RU2784853C2 - Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений - Google Patents
Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784853C2 RU2784853C2 RU2019126642A RU2019126642A RU2784853C2 RU 2784853 C2 RU2784853 C2 RU 2784853C2 RU 2019126642 A RU2019126642 A RU 2019126642A RU 2019126642 A RU2019126642 A RU 2019126642A RU 2784853 C2 RU2784853 C2 RU 2784853C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- cancer
- compound
- pharmaceutically acceptable
- egfr
- Prior art date
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- 229940121647 EGFR inhibitors Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 97
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical group COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 34
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims description 33
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003849 Large Cell Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 619
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 114
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 90
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 80
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 69
- 101710009384 SRC Proteins 0.000 description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 65
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 description 64
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 64
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 60
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 59
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 59
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 55
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 55
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 54
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 54
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 52
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 52
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 49
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 49
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 41
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 37
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 37
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 36
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 36
- -1 -OH Chemical group 0.000 description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 30
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 30
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 30
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 26
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 24
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 20
- 229950002826 Canertinib Drugs 0.000 description 20
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N Canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 19
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 19
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 19
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 19
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 19
- 108010033813 necitumumab Proteins 0.000 description 19
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 19
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 18
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 18
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N Icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 17
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 17
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 16
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 16
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 16
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 16
- 201000003803 inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 16
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 16
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 15
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 14
- 108009000344 Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Proteins 0.000 description 12
- 102100019667 STAT3 Human genes 0.000 description 12
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 12
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N (E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide;hydrate Chemical compound O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N 0.000 description 10
- NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N (E)-N-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NERXPXBELDBEPZ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 10
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-N-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 10
- 229960001686 Afatinib Drugs 0.000 description 10
- 229950004272 Brigatinib Drugs 0.000 description 10
- 229950002205 Dacomitinib Drugs 0.000 description 10
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 10
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 10
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(C(F)(F)F)C=1NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N Nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 10
- 229950000908 Nazartinib Drugs 0.000 description 10
- 229950000778 Olmutinib Drugs 0.000 description 10
- 229950006299 Pelitinib Drugs 0.000 description 10
- 229950009855 Rociletinib Drugs 0.000 description 10
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical group N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 10
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 10
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 10
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 10
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 10
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 10
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 9
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 9
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 206010065859 Congenital fibrosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 208000007207 Epithelioid Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 8
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 8
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 8
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 8
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 8
- 102000018546 Paxillin Human genes 0.000 description 8
- 108010091644 Paxillin Proteins 0.000 description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 8
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 8
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 8
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 201000008168 congenital mesoblastic nephroma Diseases 0.000 description 8
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 201000010302 ovarian serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 8
- 201000005161 thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 102100001248 AKT1 Human genes 0.000 description 7
- 101700006234 AKT1 Proteins 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010180 childhood kidney cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940121643 EGFR tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 102100009835 EPHB2 Human genes 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002609 media Substances 0.000 description 6
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 6
- 102200048955 EGFR T790M Human genes 0.000 description 5
- 101700024891 EPHB2 Proteins 0.000 description 5
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 5
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- 102200048928 EGFR L858R Human genes 0.000 description 4
- 208000005154 Secretory breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 4
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 3
- 101700039191 EGFR Proteins 0.000 description 3
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 3
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 102100010782 EGFR Human genes 0.000 description 2
- 210000001650 Focal Adhesions Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700073629 TDGF1 Proteins 0.000 description 2
- 102100005491 TDGF1 Human genes 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 2
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PUOAETJYKQITMO-FYJGNVAPSA-N (3E)-1-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]piperidin-2-one Chemical compound C=1C=C(N2C=C(C)N=C2)C(OC)=CC=1\C=C(C1=O)/CCCN1C(C)C1=CC=C(F)C=C1 PUOAETJYKQITMO-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (Z)-but-2-ene Chemical compound [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 2,3-dinitrobenzoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical class [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical class OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700033661 ACTB Proteins 0.000 description 1
- 102100011550 ACTB Human genes 0.000 description 1
- 101710032514 ACTI Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063655 Aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940046836 Anti-estrogens Drugs 0.000 description 1
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N Bis-tris methane Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 Cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940009976 Deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 102100002089 ETV6 Human genes 0.000 description 1
- 101700053672 ETV6 Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700075868 HER1 Proteins 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940084651 Iressa Drugs 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 102100008702 MBD1 Human genes 0.000 description 1
- 102100018882 MYCN Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 231100000782 Microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 229920002832 Mir-205 Polymers 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 Myeloid Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N N'-amino-N-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N N-(5-chloro-1,3-benzodioxol-4-yl)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-(oxan-4-yloxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010748 N-Myc Proto-Oncogene Protein Proteins 0.000 description 1
- 108010083464 N-myc downstream-regulated gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100000498 NDRG1 Human genes 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-M O-methylsalicylate Chemical class COC1=CC=CC=C1C([O-])=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060005894 PCM1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008696 Polycythemia Vera Diseases 0.000 description 1
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 1
- 102000024741 SFKs Human genes 0.000 description 1
- 108091007517 SFKs Proteins 0.000 description 1
- 229950009919 Saracatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N Sodium orthovanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 229940120982 Tarceva Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 102100003679 YAP1 Human genes 0.000 description 1
- 108060009539 YAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101700003739 ZEB1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020404 ZEB1 Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N butenyl Chemical compound CCC=[CH] JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M deoxycholate Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-M 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical class OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 201000002406 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical class CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-O hydron;2H-tetrazole Chemical compound C1=NN=[NH+]N1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical class CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 108091007153 p-Akt Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical class OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M propane-1-sulfonate Chemical class CCCS([O-])(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical class [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical class OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing Effects 0.000 description 1
- 231100000202 sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- RHLFTMGPBSLHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylbutanoate Chemical class [Na+].CCC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RHLFTMGPBSLHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в лечении. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу
или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством ингибитора EGFR или его фармацевтически приемлемой соли, где ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль и где рак представляет собой рак легкого. Изобретение обеспечивает синергический ответ у пациента, нуждающегося в лечении рака. 10 з.п. ф-лы, 20 ил., 2 табл., 6 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] По настоящей заявке испрошен приоритет в соответствии с § 119(e) раздела 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на патент США №62/450455, поданной 25 января 2017 года, и предварительной заявки на патент США №62/619165, поданной 19 января 2018 года, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения рака с применением диарильного макроцикла в комбинации с по меньшей мере одним другим противораковым терапевтическим средством, таким как ингибитор EGFR.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003] EGFR экспрессируется при некоторых солидных злокачественных образованиях, включая НМРЛ, ПРГШ, злокачественную глиому и колоректальный рак, и, как известно, нарушенная или дерегулированная активность EGFR связана со множеством онкогенных процессов. Рак легких остается ведущей причиной смертности от рака в промышленно развитых странах. Раковые заболевания, которые возникают в легких, делятся на два основных типа, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого, в зависимости от того, как клетки выглядят под микроскопом. Немелкоклеточный рак легкого (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома и крупноклеточная карцинома), в целом, медленнее распространяется в другие органы по сравнению с мелкоклеточным раком легкого. Примерно в 75 процентах случаев рак легкого классифицируют как немелкоклеточный рак легкого (например, аденокарциномы), а в оставшихся 25 процентах как мелкоклеточный рак легкого. У пациентов с распространенным заболеванием химиотерапия обеспечивает слабое благоприятное действие в отношении выживаемости, но при этом вызывает значительную токсичность, что подчеркивает потребность в терапевтических агентах, которые специфически действуют на важные генетические нарушения, которые управляют ростом опухоли (Schiller J H et al., N Engl J Med, 346: 92-98, 2002).
