллизация может давать сольваты, такие как сольват этанола, а также гидраты, и такие сольваты и гидраты включены в описание данного изобретения.

Вышеприведенные схемы основной реакции в дальнейшем описаны в следующих детальных примерах, которые представлены только для иллюстративных целей, и не предназначены и ни должны быть истолкованы в качестве ограничения изобретения в любом варианте. Необходимо иметь в виду, что вариации и модификации могут быть сделаны без нарушения сущности или рамок изобретения.

Препараты 1-10 и примеры 1-47 представляют характерные примеры схем основных реакций, показанных на схеме 1, приведенной выше.

Препарат 1. 4-Гидрокси-2-(метилтио)-5пиримидинкарбонитрил.

К 119 г (703 ммоль) раствора свежеперегнанного этил(этоксиметилен)цианацетата в 800 мл метанола при 5°С добавляют 108 г (599 ммоль) 2-метил-2-тиопсевдомочевины. К этой смеси добавляют раствор метоксида натрия, приготовленного растворением 35,6 г (1,55 М) металлического натрия в 800 мл метанола. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 ч. После инкубации в течение ночи растворитель удаляют под пониженным давлением, остаток растворяют в 1,5 л воды при 50°С при перемешивании, а раствор фильтруют горячим. Фильтрат подкисляют до рН 2 концентрированной НС1 и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Осажденный продукт собирают и высушивают, получая 48,3 г (48%) поименованного соединения, которое используют непосредственно в следующей стадии.

Препарат 2. 4-Хлор-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрил.

Смесь 48,3 г (289 ммоль) 4-гидрокси-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила и 150 мл оксихлорида фосфора нагревают под тягой в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат концентрируют до сухого состояния. Остаток распределяют между дихлорметаном и ледяной водой. Органическую фазу отмывают водой, высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют до остатка, который растворяют в 750 мл гексана. Перемешанную смесь нагревают под тягой и горячий раствор гексана декантируют от нерастворимого материала. При охлаждении до комнатной температуры образуются кристаллы, после сбора которых получают 32 г (60%) поименованного соединения.

Препарат 3. 4-(Циклопентиламино)-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрил.

К раствору 10,0 г (53,9 ммоль) 4-хлор-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 100 мл дихлорметана при 0°С добавляют 9,0 мл (64,6 ммоль) триэтиламина, вслед за которым по каплям добавляют 6,4 мл (64,6 ммоль) циклопентиламина. Реакционную смесь выдерживают при 0-10°С в течение 16 ч, растворяют в 100 мл гексана и фильтруют. Фильтрат хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гексан в соотношении 1:4:5 и получают 4,6 г (36%) чистого продукта. Задержавшийся на фильтре твердый остаток, содержащий и продукт и триэтиламин гидрохлорид, ресуспендируют в 50 мл дихлорметана и хроматографируют как описано выше, получая 7,2 г (57%) дополнительного продукта с т.пл. 119122°С.

Содержание элементов, рассчитанное для СцН14^8:

С - 56,38; Н - 6,02; N - 23,91.

Найдено: С - 56,48; Н - 5,99; N - 24,12.

Препарат 4. 4-(Изопропиламино)-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрил.

К раствору 20,0 г (107,7 ммоль) 4-хлор-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 200 мл дихлорметана при 0°С добавляют 18,0 мл (129,3 ммоль) триэтиламина, вслед за которым по каплям добавляют 11,0 мл (129,3 ммоль) изопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч, затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся в результате осадок триэтиламин гидрохлорида фильтруют. Фильтрат хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном. Чистые фракции смешивают, концентрируют, суспендируют в гексане и фильтруют, получая 13,7 г (61%) продукта. Неочищенные фракции, содержащие и продукт, и триэтиламин гидрохлорид, растворяют в этилацетате, отмывают дважды водой и один раз солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси, содержащей ацетат/гексан в соотношении 1:9, получая 3,6 г (16%) дополнительного продукта с т.пл. 121,0-122,5°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С9Н₁₂^8:

С - 51,90; Н - 5,81; N - 26,90.

Найдено: С - 51,80; Н - 5,82; N - 26,73.

Препарат 5. 4-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-иламино)-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрил (экзо).

К раствору 10,0 г (53,9 ммоль) 4-хлор-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 100 мл дихлорметана при 0°С добавляют 9,0 мл (64,6 ммоль) триэтиламина, вслед за которым по каплям добавляют 7,0 мл (59,3 ммоль) экзо-2аминонорборнана. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Получившийся в результате осадок триэтиламингидрохлорида фильтруют. Фильтрат отмывают 3 раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу обратно экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенную органическую фазу концентрируют, остаток очищают, фильтруя через короткую колонку с силикагелем, элюируя дихлорметаном, получая 8,9 г (64%) поименованного соединения.

Содержание элементов, рассчитанное для Ο3Η16Ν48:

С - 59,97; Н - 6,19; Ν - 21,52.

Найдено: С - 59,70; Н - 6,08; Ν - 21,41.

Препарат 6. 4-(Метиламино)-2-(метилтио)5-пиримидинкарбонитрил.

Через раствор 14,5 г (78,1 ммоль) 4-хлор-2(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 800 мл диэтилового эфира при 5°С пропускают газообразный метиламин в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, выдерживают в течение ночи и фильтруют. Твердый осадок отмывают диэтиловым эфиром, затем 50 мл воды и высушивают до получения 12,0 г (81%) поименованного соединения с т. пл. 189-190°С.

Содержание элементов, рассчитанное для ^Η₈Ν₄8:

С - 46,65; Н - 4,47; Ν - 31,09.

Найдено: С - 46,79; Н - 4,60; Ν - 31,26.

Препарат 7. 5-(Аминометил)-4-(циклопентиламино)-2-(метилтио)пиримидин.

К перемешиваемой при 0°С суспензии 1,7 г (44,8 ммоль) ЛАГ в 70 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 5,0 г (21,3 ммоль) 4-(циклопентиламино)-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 250 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют нагреваться медленно при комнатной температуре в течение ночи. Смесь повторно охлаждают до 0°С и обрабатывают насыщенным раствором сульфата аммония до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков газа. После перемешивания в течение следующих 15 мин серый твердый осадок фильтруют и отмывают четыре раза горячим этилацетатом. Объединенные органические смывы концентрируют и осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанол/гексан/хлороформ в соотношении 1:1:8, получая 4,0 г (79%) поименованного соединения с т.пл. 58-60°С.

Содержание элементов, рассчитанное для Ο1^Η18^Ν4^8:

С - 55,43; Н - 7,61; Ν - 23,51.

Найдено: С - 55,45; Н - 7,56; Ν - 23,49.

Препарат 8. 5-(Аминометил)-4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин.

К перемешиваемой при 0°С суспензии 5,9 г (156,3 ммоль) ЛАГ в 200 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 15,5 г (74,4 ммоль) 4-(изопропиламино)-2-(метилтио)-5пиримидинкарбонитрила в 500 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь повторно охлаждают до 0°С и обрабатывают насыщенным раствором сульфата аммония до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков газа. После перемешивания в течение следующих 15 мин серый твердый осадок фильтруют и отмывают шесть раза горячим этилацетатом. Объединенные органические смывы концентрируют, и остаток очищают хроматографией двумя порциями на колонке Вю1аде размером 4x15 см с силикагелем, элюируя смесью ацетонитрил/дихлорметан/триэтиламин в соотношении 60:38:2, а затем смесью ацетонитрил/дихлорметан/метанол/ триэтиламин в соотношении 60:33:5:2, получая 12,9 г (82%) поименованного соединения в виде желтого масла.

Масс-спектр (С1) (т+1)/х 213.

Препарат 9. 5-(Аминометил)-4-(бицикло [2.2.1]гепт-2-иламино)-2-(метилтио)пиримидин (экзо).

К перемешиваемой при 0°С суспензии 2,5 г (65,3 ммоль) ЛАГ в 100 мл тетрагидро фурана добавляют по каплям раствор 8,5 г (32,6 ммоль)

4- (бицикло [2.2.1] гепт-2 -иламино)-2-(метилтио)-

5- пиримидинкарбонитрила в 375 мл тетрагидрофурана. Реакцию оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь повторно охлаждают до 0°С и обрабатывают насыщенным раствором сульфата аммония до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков газа. После перемешивания в течение следующих 15 мин серый твердый осадок фильтруют и отмывают четыре раза горячим этилацетатом. Объединенные органические смывы концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/дихлорметан в соотношении 1:9, а затем в соотношении 2:8, получая 5,8 г (68%) поименованного соединения.

Содержание элементов, рассчитанное для Γ13^Η20^Ν·4^8:

С - 59,06; Н - 7,62; Ν - 21,19.

Найдено: С - 58,94; Н - 7,86; Ν - 21,04.

Препарат 10. 5-(Аминометил)-4-(метиламино)-2-(метилтио)пиримидин.

К перемешиваемой при 0°С суспензии 17,0 г (448 ммоль) литий алюминий гидрида в 500 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 30,0 г (166 ммоль) 4-(метиламино)-2-(метилтио)-5-пиримидинкарбонитрила в 1,5 л тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь повторно охлаждают до 0°С и обрабатывают насыщенным раствором сульфата аммония до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков газа (80-100 мл). После перемешивания в течение следующих 15 мин серый твердый осадок фильтруют и отмывают три раза горячим тетрагидрофураном и один раз горячим этилацетатом. Объединенные органические смывы концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью триэтиламин/метанол/хлороформ в соотношении 0,5:25:75, получая 21,6 г (70%) масла, которое загустевает при отстаивании поименованного соединения.

Масс-спектр (С1) (ш+1)/х 185.

Пример 1. 1-Циклопентил-7-метансульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин2(1Н)-он.

К раствору 4,2 г (17,6 ммоль) 5-(аминометил)-4-(циклопентиламино)-2-(метилтио) пиримидина в 100 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 3,4 г (21,1 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают под слабой тягой в течение ночи. Смесь концентрируют до твердого остатка, т. е. перемешивают как суспензию в хлороформе в течение 4 ч. Рыхлый твердый осадок собирают и высушивают, получая 2,6 г продукта, загрязненного около 5% имидазола. Фильтрат хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/ дихлорметан в соотношении 6:4, получая 1,6 г продукта, загрязненного около 10% имидазола. Небольшую порцию кристаллизуют из хлороформа, получая аналитически чистый образец поименованного соединения с т. пл. 179-182°С.

Содержание элементов, рассчитанное для СпН^ОЗ:

С - 54,52; Н - 6,10; N - 21,19.

Найдено: С - 54,42; Н - 6,11; N - 21,29.

Пример 2. 1-Изопропил-7-метансульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин2(1Н)-он.

К раствору 12,0 г (56,5 ммоль) 5(аминометил)-4-(изопропиламино)-2-(метилтио) пиримидина в 300 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 11,0 г (67,8 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают под слабой тягой в течение ночи. Смесь концентрируют до твердого остатка, т.е. растворяют в хлороформе, отмывают дважды 1Ν НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный твердый остаток кристаллизуют из смеси хлороформ/гексан, получая 9,7 г (72%) поименованного соединения с т.пл. 175,0-176,5°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₀Н₁₄^О8:

С - 50,40; Н - 5,92; N - 23,51.

Найдено: С - 50,35; Н - 5,90; N - 23,54.

Пример 3. 1-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7метансульфанил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он(экзо).

К раствору 4,6 г (17,6 ммоль) 5-(аминометил)-4-(бицикло [2.2.1] гепт-2-иламино)-2 (метилтио)пиримидина в 100 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 3,7 г (22,7 ммоль) 1,1'карбонилдиимидазола. Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, при комнатной тем пературе в течение 2 ч, затем нагревают под слабой тягой в течение 48 ч. Смесь растворяют в рассоле и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, т.е. элюируют смесью метанол/дихлорметан в соотношении 5:95, затем 10:90, получая 2,2 г (85%) поименованного соединения с т.пл. 133-134°С.

Содержание элементов, рассчитанное для СмН^ОЗ:

С - 57,91; Н - 6,25; N - 19,29.

Найдено: С - 57,61; Н - 6,09; N - 19,12

Пример 4. 7-Метансульфанил-1-метил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он.

К раствору 21,2 г (152,2 ммоль) 5(аминометил)-4-(метиламино)-2-(метилтио) пиримидина в 900 мл тетрагидрофурана и 100 мл диметилформамида при 0°С добавляют 3,4 г (21,1 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают под слабой тягой в течение 10 ч. Смесь охлаждают и твердый осадок собирают, отмывают диэтиловым эфиром и высушивают, получая 18,6 г (78%) поименованного соединения с т. пл. 263-265°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С8Ню^О8:

С - 45,70; Н - 4,79; N - 26,65; 8 - 15,25.

Найдено: С - 46,15; Н - 4,59; N - 26,62; 8 15,51.

Пример 5. 1-Циклопентил-7-метансульфинил-3,4 -дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-он.

К раствору 3,7 г (14,0 ммоль) 1циклопентил-7-метансульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она в 40 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют 4,4 г (16,8 ммоль) 3-фенил-2(фенилсульфонил)оксазиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, фильтруют и отмывают смесью хлороформ/гексан в соотношении 1:1, получая 2,85 г (73%) поименованного соединения с т. пл. 235-236°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С12Н16^О28:

С - 51,41; Н - 5,75; N - 19,98.

Найдено: С - 50,43; Н - 5,55; N - 19,52.

Пример 6. 1-Изопропил-7-метансульфинил-3,4 -дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-он.

К раствору 7,0 г (29,4 ммоль) 1-изопропил7-метансульфанил-3,4-дигидропиримидо [4,5 -й] пиримидин-2(1Н)-она в 80 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют 9,2 г (35,2 ммоль) 3 -фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют 40 мл гексана, фильтруют и отмывают смесью хлороформ/гексан в соотношении 1:1, получая 6,4 г (85%) поименованного соединения с т. пл. 218-219°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для ^С10^Н14^^О2^8:

С - 47,23; Н - 5,55; N - 22,03.

Найдено: С - 46,88; Н - 5,40; N - 21,56.

Пример 7. 1-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он(экзо).

К раствору 2,0 г (6,9 ммоль) 1бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-метансульфанил-3,4дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она в 20 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют 2,1 г (8,3 ммоль) 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, добавляют 200 мг (0,76 ммоль) или больше 3-фенил-2(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивают в течение ночи. Продукт выделяют хроматографией на колонке Вю1аде размером 4x15 см с силикагелем, нанося реакционную смесь на колонку и проводя градиентное элюирование смесью метанол/хлороформ в соотношениях сначала 2:98, затем 4:96, затем 8:92, получая 1,1 г (51%) поименованного соединения с т.пл. 220222°С (бес).

Масс-спектр (С1) (т+1)/х 307 и 264.

Пример 8. 7-Метансульфинил-1-метил-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он.

К раствору 9,0 г (42,8 ммоль) 7-метансульфанил-1-метил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б] пиримидин-2(1Н)-она в 100 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют 12,5 г (47,8 ммоль) 3 -фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, добавляют 3,1 г (11,9 ммоль) или больше 3 -фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 0°С, фильтруют и высушивают под вакуумом при 75°С до постоянного веса 9,7 г (100%) поименованного соединения с т. пл. 225-228°С (бес).

Масс-спектр (С1) (т+1)/х 227.

Пример 9. 1-Циклопентил-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2 (1Н)-он.

Раствор 300 мг (1,07 ммоль) 1-циклопентил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она, 527 мг (4,28 ммоль) п-анизидина и 1,5 мл диметилсульфоксида нагревают до 130°С в течение 30 ч, затем охлаждают и разбавляют этилацетатом. Смесь отмывают три раза водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаточные твердые продукты отмывают смесью хлороформ/этилацетат/ этанол/триэтиламин в соотношении 9:1:0,1:0,1, затем хлороформом и суспендируют в 150 мл смеси хлороформ/метанол в соотношении 7:3. Суспензию разбавляют 20 мл гексана, перемешивают в течение 3 ч и фильтруют, получая 88 мг (24%) поименованного соединения в виде не совсем белого порошка с т. пл. 247-249 (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для

С - 63,70; Н - 6,24; N - 20,63.

Найдено: С - 63,45; Н - 6,04; N - 20,62.

Пример 10. 1-Циклопентил-7-[4-(пипередин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он.

Раствор 377 мг (2,14 ммоль) 1-(4аминофенил)пиперидина, 300 мг (1,07 ммоль) 1циклопентил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она, 745 мг (3,21 ммоль) сульфокамфорной кислоты и 2 мл п-диоксана нагревают до 130°С в течение 1 ч в герметизированной пробирке. Смесь охлаждают и разбавляют хлороформом. Раствор отмывают дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и по одному разу водным раствором хлорида натрия и затем рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют до появления темнозеленого остатка, который растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/триэтиламин в соотношении 9:1:0,5. Фракции продукта объединяют и концентрируют до получения остатка, который растворяют в хлороформе. Раствор разбавляют этилацетатом, в то время как большая часть хлороформа выкипает. При охлаждении образуются кристаллы, которые затем собирают, получая 101 мг (24%) поименованного соединения с т. пл. 254-277°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для СУ^Н-.О:

С - 67,32; Н - 7,19; N - 21,41.