[004] Мутации, приводящие к повышенной экспрессии (называемой повышающей регуляцией) или избыточной активности EGFR, связаны с различными формами рака, включая рак легкого, рак анального канала и мультиформную глиобластому. Мутации, амплификации или нарушения регуляции EGFR или членов этого семейства задействованы примерно в 30% от всех случаев эпителиального рака. Таким образом, мутации EGFR были выявлены при нескольких типах рака и дали толчок развитию противораковых терапевтических средств, направленных на EGFR, основанному на двух подходах: (1) направленные моноклональные антитела (mAB), которые предотвращают связывание лигандов с EGFR, и (2) низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ (TKI), которые блокируют внутриклеточную каталитическую активность рецепторов. Протеинкиназы являются ключевыми регуляторами роста, пролиферации и выживания клеток. В раковых клетках накапливаются генетические и эпигенетические изменения, которые приводят к нарушенной активации путей сигнальной трансдукции, которые управляют злокачественными процессами (Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912-1934). Фармакологическое ингибирование этих сигнальных путей представляет собой многообещающий способ вмешательства при направленной терапии рака (Sawyers, C. Targeted cancer therapy. Nature 2004, 432, 294-297).
[005] Низкомолекулярные TKI HER первого поколения включают гефитиниб (Iressa®) и эрлотиниб (Tarceva®), оба из которых обратимо связываются с EGFR. Гефитиниб показан во всех линиях лечения распространенного НМРЛ, имеющего мутации EGFR в опухоли, а эрлотиниб показан для лечения распространенного НМРЛ после проведения предшествующей химиотерапии, но разрабатывается для использования во всех линиях лечения НМРЛ с положительным статусом мутации EGFR. Указанные новые лекарственные средства обратимо и направленно действуют на киназный домен EGFR.
[006] Низкомолекулярные TKI второго поколения были разработаны в качестве необратимых ингибиторов EGFR, которые необратимо связываются с киназным доменом EGFR, предпочтительно с цистеином 797 в EGFR. Несмотря на наличие начального ответа, у пациентов с мутациями EGFR часто развивается приобретенная устойчивость в среднем в течение примерно 12 месяцев. В общее определение пациентов с приобретенной устойчивостью включены пациенты, которым ранее проводили монотерапию с использованием EGFR-TKI (например, гефитиниба или эрлотиниба); и которые удовлетворяют какому-либо одному или обоим из следующих критериев: опухоль, которая содержит мутацию EGFR, которая заведомо связана с восприимчивостью к лекарственному средству (т.е. G719X, делеция экзона 19, L858R, L861Q), или объективное клиническое благоприятное действие после лечения с использованием EGFR-TKI; системное прогрессирование заболевания согласно критериям RECIST, известным в данной области техники, при текущем лечении, направленном на EGFR, в течение по меньшей мере 24 недель.
[007] Несмотря на успешные результаты ингибиторов EGFR первого и второго поколения при направленной терапии НМРЛ, продолжительность клинического ответа ограничена неизбежным развитием приобретенной лекарственной устойчивости. Помимо первичных мутаций EGFR (связанных с восприимчивостью к эрлотинибу и гефитинибу) примерно у половины пациентов с приобретенной устойчивостью к EGFR-TKI появляется вторичная мутация EGFR (T790M) в АТФ-связывающем кармане тирозинкиназы, которая может изменять аффинность рецепторов в пользу АТФ. Указанные вторичные мутации сохраняют передачу сигнала в раковых клетках через мутантный EGFR, это позволяет предположить, что у части пациентов с приобретенной устойчивостью к EGFR-TKI рост и пролиферация опухоли сохраняют зависимость от EGFR. Другие механизмы первичной или приобретенной устойчивости включают повышающую регуляцию обходных сигнальных систем (таких как AXL, MET, ERBb2 и т.д.), активирующие мутации в последующих путях (PI3K, AKT, MEK, RAF), низкий уровень мРНК или полиморфизм проапоптотического белка BIM, запуск программы транскрипции EMT и фенотипических изменений или инициирование повышенного уровня PD-L1 в опухоли (Morgillo F, Della Corte CM, Fasano M, et al. Mechanisms of resistance to EGFR-targeted drugs: lung cancer. ESMO Open 2016;1: e000060).
[008] В области медицины существует значительная потребность в приемлемом способе лечения рака, опосредованного EGFR. Комбинационные способы лечения могут быть многообещающими как дополнение к стратегиям направленной монотерапии, отмеченных выше в качестве терапии первой линии, и для преодоления невосприимчивости, возникающей у устойчивых форм рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[009] Было обнаружено, что комбинация ингибитора EGFR и тройного ингибитора FAK, SRC и JAK2 обеспечивает устойчивый ответ при раковых заболеваниях, опосредованных EGFR.
[010] Согласно одному из аспектов в изобретении предложен способ лечения рака у животного-хозяина, включающий стадию введения животному-хозяину терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых вариантах реализации дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[011] Согласно другому аспекту в изобретении предложено соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых вариантах реализации дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[012] Согласно другому аспекту в изобретении предложено применение соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, содержащего терапевтически эффективное количество соединения, для лечения рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых вариантах реализации дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[013] Согласно другому аспекту в изобретении предложена композиция, содержащая соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, для применения в лечении рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых вариантах реализации дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[014] Согласно другому аспекту в изобретении предложено лекарственное средство, содержащее соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с ингибитором EGFR или его фармацевтически приемлемой солью в виде фиксированной или свободной комбинации.
[015] Согласно другому аспекту в изобретении предложена синергическая композиция соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR, где два компонента вступают в контакт друг с другом в участке-мишени.
[016] Согласно другому аспекту в изобретении предложена синергическая композиция соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR, где два компонента вступают в контакт друг с другом только в организме человека.
[017] В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[018] где
[019] X представляет собой NR3 или CHR3;
[020] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, -C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[021] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[022] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[023] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[024] n равен 0 или 1;
[025] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[026] В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I-a или II-a
[027] где
[028] X представляет собой NR3 или CHR3;
[029] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[030] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[031] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[032] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[033] n равен 0 или 1;
[034] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[035] В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I-b или II-b
[036] где
[037] X представляет собой NR3 или CHR3;
[038] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[039] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[040] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[041] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[042] n равен 0 или 1;
[043] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[044] В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу
[045] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[046] В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов ингибитор EGFR представляет собой антитело или низкомолекулярный ингибитор. В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов ингибитор EGFR представляет собой антитело. В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб. В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор. В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб, WZ 3146, WZ 4002, WZ 8040 или их фармацевтически приемлемые соли.
[047] Дополнительные варианты реализации, отличительные признаки и преимущества изобретения будут понятны из последующего подробного описания и при реализации изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть описаны в рамках вариантов реализации в любом из следующих пронумерованных пунктов. Следует понимать, что любые варианты реализации, описанные в настоящем документе, можно применять совместно с любыми другими вариантами реализации, описанными в настоящем документе, если эти варианты реализации не противоречат друг другу.
[048] 1. Способ лечения рака у животного-хозяина, включающий стадию введения животному-хозяину терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, в комбинации с терапевтическим эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
[049] 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[050] где
[051] X представляет собой NR3 или CHR3;
[052] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[053] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[054] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[055] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[056] n равен 0 или 1;
[057] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[058] 3. Способ по п.п. 1 или 2, отличающийся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[059] или его фармацевтически приемлемую соль.
[060] 4. Способ по п.п. 1-3, отличающийся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
[061] 5. Способ по любому из п.п. 1-4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, метастатический немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи, колоректальный рак, метастатический колоректальный рак, рак поджелудочной железы или метастатический рак поджелудочной железы.
[062] 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[063] 7. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
[064] 8. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
[065] 9. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
[066] 10. Способ по любому из п.п. 1-9, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[067] 11. Способ по любому из п.п. 1-10, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[068] 12. Способ по любому из п.п. 1-10, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
[069] 13. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[070] 14. Способ по любому из п.п. 1-10, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[071] 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[072] 16. Способ по любому из п.п. 1-9, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[073] 17. Способ по любому из п.п. 1-9, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[074] 18. Способ по любому из п.п. 1-9, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[075] 18a. Способ по любому из п.п. 1-9, отличающийся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[076] 19. Соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
[077] 20. Соединение по п.19, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[078] где
[079] X представляет собой NR3 или CHR3;
[080] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[081] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[082] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[083] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[084] n равен 0 или 1;
[085] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[086] 21. Соединение по п.19, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[087] или его фармацевтически приемлемую соль.
[088] 22. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
[089] 23. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[090] 24. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
[091] 25. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
[092] 26. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
[093] 27. Соединение по любому из п.п. 19-21, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
[094] 28. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[095] 29. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[096] 30. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
[097] 31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[098] 32. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[099] 33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[0100] 34. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0101] 35. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0102] 36. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0103] 36a. Соединение по любому из п.п. 19-27, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0104] 37. Применение соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, содержащего терапевтически эффективное количество соединения, для лечения рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
[0105] 38. Применение по п.37, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[0106] где
[0107] X представляет собой NR3 или CHR3;
[0108] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[0109] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[0110] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[0111] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[0112] n равен 0 или 1;
[0113] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0114] 39. Применение по п.37, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[0115] или его фармацевтически приемлемую соль.
[0116] 40. Применение по любому из п.п. 37-39, отличающееся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
[0117] 41. Применение по любому из п.п. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[0118] 42. Применение по любому из п.п. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
[0119] 43. Применение по любому из п.п. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
[0120] 44. Применение по любому из п.п. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
[0121] 45. Применение по любому из п.п. 37-40, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
[0122] 46. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[0123] 47. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[0124] 48. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
[0125] 49. Применение по п.48, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[0126] 50. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[0127] 51. Применение по п.50, отличающееся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[0128] 52. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0129] 53. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0130] 54. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0131] 54a. Применение по любому из п.п. 37-45, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0132] 55. Композиция, содержащая соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве, для применения в лечении рака у пациента в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
[0133] 56. Композиция по п.55, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[0134] где
[0135] X представляет собой NR3 или CHR3;
[0136] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[0137] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[0138] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[0139] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[0140] n равен 0 или 1;
[0141] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0142] 57. Композиция по п.55, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[0143] или его фармацевтически приемлемую соль.
[0144] 58. Композиция по любому из п.п. 55-57, отличающаяся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
[0145] 59. Композиция по любому из п.п. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[0146] 60. Композиция по любому из п.п. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
[0147] 61. Композиция по любому из п.п. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
[0148] 62. Композиция по любому из п.п. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак поджелудочной железы.
[0149] 63. Композиция по любому из п.п. 55-58, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
[0150] 64. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль.
[0151] 65. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[0152] 66. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой антитело к EGFR.
[0153] 67. Композиция по п.66, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[0154] 68. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[0155] 69. Композиция по п.68, отличающаяся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[0156] 70. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0157] 71. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0158] 72. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0159] 72a. Композиция по любому из п.п. 55-63, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0160] 73. Лекарственное средство, содержащее соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, или его фармацевтически приемлемую соль совместно с ингибитором EGFR или его фармацевтически приемлемой солью в фиксированной или свободной комбинации.
[0161] 74. Лекарственное средство по п.73, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[0162] где
[0163] X представляет собой NR3 или CHR3;
[0164] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[0165] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[0166] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[0167] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[0168] n равен 0 или 1;
[0169] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0170] 75. Лекарственное средство по п.73, отличающееся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[0171] или его фармацевтически приемлемую соль.
[0172] 76. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-75, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство обеспечивает синергическое действие в отношении рака, выбранного из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
[0173] 77. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[0174] 78. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
[0175] 79. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
[0176] 80. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
[0177] 81. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-76, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
[0178] 82. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело или низкомолекулярный ингибитор.
[0179] 83. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело.
[0180] 84. Лекарственное средство по п.83, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[0181] 85. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор.
[0182] 86. Лекарственное средство по п.85, отличающееся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[0183] 87. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0184] 88. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0185] 89. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0186] 89a. Лекарственное средство по любому из п.п. 73-81, отличающееся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0187] 90. Синергическая композиция соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR, где два компонента вступают в контакт друг с другом в участке-мишени.
[0188] 91. Синергическая композиция по п.90, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[0189] где
[0190] X представляет собой NR3 или CHR3;
[0191] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2,-S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[0192] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[0193] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[0194] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[0195] n равен 0 или 1;
[0196] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0197] 92. Синергическая композиция по п.90, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[0198] или его фармацевтически приемлемую соль.