Найдено: С - 67,10; Н - 7,06; N - 21,58.

Пример 11. 1-Циклопентил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору 2,0 г (7,1 ммоль) 1-циклопентил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она и 2,7 г (14,3 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина в 32 мл ацетонитрила добавляют 2,75 мл (35,7 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь нагревают при 85°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и отмывают два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом. Объединенную водную фазу обратно экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Темный твердый остаток перемешивают в течение 2 ч в 30 мл смеси дихлорметан/этилацетат, фильтруют, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 2,3 г (80%) поименованного соединения с т. пл. 236-239°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С22Н29^О:

С - 64,84; Н - 7,17; N - 24,00.

Найдено: С - 64,55; Н - 7,00; N - 24,06.

Основной способ приготовления других 1циклопентил-7-(замещенный фениламин)3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-онов

К раствору 200 мг (0,71 ммоль) 1циклопентил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и двух эквивалентов замещенного анилина в 3,2 мл ацетонитрила добавляют трифторуксусную кислоту. Смесь нагревают при 85°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и отмывают два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют до получения остатка, который обрабатывают как описано выше, получая соединение формулы I.

Следующие специфические заявленные соединения получают в соответствии с вышеуказанным основным процессом.

Пример 12. 1-Циклопентил-7-[4-(пиразол1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 222 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-4-(пиразол-1-ил)пиперидина и 165 мкл (2,1 ммоль) трифторуксусной кислоты. После нагревания образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 4 мл этилацетата и фильтруют. Твердый остаток отмывают этилацетатом и высушивают, получая 275 мг (79%) трифторуксуснокислой соли поименованного соединения с т. пл. 256-258°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С22Н28N6О2·С2НΡзО2:

С - 53,82; Н - 4,53; Ν - 20,03.

Найдено: С - 53,83; Н - 4,52; Ν - 2,05.

Пример 13. 1-Циклопентил-7-{3-метил-4[2-(диэтиламино)этокси] фениламино }-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2( 1 Н)-он.

Получают из 317 мг (1,43 ммоль) 3-метил4-[2-(диэтиламино)этокси]анилина и 165 мкл (2,1 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток ресуспендируют в смеси этилацетат/дихлорметан и перемешивают в течение нескольких часов. Твердый остаток собирают, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 210 мг (67%) трифторуксуснокислой соли поименованного соединения с т. пл. 175-177°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С22Нэ4^О2:

С - 65,73; Н - 7,81; Ν - 19,16.

Найдено: С - 65,42; Н - 7,73; Ν - 19,17.

Пример 14. 1-Циклопентил-7-[4-(пиррол-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 226 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)пиррола и 165 мкл (2,1 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток ресуспендируют в смеси этилацетат/дихлорметан/ацетонитрил и перемешивают в течение нескольких часов. Твердый остаток собирают, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 90 мг (32%) поименованного соединения с т.пл. >200°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂1Η₂₂N₆О₂·0,33Н₂О:

С - 66,31; Н - 6,00; Ν - 22,09.

Найдено: С - 66,35; Н - 5,92; Ν - 21,94.

Пример 15. 1-Циклопентил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 274 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-4-гидроксипиперидина и 330 мкл (4,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток суспендируют в смеси этилацетат/дихлорметан/ацетонитрил и перемешивают несколько часов. Твердый остаток собирают, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 140 мг (47%) поименованного соединения с т. пл. >200°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для Саэ^^О^^О:

С - 63,29; Н - 7,00; Ν - 22,13.

Найдено: С - 63,27; Н - 6,65; Ν - 19,99.

Пример 16. 1-Циклопентил-7-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 274 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-3-гидроксипиперидина и 330 мкл (4,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток ресуспендируют в смеси этилацетат/дихлорметан и перемешивают в течение нескольких часов. Твердый остаток собирают, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 135 мг (42%) поименованного соединения с т. пл. >200°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С22Η28N7О2·0,15СН2С12:

С - 63,16; Н - 6,77; Ν - 19,95.

Найдено: С - 63,18; Н - 6,66; Ν - 19,97.

Пример 17. 1-Циклопентил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-3,4дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 313 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-4-(диметиламино)пиперидина и 275 мкл (3,75 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток суспендируют в смеси этилацетат/дихлорметан и перемешивают в течение нескольких часов. Твердый остаток собирают, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 80 мг (24%) поименованного соединения с т. пл. >200°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₄ΗззN₇О₂·0,23СН₂С1₂:

С - 63,95; Н - 7,41; Ν - 21,54.

Найдено: С - 63,99; Н - 7,38; Ν - 21,28.

Пример 18. 1-Циклопентил-7-[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 292 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-3,5-диметилпиперазина и 165 мкл (2,1 ммоль) трифторуксусной кислоты.

Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке Вю!аде размером 1,2x7 см с силикагелем, т. е. элюируют смесью ацетонитрил/этилацетат/метанол/триэтиламин в соотношении 50:40:5:5. Фракции продукта объединяют и концентрируют для получения остатка, который кристаллизируют из смеси дихлорметан/этилацетат, получая 16 мг (5%) поименованного соединения с т.пл. >200°С(6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С2зНз1Н7О-0,15СН2С12-0,01С4Н₈О2:

С - 64,01; Н - 7,27; Ν - 22,53.

Найдено: С - 63,98; Н - 7,06; Ν - 22,60.

Пример 19. 1-Циклопентил-7-[4-(2-гидроксиметилпиперидин-1 -ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидим-2( 1 Н)-он.

Получают из 294 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-2-гидроксиметилпиперидина и 330 мкл (4,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке Вю1аде размером 1,2x7 см с силикагелем, т.е. элюируют смесью этилацетат/ дихлорметан в соотношении 3:2. Фракции продукта объединяют и концентрируют, получая 130 мг (43%) поименованного соединения с т.пл. 220-221°С.

Содержание элементов, рассчитанное для 623^Η30^Ν6^Ο2^:

С - 65,38; Н - 7,16; Ν - 19,89.

Найдено: С - 65,13; Н - 7,15; Ν - 19,87.

Пример 20. 1-Циклопентил-7-{4-[4-(3гидроксипропил)пиперидин-1-ил] фениламино }3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он.

Получают из 335 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-4-(3-гидроксипропил)пиперидина и 330 мкл (4,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток ресуспендируют в смеси этилацетат/дихлорметан и перемешивают в течение нескольких часов. Твердый осадок собирают и кристаллизуют из смеси этилацетат/дихлорметан. Неочищенный продукт затем очищают растворением в смеси этилацетат/этанол/триэтиламин в соотношении 9:2:1, затем пропускают через колонку с силикагелем, элюируя тем же самым растворителем, получая 31 мг (10%) поименованного соединения с т.пл. >230°С.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С25^Н34^~6^О2^:

С - 65,67; Н - 7,51; Ν - 18,31.

Найдено: С - 65,50; Н - 7,40; Ν - 18,30.

Пример 21. 1-Циклопентил-7-[4-(2-(морфолин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фениламино]3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он.

Получают из 500 мг (1,43 ммоль) 1-(4аминофенил)-4-(2-(1-морфолино)этил)пипери дина и 275 мкл (4,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Неочищенный остаток растворяют в 15 мл дихлорметана и раствор концентрируют до 5 мл, разбавляют 15 мл этилацетата для осаждения твердого осадка. Суспензию перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и отмывают этилацетатом. Коричневый порошок растворяют в дихлорметане и фильтруют через короткую колонку с силикагелем, элюируя смесью этанол/хлороформ в соотношении 1:9. Фильтрат концентрируют до появления розового порошка, который растворяют в 20 мл дихлорметана с 3 каплями метанола. Раствор разбавляют 30 мл этилацетата, затем при медленном перемешивании концентрируют в атмосфере азота. Осажденный бледный порошок фильтруют и высушивают, получая 54 мг (11%) поименованного соединения с т.пл. 218-220°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₂НжЫ₆О₂-0,1 СН₂С1₂-0,1Н₂О:

С - 65,41; Н - 7,70; Ν - 19,00.

Найдено: С - 65,70; Н - 7,74; Ν - 19,37.

Основной способ приготовления других 1изопропил-7-(замещенный фениламин)-3,4дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-онов.

К раствору 1-изопропил-7-метансульфинил-3,4 -дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин2(1Н)-она и двух эквивалентов замещенного анилина в ацетонитриле добавляют трифторуксусную кислоту. Смесь нагревают при 85°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом или дихлорметаном и отмывают два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют до получения остатка, который обрабатывают, как описано в следующих примерах, получая соединение формулы I.

Следующие специфические заявленные соединения были получены в соответствии с вышеуказанным основным процессом.

Пример 22. 1-Изопропил-7-[4(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 400 мг (1,57 ммоль) 1изопропил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она, 600 мг (3,14 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина и 605 мкл (7,85 ммоль) трифторуксусной кислоты в 6,4 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 48 ч. После этого неочищенный остаток растирают в смеси этилацетат/дихлорметан и фильтруют. Твердый остаток повторно растворяют в дихлорметане и растворитель испаряют под потоком азота, тогда как этилацетат добавляют до объема 5 мл. Суспензию фильтруют и твердый осадок отмывают смесью этилацетат/дихлорметан и высушивают, получая 470 мг (78%) поименованного вещества с т.пл. 234-237°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С20Н27^О-0,15С4Н8О2-0,05СН2С12:

С - 62,17; Н - 7,15; N - 24,58.

Найдено: С - 62,01; Н - 7,06; N - 24,57.

Пример 23. 7-[4-(4-Гидроксипиперидин-1ил)фениламино]-1-изопропил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2 (1 Н)-он.

Получают из 200 мг (0,79 ммоль) 1изопропил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она, 302 мг (1,57 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-гидроксипиперидина и 182 мкл (2,36 ммоль) трифторуксусной кислоты в 3,2 мл ацетонитрила. После этого неочищенный остаток растирают в смеси этилацетат/дихлорметан и фильтруют. Фильтрат концентрируют затем для получения повторного выхода кристаллов. Их объединяют и высушивают, получая 45 мг (13%) поименованного вещества с т.пл. >120°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₀Н₂₍Ц₆О₂-0,3С₄Н₈О₂-0,5Н₂О:

С - 60,93; Н - 7,09; N - 20,11.

Найдено: С - 60,95; Н - 6,82; N - 20,35.

Пример 24. 7-{4-[4-(Диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-1-изопропил-3,4дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин-2(1 Н)-он; соединение с трифторуксусной кислотой.

Получают из 400 мг (1,57 ммоль) 1изопропил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она, 690 мг (3,14 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-(диметиламино) пиперидина и 605 мкл (7,86 ммоль) трифторуксусной кислоты в 5 мл ацетонитрила. После нагревания реакционной смеси в течение ночи образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 6 мл этилацетата и фильтруют. Твердый осадок отмывают дважды этилацетатом, один раз смесью этилацетат/дихлорметан и высушивают, получая 389 мг (38%) трифторуксусной соли поименованного соединения с т.пл. 215-217°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₂Нз^₇О-2,0С₂НЕ₃О₂-0,1С₄Н₈О₂-0,25Н₂О:

С - 48,72; Н - 5,31; N - 15,06.

Найдено: С - 48,67; Н - 5,15; N - 15,05.

Пример 25. 1-Изопропил-7-[4-(пиразол-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он; соединение с трифторуксусной кислотой.

Получают из 200 мг (0,79 ммоль) 1изопропил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она, 250 мг (1,57 ммоль) 1-(4-аминофенил)пиразола и 182 мкл (2,36 ммоль) трифторуксусной кислоты в 3,2 мл ацетонитрила. После нагревания реакционной смеси в течение ночи образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют. Твердый осадок отмывают этилацетатом и высушивают, получая 315 мг (86%) трифторуксусной соли поименованного соединения с т.пл. 249-252°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С18Н1₉^О-С2НЕзО2-0,1С4Н8О2:

С - 51,84; Н - 4,35; N - 21,16.

Найдено: С - 51,94; Н - 4,37; N - 21,02.

Пример 26. 1-Изопропил-7-{4-[4-(3-(морфолин-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил]фениламино } -3,4-дигидропиримидо [4,5-й] пиримидин2(1Н)-он.

Получают из 200 мг (0,79 ммоль) 1изопропил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она, 477 мг (1,57 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-(3-(1-морфолино) пропилпиперидина и 303 мкл (3,93 ммоль) трифторуксусной кислоты в 3,2 мл ацетонитрила. После этого неочищенный остаток растирают в смеси этилацетат/дихлорметан и фильтруют. Твердый осадок отмывают этилацетатом и высушивают, получая 140 мг (33%) поименованного соединения с т.пл. 203-205°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₇Н₃₉^О₂-0,1С₄Н₈О₂-0,25Н₂О:

С - 64,92; Н - 8,01; N - 19,34.

Найдено: С - 65,14; Н - 7,96; N - 19,27.

Пример 27. 1-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-[4(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)он(экзо).

К суспензии 300 мг (0,98 ммоль) 1бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-метансульфинил-3,4дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и 374 мг (1,96 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4метилпиперазина в 4,0 мл ацетонитрила добавляют 377 мкл (4,90 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь нагревают при 85°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и отмывают два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Темный твердый остаток растирают в 4 мл в смеси дихлорметан/этилацетат в соотношении 1:1, фильтруют, отмывают этилацетатом и высушивают, получая 266 мг (63%) поименованного соединения с т.пл. 251-254°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С24Нз^₇О:

С - 66,49; Н - 7,21; N - 22,61.

Найдено: С - 66,14; Н - 7,16; N - 22,22.

Пример 28. 1-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он; соединение с трифторуксусной кислотой.

К раствору 300 мг (1,32 ммоль) 7метансульфинил-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и 507 мг (2,65 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина в 5,0 мл ацетонитрила добавляют 510 мкл (6,6 ммоль) трифторуксусной кислоты. После нагревания реакционной смеси при 85°С в течение ночи образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2 мл этилацетата и фильтруют. Твердый осадок отмывают три раза смесью этилацетат/ацетонитрил и высушивают, получая 560 мг (84%) трифторуксуснокислой соли поименованного соединения с т.пл. 234-235°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₈Н₂₃Ы₇О-2,0С₂НЕ₃О₂:

С - 45,44; Н - 4,33; Ν - 16,77.

Найдено: С - 45,49; Н - 4,35; Ν - 16,77.

Пример 29. 7-[4-(4-Гидроксипиперидин-1ил)фениламино]-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он; соединение с трифторуксусной кислотой.

К раствору 400 мг (1,77 ммоль) 7метансульфинил-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она и 680 мг (3,53 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-гидроксипиперидина в 6 мл ацетонитрила добавляют 408 мкл (5,3 ммоль) трифторуксусной кислоты. После нагревания реакционной смеси при 85°С в течение ночи образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2 мл этилацетата и фильтруют. Твердый осадок отмывают этилацетатом и рекристаллизуют из ацетонитрила, получая 565 мг (51%) трифторуксуснокислой соли поименованного соединения с т.пл. 228-229°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С18Н22П6О2-2,0С2НЕ₃О2-С2Н₃П:

С - 46,23; Н - 4,36; Ν - 15,72.

Найдено: С - 46,55; Н - 4,48; Ν - 15,52.

Пример 30. 7-{4-[4-(Диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-1-метил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он; соединение с трифторуксусной кислотой.

К раствору 400 мг (1,77 ммоль) 7метансульфинил-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она и 775 мг (3,53 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-(диметиламино) пиперидина в 6 мл ацетонитрила добавляют 680 мкл (8,8 ммоль) трифторуксусной кислоты. После нагревания реакционной смеси при 85°С в течение ночи образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 6 мл этилацетата и фильтруют. Твердый осадок отмывают этилацетатом и рекристаллизуют из ацетонитрила, затем из смеси ацетонитрил/дихлорметан/трифторуксусная кислота, получая 202 мг (17%) трифторуксуснокислой соли поименованного соединения с т.пл. 190-191°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₍₎Н₂₇ЩО-2,0С₂НЕ₃О₂-Н₂О-0,3С₂Н₃К0,2СН₂С1₂:

С - 45,39; Н - 4,96; Ν - 15,59.

Найдено: С - 45,37; Н - 5,12; Ν - 15,42.

Пример 31. 1-Метил-7-[4-(пиразол-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он; соединение с трифторуксусной кислотой.

К раствору 200 мг (0,88 ммоль) 7метансульфинил-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она и 281 мг (1,77 ммоль) 1-(4-аминофенил)пиразола в 3,2 мл ацетонитрила добавляют 204 мкл (2,65 ммоль) трифторуксусной кислоты. После нагревания реакционной смеси при 85°С в течение ночи образуется тяжелый осадок. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2 мл этилацетата и фильтруют. Твердый осадок отмывают этилацетатом, получая 356 мг (93%) трифторуксуснокислой соли поименованного соединения с т.пл. 250-251°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С16Н!5ЩО-С2НЕ₃О2:

С - 49,66; Н - 3,70; Ν - 22,52.

Найдено: С - 49,70; Н - 3,60; Ν - 22,18.