[0199] 93. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-92, отличающаяся тем, что указанный участок-мишень представляет собой рак или раковую клетку.
[0200] 94. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-92, отличающаяся тем, что указанный участок-мишень представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из АККЛ, НМРЛ, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, почечноклеточной карциномы взрослых, детской почечноклеточной карциномы, рака молочной железы, ER+ рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы толстой кишки, глиобластомы, мультиформной глиобластомы, анапластического рака щитовидной железы, холангиокарциномы, рака яичников, колоректального рака, воспалительной миофибробластической опухоли, ангиосаркомы, эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, рака щитовидной железы, шпицоидных новообразований, саркомы, астроцитомы, низкозлокачественной глиомы мозга, секреторной карциномы молочной железы, аналогичной карциномы молочной железы, острого миелоидного лейкоза, врожденной мезобластической нефромы, врожденных фибросарком, Ph-подобного острого лимфобластного лейкоза, карциномы щитовидной железы, плоскоклеточного рака головы и шеи, детской глиомы, ХМЛ, рака предстательной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, серозной цистаденокарциномы яичников, кожной меланомы, рака предстательной железы, устойчивого к кастрации, лимфомы Ходжкина, серозного и светлоклеточного рака эндометрия, рака полости рта, рака эндометрия, эндокринного рака, рака кожи, рака желудка, рака пищевода, рака гортани, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака кости, рака шейки матки, рака матки, рака яичек, рака прямой кишки, рака почки, рака печени и рака легкого.
[0201] 95. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[0202] 96. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой колоректальный рак.
[0203] 97. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой рак поджелудочной железы.
[0204] 98. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой трижды негативный рак молочной железы.
[0205] 99. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-93, отличающаяся тем, что указанный рак представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи.
[0206] 100. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело или низкомолекулярный ингибитор.
[0207] 101. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело.
[0208] 102. Синергическая композиция по п.101, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[0209] 103. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор.
[0210] 104. Синергическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[0211] 105. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0212] 106. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0213] 107. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0214] 107a. Синергическая композиция по любому из п.п. 90-99, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0215] 108. Синергическая композиция соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR, где два компонента вступают в контакт друг с другом только в организме человека.
[0216] 109. Синергическая композиция по п.90, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[0217] где
[0218] X представляет собой NR3 или CHR3;
[0219] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[0220] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[0221] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[0222] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[0223] n равен 0 или 1;
[0224] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0225] 110. Синергическая композиция по п.108, отличающаяся тем, что указанное соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, представляет собой соединение формулы
[0226] или его фармацевтически приемлемую соль.
[0227] 111. Синергическая композиция по любому из п.п. 108-110, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело к EGFR или низкомолекулярный ингибитор EGFR.
[0228] 112. Синергическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой антитело.
[0229] 113. Синергическая композиция по п.112, отличающаяся тем, что указанное антитело представляет собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
[0230] 114. Синергическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой низкомолекулярный ингибитор.
[0231] 115. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный низкомолекулярный ингибитор представляет собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли.
[0232] 116. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0233] 117. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0234] 118. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный ингибитор EGFR представляет собой эрлотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[0235] 119. Синергическая композиция по п.114, отличающаяся тем, что указанный дополнительный противораковый агент представляет собой икотиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0236] На ФИГ. 1a показана жизнеспособность клеток PC9 в % при использовании различных доз ингибитора EGFR гефитиниба, соединения 1 и гефитиниба совместно с соединением 1. гефитиниб; соединение 1; гефитиниб+соединение 1.
[0237] На ФИГ. 1b приведен показатель аддитивности (CI) при использовании ингибитора EGFR гефитиниба и соединения 1 в клетках PC9. CI=0,685.
[0238] На ФИГ. 2a показана жизнеспособность клеток PC9 в % при использовании различных доз ингибитора EGFR осимертиниба, соединения 1 и осимертиниба совместно с соединением 1. осимертиниб; соединение 1; осимертиниб+соединение 1.
[0239] На ФИГ. 2b приведен показатель аддитивности (CI) при использовании ингибитора EGFR осимертиниба и соединения 1 в клетках PC9. CI=0,600.
[0240] На ФИГ. 3a показана жизнеспособность клеток H1975 в % при использовании различных доз ингибитора EGFR гефитиниба, соединения 1 и гефитиниба совместно с соединением 1. гефитиниб; соединение 1; гефитиниб+соединение 1.
[0241] На ФИГ. 3b приведен показатель аддитивности (CI) при использовании ингибитора EGFR гефитиниба и соединения 1 в клетках H1975. CI=0,845.
[0242] На ФИГ. 4a показана жизнеспособность клеток H1975 в % при использовании различных доз ингибитора EGFR осимертиниба, соединения 1 и осимертиниба совместно с соединением 1. осимертиниб; соединение 1; осимертиниб+соединение 1.
[0243] На ФИГ. 4b приведен показатель аддитивности (CI) при использовании ингибитора EGFR осимертиниба и соединения 1 в клетках H1975. CI=0,612.
[0244] На ФИГ. 5a показаны изображения образованных колоний клеток PC9 для контроля, ингибитора EGFR гефитиниба, соединения 1 и комбинации гефитиниба с соединением 1.
[0245] На ФИГ. 5b графически представлена площадь образованных колоний клеток PC9 в % для контроля, ингибитора EGFR гефитиниба, соединения 1 и комбинации гефитиниба с соединением 1. (A) контроль; (B) гефитиниб; (C) соединение 1; (D) гефитиниб+соединение 1.
[0246] На ФИГ. 6a показаны изображения образованных колоний клеток PC9 для контроля, ингибитора EGFR осимертиниба, соединения 1 и комбинации осимертиниба с соединением 1.
[0247] На ФИГ. 6b графически представлена площадь образованных колоний клеток PC9 в % для контроля, ингибитора EGFR осимертиниба, соединения 1 и комбинации осимертиниба с соединением 1. (A) контроль; (B) осимертиниб; (C) соединение 1; (D) осимертиниб+соединение 1.
[0248] На ФИГ. 7a показаны изображения образованных колоний клеток H1975 для контроля, ингибитора EGFR гефитиниба, соединения 1 и комбинации гефитиниба с соединением 1.
[0249] На ФИГ. 7b графически представлена площадь образованных колоний клеток H1975 в % для контроля, ингибитора EGFR гефитиниба, соединения 1 и комбинации гефитиниба с соединением 1. (A) контроль; (B) гефитиниб; (C) соединение 1; (D) гефитиниб+соединение 1.
[0250] На ФИГ. 8a показаны изображения образованных колоний клеток H1975 для контроля, ингибитора EGFR осимертиниба, соединения 1 и комбинации осимертиниба с соединением 1.
[0251] На ФИГ. 8b графически представлена площадь образованных колоний клеток H1975 в % для контроля, ингибитора EGFR осимертиниба, соединения 1 и комбинации осимертиниба с соединением 1. (A) контроль; (B) осимертиниб; (C) соединение 1; (D) осимертиниб+соединение 1.
[0252] На ФИГ. 9 показано антипролиферативное действие соединения 1, осимертиниба или комбинации соединения 1 с осимертинибом в клетках NCI-H1975. соединение 1, IC50=4000 нМ; осимертиниб, IC50 (частичная) = 13,4 нМ; соединение 1 (1 мкМ) + осимертиниб, IC50=100 нМ; соединение 1 (3 мкМ) + осимертиниб, IC50=3 нМ.
[0253] На ФИГ. 10 показано антипролиферативное действие соединения 1, эрлотиниба или комбинации соединения 1 с эрлотинибом в клетках NCI-H1975. соединение 1, IC50=4000 нМ; эрлотиниб, IC50=6236 нМ; соединение 1 (1 мкМ) + эрлотиниб, IC50=5000 нМ; соединение 1 (3 мкМ) + эрлотиниб, IC50=1000 нМ.
[0254] На ФИГ. 11 показаны изображения геля, которые демонстрируют, что соединение 1 зависящим от дозы образом ингибировало фосфорилирование паксиллина.
[0255] На ФИГ. 12 показано ингибирование сигнальных путей STAT3, ERK и AKT соединением 1, осимертинибом (AZD9291), эрлотинибом, соединением 1+осимертиниб (AZD9291) и соединением 1+эрлотиниб в 1 мкМ концентрации.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[001] Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами реализации, так как они, безусловно, могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена исключительно для описания конкретных вариантов реализации и не является ограничивающей, таким образом, объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[002] Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, общепринятые специалистами в области техники, к которой принадлежит изобретение. Содержание всех патентов, опубликованных заявок и других публикаций, на которые ссылаются в настоящем документе, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок. Если определение, приведенное в данном разделе, противоречит или иным образом не согласуется с определением, приведенным в патенте, заявке или другой публикации, включенной в настоящий документ посредством ссылки, то определение, приведенное в данном разделе, является предпочтительным по сравнению с определением, включенным в настоящий документ посредством ссылки.
[003] В настоящем документе и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число, если по контексту явным образом не следует иное. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключать какие-либо необязательные элементы. Таким образом, данное утверждение служит в качестве предпосылки для использования таких исключающих терминов, как «исключительно», «только» и т.д., при цитировании заявленных элементов или для использования «отрицательного» ограничения.
[004] В настоящем документе термины «включающий», «состоящий» и «содержащий» используют в открытом, неограничивающем значении.
[005] Для более краткого описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, описаны без использования термина «примерно». Следует понимать, что независимо от того, используется термин «примерно» в явной форме или нет, каждая величина, приведенная в настоящем документе, относится к фактически указанному значению, а также приблизительному значению данной величины, которое может быть обоснованно предложено специалистом в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с условиями эксперимента и/или измерения данной величины. Если выход указан в процентах, то указанный выход относится к массе вещества, для которого указан выход, отнесенной к максимальному количеству этого вещества, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые указаны в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
[006] Если отсутствуют иные определения, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, общепринятые специалистами в области техники, к которой принадлежит изобретение. Несмотря на то, что для реализации или исследования настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, схожие или эквивалентные тем, что описаны в настоящем документе, предпочтительные способы и материалы описаны далее. Содержание всех публикаций, указанных в настоящем документе, включено посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в отношении которых цитируются публикации.
[007] Если специально не отмечено иное, способы и техники согласно предложенным вариантам реализации, в общем случае, проводили согласно традиционным методикам, хорошо известным в данной области техники и описанным в различных общих и более узких справочных материалах, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, четвертое издание, New York: Oxford University Press, 2002, стр. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, пятое издание, Wiley-Interscience, 2001.
[008] Химические названия соединений, описанных в настоящем документе, в общем случае, получали с использованием коммерчески доступных программ ACD/Name 2014 (ACD/Labs) или ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).
[009] Следует понимать, что определенные отличительные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть предложены в виде комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные отличительные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть предложены по отдельности или в виде любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов реализации, относящихся к химическим группам, представленным переменными, конкретным образом включены в настоящее изобретение и описаны в настоящем документе так же, как и в случае, если бы любая и каждая комбинация была описана отдельно в явной форме, при условии, что указанные комбинации описывают соединения, которые являются стабильными (т.е. соединения, которые можно выделять, описывать и изучать на предмет биологической активности). Кроме того, все подкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах реализации, описывающих указанные переменные, также конкретным образом включены в настоящее изобретение и описаны так же, как и в случае, если бы любая и каждая указанная подкомбинация химических групп была отдельно в явной форме описана в настоящем документе.
[010] В настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ у пациента, включая облегчение симптомов заболевания или нарушения, подвергающегося лечению. Согласно одному из аспектов терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое может излечивать или облегчать заболевание или симптомы. Конкретная терапевтически эффективная доза для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая нарушение, подвергающееся лечению, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением; и т.д. Типовая доза находится в диапазоне от примерно 0,1 мг до 1 г в день или от примерно 1 мг до 50 мг в день или от примерно 50 до 250 мг в день или от примерно 250 мг до 1 г в день. Общую дневную дозировку можно вводить в виде одной или нескольких раздельных стандартных дозировок (например, BID, TID, QID).
[0256] В настоящем документе термин «заболевание» включает, но не ограничивается ими, рак, боль, псориаз, ревматоидный артрит, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитопению, язвенный колит и миелоидную метаплазию с миелофиброзом.
[0257] В настоящем документе термин «рак» включает, но не ограничивается ими, АККЛ, рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), включая аденокарциному, плоскоклеточную карциному легкого, крупноклеточную карциному и крупноклеточные нейроэндокринные опухоли, мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), нейробластому, воспалительную миофибробластическую опухоль, почечноклеточную карциному взрослых, детскую почечноклеточную карциному, рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы, трижды позитивный рак молочной железы, ER+ рак молочной железы и рак молочной железы с повышенной экспрессией HER2, аденокарциному толстой кишки, глиобластому, мультиформную глиобластому, рак щитовидной железы, такой как анапластический рак щитовидной железы, холангиокарциному, рак яичников, рак желудка, такой как аденокарцинома желудка, колоректальный рак (КРР), воспалительную миофибробластическую опухоль, ангиосаркому, эпителиоидную гемангиоэндотелиому, внутрипеченочную холангиокарциному, папиллярный рак щитовидной железы, шпицоидные новообразования, саркому, астроцитому, низкозлокачественную глиому мозга, секреторную карциному молочной железы, аналогичную карциному молочной железы, острый миелоидный лейкоз, врожденную мезобластическую нефрому, врожденные фибросаркомы, Ph-подобный острый лимфобластный лейкоз, карциному щитовидной железы, рак кожи, такой как кожная меланома, плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ), детскую глиому, ХМЛ, рак предстательной железы, серозную цистаденокарциному яичников, кожную меланому, рак предстательной железы, устойчивый к кастрации, лимфому Ходжкина и серозный и светлоклеточный рак эндометрия. Следует понимать, что термин «рак» включает первичные раковые заболевания или первичные опухоли и метастатические раковые заболевания или метастатические опухоли, например, метастатический НМРЛ, метастатический КРР, метастатический рак поджелудочной железы, метастатический рак молочной железы с повышенной экспрессией HER2, метастатическую колоректальную карциному с экспрессией EGFR, метастатический ПРГШ и т.д. Следует понимать, что термин «рак» включает раковые заболевания, при которых происходит повышающая регуляция определенных генов или генетических мутаций в определенных генах, которые могут приводить к прогрессированию заболевания, такая как повышающая регуляция рецепторов эпидермального фактора роста.