Основная процедура окисления 1алкил-7-[(замещенный)фениламино]-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)онов до 1-алкил-7-[(замещенный)фениламино]пиримидо[4,5-б]пиримидин-2 (1Н)онов

К раствору 1-алкил-7-[(замещенный) фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она в ТГФ или ДМСО при комнатной температуре добавляют четыре эквивалента трет-бутоксида калия. Устанавливают атмосферу кислорода, в которой раствор перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют в этилацетате и отмывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют, получая остаток, который растирают в соответствующем растворителе, затем осажденный продукт собирают. Дальнейшая очистка может быть проведена с помощью стандартных процедур для получения соединения формулы I.

Пример 32. 1-Циклопентил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-б] пиримидин-2 (1Н)-он.

Получают из 150 мг (0,37 ммоль) 1циклопентил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она и 165 мг (1,47 ммоль) третбутоксида калия в 6 мл ТГФ. Темно-оранжевый полутвердый осадок растирают в диэтиловом эфире, собирают желтый порошок и высушивают, получая 100 мг (67%) поименованного соединения с т.пл. 220-225°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₂Н₂₇Л₇О:

С - 65,16; Н - 6,71; Ν - 24,18.

Найдено: С - 65,22; Н - 6,55; Ν - 23,78.

Пример 33. 1-Циклопентил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 60 мг (0,15 ммоль) 1циклопентил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пири45 мидин-2(1Н)-она и 66 мг (0,58 ммоль) третбутоксида калия в 1,5 мл ДМСО. Неочищенный полутвердый остаток растирают в 15 мл смеси диэтиловый эфир/гексан в соотношении 2:1 и собирают аморфный оранжевый осадок и высушивают, получая 20 мг (30%) поименованного соединения с т.пл. >185°С (йес).

М8 (О) (ш+1)/г 407.

Пример 34. 1-Циклопентил-7-{3-метил-4[2-(диэтиламино)этокси] фениламино }пиримидо [4,5-й] пиримидин-2 (1Н)-он.

Получают из 70 мг (0,16 ммоль) 1циклопентил-7-{3-метил-4-[2-(диэтиламино) этокси] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5й]пиримидин-2(1Н)-она и 72 мг (0,58 ммоль) трет-бутоксида калия в 3,0 мл ДМСО. Неочищенный полутвердый остаток растворяют в смеси трет-бутилметилового эфира и гексана. Раствору позволяют медленно испаряться до объема не более 1 мл, затем разбавляют 2 мл смеси диэтиловый эфир/гексан в соотношении 1:3. Твердый осадок собирают и высушивают, получая 17 мг (24%) поименованного соединения с т.пл. >95°С (йес).

М8 (О) (ш+1)/г 437 и 232.

Пример 35. 1-Циклопентил-7-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 75 мг (0,18 ммоль) 1циклопентил-7-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и 82 мг (0,73 ммоль) третбутоксида калия в 4,0 мл ТГФ. Полутвердый остаток растирают в диэтиловом эфире, собирают оранжевый аморфный осадок и высушивают, получая 35 мг (45%) поименованного соединения с т.пл. >135°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С22Η26N602·0,15С2Η1ο0·0,75Η20:

С - 62,96; Н - 6,78; Ν - 19,49.

Найдено: С - 62,98; Н - 6,54; Ν - 19,47.

Пример 36. 1-Циклопентил-7-[4-(пиразол1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-й]пиримидин2(1Н)-он.

Получают из 100 мг (0,20 ммоль) трифторуксуснокислой соли 1-циклопентил-7-[4-(пиразол-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и 115 мг (1,02 ммоль) трет-бутоксида калия в 5,0 мл ТГФ. Полутвердый остаток растирают в диэтиловом эфире, собирают оранжевый аморфный осадок и высушивают, получая 31 мг (40%) поименованного соединения с т.пл. >135°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для

С₂₀Η₁₉N₇О·0,1С₂Н₁₀О·0,5Н₂О:

С - 62,85; Н - 5,43; Ν - 25,15.

Найдено: С - 63,09; Н - 5,30; Ν - 25,04.

Пример 37. 1-Циклопентил-7-(4-метоксифениламино)пиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)он.

Реакция 1-циклопентил-7-(4-метоксифениламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она, проведенная с помощью основной процедуры, описанной выше, дает поименованное соединение.

М8(О) (ш+1)/г 338

Пример 38. 1-Циклопентил-7-[4-(пиперидин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-й]пиримидин-2 (1Н)-он.

Реакция 1-циклопентил-7-[4-(пиперидин-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й] пиримидин-2(1Н)-она, проведенная с помощью основной процедуры, описанной выше, дает поименованное соединение.

М8(О) (ш+1)/г 391

Пример 39. 1-Циклопентил-7-[4-(2-(морфолин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фениламино] пиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 37 мг (0,07 ммоль) 1циклопентил-7-[4-(2-(морфолин-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и 33 мг (0,29 ммоль) трет-бутоксида калия в 2,0 мл ТГФ. Полутвердый остаток растирают в диэтиловом эфире, собирают оранжевый аморфный осадок и высушивают, получая 11,8 мг (32%) поименованного соединения с т.пл. >140°С (йес).

М8(О) (ш+1)/г 504.

Пример 40. 1-Изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 200 мг (0,52 ммоль) 1изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она и 235 мг (2,10 ммоль) третбутоксида калия в 10 мл тетрагидрофурана. Полутвердый остаток растирают в 14 мл смеси диэтиловый эфир/гексан в соотношении 1:1, порошок собирают и высушивают, получая 135 мг (68%) поименованного соединения с т.пл. 228-229°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₀Η₂5N₇0·0,03С₆Н₁₄·0,5Н₂0:

С - 61,98; Н - 6,81; Ν - 25,07.

Найдено: С - 61,95; Н - 6,73; Ν - 25,04.

Пример 41. 7-{4-[4-(Диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-1-изопропилпиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 200 мг (0,31 ммоль) 7-{4-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино }1-изопропил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й]пиримидин-2(1Н)-она, трифторуксусной кислоты и 211 мг (1,88 ммоль) трет-бутоксида калия в 7 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч и обрабатывают как описано в основной процедуре, затем реакцию повторяют в течение 72 ч. После завершения реакции полутвердый остаток растирают в диэтиловом эфире и порошок собирают и высушивают, получая 24 мг (18%) поименованного соединения с т.пл. >100°С (йес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₂Н₂₉Ы₇О-Н₂О-0,1СН₂С1₂:

С - 61,16; Н - 7,25; N - 22,59.

Найдено: С - 61,11; Н - 6,98; N - 22,49.

Пример 42. 1-Изопропил-7-[4-(пиразол-1ил)фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он.

Получают из 150 мг (0,32 ммоль) 1изопропил-7-[4-(пиразол-1-ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она, трифторуксусной кислоты и 218 мг (1,94 ммоль) трет-бутоксида калия в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь растирают в течение 48 ч, добавляют 50 мг (0,44 ммоль) трет-бутоксида калия и реакцию продолжают в течение 72 ч. После завершения реакции полутвердый осадок растирают в диэтиловом эфире, порошок собирают и высушивают, получая 86 мг (73%) поименованного соединения с т.пл. 243-247°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₈Н₁₇^О-0,75Н₂О-0,15С₄Н₁₀О:

С - 60,05; Н - 5,42; N - 26,36.

Найдено: С - 60,19; Н - 5,36; N - 26,09.

Пример 43. 1-Изопропил-7-{4-[4-(3-(морфолин-4-ил)пропил)пиперидин-1-ил]фениламино } пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он.

Получают из 100 мг (0,20 ммоль) 1изопропил-7-{4-[4-(3-(морфолин-4-ил)пропил) пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она и 88,5 мг (0,79 ммоль) трет-бутоксида калия в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь растирают в течение ночи, добавляют 88,5 мг (0,79 ммоль) трет-бутоксида калия и реакцию продолжают в течение 48 ч. После завершения реакции полутвердый осадок ресуспендируют пять раз в диэтиловом эфире, порошок собирают и высушивают на роторном испарителе, получая 87 мг (85%) поименованного соединения с т.пл. >95°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₈Н₁₇^О-0,85Н₂О-0,1С₄Н₁₀О:

С - 64,09; Н - 7,77; N - 19,10.

Найдено: С - 64,02; Н - 7,50; N - 19,08.

Пример 44. 1-Бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-[4(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1Н)-он,экзо.

Получают из 200 мг (0,46 ммоль) 1бицикло [2.2.1]гепт-2-ил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он,экзо и 207 мг (1,84 ммоль) трет-бутоксида калия в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь растирают в течение 48 ч. После завершения реакции полутвердый осадок растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, порошок собирают и высушивают, получая 140 мг (70%) поименованного соединения с т.пл. >210°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₄Н₂₉Ы₇О-0,5Н₂О:

С - 65,43; Н - 6,86; N - 22,26.

Найдено: С - 65,29; Н - 6,74; N - 21,90.

Пример 45. 1-Метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 250 мг (0,50 ммоль) 1-метил7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она, трифторуксусной кислоты и 336 мг (2,99 ммоль) трет-бутоксида калия в 12 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. После завершения реакции полутвердый осадок растирают в диэтиловом эфире, порошок собирают и высушивают, получая 110 мг (61%) поименованного соединения с т.пл. 259-260°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₈Н₂₁^О-0,4Н₂О:

С - 60,29; Н - 6,13; N - 27,34.

Найдено: С - 60,54; Н - 5,99; N - 27,05.

Пример 46. 7-{4-[4-(Диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-1-метилпиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

Получают из 170 мг (0,26 ммоль) 7-{4-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино }1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-она, трифторуксусной кислоты и 233 мг (2,07 ммоль) трет-бутоксида калия в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 дней и завершают реакцию, как описано в основной процедуре, включая обратную экстракцию объединенной водной фазы хлороформом. Объединенную органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полутвердый осадок растирают в смеси диэтиловый эфир/гексан, порошок собирают и высушивают, получая 64 мг (60%) поименованного соединения с т.пл. 198-202°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₂₀Н₂₅^О-1,7Н₂О:

С - 58,58; Н - 6,98; N - 23,91.

Найдено: С - 58,73; Н - 6,71; N - 23,92.

Пример 47. 1-Метил-7-[4-(пиразол-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он.

Получают из 200 мг (0,46 ммоль) 1-метил7-[4-(пиразол-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1 Н)-она, трифторуксусной кислоты и 309 мг (2,76 ммоль) третбутоксида калия в 15 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После завершения реакции полутвердый осадок растирают в диэтиловом эфире, порошок собирают и высушивают, получая 102 мг (65%) поименованного соединения с т.пл. >290°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₆Н₁₃^О-0,4Н₂О-0,2С₄Н₁₀О:

С - 59,11; Н - 4,67; N - 28,72.

Найдено: С - 59,42; Н - 4,39; N - 28,46.

Примеры 48-65 являются специфическим воплощением схем основных реакций, показанных на схеме 2.

Пример 48. 5-[(3,5-Диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламин.

К суспензии 4,36 г (23,7 ммоль) 4-амино-2метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегида (полученного как описано в XVО 98/33798) и 3,65 г (23,7 ммоль) 3,5-диметоксианилина в 165 мл воды добавляют 4,5 мл ледяной уксусной кислоты. Реакцию перемешивают при 25°С в течение ночи и фильтруют. Фильтр промывают водой и фильтрат высушивают под вакуумом, получая 7,02 г (96%) поименованного соединения, которое используют в следующей стадии.

М8(АРС1) (т+Ц/ζ 305,1.

Пример 48а. {5-[(3,5-Диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил} этиламин.

К перемешиваемой суспензии 4-этиламино-2-метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегида (5,0 г, 25,09 ммоль, полученного способом, описанным в 1. Мей. Сйет., 1998; 41(17):3276-3292) и 3,5-диметоксианилина (3,84 г, 25,09 ммоль) в воде (190 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч и суспензию фильтруют. Нерастворимый продукт высушивают и фильтруют, получая 7,79 г (92%) поименованного соединения с т.пл. 100-105°С.

Масс-спектр (АРС1, 80/20 СН^/НЮ, проба=450°С) (т+1)/х 333,1.

Содержание элементов, рассчитанное для СИН2М.О281:

С - 57,81; Н - 6,06; Ν - 16,85.

Найдено: С - 57,63; Н - 6,06; Ν - 16,86.

Пример 49. 5-[(3,5-Диметоксифениламино)-метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламин.

К 18,2 мл (18,2 ммоль) 1М раствора литий алюминий гидрида (ЛАГ) в тетрагидрофуране (ТГФ), охлажденного до 5°С, добавляют раствор 5,55 г (18,3 ммоль) 5-[(3,5-диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламина в 94 мл сухого ТГФ в течение 20 мин. Реакцию перемешивают в течение 1,5 ч при 5°С, затем реакцию останавливают медленным последовательным добавлением 0,72 мл воды, 3,0 мл 25% №1ОН и дополнительно 1,66 мл воды. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтр хорошо отмывают ТГФ. Фильтрат концентрируют до сухого остатка под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор отмывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, получая 5,10 г (91%) поименованного соединения.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С14^Н18Х~4^О2^8:

С - 54,88; Н - 5,92; Ν - 18,29; 8 - 10,47.

Найдено: С - 54,92; Н - 5,93; Ν - 18,32; 8 10,68.

Пример 49а. {5-[(3,5-Диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил} этиламин.

К раствору {5-[(3,5-диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил} этиламина (5,91 г, 17,78 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при 5°С добавляют по каплям 17,78 мл 1 М раствора ЛАГ в ТГФ течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5°С и затем реакцию останавливают следующим образом, добавляя по каплям 0,8 мл воды, 3,2 мл 25% №1ОН и 1,8 мл воды. Реакционную смесь распределяют между полунасыщенным рассолом и ЕЮАс. Органическую фазу отделяют, отмывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя градиентом метанола в дихлорметане от 1 до 3%, получая 5,4 г (91%) поименованного соединения.

Масс-спектр (АРС1, 80/20 СН₃СК/Н₂О, проба=450°С) (т+1)/х 335,2.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С'16^Н22^-'|^О2⁸1^:

С - 57,46; Н - 6,63; Ν - 16,75.

Найдено: С - 57,75; Н - 6,62; Ν - 16,52.

Пример 50. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-й] пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору 5,0 г (16,3 ммоль) 5-[(3,5диметоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламина в 55 мл диметилформамида, охлажденного до 5°С, добавляют 1,63 г (40,8 ммоль) гидрида натрия в виде 60% суспензии минерального масла. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. К реакции затем добавляют 7,94 г (48,9 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение следующих 2,5 ч смесь концентрируют под вакуумом. Остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором хлорида аммония. Слой дихлорметана отмывают насыщенным хлоридом аммония, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, дважды каждым. Дихлорметановый раствор высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (10:0,25 об./об.), получая 3,24 г (60%) поименованного соединения.

М8(АРС1) (т+1)/2 333,2.

Пример 50а. 3-(3,5-Диметоксифенил)-1этил-7-метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо [4,5-й]пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору {5-[4-(3,5-диметоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4ил}этиламина (6,42 г, 19,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,96 г, 38,39 ммоль) в дихлорметане (120 мл) при 5°С добавляют по каплям 10 мл 20% раствора фосгена в толуоле в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают 4 ч. Смесь отмывают полунасыщенным ЫаНСОз и водой, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя градиентом метанола в дихлорметане от 1 до 3%, получая 5,96 г (86%) поименованного соединения с т.пл. 134-136°С

Масс-спектр (АРС1, 80/20 СН₃СЫ/Н₂О, проба=450°С) (т+1)/х 361,2.

Содержание элементов, рассчитанное для С|-Н₂₁ ,Ж-1^О3^8:

С - 56,65; Н - 5,59; N - 15,54.

Найдено: С - 56,49; Н - 5,54; N - 15,33.

Пример 51. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору 2,0 г (6,02 ммоль) 3-(3,5диметоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она в 450 мл хлороформа добавляют 1,73 г (6,62 ммоль) транс-2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина. Реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала хлороформом, затем раствором хлороформ/метанол (10/0,25 об./об.) и, наконец, раствором хлороформ/метанол (9:1 об./об.), получая 1,87 г (85%) поименованного соединения с т.пл. 220-222°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С1₅Н₁₆Ж0₄8-0,30Н₂0-0,10СНС1₃:

С - 49,59; Н - 4,60; N - 15,32; 8 - 8,77; Н₂О 1,48.

Найдено: С - 49,62; Н - 4,34; N - 15,20; 8 8,87; Н₂О - 1,42.

Пример 51а. 3-(3,5-Диметоксифенил)-1этил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он.

К раствору 3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил7-метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо [4,5 -б] пиримидин-2(1Н)-она (5,61 г, 15,57 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при температуре окружающей среды добавляют 3-фенил-2(фенилсульфонил)оксазиридина (4,88 г, 18,69 ммоль, ΡΌ 0191006, Отд.8уи1й., 1987; 66: 203210) порциями. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем отмывают рассолом и водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 3% метанола в дихлорметане, получая 4,6 г (78%) поименованного соединения с т.пл. 167169°С.