[0258] В настоящем документе термин «ингибитор EGFR» включает, но не ограничивается ими, любые соединения или агенты, известные в данной области техники, которые ингибируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, также известный как ErbB-1 или HER-1). Следует понимать, что ингибитор EGFR включает агенты направленного действия, которые обладают специфичностью в отношении EGFR или направленно действуют на другие формы рака, при которых происходит экспрессия EGFR. Следует понимать, что соединение или агент, которое(-ый) ингибирует EGFR, может представлять собой биологическую молекулу, такую как антитело (например, моноклональное антитело или mAb), низкомолекулярное лекарственное средство/ингибитор или агент направленного действия. Примеры подходящих ингибиторов EGFR включают, но не ограничиваются ими, афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб, WZ 3146, WZ 4002, WZ 8040 и их фармацевтически приемлемые соли. См., например, патент США №6002008, патент США №7019012, патент США №6251912, WO 02/50043, WO 2004/074263, WO 2005/037824, WO 2008150118 (в частности, соединение согласно примеру 36, 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он или его соли, полученные с кислотными добавками, такие как описано в WO 2011155793).
Химические определения
[0259] В настоящем документе термин «алкил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 1 до 20 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что в определенных вариантах реализации алкил предпочтительно может иметь ограниченную длину, включая C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 и C1C4. Для иллюстрации, указанные конкретные алкильные группы с ограниченной длиной, включая C1-C8, C1-C7, C1-C6 и C1-C4 и т.д., можно называть «низшими алкилами». Иллюстративные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Типовые группы-заместители включают циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклические группы, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, оксо (=O), тиокарбонил, O-карбамил, N-карбамил, O-тиокарбамил, N-тиокарбамил, C-амидо, N-амидо, C-карбокси, O-карбокси, нитро или амино или группы, такие как описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе. Следует понимать, что «алкил» может быть объединен с другими группами, такими как те, что предложено выше, с образованием функционализированного алкила. Например, комбинацию «алкильной группы», такой как описано в настоящем документе, с «карбокси»-группой можно называть «карбоксиалкильной» группой. Другие неограничивающие примеры включают гидроксиалкил, аминоалкил и т.д.
[0260] В настоящем документе термин «алкенил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 2 до 20 атомов углерода, а также включает по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь (т.е. C=C). Следует понимать, что в определенных вариантах реализации алкенил предпочтительно может иметь ограниченную длину, включая C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4. Для иллюстрации, указанные конкретные алкенильные группы с ограниченной длиной, включая C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4, можно называть низшими алкенилами. Алкенил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.д.
[0261] В настоящем документе термин «алкинил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной и содержит от 2 до 20 атомов углерода, а также включает по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь (т.е. C≡C). Следует понимать, что в определенных вариантах реализации каждый алкинил предпочтительно может иметь ограниченную длину, включая C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4. Для иллюстрации, указанные конкретные алкинильные группы с ограниченной длиной, включая C2-C8, C2-C7, C2-C6 и C2-C4, можно называть низшими алкинилами. Алкинил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе. Иллюстративные алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.д.
[0262] В настоящем документе термин «арил» относится к содержащим только атомы углерода моноциклическим или конденсированным полициклическим группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода, имеющим полностью сопряженные системы пи-электронов. Следует понимать, что в определенных вариантах реализации арил предпочтительно может иметь ограниченный размер, такой как C6-C10 арил. Иллюстративные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталинил и антраценил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, как описано для алкила или описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе.
[0263] В настоящем документе термин «циклоалкил» относится к 3-15-членной состоящей только из атомов углерода моноциклической кольцевой, включая состоящее только из атомов углерода 5-членное/6-членное или 6-членное/6-членное конденсированное бициклическое кольцо, или полициклической конденсированной кольцевой («конденсированная» система колец означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару расположенных по соседству атомов углерода с другим кольцом в системе) группе, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но циклоалкил не включает полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в определенных вариантах реализации циклоалкил предпочтительно может иметь ограниченный размер, такой как C3-C13, C3-C9, C3-C6 и C4-C6. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе. Иллюстративные циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, адамантил, норборнил, норборненил, 9H-флуорен-9-ил и т.д. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп в графическом представлении включают следующие структуры в виде соответствующих связанных фрагментов:
[0264] В настоящем документе термин «гетероциклоалкил» относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей в кольце(-ах) от 3 до 12 атомов, среди которых по меньшей мере один атом представляет собой гетероатом, такой как азот, кислород или сера, а оставшиеся атомы представляют собой атомы углерода. Гетероциклоалкил необязательно может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома. Гетероциклоалкил также может содержать одну или более двойных связей, включая двойные связи с атомом азота (например, C=N или N=N), но не содержит полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в определенных вариантах реализации гетероциклоалкил предпочтительно может иметь ограниченный размер, такой как 3-7-членный гетероциклоалкил, 5-7-членный гетероциклоалкил и т.д. Гетероциклоалкил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе. Иллюстративные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, оксиранил, тианарил, азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, оксепанил, 3,4-дигидро-2H-пиранил, 5,6-дигидро-2H-пиранил, 2H-пиранил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил и т.д. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп в графическом представлении включают следующие структуры в виде соответствующих связанных фрагментов:
[0265] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей от 5 до 12 атомов в кольце, включая один, два, три или четыре гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы, где оставшиеся атомы в кольце представляют собой атомы углерода, а также содержащей полностью сопряженную систему пи-электронов. Следует понимать, что в определенных вариантах реализации гетероарил предпочтительно может иметь ограниченный размер, такой как 3-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероарил и т.д. Гетероарил может быть незамещенным или замещенным, как описано для алкила или описано в различных вариантах реализации, предложенных в настоящем документе. Иллюстративные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, тетразолил, триазинил, пиразинил, тетразинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил и карбазолил и т.д. Иллюстративные примеры гетероарильных групп в графическом представлении включают следующие структуры в виде соответствующих связанных фрагментов:
[0266] В настоящем документе «гидрокси» или «гидроксил» относится к группе -OH.