Масс-спектр (АРС1, 80/20 СН_;С\/11_;О. проба=450°С) (т+1)/х 377,1.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С17^Н20^N4^О3^8:

С - 54,24; Н - 5,36; N - 14,88.

Найдено: С - 53,95; Н - 5,27; N - 14,51.

Пример 52. 7-(4-Диэтиламинобутиламино)-3-(3,5-диметоксифенил)-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он.

Суспензию 0,2261 г (0,65 ммоль) 3-(3,5диметоксифенил)-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она и 0,103 г (0,71 ммоль) диэтиламинобутиламина в 10 мл сухого диоксана нагревают до 60°С и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 0,306 г (2,13 ммоль) диэтиламинобутиламина и 0,1658 г (0,71 ммоль) сульфокамфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение следующих 18 ч при 60°С. Реакционный раствор концентрируют под вакуумом и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отмывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:2:1 об./об./ об.), получая 0,173 г (62%) поименованного соединения с т.пл. 203-207°С.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С22^Н32И6^О3^:

С - 61,66; Н - 7,53; N - 19,61.

Найдено: С - 61,31; Н - 7,32; N - 19,23.

Пример 53. 7-(4-Диэтиламинобутиламино)-3 -(3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он.

Смесь 3 -(3,5-диметоксифенил)-1-этил-7метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-она (0,5 г, 1,33 ммоль), 4диэтиламинобутиламина (0,38 г, 2,66 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,31 г, 2,66 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревают в герметизированной пробирке при 90°С в течение 18 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток переносят в Ш НС1. Раствор подщелачивают 50% №1ОН и экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают радиальной хроматографией, элюируя смесью растворителей этилацетат/метанол/этил (89:10:1 об./об./об.), получая 0,34 г (56%) поименованного соединения с т.пл. 83-85°С.

Масс-спектр (АРС1, 80/20 СН₃СЫ/Н₂О, Проба=450°С) (т+1)/2 458,2.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С24^Н36Н~6^О3^:

С - 63,13; Н - 7,95; N - 8,41.

Найдено: С - 62,85; Н - 7,84; N - 18,06.

Пример 53а. 7-[4-(2-Диэтиламиноэтокси) фениламино]-3-(3,5 - димето ксифенил)-1-этил3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он.

Смесь 3 -(3,5-диметоксифенил)-1-этил-7метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-она (0,5 г, 1,33 ммоль), 4-(2диэтиламиноэтокси)анилина (0,55 г, 2,66 ммоль, Не1у. СЫт. Ас!а, 1960; 43:1971-1979) и трифторуксусной кислоты (0,46 г, 3,98 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревают в герметизированной пробирке при 100°С в течение 18 ч. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток растворяют в воде. Раствор подщелачивают Ш №1ОН и экстрагируют дважды ЕЮ Ас. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток ресуспендируют в эфире (20 мл), триэтиламине (0,27 г, 2,66 ммоль) и добавляют ВОС₂О (0,32 г, 1,46 ммоль), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют гексаном и охлаждают до 0°С. Нерастворимый продукт собирают фильтрацией и отмывают гексаном, получая 0,56 г (81%) поименованного соединения с т.пл. 139-141°С.

Масс-спектр (АРС1, 80/20 СН₃СМН₂О, проба=450°С) (т+1)/х 521,3.

Содержание элементов, рассчитанное для С28Н36^О4-0,19СЕ3СО2Н:

С - 62,86; Н - 6,73; N - 15,50.

Найдено: С - 62,85; Н - 6,65; N - 15,56. Экспериментальная основа параллельного синтеза 3-арил-7-(замещенный алкиламин)-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-онов и 3-арил-1-алкил-7-(замещенный алкиламин)3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)онов

В Агдопаи! Тесйпо1од1е8' Оиез! 210 10 мл реактор добавляют 0,100 г (0,287 ммоль) 3-(3,5диметоксифенил)-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-она в 5 мл сухого диоксана или 0,100 г (0,266 ммоль) 3(3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин2(1Н)-она в 4 мл сухого диоксана и 0,0753 г (0,3157 ммоль) сульфокамфорной кислоты в 2 мл сухого диоксана. К реакционной смеси добавляют раствор 2,7-3,3 экв. амина (В%Н₂) в 1 мл диоксана. Реакционную смесь встряхивают при 65°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Диоксан выпаривают под потоком азота и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отмывают дважды разбавленным раствором бикарбоната натрия, затем один раз водой. Этилацетатный слой высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют до сухого остатка, используя поток азота. Остаток хроматографируют на силикагеле, получая поименованное соединение.

Пример 54. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7-{2[(пиридин-4-илметил)амино] этиламино }-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он.

Используя основную процедуру, описанную выше, проводят реакцию между 3-(3,5диметоксифенил)-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-оном и

0,1423 г (0,941 ммоль) №(4-пикол)этилендиамина. Остаток хроматографируют, элюируя смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), затем смесью этилацетат/ этанол/триэтиламин (9:3:2 об./об./об.), получая поименованное соединение: НРЬС=92% чистоты.

М8(АРС1) (ш+1)/2 436,2.

Пример 54а. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7-[3(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-3,4дигидро -1Н -пиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)он.

0,1234 г (0,785 ммоль) 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/ этанол/триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), затем смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:3:2 об./об./об.), получая 0,0443 г (35%) поименованного соединения: НРЬС=92% чистоты. М8(АРС1)(т+1)/х 442,2.

Пример 54Ь. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7- [4(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино]-3,4дигидропиримидо [4 ,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он.

0,1354 г (0,791 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1ил)бутиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), затем смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:3:2 об./об./об.), получая 0,0401 г (31%) поименованного соединения: НРЬС=99% чистоты. М8(АРС1) (ш+1)/2 456,2.

Пример 54с. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7-[5(4-метилпиперазин-1-ил)пентиламино]-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он.

0,1457 г (0,805 ммоль) 5-(4-метилпиперазин-1ил)пентиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/ этанол/триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), затем смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:3:2 об./об./об.), получая 0,0322 г (24%) поименованного соединения: НРЬС=97% чистоты.

М8(АРС1) (ш+1)/2 470,2.

Пример 55. 7-(3-Диэтиламинопропиламино)3-(3,5-диметоксифенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он.

0,1121 г (0,861 ммоль) диэтиламинопропиламина. Остаток хроматографируют, элюируя смесью ацетонитрил/этанол/триэтиламин (8:1:0,5 об./об./об.), получая 0,0476 г (40%) поименованного соединения: НРЬС=89% чистоты.

М8(АРС1) (т+1)/г 415,2.

Пример 56. 3-(3,5-Диметоксифенил)-1этил-7-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]этиламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5 -ά] пиримидин2(1Н)-он.

Используя основную процедуру, описанную выше, проводят реакцию между 3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин-2(1Н)-оном и 0,1317 г (0,871 ммоль) И-(4-пикол)этилендиамина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/ триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), получая 0,0307 г (25%) поименованного соединения: НРЬС=87% чистоты.

М8(АРС1) (т+1)/г 464,2.

Пример 57. 3-(3,5-Диметоксифенил)-1этил-7 -[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин2(1Н)-он.

Используя основную процедуру, описанную выше, проводят реакцию между 3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин-2(1Н)-оном и 0,1142 г (0,726 ммоль) 3-(4-метилпиперазин-1ил)пропиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/ триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), получая 0,0712 г (57%) поименованного соединения: НРЬС=96% чистоты.

М8(АРС1) (т+1)/г 470,2.

Пример 58. 3-(3,5-Диметоксифенил)-1этил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бутиламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин2(1Н)-он.

Используя основную процедуру, описанную выше, проводят реакцию между 3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин-2(1Н)-оном и 0,1253 г (0,732 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1ил)-бутиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/ триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), получая 0,0527 г (41%) поименованного соединения: НРЬС=94% чистоты.

М8(АРС1) (т+1)/г 484,3.

Пример 59. 3-(3,5-Диметоксифенил)-1этил-7-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пентиламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин2(1Н)-он.

Используя основную процедуру, описанную выше, проводят реакцию между 3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин-2(1Н)-оном и 0,1365 г (0,745 ммоль) 5-(4-метилпиперазин-1ил)пентиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/ триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), получая 0,041 г (31%) поименованного соединения: НРЬС=98% чистоты.

М8(АРС1) (т+1)/г 498,3.

Пример 60. 7-(3-Диэтиламинопропиламино)-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин-2(1 Н)-он.

Используя основную процедуру, описанную выше, проводят реакцию между 3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4дигидропиримидо [4,5-ά] пиримидин-2(1Н)-оном и 0,1038 г (0,797 ммоль) диэтиламинопропиламина. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ацетонитрил/этанол/ триэтиламин (8:1:0,5 об./об./об.), получая 0,0719 г (61%) поименованного соединения: НРЬС= 81% чистоты.

М8(АРС1) (т+1)/г 443,2.

Препарат 11. 2-Хлор-3,5-диметоксибензойная кислота.

К раствору 12 г (52,0 ммоль) метилового эфира 2-хлор-3,5-диметоксибензойной кислоты (приготовленной согласно метода Т.И.КаЧип и Е.М.АЬгаНаш. Ιηάίοη 1оигпа1 о£ СНетЕЕгу, 1973; 11:1099-1104) в 40 мл метанола добавляют 60 мл (60 ммоль) 1Ν раствора гидроксида калия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре метанол удаляют под вакуумом и остаток ресуспендируют в 800 мл воды. Водную фазу экстрагируют три раза диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3. Появившийся в результате белый осадок фильтруют, хорошо отмывают водой и высушивают на воздухе, получая 9,82 г (87%) поименованного соединения:

М8(АРС1) (т+1)/г 217.

Препарат 12. (2-Хлор-3,5-диметоксифенил) карбамовая кислота, трет-бутиловый эфир.

К раствору 9,57 г (44,18 ммоль) 2-хлор-3,5диметоксибензойной кислоты и 4,78 г (47,3 ммоль) триэтиламина в 250 мл толуола добавляют 13,57 г (49,3 ммоль) дифенилфосфорного азида. Реакцию проводят в течение 4 ч. К реакции добавляют 3,63 г (49,0 ммоль) третбутанола. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи, затем концентрируют под вакуумом. Остаток распределяют между 1Ν раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Этилацетатный слой отмывают дважды каждым из следующих растворов: холодный 1Ν раствор лимонной кислоты, вода, затем насыщенный раствор бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, добавляют силикагель и концентрируют до сухого остатка. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/диэтиловый эфир (9:1 об./об.), получая 8,14 г (64%) поименованного соединения с т.пл. 94,5-95,5°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₃Н^О₄С1:

С - 54,20; Н - 6,31; N - 4,87; С1 - 12,32.

Найдено: С - 54,20; Н - 6,17; N - 4,90; С1 12,08.

Препарат 13. 2-Хлор-3,5-диметоксифениламин.

К 6,01 г (0,021 ммоль) трет-бутилового эфира (2-хлор-3,5-диметоксифенил)карбамовой кислоты добавляют 15 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, получая 3,98 г поименованного соединения, которое используют в следующем примере.

М8(АРС1) (т+1)/г 188.

Пример 61. {5-[(2-Хлор-3,5-диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил } этиламин.

К раствору 3,78 г (20,2 ммоль) 2-хлор-3,5диметоксифениламина в 110 мл толуола добавляют 3,97 г (20,15 ммоль) 4-этиламино-2метилсульфанилпиримидин-5-карбальдегида. Реакционный сосуд снабжают Оеап-81агк ловушкой, а реакционную смесь нагревают. Спустя 3 ч в реакцию добавляют две капли концентрированной серной кислоты. Реакцию проводят в течение ночи, затем концентрируют под вакуумом, получая 7,36 г (93%) поименованного соединения с т.пл. 196,5-198,5°С, которое используют в следующем примере.

М8(АРС1) (т+1)/г 367,0.

Пример 62. {5-[(2-Хлор-3,5-диметоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин4-ил}этиламин.

К суспензии 6,96 г (18,97 ммоль) {5-[(2хлор-3,5-диметоксифенилимино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}этиламина в 200 мл сухого ТГФ, охлажденного до 5°С добавляют 18,97 г (18,97 ммоль) 1М раствора ЛАГ и ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч охлажденную реакцию останавливают последовательным добавлением 0,8 мл воды, 3,0 мл 25Ν ΝαΟΗ и 1,7 мл воды. Реакционную смесь фильруют через целит, фильтровальную подложку хорошо отмывают ТГФ и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане, добавляют силикагель, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1 об./об), получая 5,15 г (74%) поименованного соединения с т. пл.

116,5-118,5°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С1вН2МО2С18:

С - 52,10; Н - 5,74; N - 15,19; С1 - 9,61; 8 -

8,69.

Найдено: С - 52,45; Н - 5,67; N - 14,99; С1 9,38; 8 - 8,66.

Пример 63. 3-(2-Хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору 1,00 г (2,71 ммоль) {5-[(2-хлор-

3.5- диметоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил}этиламина в 7 мл сухого ДМФ, охлажденного до 5°С добавляют 0,271 г (6,78 ммоль) гидрида натрия в виде 60% суспензии в минеральном масле. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. В реакцию затем добавляют 1,32 г (8,13 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение следующих 2 ч реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу отмывают дважды дихлорметаном. Дихлорметановые фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане, добавляют силикагель и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (9:0,5 об./об), получая 0,7507 г (70%) поименованного соединения с т.пл. 189-191°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₇Н₁₉^О₃С18:

С - 51,71; Н - 4,85; N - 14,19.

Найдено: С - 51,95; Н - 4,81; N - 13,88.

Пример 64. 3-(2-Хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-7-метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору 0,7457 г (1,89 ммоль) 3-(2-хлор-

3.5- диметоксифенил)-1-этил-7-метилсульфанил-

3.4- дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)- она в 7 мл хлороформа добавляют 0,5428 г (2,08 ммоль) транс-2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол (9:1 об./об), получая 0,697 г (90%) поименованного соединения.

Содержание элементов, рассчитанное для С17Н1<МС18-0,06СН2С12:

С - 49,26; Н - 4,63; N - 13,47.

Найдено: С - 49,58; Н - 4,69; N - 13,08.

Пример 65. 3-(2-Хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(4-диэтиламинобутиламино)-1-этил-3,4дигидропиримидо[4 ,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

Раствор 0,1074 г (0,2614 ммоль) 3-(2-хлор-

3.5- диметоксифенил)-7-(4-диэтиламинобутиламино)-1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-она, 0,113 г (0,784 ммоль) диэтиламинобутиламина и 0,067 г (0,287 ммоль) сульфокамфорной кислоты в 4 мл сухого диоксана нагревают до 60°С. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в дихлорметане. Дихлорметановый раствор экстрагируют три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом маг ния и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:1:0,5 об./об./об.), получая 0,106 г (82%) поименованного соединения.

М8(АРС1) (ш+1)/2 491,1.

Примеры 66-67 представлены на схеме 3.

Пример 66. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он.

К раствору 25,0 г (81,6 ммоль) 5-[(3,5диметоксифениламино)метил]-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламина в 120 мл сухого диметилформамида, охлажденного до 5°С, добавляют порционно раствор 10,1 г (95,5 ммоль) бромциана в 25 мл сухого диметилформамида. После добавления раствора бромциана ледяную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 4 ч, затем добавляют 500 мл 1Ν ΝαΟΗ. Водную суспензию экстрагируют дихлорметаном (7x150 мл). Дихлорметановые фазы объединяют и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане, экстрагируют три раза насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, добавляют силикагель и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, затем переключают на смесь этилацетат/этанол (9:1 об./об.), получая слегка недоочищенный продукт. Этот продукт рехроматографируют на силикагеле, элюируя сначала хлороформом, затем переключают на смесь хлороформ/метанол (9:0,5 об./об.), получая 7,34 г (24%) поименованного соединения с т.пл. 198204°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₅Н₁₇^О₂8-0,30СНС1₃:

С - 50,04; Н - 4,75; N - 19,07; 8 - 8,73.

Найдено: С - 50,11; Н - 4,59; N - 19,18; 8 -

8,91.

Пример 67. 3-(3,5-Диметоксифенил)-7метансульфинил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2-иламин.

К раствору 2,00 г (6,04 ммоль) 3-[(3,5диметоксифенил)-7-метилсульфанил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2-иламина в 50 мл хлороформа добавляют раствор 1,73 г (6,64 ммоль) транс-2-(фенилсульфонил)-3-фенилоксазиридина в 20 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане, добавляют силикагель и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, затем смесью этилацетат/этанол/триэтиламин (9:2:1 об./об./об.), получая 1,4306 г (68%) поименованного соединения.

Содержание элементов, рассчитанное для С₁₅Н₁₇^О₃8-0,25ЕЮЛс-0,25Н₂О:

С - 51,37; Н - 5,26; N - 18,73.

Найдено: С - 51,15; Н - 5,23; N - 18,44.

Препарат 14. Этил 4-(изопропиламино)-2(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат.

К раствору 10 г (43,0 ммоль) этил 4-хлор2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата и 1,2 мл (51,6 ммоль) триэтиламина в 100 мл дихлорметана добавляют 4,4 мл (51,6 ммоль) изопропиламина. Реакционный раствор перемешивают при 0°С 2 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, отмывают дважды водным НС1, дважды водой, один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 11,1 г (колич.) поименованного соединения в виде масла, которое затвердевает при отстаивании, с т.пл. 159-160°С.

Масс-спектр (С1) (т+1)/х 256.

Препарат 15. 4-(Изопропиламино)-2(метилтио)пиримидин-5-карбоновая кислота.

К раствору 5,0 г (19,6 ммоль) этил 4(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5карбоксилата в 20 мл этанола добавляют раствор 0,8 г (20,6 ммоль) гидроксида натрия в 30 мл воды. Реакционную смесь ресуспендируют и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют 100 мл воды и отмывают дважды диэтиловым эфиром. Водную фазу нейтрализуют 20,6 мл Ш НС1. Осадок фильтруют и отмывают дважды водой, высушивают под вакуумом при 70°С, получая 4,0 г (90%) поименованного соединения с т.пл. 202-203°С (6ес).

Содержание элементов, рассчитанное для С9Н₁₃^8О₂:

С - 47,56; Н - 5,77; N - 18,49.

Найдено: С - 47,38; Н - 5,70; N - 18,29.

Препарат 16. №алил-4-(изопропиламино)2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксамид.

К 3,5 г (15,4 ммоль) этил 4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновой кислоты добавляют раствор 9 мл (123,2 ммоль) тионилхлорида и реакционную смесь нагревают до 50°С 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют.

Остаток дважды ресуспендируют в ангидриде толуола и концентрируют, получая бесцветный твердый осадок хлорида 4(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5карбоновой кислоты.

К суспензии хлорида 4-(изопропиламино)2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 3,5 мл (46,2 ммоль) алиламина и 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную суспенизию оставляют ненадолго нагреться до комнатной темпе ратуры, затем выдерживают при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, отмывают 1Ν НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 2,1 г (51%) поименованного соединения с т.пл. 159161°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С12Н₁₈^8О:

С - 54,11; Н - 6,81; N - 21,03.

Найдено: С - 54,42; Н - 6,69; N - 21,13.

Препарат 17. №(4-метоксибензил)-4(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5карбоксамид.

К суспензии хлорида 4-(изопропиламино)2-(метилтио)пиримидин-5-карбоновой кислоты (как получено в вышеприведенном примере, препарат 16) в 30 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют 6,0 мл (46,3 ммоль) 4метоксибензиламина и 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную суспенизию оставляют ненадолго нагреться до комнатной температуры, затем выдерживают при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, отмывают 1Ν НС1 и водой. Объединенные водные фазы отмывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы отмывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, получая 3,27 г (61%) поименованного соединения с т.пл. 176-179°С.

Содержание элементов, рассчитанное для СиН₂₂^8О₂:

С - 58,94; Н - 6,40; N - 16,17.

Найдено: С - 58,87; Н - 6,34; N - 16,26.

Пример 68. 3-Алил-7-(имидазол-1-ил)-1изопропил-1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин-2,4дион.

К суспензии 563 мг (14,1 ммоль) гидрида натрия (60% б18р.) при 0°С добавляют 1,5 г (5,63 ммоль) №алил-4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксамида и реакционную смесь перемешивают 15 мин. К реакционной смеси добавляют маленькими порциями 2,7 г (16,9 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и отмывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Объединенную водную фазу отмывают этилацетатом. Объединенную органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан в соотношении 4:6. Отдельные компонентные фракции собирают и кристаллизуют из смеси дихлорметан/гексан, получая 457 мг (26%) поименованного соединения с т.пл. 158-160°С.

Содержание элементов, рассчитанное для ^-'15^3|6^86^^О2^:

С - 57,68; Н - 5,16; N - 26,91.

Найдено: С - 57,57; Н - 4,90; N - 26,98.

Смешанные компонентные фракции также собирают и кристаллизуют, как описано выше, получая 782 мг (44%) аналитически чистого поименованного соединения.

Пример 69. 7-(Имидазол-1-ил)-1-изопропил-3-(4-метоксибензил)-1Н-пиримидо [4,5-б] пиримидин-2,4-дион.

К суспензии 865 мг (21,6 ммоль) гидрида натрия (60% б18р.) при 0°С добавляют 3,0 г (8,66 ммоль) №алил-(4-метоксибензил)-4-(изопропиламино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксамида и реакционную смесь перемешивают 1 ч. К реакционной смеси добавляют маленькими порциями 4,2 г (26,0 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 5 ч, концентрируют до сухого остатка и растворяют в 300 мл 6N НС1. Раствор отмывают диэтиловым эфиром, подщелачивают 50% водным раствором гидроксида натрия во время установления температуры раствора ниже 40°С. Суспензию охлаждают до 15°С и осадок фильтруют, отмывают водой и высушивают под вакуумом над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом при 65°С, получая 3,1 г (91%) поименованного соединения с т.пл. 148-150°С (бес).

Содержание элементов, рассчитанное для С20Н20^О3:

С - 61,22; Н - 5,14; N - 21,42.

Найдено: С - 60,92; Н - 5,25; N - 21,17.

Пример 70. 3-Алил-1-изопропил-7-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин-2,4-дион.

Смесь 300 мг (0,96 ммоль) 3-алил-7(имидазол-1-ил)-1-изопропил-1Н-пиримидо[4,5б]пиримидин-2,4-диона и 551 мг (2,88 ммоль) 1(4-аминофенил)-4-метилпиперазина нагревают при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в хлороформе и хроматографируют на кремнеземе, элюируя смесью метанол/хлороформ в соотношении 4:96. Образовавшийся в результате материал кристаллизуют из смеси метанол/вода, получая 251 мг (60%) поименованного соединения с т.пл. 176177°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С2зН29N7О2' Ή2Ο:

С - 60,91; Н - 6,89; N - 21,62.

Найдено: С - 60,79; Н - 6,80; N - 21,54.

Пример 71. 1-Изопропил-3-(метоксибензил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин-2,4-дион.

Смесь 700 мг (1,78 ммоль) 7-(имидазол-1ил)-1-изопропил-3-(4-метоксибензил)-1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин-2,4-диона и 1,02 г (5,35 ммоль) 1-(4-аминофенил)-4-метилпиперазина нагревают при 180°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в хлороформе и хроматографируют на кремнеземе, элюируя смесью метанол/хлороформ в соотношении

5:95. Образовавшийся в результате материал кристаллизуют из смеси метанол/вода, получая 530 мг (58%) поименованного соединения с т.пл. 215-216°С.

Содержание элементов, рассчитанное для ^С28^Н33^°3^:

С - 65,22; Н - 6,45; N - 19,02.

Найдено: С - 65,28; Н - 6,41; N - 19,00.

Пример 72. 3-Алил-7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-1-изопропил-1Н-пиримидо[4,5-й]пиримидин-2,4-дион.

Смесь 200 мг (0,64 ммоль) 3-алил-7(имидазол-1-ил)-1-изопропил-1Н-пиримидо[4,5й]пиримидин-2,4-диона и 400 мг (1,92 ммоль) 4(2-диэтиламиноэтокси)анилина нагревают при 180°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью метанол/хлороформ в соотношении 4:96. Образовавшийся в результате маслянистый материал частично кристаллизуется при отстаивании и смесь растирают со смесью диэтиловый эфир/гексан и фильтруют, получая 106 мг (36%) поименованного соединения с т.пл. 90-96°С.

Содержание элементов, рассчитанное для ^24Η32^Ν6θ3^:

С - 63,70; Н - 7,13; N - 18,57.

Найдено: С - 63,39; Н - 7,15; N - 18,36.

Пример 73. 7-[4-(2-Диэтиламиноэтокси) фениламино]-1-изопропил-3-(4-метоксибензил)1Н-пиримидо[4,5-й]пиримидин-2,4-дион.

Смесь 700 мг (1,78 ммоль) 7-(имидазол-1ил)-1 -изопропил-3 -(4-метоксибензил)-1Н-пиримидо[4,5-й]пиримидин-2,4-диона и 1,1 г (5,35 ммоль) 4-(2-диэтиламиноэтокси)анилина нагревают при 180°С в течение 4 ч, охлаждают. К реакционной смеси добавляют 357 мг (3,6 ммоль) янтарного ангидрида, 1 мл хлороформа и 3 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют хлороформом. Смесь отмывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на кремнеземе, элюируя смесью метанол/хлороформ в соотношении 5:95, получая желтый твердый осадок, который кристаллизуют из смеси метанол/вода, получая 590 мг (61%) поименованного соединения с т.пл. 139-141°С.

Содержание элементов, рассчитанное для С29Н₃6^О4:

С - 65,39; Н - 6,81; N - 15,78.

Найдено: С - 65,35; Н - 6,83; N - 15,70.

Как отмечалось выше, заявленные соединения являются ингибиторами циклинзависимых киназ и, соответственно, являются пригодными для лечения и предотвращения атеросклероза и других клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как рак. Соединения обладают низкой токсичностью. Данные соединения продемонстрировали великолепную ин гибиторную активность против широкого ряда циклинзависимых киназ, которая для всех соединений должным образом была измерена в тест-системах. Типичный тест, например, оценивает ингибиторную активность против циклин Ό зависимой киназы 4 (сйк4/И). Заявленные соединения формулы I показывали значения 1С₅₀ главным образом в интервале от около 0,04 до >40 мкМ. Тестирование сйк4 проводят следующим образом.

Анализ циклинзависимой киназы 4 (ейк4)

Ферментный анализ для определения 1С₅₀(табл. 1 и 2) и кинетическую оценку проводят в 96-ячеечных фильтровальных планшетах (М1Шроге МАО¥N6550). Общий объем, равный 0,1 мл, содержит ТРИС (трис [гидроксиметил] аминометан) в конечной концентрации 20 мМ при рН 7,4, 50 мМ №С1, 1 мМ дитиотрейтола, 10 мМ МдС1₂, 25 мкМ АТФ, содержащего 0,25 мкКи [³²Р]АТФ, 20 нг сйк4, 1 мкг ретинобластомы и соответствующие разведения соединений настоящего изобретения. Все компоненты, за исключением АТФ, добавляют в ячейки и планшет помещают на планшетный встряхиватель на 2 мин. Реакцию начинают добавлением [³²Р] АТФ и планшет инкубируют 15 мин при 25°С. Реакцию останавливают добавлением 0,1 мл 20% трихлоруксусной кислоты (ТХУ). Планшет выдерживают при 4°С, по крайней мере, 1 ч, позволяя субстрату осесть. Ячейки затем отмывают 5 раз 0,2 мл 10% ТХУ и измеряют включение ³²Р с помощью планшетного бета-счетчика (^а11ас 1пс., ОаййегЬигд, МИ).

Анализ циклинзависимых киназ (ейк2/циклинЕ, ейк2/циклинА, ейе2/циклинВ)

Ферментный анализ для определения 1С₅₀и кинетическую оценку проводят в 96-ячеечных фильтровальных планшетах (М1Шроге МАО¥№>550) в объеме 0,1 мл, содержащего ТРИС (трис [гидроксиметил]аминометан) в конечной концентрации 20 ммоль при рН 7,4, 50 ммоль №С1, 1 ммоль дитиотрейтола, 10 ммоль МдС1₂, 12 ммоль АТФ, содержащего 0,25 мкКи [³²Р]АТФ, 20 нг фермента (или сйк2/циклинЕ, сйк2/А или сйс2/циклинВ), 1 мкг ретинобластомы и соответствующие разведения отдельных заявленных соединений. Все компоненты, за исключением АТФ, добавляют в ячейки и планшет помещают на планшетный встряхиватель на 2 мин. Реакцию начинают добавлением [³²Р] АТФ и планшет инкубируют 15 мин при 25°С. Реакцию останавливают добавлением 0,1 мл 20% трихлоруксусной кислоты (ТХУ). Планшет выдерживают при 4°С, по крайней мере, 1 ч, позволяя субстрату осесть. Ячейки затем отмывают 5 раз 0,2 мл 10% ТХУ и измеряют включение ³²Р с помощью планшетного бета-счетчика (^а11ас 1пс., ОаййегЬигд, МИ).

При измерении активности против сйк2/Е заявленные соединения показывают значения 1С₅₀ главным образом в интервале от около 0,9 до >40 мкМ. Против сйк2/А данные соединения показывают значения ТС₅₀ в интервале от около 0,5 до >40 мкМ и против сйк2/В главным образом в интервале от около 5 до >40 мкМ. Анализ проводят, как описано выше. Специфические данные по заявленным соединениям представлены в следующих таблицах.

________________________________________________Таблица 1 χΧΎ

Κΐ-Ν^Ν^Ν^Ο

^н	к2
Пример	К¹	К²	ТС₅₀ (мкМ) или % ингибирования ц	ри 40 мкМ
Сйк4/О	сйк2/Е	сйк2/А	сйк1/В
9	РИ-4-ОМе	циклопентил	5,75
10	ΡΕ-4-пиперидин	циклопентил	1,55
11	РЕ-4-(4-Ме)пиперазин	циклопентил	0,039	2,12	0,76	11,6
12	РЪ-4-пиразол	циклопентил	1,80	4,60	1,33	12,20
13	ΡΕ-3^-4-Ο^^Η₂ΝΕΐ₂	циклопентил	0,3
14	ΡΕ-4-пиррол	циклопентил	17,8	38%	5,1	>20
15	РЕ-4-(4-ОН)пиперидин	циклопентил	0,70	2,2	0,6	16,76
16	РИ-4-(3- ОЩпиперидин	циклопентил	0,63	1,5	0,64	14,93
17	Р11-4 -(4-ЛМе₂) пиперидин	циклопентил	0,31	3,55	1,31	20,20
18	РЕ-4-(3,5-Ме₂)пиперазин	циклопентил	0,35	2,0
19	Ρй-4-(2-СΗ₂ОΗ)пиперидин	циклопентил	0,5
20	Ρй-4-[4-(СΗ₂)₃ОΗ] пиперидин	циклопентил	0,42	5,35	2,72	>40
21	РЕ-4-[4-(СН₂)₂морфолин] пиперидин	циклопентил	0,165	3,00	1,37	36,14
22	РЕ-4-(4-Ме)пиперазин	изопропил	0,34	68%	9,31	25%
23	РЕ-4-(4-ОН)пиперидин	изопропил		16,85	4,39	>40
24	Р11-4-(4-\\-1е2)11ипериди11	изопропил		34,00	12,35	>40
25	ΡΕ-4-пиразол	изопропил		10,00	2,31	36,50
26	РИ-4-[4-(СН₂)_з морфолин] пиперидин	изопропил	47%	27,0	6,46	>40
27	РЕ-4-(4-Ме)пиперазин	норборнил	0,77	1,10	0,53	9,77
28	РЕ-4-(4-Ме)пиперазин	метил	15%	22%	>40	>40
29	РЕ-4-(4-ОН)-пиперидин	метил	>40	28%	>40	>40
30	РкИ-Ц-ХМеДпиперидин	метил	18,25		>40	>40
31	ΡΕ-4-пиразол	метил	18%	21%	>40	>40

Таблица 1а

γΫχ³ ^н
Пример	К¹	К³	ТС₅₀ (мкМ) или % ингибирования при 40 мкМ
сйк4/0	сйк2/Е	сйк2/А	сйк1/В
70	РЕ-4-(4-Ме)пиперазин	Алил	3,45	0%	>40	>40
72	ρη-4-Ο№)2ΝΕϊ2	Алил	7,35	0%	>40	>40
71	РЕ-4-(4-Ме)пиперазин	4-ОМе-бензил	2,1		>40	>40
73	ΡΕ-4-Ο^Η₂)2ΝΕΐ₂	4-ОМе-бензил	4,5		>40	>40

Таблица 2 представляет данные для специфических пиримидо[4,5-й]пиримидинов (двойная связь в 3,4-положении).

Таблица 2

	К¹—N Н	N	N - Λ, Ν О К²
Пример	К¹	К²	Шзо (МКМ) или % ингиби]	рования при 40 мкМ
С6к4/Э	с6к2/Е	с6к2/А	с6к1/В
32	РД-4-(4-Ме)пиперазин	циклопентил	0,05	1,38	0,83	7,51
33	РД-4-(4-ОН)пиперидин	циклопентил	0,038	4,2	0,98	9,76
34	ΡΗ-3-Ме-4-ΟСΗ₂СΗ₂NЕί₂	циклопентил	0,079	3,15	3,22	7,51
35	ΡΗ-4-(3-ΟΗ)пиперидин	циклопентил	0,082	1,05	0,99	8,54
36	РД-4-пиразол	циклопентил	0,435	2,44	1,33	16,13
37	РД-4-Оме	циклопентил	0,22	0,9	0,40	4,76
38	РД-4-пиперидин	циклопентил	0,15	2,78	0,77	35,25
39	ΡΗ-4-[4-(СΗ₂)₂ морфолин] пиперидин	циклопентил	0,3	1,85	1,44	24,61
40	РД-4-(4-Ме)пиперазин	изопропил		16,50	4,51	42%
41	РД-4-(4-ХМе₂)пиперидин	изопропил		>40	14,76	>40
42	РД-4-пиразол	изопропил	3,9	>40	5,81	>40
43	РД-4-[4-(СН₂)з морфолин] пиперидин	изопропил	0,54	38,0	7,49	>40
44	РД- 4-(4-Ме)пиперазин	норборнил	0,018	1,2	1,03	7,36
45	РД-4-(4-Ме)пиперазин	метил	16,2	16%	>40	>40
46	РД-4-(4-ХМе₂)пиперидин	метил	>40		>40	>40
47	РД-4-пиразол	метил	>40	41%	>40	>40

Некоторые из заявленных соединений также показали хорошую ингибиторную активность против с6к6/Э₂ и с6к6/Э₃. Эти тесты проводят способом, аналогичным описанному выше для с6к4, просто используя соответствующий с6к6 киназный фермент.