[0267] В настоящем документе «алкокси» относится к -O-(алкильной) или -O-(незамещенной циклоалкильной) группе. Типовые примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.
[0268] В настоящем документе «арилокси» относится к -O-арильной или -O-гетероарильной группе. Типовые примеры включают, но не ограничиваются ими, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и т.д.
[0269] В настоящем документе «меркапто» относится к группе -SH.
[0270] В настоящем документе «алкилтио» относится к -S-(алкильной) или -S-(незамещенной циклоалкильной) группе. Типовые примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.д.
[0271] В настоящем документе «арилтио» относится к -S-арильной или -S-гетероарильной группе. Типовые примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и т.д.
[0272] В настоящем документе «галоген-» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[0273] В настоящем документе «циано» относится к группе -CN.
[0274] Термин «оксо» представляет собой атом кислорода в карбониле. Например, циклопентил, замещенный оксо, представляет собой циклопентанон.
[0275] В настоящем документе «связь» относится к ковалентной связи.
[0276] Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместители. Если термин «замещенный» используют для описания структурной системы, это означает, что замещение может происходить по любому доступному с точки зрения валентности положению в системе. В некоторых вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один, два или три заместителя. В других вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или два заместителя. В других вариантах реализации «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один заместитель.
[0277] В настоящем документе «необязательный» или «необязательно» означает, что описываемое далее событие или условие может, но не обязано, происходить или выполняться, и описание включает случаи, где событие или условие происходит (выполняется), и случаи, в которых оно не происходит (не выполняется). Например, «где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на C1-C6 алкил» означает, что алкил может, но не обязан, содержаться при любом из C1C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, C6-C10 арила или моно- или бициклического гетероарила в результате замены атома водорода на алкильную группу, и описание включает ситуации, где C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил замещен алкильной группой, и ситуации, где C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил не замещен алкильной группой.
[0278] В настоящем документе «независимо» означает, что описываемое далее событие или условие следует рассматривать отдельно от других схожих событий или условий. Например, в случае, где несколько эквивалентных водородных групп необязательно замещены на другую группу, описанную в условии, использование «независимо необязательно» означает, что в каждом случае атом водорода в группе может быть замещен на другую группу, где группы, которые заменяют каждый из атомов водорода, могут быть одинаковыми или различными. Или, например, если существует несколько групп, все из которых могут быть выбраны из набора возможных вариантов, то использование «независимо» означает, что каждая из групп может быть выбрана из набора возможных вариантов отдельно от любой другой группы, и группы, выбранные в соответствии с данным условием, могут быть одинаковыми или различными.
[0279] В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, противоионы которых можно применять в фармацевтических средствах. Общее описание см. в S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются те, которые являются фармакологически эффективными и подходят для использования в контакте с тканями субъектов, не вызывая избыточную токсичность, раздражение или аллергический ответ. Соединение, описанное в настоящем документе, может содержать достаточно кислую группу, достаточно основную группу, оба типа функциональных групп или более чем одну группу каждого типа и, соответственно, может взаимодействовать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Указанные соли включают:
[0280] (1) соли присоединения кислоты, которые могут быть получены в результате взаимодействия исходного соединения в форме свободного основания с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота и т.д., или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D)- или (L)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, п-толуолсульфокислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и т.д.; или
[0281] (2) соли, полученные при замещении кислотного протона, присутствующего в исходном соединении на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; или при координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, триметамин, N-метилглюкамин и т.д.
[0282] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники, и любая из указанных фармацевтически приемлемых солей может рассматриваться в рамках вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, метилсульфонаты, пропилсульфонаты, безилаты, ксилолсульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и манделаты. Списки других подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17е издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
[0283] Предполагается, что на любых формулах, изображенных в настоящем документе, представлено соединение данной структурной формулы, а также его различные варианты или формы. Например, предполагается, что формулы, приведенные в настоящем документе, включают рацемические формы или один или более энантиомеров, диастереомеров или геометрических изомеров или их смесь. Кроме того, предполагается, что любые формулы, приведенные в настоящем документе, также относятся к гидратам, сольватам или полиморфам указанного соединения или их смесям. Например, следует понимать, что соединения, изображенные на структурной формуле, содержащей символ «», включают оба стереоизомера атома углерода, при котором расположен символ «», в частности, обе связи «» и «» включены в определение «». Например, в некоторых типовых вариантах реализации определенные соединения, предложенные в настоящем документе, могут быть описаны формулой
[0284] и следует понимать, что данная формула описывает соединения, имеющие обе стереохимические конфигурации соответствующего атома углерода, конкретно для этого примера
Варианты реализации
[0285] В некоторых вариантах реализации способы, описанные в настоящем документе, относятся к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, в комбинации с ингибитором EGFR. Следует понимать, что ингибитор представляет собой любое вещество, которое понижает или подавляет активность другого вещества, такого как рецептор клеточной поверхности (т.е. рецепторная тирозинкиназа) или киназа (т.е. нерецепторная тирозинкиназа). Определение «ингибитора» хорошо известно специалистам в данной области техники, и следует понимать, что в настоящем документе общий термин «ингибитор» используют в привычном и общепринятом значении. Следует понимать, что «соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2» представляет собой соединение, которое обладает аффинностью в отношении всех трех биологических мишеней FAK, SRC и JAK2.