Соединения формулы I также показали хорошую ингибиторную активность против некоторых тирозинкиназных ферментов рецепторов ростовых факторов, включая, такие как фактор роста фибробластов (РОР) и фактор роста тромбоцитов (РЭСР). К\₀ ингибирование РОР тирозинкиназы заявленными соединениями составляло в основном от около 0,3 до >50 мкМ. Ингибирование РЭСР тирозинкиназы заявленными соединениями составляло от около 0,02 до >50 мкМ. Тесты, используемые для определения этих активностей, проводили следующим образом.

Анализ тирозинкиназной активности рецепторов для РЭСЕ и ГСГ

Полноразмерные к-ДНК для мышиной РОСР-β и человеческой РСР-1 (Дд) рецепторных тирозинкиназ были получены от ЕЕзсоЬебо и приготовлены как описано в РВюРСДеш., 1991; 262:1482-1487. ПЦР праймеры были подобраны для амплификации фрагмента ДНК, который кодирует внутриклеточный домен тирозинкиназы. Фрагмент встраивали в бакуловирусный вектор, котрансфицировали АсМЫРУ ДНК и изолировали рекомбинантный вирус. Штамм клеток насекомых 8Р9 для получения суперэкспрессии белка инфицировали данным вирусом и использовали клеточный лизат для анализа. Анализ проводили в 96-ячеечных планшетах (100 мкл/инкубация/ячейка) и оптимизировали условия измерения включения ³²Р из у^Р-АТФ в глутамат-тирозин кополимерный субстрат. Кратко: к каждой ячейке добавляли 82,5 мкл инкубационного буфера, содержащего 25 мМ 11ерез (рН 7,0), 150 мМ КаС1, 0,1% тритона Х-100, 0,2 мМ РМ8Р, 0,2 мМ ЖУ0₄, 10 мМ МпС1₂ и 750 мкг/мл поли (4:1) глютаматтирозина, вслед за чем добавляли 2,5 мкл ингибитора и 5 мкл ферментного лизата (7,5 мкг/мкл РОР-ТК или 6,0 мкг/мкл РЭСР-ТК) для инициации реакции. После 10 мин инкубации при 25°С 10 мл у³²Р-АТФ (0,4 мкКи плюс 50 мкМ АТФ) добавляли к каждой ячейке и образцы дополнительно инкубировали 10 мин при 25°С. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл 30% трихлоруксусной кислоты (ТХУ), содержащей 20 ммоль пирофосфата натрия, и осаждали материал на стекловолокнистых фильтрах (^аДас). Фильтры отмывали три раза 15% ТХУ, содержащей 100 ммоль пирофосфата натрия, и радиоактивность, оставшуюся на фильтрах определяли на ^аДас Ве1ар1а1е счетчике. Неспецифическую радиоактивность определяли как радиоактивность, оставшуюся на фильтрах после инкубации образцов с одним буфером (без фермента). Специфическую ферментативную активность (фермент плюс буфер) определяли как общую активность минус неспецифическую активность. Концентрацию соединения, при которой происходило ингибирование специфи69 ческой активности на 50% (1С₅₀), определяли, используя кривую ингибирования. Типичные результаты представлены на следующих таблицах.

Таблица 3

£ΎΎ Κΐ-Ν^Ν^Ν^Ο ^Н &
Пример	К¹	1С₅₀ (мкМ) или % ингибирования при 40 мкМ
К²	РБОР	РОР
9	РБ-4-ОМе	циклопентил		0,36
10	РБ-4-пиперидин	циклопентил		0,64
11	РБ-4-(4-Ме)пиперазин	циклопентил	0,175	0,023
13	РБ-3-Ме-4-ОСН₂СН^Б1₂	циклопентил		0,5-0,05
15	РБ-4-(4-ОН)пиперидин	циклопентил		0,5-0,05
16	РБ-4-(3-ОН)пиперидин	циклопентил	0,83
17	РБ-4-(4^Ме₂)пиперидин	циклопентил	0,32
18	Рй-4-(3,5-диМе)пиперазин	циклопентил	0,21
19	РБ-4-(2-СН₂ОН)пиперидин	циклопентил		0,5-0,05
21	Рй-4-[4-(СН₂)₂морфолин]пиперидин	циклопентил	1,1
22	РБ-4-(4-Ме)пиперазин	изопропил
25	РБ-4-пиразол	изопропил
27	РБ-4-(4-Ме)пиперазин	норборнил
30	РБ-4-(4^Ме₂)пиперидин	метил

Таблица 3 а

3 ^к4 ^Н Р²
Пример	К¹	К²	К³	К⁴	К⁵	К⁶	1С50(МКМ)
РБОР	РОР
53	(СН₂)^Б1₂	Б1	Н	ОМе	ОМе	Н	5	0,06
53а	РИ-4-О(СН2Ь№12	Б1	Н	ОМе	ОМе	Н	<0,5	0,02

Таблица 3Ь

_Ν^Λ'^κ3 К¹— ^н А.
Пример	К¹	К³	1С₅₀ (мкМ) или % ингибирования при 40 мкМ
РБОР	РОР
71	РБ-4-(4-Ме)пиперазин	алил	>50	>50
73	РБ-4-О(СН2)2№12	алил	>50	>50
72	РБ-4-(4-Ме)пиперазин	4-ОМе-бензил	>50	>50
74	РИ-4-О(СН2Ь№12	4-ОМе-бензил	>50	>50

Таблица 4

	Βΐ-Ν^Ν^Ι Η	Ν^Ο К²
Пример	К¹	К²	1С₅₀ (мкМ) или % ингибирования при 40 мкМ
РБОР	РОР
32	РБ-4-(4-Ме)пиперазин	циклопентил	1,63	0,37
35	РБ-4-(3-ОН)пиперидин	циклопентил	2,8	3,49

36	РГ-4-пиразол	циклопентил	>50	>50
39	РГ-4-[4-(СН₂)морфолин] пиперидин	циклопентил	3,76
40	РГ-4-(4-Ме)пиперазин	изопропил		1,13
41	Р11-4-(4-\\1е₂)11иперидин	изопропил	>50	11,73
43	РГ-4-[4-(СН₂)морфолин] пиперидин	изопропил		4,93
44	РГ-4-(4-Ме)пиперазин	норборнил		0,47
46	Р11-4-(4-\\1е₂)11иперидин	метил		22,6

8гс семейство внерецепторных протеинкиназ (трансформирующих ген ретровируса саркомы Рауша), которые все содержат 8Η2 домен, вовлечено в ряд клеточных сигнальных путей. Например, 8гс вовлечена в передачу сигнала с рецептора ростового фактора; сигнала, опосредованного интегрином; Т- и В-клеточную активацию и активацию остеокластов. Известно, что 8гс 8Η2 домен связывает несколько ключевых рецепторов с нерецепторными тирозинкиназами, включая рецепторы для РЭСГ, ЕСГ, НЕК2Жеи (онкогенная форма ЕСГ), ГСГ, киназу фокальной адгезии, белок р130 и белок р68. Кроме того, рр60с-8гс, как было показано, вовлечена в регуляцию синтеза ДНК, митозов и других клеточных активностей.

Таким образом, будет полезно иметь соединения, которые ингибируют связывание белков, содержащих 8Н2 домен, с родственными фосфорилированными белками, также как связывание белков, содержащих 8Н2 домен, с родственными фосфорилированными белками может быть использовано для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, остеопороз, воспаление, аллергия, рестеноз и кардиоваскулярная патология, которые все зависят от сигнальной трансдукции, вовлекающей белки, которые содержат 8Н2 домен, связывающий фосфорилированные белки во время клеточных сигнальных процессов.

Некоторые заявленные соединения были оценены в стандартном тесте определения их способности ингибировать клеточную 8гс протеинкиназу (с-8гс). Заявленные соединения показывали значения КЛ, в интервале в основном от около 0,4 до около 50 мкМ. Тест проводили следующим образом.

с-8гс киназу выделяли из лизата клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом, с помощью антипептидных моноклональных антител, направленных против Ν-терминальных аминокислот (аминокислоты 2-17) с-8гс. Антитела, ковалентно связанные с 0,65 мкм гранулами латекса, добавляли к суспензии лизированных клеток насекомых в буфере, содержащем 150 ммоль №С1, 50 ммоль Трис рН 7,5, 1 ммоль ОТТ, 1% NР-40, 2 ммоль ЕСТА, 1 ммоль ванадата натрия, 1 ммоль РМ8Г, по 1 мкг/мл леупептина, пепстатина и апротинина. Лизат клеток насекомых, содержащий с-8гс белок, инкубировали с этими гранулами в течение 3-4 ч при перемешивании вращением. По окончании инкубации лизата гранулы отмывали три раза в литическом буфере, ресуспендировали в литическом буфере, содержащем 10% глицерина, и замораживали. Эти латексные гранулы оттаивали, отмывали три раза в тестовом буфере (40 ммоль Трис, рН 7,5, 5 ммоль МдС1₂) и суспендировали в том же самом буфере. В 96ячеечный планшет (МИНроге) с 0,65 мкМ поливинилидиновыми мембранами вместо дна вносили компоненты реакции: 10 мкл с-8гс гранул, 10 мкл 2,5 мг/мл поли С1и-Туг субстрата, 5 мкМ АТФ, содержащего 0,25 мкКи меченого ³²РАТФ, 5 мкл ДМСО, содержащего ингибиторы или в качестве контроля - растворитель, и буфер до конечного объема 125 мкл. Реакцию начинали при комнатной температуре добавлением АТФ и останавливали через 10 мин, добавляя 125 мкл 30% ТХУ, 0,1 М пирофосфата натрия в течение 5 мин на льду. Планшет затем фильтровали и ячейки отмывали двумя 250 мкл аликвотами 15% ТХУ, 0,1 М пирофосфата. Фильтры затем выдавливали, просчитывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике и данные оценивали на ингибиторную активность по сравнению с известным ингибитором, таким как эрбстатин. Данный метод также описан в ГМей.СГет., 1994;37:598-609. Табл. 5 и 6 показывают с-8гс ингибирующие концентрации КЛ, для представленных заявленных соединений.

Таблица 5


II Н¹—N^^1 Н	Г N О к2
Пример	К¹	К²	С-8гс 1С₅₀(мкМ)
10	РГ-4-пиперидин	циклопентил	>50
11	РГ-4-(4-Ме)пиперазин	циклопентил	0,71
14	РГ-4-пиррол	циклопентил	>50

15	Рй-4-(4-ОН)пиперидин	циклопентил	2,4
16	Рй-4-(3-ОН)пиперидин	циклопентил	4,12
17	Рй-4-(4-№Ме₂)пиперидин	циклопентил	0,37
18	Рй-4-(3,5-диМе)пиперазин	циклопентил	0,40
19	Рй-4-(2-СН₂ОН)пиперидин	циклопентил	4,42
21	Рй-4-[4-(СН₂)₂морфолин]пиперидин	циклопентил	1,60
22	Рй-4-(4-Ме)пиперазин	изопропил	1,51

Таблица 6

	н	О
к²
Пример	К¹	К²	С-8гс 1С₅₀(мкМ)
32	Рй-4-(4-Ме)пиперазин	циклопентил	3,95
35	Рй-4-(3-ОН)пиперидин	циклопентил	4,65
39	Рй-4-[4-(СН₂)₂аморфолин]пиперидин	циклопентил	3,23
40	Рй-4-(4-Ме)пиперазин	изопропил	4,30
41	Рй-4-(4-№Ме₂)пиперидин	изопропил	3,06
44	Рй-4-(4-Ме)пиперазин	норборнил	2,30

Соединения формулы I, являющиеся пригодными для лечения нарушений клеточной пролиферации, были испытаны на эндотелиальных клетках пупочной вены при тестировании ίη νίΐΓΟ. Метод, описанный ниже, используют для оценки антипролиферативных свойств заявленных соединений на эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Результаты представлены в табл. 7.

Анализ пролиферации эндотелиальных клеток пуповины человека (НиУЕС)

В 96-ячеечные культуральные планшеты вносят по 100 мкл клеточной суспензии в каждую ячейку дорожек А^О, оставляя дорожку Н пустой в качестве бланка. НИУЕС (С1опейс8, 8 ап П1е§о, Са) выращивают в эндотелиальной ростовой среде (ЕОМ среда, СЬпейсз), содержащей 2% бычьей фетальной сыворотки. Посадочная клеточная плотность НИУЕС составляет 20000 на мл. С6 клетки (АТСС Са1.\о ССЬ-107) вносят при плотности 6000 на мл в среде Р10 (питательная смесь Нетез), содержащей 15% лошадиной сыворотки, 2,5% фетальной бычьей сыворотки и 6,0 мл 200 мМ глютамина на 600 мл среды. А90 клетки (8ипу, Ви££а1о, ΝΥ) также вносят при плотности 6000 на мл, но выращивают в среде КРМ1 1640 (Козз^еП Рагк Метопа1 1пз111и1е) плюс 10% фетальной бычьей сыворотки. За исключением упомянутых, во всех остальных случаях используют культуральную среду и компоненты фирмы О1ВСО. Клетки инкубируют при 37°С, 5% СО₂ и 100% относительной влажности в течение 16-24 ч.

Заявленные соединения получают растворением их в ДМСО при концентрации 5 ммоль, вслед за чем разбавляют до 50 мкМ в ЕОМ среде. Сто микролитров соединений вносят в двух повторах в колонку 1 предварительно подготовленного планшета с клетками. В ячейку 1Н вносят 100 мкл ЕОМ среды. Соединения в колонке 1 разбавляют по планшету, используя двукратные серийные разбавления.

Планшеты инкубируют в течение еще четырех дней, перед тем как провести окрашивание сульфородамином В. Окрашивание проводят следующим образом. Среду удаляют из планшетов и клетки фиксируют 10% трихлоруксусной кислотой в течение 30 мин при 4°С. Вслед за фиксацией планшеты отмывают пять раз дистиллированной водой, после чего в каждую ячейку вносят по 100 мкл сульфородамина В. Сульфородамин В растворяют в 1% уксусной кислоте до концентрации 0,075%. После окрашивания избыток краски удаляют их ячеек и планшеты промывают четыре раза 1% уксусной кислотой. Планшеты высушивают на воздухе перед тем, как связавшуюся краску солюбилизируют в 100 мкл 10 ммоль незабуференного основного ТРИСа. Поглощение измеряют на 96ячеечно-планшетном ридере при 540 нм, используя в качестве референс-фильтра длину волны 630 нм. Концентрацию соединений, необходимую для 50% торможения клеточной пролиферации (1С₅₀) определяют из замеров поглощения. Используют сульфородамин В и ТРИС производства 81§та Сйет1са1 Сотрапу, а уксусную кислоту и трихлоруксусную кислоту производства МаШпскгой! АК.

Таблица 7

К⁴ ж _к1-ААА^{Тб н} &
Пример	К¹	К²	К³	К⁴	К⁵	К⁶	нυνΕС
1( Л (мМ)
52	\|СН-.)ЛТЛ_;	Н	Н	ОМе	ОМе	Н	6,65
53	\|С1[;)ЛТЛ;	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н	0,192
53а	[’\|]-.\|-О\|(.'[ ΡίΛΊ Л_;	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н
54	(СН2^НСН2-(4-пиридил)	Н	Н	ОМе	ОМе	Н	>25
54а	(СН₂)₃-4-Ме-пиперазин	Н	Н	ОМе	ОМе	Н	5,99
54Ь	(СН₂)₄-4-Ме-пиперазин	Н	Н	ОМе	ОМе	Н	4,96
54с	(СН₂)₅-4-Ме-пиперазин	Н	Н	ОМе	ОМе	Н	5,78
55	ί(. ΊΡ),-\Ρΐ;	Н	Н	ОМе	ОМе	Н	>25
56	(СН₂)2^НСН₂-(4-пиридил)	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н	1,93
57	(СН₂)₃-4-Ме-пиперазин	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н	0,152
58	(СН₂)₄-4-Ме-пиперазин	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н	0,134
59	(СН₂)₅-4-Ме-пиперазин	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н	0,112
60	ί(. ΊΡ),-\Ρΐ;	Εΐ	Н	ОМе	ОМе	Н	0, 943
65	(^2)7^2	Εΐ	С1	ОМе	ОМе	Н	0,036

Соединения формулы I были также оценены в некоторых стандартных клеточнокультуральных тестах ΐη νίνο и, как было показано, имели хорошую ингибиторную активность против тирозинкиназных ферментов.

Заявленные соединения могут быть введены в пропись обычными способами, чтобы приготовить подходящие дозовые формы, приемлемые для назначения млекопитающим различными путями, включая оральный, парентеральный (т.е. подкожный, внутривенный и внутримышечный), трансдермальный, например, медленное высвобождение из накожной повязки или крема, а также медленное высвобождение из нагнетательных устройств, таких как осмотические насосы, суппозиториев и щечных повязок. Следующие примеры дополнительно наглядно показывают, как просто составляют фармацевтическую пропись соединений.

Приме	р 75. Пропись 50 мг таблетки.
На 1 таблетку		На 10000 таблеток
0,050 г	1-циклопентил-7-{метил-4- [2(диэтиламино)этокси] фениламино }-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-й]пиримидин-2-он	500 г
0,080 г	лактоза	800 г
0,010 г	кукурузный крахмал (для смешивания)	100 г
0,008 г 0,148 г	кукурузный крахмал (для связывания)	80 г 1480 г
0,002 г 0,150 г	стеарат магния (1%)	20 г 1500 г

Пиримидопиримидин, лактоза и кукурузный крахмал (для смешивания) перемешивают до однородности. Кукурузный крахмал (для связывания) ресуспендируют в 600 мл воды и на гревают при перемешивании до образования пасты. Эту пасту используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через портативное сито N8 и высушивают при 80°С. Сухие гранулы пропускают затем через сито N16. Смесь смазывают 1% стеаратом магния и прессуют в таблетки с помощью обычной таблеточной машины. Эти таблетки, так же как все заявленные соединения, пригодны для лечения онкологических заболеваний, таких как рак груди, простаты, легких, яичников, толстой кишки, поджелудочной железы, пищевода, мозга, меланома, саркома Капоши и лимфомы. Особый интерес соединения представляют для лечения мелкоклеточной легочной карциномы, ранней стадии карциномы мочевого пузыря человека и колоректального рака человека.

Пример 76. Приготовление суспензии для приема внутрь.

Ингредиент	Количество
1-Циклопентил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фениламино}-3,4-дигидро-1Н-пиримидо-[4,5й]пиримидин-2-он	500 мг
Раствор сорбита (70% КР.)	40 мл
Бензоат натрия	150 г
Сахарин	10 мг
Вишневая вкусовая добавка	50 мг
Дистиллированная вода (ςδ)	100 мл

Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды и пиридопиримидин ресуспендируют в нем. Сахарин, бензоат натрия и вкусовую добавку добавляют и растворяют. Объем доводят до 100 мл дистиллированной водой. Каждый мл сиропа содержит 5 мг заявленного соединения.

Пример 77. Приготовление раствора для парентерального введения.

В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл воды для инъекции ресуспендируют 20 г 1циклопентил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)она при перемешивании. После образования суспензии рН доводят до 5,5 соляной кислотой и объем доводят до 1000 мл водой для инъекций. Препарат стерилизуют, разливают в 5,0 мл ампулы, каждая из которых содержит по 2,0 мл (40 мг заявленного соединения) и запаивают под азотом.

Пример 78. Свечи.

Смесь 400 мг 1-циклопентил-7-[4-(пиперидин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-она и 600 мг теобромового масла перемешивают при 60°С до однородности. Смесь охлаждают и вносят в конусообразную форму до затвердевания, получая свечу массой в 1 г.

Пример 79. Медленно высвобождающийся препарат.

500 мг 1-циклопентил-7-[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидро-1Нпиримидо[4,5-6]пиримидин-2-она переводят в солянокислую соль и помещают в Огок осмотический насос для контролируемого высвобождения при лечении атеросклероза.

Пример 80. Накожный препарат.

мг 1-циклопентил-7-{3-метил-4-[2(диэтиламино)этокси] фениламино }пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-она смешивают с 50 мг монолаурата пропиленгликоля в связывающем полидиметилсилоксане. Смесь наслаивают на эластичную пленку, сделанную с помощью склеивающих компонентов - полибутена, полиизобутилена и монолаурата пропиленгликоля. Эти слои размещают между 2 слоями полиуретановой пленки. Предохранительную прокладку накладывают на клеющую поверхность и удаляют перед наложением на кожу. Монолаурат пропиленгликоля используют в качестве агента, усиливающего проникновение препарата.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I)

К¹, Я² и Я¹⁰ независимо выбраны из ряда Н, (СН2)пАг, где Аг означает фенил, 3хлорфенил, 2,6-дибромфенил, 2,4,6-трибромфенил, 1-нафтил, 4,7-дихлор-2-нафтил и п означает 0, 1, 2 или 3, группа СОЯ⁴, (СН2)пгетероарил, где гетероарил имеет 4-9 кольцевых атомов, из которых 1-4 атома независимо выбраны из группы, включающей О, 8 и N или представляет собой 2-пиридил, 3-метил2-пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2-бензотиенил, 2-фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или тиазолил и п имеет вышеуказанное значение, гетероциклил, представляющий собой циклоалкил, имеющий, по меньшей мере, один гетероатом из числа О и 8, или пирролидинил, пиперидил и морфолинил, разветвленный или неразветвленный алкил с 110 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, при этом группы (СН2)_пАг, (СН₂)_пгетероарил, алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил могут быть замещены 1-5 остатками из группы, включающей NЯ⁴Я⁵, ^О)Я⁴Я⁵, NЯ⁴Я⁵Я⁶Υ, где Υ означает галоидный противоион из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный хлором в положении 3, бромом в положениях 2, 6 или 2, 4 и 6, (СН2)пгетероарил, где гетероарил выбран из группы, включающей 2-пиридил, 3-метил-2пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2-бензотиенил,
2- фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или тиазолил, и п имеет вышеуказанное значение, гидроксил, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу с 110 атомами углерода, группу -О-(СН₂)₂-О-СН₃, фенокси, тиол, тиоалкил, где алкил имеет вышеуказанное значение, фтор, хлор, бром, йод, СОЯ⁴, СО2Я⁴, СОNЯ⁴Я⁵, 8О^Я⁴Я⁵, 8О3Я⁴, РО3Я⁴, альдегид, нитрил, нитро, гетероарилокси, где гетероарил представляет собой 2-пиридил,
3- метил-2-пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2- бензотиенил, 2-фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, ок⁵ _л I

Т(СН₂)_т0Н⁴ , Т(СН₂)_тС--(СН₂)_тар4 н

С(О)Т(С11_;)...О1% \НС(О)Т(С11_;)...(Ж\

ДСНД^ОЖШ⁵, Т(СН₂)_тСО₂Я⁴, где т независимо означает 1-6,

Т означает О, 8, N1% N(0)1% МЯ^'Т, где Υ имеет вышеуказанное значение, или СЯ⁴Я⁵, а О означает О, 8, NЯ⁵, ^О)Я⁵ или NЯ⁵Я⁶Υ, где Υ имеет вышеуказанное значение, когда пунктирная линия присутствует, Я³отсутствует;

или же Я³ имеет значения Я², при этом Я²имеет вышеуказанное значение или ОН означает, NЯ⁴Я⁵, СООЯ⁴, ОЯ⁴, СС)\%Я\ 80^^, 8О3Я⁴, РО3Я⁴, и его фармацевтически приемлемые соли, где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

Ζ означает N или СН;

С означает N или СН;

V означает NΗ, 8, 8О или 8О₂;

X означает О, 8 или NЯ¹⁰;

Т(СН₂)_тан4 (СН₂)_тС|Н⁴ где Т и О имеют вышеуказанное значение,

К⁴ и К⁵ независимо выбраны из ряда: водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, N(0 -С₆алкил)_{1 или2}, (СН₂)_пАг, где Аг имеет вышеуказанное значение, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, гетероциклил, имеющий вышеуказанное значение, гетероалил, имеющий вышеуказанное значение, или К⁴ и К⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных атомов, при этом указанное кольцо может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, незамещенного или замещенного алкилом с 1-10 атомами углерода или группой (СН₂)_пРб, где РН означает фенил и п имеет вышеуказанное значение кислорода и серы и может быть замещено 1-3 группами, выбранными из ряда: ОН, ОК⁴, NК⁴К⁵, (СН2)тОК⁴, (СН+ЖЖК'. Т-(С11;)...(Ж\ СС)-Т-(С11;)...(Ж\ Ж|(С‘О)Т(С‘1 1;)...(Ж\ Т-(СН2)тСО2К⁴ и Т(СН2)_тСΟNК⁴К⁵, где К⁴, К⁵ Т, О и т имеют вы шеуказанное значение,

К⁶ означает алкил, имеющий вышеуказанное значение, К⁸ и К⁹ независимо означают Н, алкил с 1-3 атомами углерода, NК⁴К⁵, МО)К'кА NК⁴К⁵К⁶Υ, где К⁴, К⁵ и Υ имеют вышеуказанное значение, гидрокси, алкокси, имеющий вышеуказанное значение, тиол, тиоалкил, имеющий вышеуказанное значение, галоген, имеющий вышеуказанное значение, СОК⁴, СО2К⁴, СО)ЖЬК\ 8ОХШК\ 8О3К⁴, РО3К⁴, где К⁴ и К⁵имеют вышеуказанное значение, СНО, СN или N0·;

при этом, когда пунктирная линия отсутствует, К⁹ означает дополнительно =О, =8, =N4 или =NΟН.

2. Соединения по п.1, где Ζ и С означают N V означает N4, а К⁸ и К⁹ означают водород.

3. Соединения по п.2, где пунктирная линия представляет двойную связь, а К³ отсутствует и X означает О.
4. Соединения по п.3, где К¹ означает фенил или замещенный фенил, пиридил или замещенный пиридил.
5. Соединения по п.4, где К² означает алкил, замещенный алкил или циклоалкил, незамещенный или замещенный.
6. Соединения по любому из пп.1-5, выбранные из

1-метил-7-[4-(пиразол-1-ил)фениламино] пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-метил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-метил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фениламино[пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(пиразол-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-изопропил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1ил)фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фениламино[пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-[4-(пиразол-1ил)фениламино]пиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фениламино]пиримидо[4,56]пиримидин-2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]фениламино[пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он(экзо);
7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-1-циклопентилпиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

7-{4-[4-(2-амино-4-метилпентаноил)пиперазин-1-ил]фениламино[-1-циклопентилпиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил) пиперидин-1-ил]фениламино[пиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперидин-1-ил]фениламино[пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-{4-[4-(3-морфолин-4илпропил)пиперидин-1-ил]фениламино[ пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-{4-[4-(3 морфолин-4-илпропил)пиперидин-1-ил] фениламино [ пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)он(экзо);

1-циклопентил-7-(4-метансульфонилфениламино)пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-1 -циклопентилпиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-пиперазин-1-илфениламино)пиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-циклопентил-7 -[4-(5 -метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино] пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

7- [4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фениламино]-1 -циклогептилпиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он и

1-циклопентил-7-(пиридин-4-иламино) пиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он.

7. Соединения по п.2, где В³ имеет значение, приведенное в п.1, а пунктирная линия отсутствует и X означает О.
8. Соединения по п.7, где В¹ означает алкил, пиридил или фенил, каждый из которых необязательно замещен на гидрокси, алкокси, ΧΗΊΒ или Т(СН_;)...('Ж⁴.
9. Соединения по пп.7 и 8, выбранные из

1-метил-7 -[4-(пиразол-1 -ил)фениламино]3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-метил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-метил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-изопропил-7 -[4-(пиразол-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5 -6] пиримидин2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-[4-(4-гидроксипиперидин-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил] фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(пиразол-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-[4-(4гидроксипиперидин-1 -ил)фениламино] -3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)он(экзо);

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-{4-[4(диметиламино)пиперидин-1-ил] фениламино }3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он(экзо);

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-1-циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-{4-[4-(2-амино -4 -метилпентаноил) пиперазин-1 -ил] фениламино }-1-циклопентил3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-метил-7-{4-[4-(3-морфолин-4-илпропил) пиперидин-1-ил] фениламино }3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-изопропил-7-{4-[4-(3-морфолин-4илпропил)пиперидин-1 -ил] фениламино }-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-циклопентил-7-{4-[4-(3 -морфолин-4илпропил)пиперидин-1-ил] фениламино }-3,4дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-7-{4-[4-(3морфолин-4-илпропил)пиперидин-1-ил]фениламино }-3,4-дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин2(1Н)-он(экзо);

1-циклопентил-7-(пиридин-4-иламино)3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

1-циклопентил-7-(4-метансульфонилфениламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-фтор-3 -метилфениламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-1 -циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

7- [4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фениламино]-1-циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5 -6] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-пиперазин-1-илфениламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-[4-(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(3,5 - димето ксифенил)-1-этил3,4-дигидропиримидо [4,5-6]пиримидин-2(1Н)он;

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2 (1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-метил-3,5-диметоксифенил)1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6] пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-6]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(2 -диэтиламиноэтокси) фениламино ]3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(2 -диэтиламиноэтокси) фениламино ]3-(2-метил-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4дигидропиримидо [4,5-6] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2-хлор3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2,6дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2-метил3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(2,5диметил-3,5-диметоксифенил)-1-этил-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2-хлор-3,5диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2,6-диметил-3,5диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2-метил-3,5диметоксифенил)-1-этил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-(пиридин-4-иламино)-3-(2,6-дихлор-3,5диметоксифенил)-1-циклопентил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(4диэтиламинобутиламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4-(2диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4иламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(3,5-диметоксифенил)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4 -иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3,5 -диметоксифенил)-7-[4(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

7-[3-(карбокси)фениламино]-3-(2,6дихлорофенил)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[3 -(№диметиламинопропилкарбоксамид) фениламино]-3-(2,6-дихлорфенил)-1 -метил-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[3 -(№диметиламинопропилкарбоксамид) фениламино]-3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[3-(карбокси)фениламино]-3-(2,6дихлор-3-гидроксифенил)-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-(2 -этиламино этокси)фениламино]- 1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-7-[4-(2этиламиноэтокси)фениламино]-1 -метил-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(карбоксамид)фениламино]-3-(2,6дихлорфенил)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(карбоксамид)фениламино]-3-(2,6дихлор-3-гидроксифенил)-1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-(3 -гидроксиметилфениламино)-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-(4-морфолин-4илфениламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3 -гидроксифенил)-1 -метил7-(4-морфолин-4-илфениламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3 -гидроксифенил)-7-(3гидроксиметилфениламино)-1-метил-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(3 -карбоксипропил)фениламино]-3 (2,6-дихлорфенил)-1-метил-3,4-дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(3 -карбоксипропил)фениламино]-3 (2,6-дихлор-3 -гидроксифенил)-1 -метил-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-(формил)фениламино]-1 -метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1Н)-он и

3-(2,6-дихлор-3-гидроксифенил)-7-[4(формил)фениламино]- 1-метил-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2(1 Н)-он.
10. Соединения формулы I'

.. к³ || N < ^г

В¹ — ΝΗ N ЪГ МНС — К⁴ где Я¹, Я³ и Я⁴ имеют значения, указанные в п.1, а пунктирная линия представляет двойную связь, когда Я³ отсутствует.
11. Соединения по п.10, выбранные из

1-[7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3 -(3,5-диметоксифенил)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил]-3 -этилмочевина;

1-{3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4-(2диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4-дигидро85 пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-3-этилмочевина;

1-трет-бутил-3 -[7-[4-(2 -диэтиламино этокси)фениламино]-3-(3,5-диметоксифенил)3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина;

1-трет-бутил-3-{3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2ил} мочевина;

1-трет-бутил-3 -[3 -(3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо[4,5б]пиримидин-2-ил]мочевина;

1-[3-(3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5 -б] пиримидин-2-ил]-3 -этилмочевина;

1-трет-бутил-3 -[3 -(2-хлор-3,5 -диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5 -б] пиримидин-2 -ил] мочевина;

1-[3 -(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4 -иламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5б]пиримидин-2-ил]-3-этилмочевина;

1-[3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(4диэтиламинобутиламино)-3,4-дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2 -ил]-3 -этилмочевина;

3-метил-№{7 -[4-(5-метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]-3,4дигидропиримидо[4,5-б]пиримидин-2-ил}бутирамид;

1-{7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3,4 -дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин -

2- ил}-3-изопропилмочевина и

1-трет-бутил-3 -[3 -(2-хлор-3,5 -диметоксифенил)-7-(4-диэтиламинобутиламино)-3,4дигидропиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина.
12. Соединения по п.10, где В¹ и В⁴ имеют значения, указанные в п.1, пунктирная линия представляет двойную связь и В³ отсутствует.
13. Соединения по п.12, выбранные из

1-{7-[4-(3-аминометилпирролидин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-

3- изопропилмочевина;

1-изопропил-3 -[7-(4-пиперазин-1-илфениламино)пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина;

1-[7-(4-фторфениламино)пиримидо[4,5-б] пиримидин-2-ил]-3-метилмочевина;

1-изопропил-3 -(7-фениламинопиримидо [4,5-б] пиримидин-2 -ил)мочевина;

1-{7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-3изопропилмочевина;

№{7-[4-(3-аминопирролидинил)фениламино] пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-3метилбутирамид;

N-[7-(4-пиперазин-1 -илфениламино) пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] изобутирамид;

№{7-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }-3метилбутирамид;

3-метил-№[7-(пиридин-4-иламино)пиримидо [4,5-б] пиримидин-2 -ил] бутирамид;

1-изопропил-3 -[7-(пиридин-4-иламино) пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил] мочевина и №{7-[4-(3-аминометилпирролидин-1-ил) фениламино] пиримидо [4,5-б] пиримидин-2-ил }3-метилбутирамид.
14. Соединения по п.1, где означает 8, 8О или 8О2.
15. Соединения по п.1, где В¹, В² и В³имеют значения, указанные в п. 1; означает ЯН; Ζ означает N С означает N X означает О; В⁸ означает водород; В⁹ означает =О и пунктирная линия отсутствует.
16. Соединения по п.15, выбранные из

1- изопропил-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламино]-1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин2,4-дион;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]1-изопропил-1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин-

2.4- дион;

7-(4-диэтиламинобутиламино)-3-(3,5диметоксифенил)-1-этил-1Н-пиримидо[4,5-б] пиримидин-2,4-дион;

7-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1Н-пиримидо [4,5-б]пиримидин-2,4-дион и

7- (пиридин-4-иламино)-3-(3,5-диметоксифенил)-1-этил-1Н-пиримидо[4,5-б]пиримидин-

2.4- дион.
17. Соединения по п.1, где Ζ означает N С означает СН, означает ИН, а В⁸ и В⁹ означают водород.
18. Соединения по п.17, выбранные из

2- [4-(3-аминопирролидин-1-ил)фениламино]-8-изопропил-8Н-пиридо [4,3-б]пиримидин-7он;

8- циклопентил-2-[4-(гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)фениламино]-8Н-пиридо [4,3б] пиримидин-7 -он;

2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фениламино]-8-циклопентил-8Н-пиридо [4,3-б]пиримидин-7-он;

N-{2-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-8-циклопентилпиридо [4,3 -б] пиримидин-7-ил}-2,2-диметилпропионамид и №(2-{4-[4-(2-амино -4 -метилпентаноил) пиперазин-1 -ил] фениламино }-8-циклопентилпиридо [4,3-б] пиримидин-7-ил)-2,2-диметилпропионамид.
19. Соединения по п.1, где Ζ означает СН, С означает N означает МН, а В⁸ и В⁹ означают водород.
20. Соединения по п.19, где пунктирная линия представляет двойную связь, а В³ отсутствует.
21. Соединения по пп.19 и 20, выбранные из

1-(2-бензилоксиэтил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тиофен-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]пиридо[4,3-б]пиримидин-2(1Н)он;

1-(тиофен-2-илметил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(гекса-2,4-диен-1-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(проп-2-ин-1-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б]пиримидин2(1Н)-он;

1-[3-(диметиламино)проп-1-ил]-7-[4-(4метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(3-гидроксипроп-1-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(пиридин-4-илметил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-(3,5-диметилгепт-1-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]пиридо[4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

1-циклопентил-7-(4-пиперазин-1-илфениламин)пиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он и

7-[4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)фениламино]-1 -циклопентилпиридо [4,3-б] пиримидин2(1Н)-он.
22. Соединения по п.19, где К³ присутствует, а пунктирная линия отсутствует.
23. Соединения по п.22, выбранные из

1-(2-бензилоксиэтил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тиофен-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(тиофен-2-илметил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3 -б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-(гекса-2,4-диен-1-ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-(проп-2-ин-1 -ил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2 (1 Н)-он;

1-[3 -(диметиламино)проп-1 -ил]-7-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2(1 Н)-он;

1-(3 -гидроксипроп-1 -ил)-7- [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

1-(пиридин-4-илметил)-7-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2 (1Н)-он;

1-(3,5-диметилгепт-1 -ил)-7 -[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-3,4-дигидропиридо [4,3-6] пиримидин-2 (1 Н)-он;

3-(3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4иламино)-1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-7-(пиридин-4-иламино)-1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4-иламино)- 1-этил-3,4дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2-метил-3,5-диметоксифенил)-7(пиридин-4-иламино)- 1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

3-(2,6-диметил-3,5 -диметоксифенил)-7 (пиридин-4-иламино)- 1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7- [4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(3,5 - димето ксифенил)-1-этил3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4 -аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-хлор-3,5 -диметоксифенил)-1этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б] пиримидин-2(1Н)-он;

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2-метил-3,5 -диметоксифенил)1-этил-3,4-дигидропиридо [4,3 -б] пиримидин2(1Н)-он и

7-[4-(4-аминоацетилпиперазин-1-ил) фениламино]-3-(2,6-диметил-3,5-диметоксифенил)-1 -этил-3,4-дигидропиридо [4,3-б]пиримидин-2(1Н)-он.
24. Фармацевтический состав, включающий соединение по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителем, растворителем или наполнителем.
25. Способ регулирования пролиферативных нарушений, относящихся к группе, включающей рак, псориаз, пролиферацию гладких мышц сосудов, ассоциированную с нарушениями, относящимися к группе, включающей атеросклероз, постхирургический стеноз, и рестеноз у млекопитающих, диабетическую ретинопатию и ангиогенез, включающий назначение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

К⁸ К⁹ и его фармацевтически приемлемые соли, где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

Ζ означает Ν или СН;

С означает Ν или СН;

означает NН, 8, 8О или 8О₂;

X означает О, 8 или ΝΚ¹⁰;

К¹, К² и К¹⁰ независимо выбраны из ряда: Н, (СН₂)_пАг, где Аг означает фенил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, 2,4,6-трибромфенил,

1- нафтил, 4,7-дихлор-2-нафтил и η означает 0, 1, 2 или 3, группа СОК⁴, (СН2)пгетероарил, где гетероарил имеет 4-9 кольцевых атомов, из которых 1-4 атома независимо выбраны из группы, включающей О, 8 и Ν, или представляет собой 2-пиридил, 3-метил-2-пиридил, 3бензотиенил, 4-этил-2-бензотиенил, 2-фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или тиазолил, и η имеет вышеуказанное значение, гетероциклил, представляющий собой циклоалкил, имеющий, по меньшей мере, один гетероатом из числа О и 8, или пирролидинил, пиперидил и морфолинил, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, при этом группы (СН2)пАг, (СН2)пгетероарил, алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил могут быть замещены 1-5 остатками из группы, включающей ΝΚ⁴Κ⁵, И(О)К⁴К⁵, ΝΚ⁴Κ⁵Κ⁶Υ, где Υ означает галоидный противоион из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный хлором в положении 3, бромом в положениях 2, 6 или 2, 4 и 6, (СН2)_пгетероарил, где гетероарил выбран из группы, включающей 2-пиридил, 3-метил-2пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2-бензотиенил,

2- фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или тиазолил, и п имеет вышеуказанное значение, гидроксил, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу с 110 атомами углерода, группу -О-(СН₂)₂-О-СН₃, фенокси, тиол, тиоалкил, где алкил имеет вышеуказанное значение, фтор, хлор, бром, йод, СОК⁴, СО2К⁴, СОХ1К⁴К⁵, 8О;\ГОК\ 8О3К⁴, РО3К⁴, альдегид, нитрил, нитро, гетероарилокси, где гетероарил представляет собой 2-пиридил,

3- метил-2-пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2- бензотиенил, 2-фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, ок⁵

Т(СН₂)_тОН⁴ , Т(СН₂)_тС--(СН₂)_то_К4 н

С(О)Т(С11_;)...(Ж\ \НС(О)КС11_;)...(Ж\

Т(СН₂)_тС(О)ХК⁴ХК⁵, Т(СН₂)_тСО₂К⁴, где т независимо означает 1-6, Т означает О, 8, NК⁴, И(О)К⁴, ΝΚΚ^Υ, где Υ имеет вышеуказанное значение, или СК⁴К⁵, а О означает О, 8, ΝΚ⁵, И(О)К⁵ или ΝΚ⁵Κ⁶Υ, где Υ имеет вышеуказанное значение, когда пунктирная линия присутствует, К³отсутствует;

или же К³ имеет значения К², при этом К²имеет вышеуказанное значение или ОН означа ет ΝΚ⁴Κ⁵, СООК⁴, ОК⁴, СОИК⁴К⁵, 8О₂ИК⁴К⁵, 8О3К⁴, РО3К⁴, он⁵ _л I

Т(СН2)щОК _ Т(СН2)тС (ΕΗ2)πιΩΗ^ _>

Н где Т и О имеют вышеуказанное значение,

К⁴ и К⁵ независимо выбраны из ряда водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, N(01 -С.'6алкил)| ,,-,,,2, (СВДпАг, где Аг имеет вышеуказанное значение, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, гетероциклил, имеющий вышеуказанное значение, гетероалил, имеющий вышеуказанное значение, или К⁴ и К⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных атомов, при этом указанное кольцо может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, незамещенного или замещенного алкилом с 1-10 атомами углерода или группой (СН2)пРН, где РН означает фенил и η имеет вышеуказанное значение, кислорода и серы и может быть замещено 1-3 группами, выбранными из ряда: ОН, ОК⁴, ΝΚ⁴Κ⁵, (СН2)_тОК⁴, (СН2)тХК⁴К⁵, Т-(С11;)...(Ж\ СО-Т-(С11_;)...(Ж\ ХН(СО)Т(С11_;)...('Ж\ Т-(СН2)тСО2К⁴ и

Т(СН₂)_тСОИК⁴К⁵, где К⁴, К⁵ Т, О и т имеют вышеуказанное значение,

К⁶ означает алкил, имеющий вышеуказанное значение,

К⁸ и К⁹ независимо означают Н, алкил с 13 атомами углерода, ΝΚ⁴Κ⁵, И(О)К⁴К⁵, ΝΚ⁴Κ⁵Κ⁶Υ, где К⁴, К⁵ и Υ имеют вышеуказанное значение, гидрокси, алкокси, имеющий вышеуказанное значение, тиол, тиоалкил, имеющий вышеуказанное значение, галоген, имеющий вышеуказанное значение, СОК⁴, СО2К⁴, СОХ1К⁴К⁵, 8О2ИК⁴К⁵, 8О3К⁴, РО3К⁴, где К⁴ и К⁵имеют вышеуказанное значение, СНО, СИ или ХО2;

при этом, когда пунктирная линия отсутствует, К⁹ означает дополнительно =О, =8, =ИН или =ИОН.
26. Способ ингибирования циклинзависимой киназы, или опосредуемой ростовым фактором тирозин киназы, или \\^гее-1 киназы, или нерецепторной тирозин киназы, или серин киназы, включающий взаимодействие упомянутой киназы и соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, где пунктирная линия означает необязательную двойную связь;

Ζ означает N или СН;

6 означает N или СН;

означает ΝΉ, 8, 8О или 8О₂;

X означает О, 8 или ΝΚ¹⁰;

К¹, В² и В¹⁰ независимо выбраны из ряда: Н, (СН₂)_пАг, где Аг означает фенил, 3хлорфенил, 2,6-дибромфенил, 2,4,6-трибромфенил, 1-нафтил, 4,7-дихлор-2-нафтил и п означает 0, 1, 2 или 3, группа СОВ⁴, (СН2)пгетероарил, где гетероарил имеет 4-9 кольцевых атомов, из которых 1-4 атома независимо выбраны из группы, включающей О, 8 и N или представляет собой 2-пиридил, 3-метил2-пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2-бензотиенил, 2-фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или тиазолил, и п имеет вышеуказанное значение, гетероциклил, представляющий собой циклоалкил, имеющий, по меньшей мере, один гетероатом из числа О и 8, или пирролидинил, пиперидил и морфолинил, разветвленный или неразветвленный алкил с 110 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, при этом группы (СН₂)_пАг, (СН₂)_пгетероарил, алкил, циклоалкил, алкенил и алкинил могут быть замещены 1-5 остатками из группы, включающей ^О)В⁴В⁵, 41010110/ где Υ означает галоидный противоион из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный хлором в положении 3, бромом в положениях 2, 6 или 2, 4 и 6, (СН2)пгетероарил, где гетероарил выбран из группы, включающей 2-пиридил, 3-метил-2пиридил, 3-бензотиенил, 4-этил-2-бензотиенил,

2- фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил или тиазолил, и п имеет вышеуказанное значение, гидроксил, неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу с 110 атомами углерода, группу -О-(СН2)2-О-СН3, фенокси, тиол, тиоалкил, где алкил имеет вышеуказанное значение, фтор, хлор, бром, йод, СОВ⁴, СО2В⁴, СОМОВ/ 8О2Р1В⁴В⁵, 8О3В⁴, РО3В⁴, альдегид, нитрил, нитро, гетероарилокси, где гетероарил представляет собой 2-пиридил,

3- метил-2 -пиридил, 3 -бензотиенил, 4 -этил-2- бензотиенил, 2-фуранил, 3,4-диэтил-2-фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил,

С(О)Т(СН2)_трВ⁴, \НС(О)Т(С11;)...О1Ь.

Т(СН2)_тС(О)МВ⁴МВ⁵, Т(СН2)тСО2В⁴, где т независимо означает 1-6, Т означает О, 8, NВ⁴, МО)В'', NВ⁴В⁶Υ, где Υ имеет вышеуказанное значение, или СВ⁴В⁵, а О означает О, 8, NВ⁵, №О)В⁵ или 41010// где Υ имеет вышеуказан^т(^сн2>тОН⁴ где Т и О имеют вышеуказанное значение,

В⁴ и В⁵ независимо выбраны из ряда: водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, N(01 -С.'6алкил)| ,,.,,,-4 (СЩЦАг, где Аг имеет вышеуказанное значение, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, гетероциклил, имеющий вышеуказанное значение, гетероалил, имеющий вышеуказанное значение, или В⁴ и В⁵ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 3 до 7 углеродных атомов, при этом указанное кольцо может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, незамещенного или замещенного алкилом с 1-10 атомами углерода или группой (СН₂)_пРй, где РН означает фенил и п имеет вышеуказанное значение, кислорода и серы, и может быть замещено 1-3 группами, выбранными из ряда ОН, ОВ⁴, NВ⁴В⁵, (СН2)тОВ⁴, ((ΊΟ-ΛΊΟΗ/ Т-(С11;)...(Ж\ СО-Т(СН2)т0В⁴, NН(СО)Т(СН2)т^В⁴, Т-(СН2)тСО2В⁴и Т(СН₂)_тСОNВ⁴В⁵, где В⁴, В⁵ Т, О и т имеют вышеуказанное значение,

В⁶ означает алкил, имеющий вышеуказанное значение,

В⁸ и В⁹ независимо означают Н, алкил с 13 атомами углерода, NВ⁴В⁵, ^О)В⁴В⁵, NВ⁴В⁵В⁶Υ, где В⁴, В⁵ и Υ имеют вышеуказанное значение, гидрокси, алкокси, имеющий вышеуказанное значение, тиол, тиоалкил, имеющий вышеуказанное значение, галоген, имеющий вышеуказанное значение, СОВ⁴, СО2В⁴, СС)41ОВ/ 8О2№⁴В⁵, 8О3В⁴, РО3В⁴, где В⁴ и В⁵имеют вышеуказанное значение, СНО, СN или 4О<

при этом, когда пунктирная линия отсутствует, В⁹ означает дополнительно =О, =8, =N4 или =NОН.
27. Способ по п.26, где упомянутая циклинзависимая киназа является сйс2.
28. Способ по п.26, где упомянутая циклинзависимая киназа является сйк2.
29. Способ по п.26, где упомянутая циклинзависимая киназа является сйк4 или сйк6.
30. Способ по п.26, где упомянутая зависимая от ростового фактора тирозин киназа является ростовым фактором тромбоцитов (ΡΌΟΡ).
31. Способ по п.26, где упомянутая зависимая от ростового фактора тирозин киназа является ростовым фактором фибробластов (РОР).
32. Способ по п.26, где упомянутая зависимая от ростового фактора тирозин киназа является фактором роста сосудистого эндотелия (УЕОР).
33. Способ по п.26, где упомянутая нерецепторная тирозин киназа является выбранной из семейства, трансформирующего ген ретровируса саркомы Рауша (8гс).

ное значение, когда пунктирная линия присутствует, В³ отсутствует;

или же В³ имеет значения В², при этом В² имеет вышеуказанное значение или ОН означает 1\1В⁴В⁵, СООВ⁴, ОВ⁴, СО41ОВ/ 8О₂МВ⁴В⁵,

8О3В⁴, РО3В⁴,
34. Способ ингибирования ангиогенеза у млекопитающих, включающий в себя назначение антиангиогенно эффективного количества соединения по п.1.
35. Способ по п.34, где заболевание, вызванное ангиогенезом, выбрано из рака человека, макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, хирургических спаек и псориаза.
36. Способ лечения субъекта, страдающего раком или заболеваниями, вызванными пролиферацией сосудистых гладкомышечных клеток, включающий в себя назначение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.