[0286] Семейство янус-киназ (JAK), которое включает JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, представляет собой цитоплазматические нерецепторные тирозинкиназы, требуемые для физиологической передачи сигналов цитокинов и факторов роста (Quintas-Cardama A, et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127). Нарушение регуляции путей JAK/STAT происходит при различных патологических заболеваниях человека, включая рак (JAK2) и ревматоидный артрит (JAK1, JAK3). Мутацию приобретения функции JAK2 (JAK2V617F) часто обнаруживают у пациентов с МПН (Levine RL, et al. Cancer Cell 2005, 7, 387). Мутация псевдокиназного домена JH2 в JAK2 приводит к конститутивной киназной активности. Клетки, содержащие мутацию JAK2V617F, приобретают способность цитокин-независимого роста и часто становятся опухолевыми, что является достаточно веским основанием для разработки ингибиторов JAK для направленной терапии. Кроме того, гиперактивация пути JAK2/сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции 3 (JAK2/STAT3) отвечает за аномальную дифференцировку дендритных клеток и накопление иммуносупрессорных миелоидных клеток при раке (Nefedova Y, et al. Cancer Res 2005, 65, 9525). При сенесцентных опухолях с нулевым статусом Pten активация пути JAK2/STAT3 создает иммуносупрессорную микросреду в опухоли, которая способствует росту опухоли и появлению устойчивости к химическому воздействию (Toso A, et al. Cell Reports 2014, 9, 75). Гибриды гена JAK2 с генами TEL(ETV6) (TEL-JAK2) и PCM1 были найдены у пациентов с лейкозом (Lacronique V, et al. Science 1997, 278, 5341, 1309-12. Reiter A, et al. Cancer Res. 2005, 65, 7, 2662-7). Сообщалось, что уровень сигнального пути JAK/STAT3 в результате нарушения увеличивается в клетках устойчивого к ингибиторам EGFR немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутантным EGFR, и ингибирование JAK2 позволяет преодолевать приобретенную устойчивость к ингибиторам EGFR, что является основанием для проведения комбинационной терапии с использованием ингибиторов JAK и EGFR для лечения EGFR-зависимого НМРЛ (Gao SP, et al. Sci Signal. 2016, 9 (421):ra33). Сигнальная система JAK/STAT3 усиливает характерные раковые процессы в опухоли и ее среде, включая пролиферацию, выживание, ангиогенез, метаболизм опухоли, и при этом подавляет противоопухолевый иммунитет (Buchert M, et al. Oncogene, 2016, 35, 939-951). Ингибирование цитокин-зависимой активации пути JAK/STAT3 ингибиторами JAK также может обеспечивать возможность независимого лечения других зависимых от онкогенов раковых клеток, которые приобрели лекарственную устойчивость. Фокальную амплификацию гена JAK2 наблюдали после химиотерапии трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) в группе опухолей с амплификацией 9p24, это позволяет предположить его роль в онкогенности и устойчивости к химическому воздействию (Balko JM, et al. Sci Transl Med. 2016, 8(334):ra53).
[0287] c-Src представляет собой нерецепторную тирозинкиназу. У человека семейство Src (SFK) включает восемь членов (Src, Fyn, Yes, Lyn, Lck, Hck, Blk и Fgr), имеющих молекулярную массу 52-62 кДа. Дерегуляция Src и членов его семейства происходит при многих типах рака. Src является ключевым нижележащим трансдуктором множества RTK, включая EGFR, HER2 и c-Met. Активация передачи сигнала Src задействована при приобретении устойчивости к направленной антиэндокринной терапии, терапии рецепторных тирозинкиназ, традиционной химиотерапии и лучевой терапии (Zhang S, et al Trends Pharmacol Sci. 2012, 33, 122). SRC может усиливать передачу сигнала от рецепторов факторов роста множеством механизмов, включая участие в сигнальных путях, требуемых для синтеза ДНК, контролирование обновления рецепторов, реорганизацию актинового цитоскелета, миграцию, адгезию, инвазию, подвижность и выживаемость (Bromann PA, Oncogene 2004, 23, 7957-7968). Значительная роль Src в событиях, связанных с прогрессированием опухоли, таких как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и развитие метастазов, были описаны при взаимодействии с высокоактивным геном-супрессором, N-myc-регулируемым геном 1 (NDRG1), который регулирует миграцию раковых клеток за счет ингибирования активности Src (Liu W, et al. Oncotarget. 2015, 6: 35522-35541). Несмотря на то, что при использовании ингибиторов EGFR удалось добиться значительных успешных результатов у большинства пациентов с НМРЛ, имеющих мутации, активирующие EGFR, часть пациентов с мутациями EGFR не восприимчива к EGFR-TKI. Считается, что устойчивость к ингибиторам EGFR включает активацию SRC и запуск эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). Первичная устойчивость к EGFR-TKI связана с повышенным уровнем экспрессии CRIPTO1. CRIPTO1 активирует SRC и ZEB1 для ускорения EMT посредством понижающей регуляции микроРНК-205 (miR-205). Недавно сообщалось, что саракатиниб, селективный ингибитор SRC, может восстанавливать чувствительность клеточных линий, устойчивых к ингибиторам ALK, это демонстрирует терапевтическое значение ингибирования SRC для преодоления устойчивости к ингибиторам ALK (Crystal AS, et al. Science 2014, 346, 1480-1486).
[0288] Киназа фокальных контактов (FAK) представляет собой нерецепторную тирозинкиназу массой 125 кДа и играет значительную роль в адгезии, выживании, подвижности, метастазах, ангиогенезе, лимфангиогенезе, функции стволовых раковых клеток, микросреде опухоли и эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) (Golubovskaya VM, Front Biosci (Landmark ред.).; 19: 687-706). Ядерная FAK контролирует транскрипцию хемокинов, Treg и уклонение от противоопухолевого иммунитета, и низкомолекулярный ингибитор FAK киназы VS-4718 вызывает истощение Treg и усиливает опосредованный CD8+ T-клетками противоопухолевый ответ (Serrels A, et al, Cells 2015, 163, 160-173). Таким образом, ингибиторы FAK могут запускать опосредованное иммунной системой обращение опухоли вспять. Гиперактивация FAK происходит при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC), что коррелирует с созданием иммуносупрессорной опухолевой микросреды (TME). Направленное воздействие на киназу фокальных контактов делает рак поджелудочной железы восприимчивым к иммунотерапии контрольных точек за счет ослабления фиброзной и иммуносупрессорной TME при PDAC в мышиных моделях (Jiang H, et al. Nat Med. 2016, Jul 4 [предварительная электронная публикация]).
[0289] Было обнаружено, что соединения, описанные в настоящем документе, неожиданно являются ингибиторами всех трех FAK, SRC и JAK2, и их можно применять в комбинации с ингибитором EGFR для лечения рака у пациента, нуждающегося в указанном лечении. В некоторых вариантах реализации комбинация соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, с ингибитором EGFR может обеспечивать синергический ответ у пациента, нуждающегося в лечении рака. В некоторых вариантах реализации способы лечения рака включают введение комбинации терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и терапевтически эффективного количества ингибитора EGFR. В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитор EGFR включают в один состав. В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитор EGFR вводят одновременно. В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитор EGFR включены в отдельные составы, и их вводят одновременно. В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитор EGFR включены в отдельные составы, и их вводят последовательно. В некоторых вариантах реализации последовательное введение соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR можно проводить путем начального введения соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и последующего введения ингибитора EGFR. В некоторых вариантах реализации последовательное введение соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, и ингибитора EGFR можно проводить путем начального введения ингибитора EGFR и последующего введения соединения, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2.
[0290] В некоторых вариантах реализации соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу I или II
[0291] где
[0292] X представляет собой NR3 или CHR3;
[0293] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -OR5, C(O)OR5 или C(O)NR5R6; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, NHC(O)NH2, NHC(O)NHC1C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1C6 алкил, NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, NHC(O)OC1-C6 алкил, N(C1C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), NHS(O)2(C1C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, N(C1C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, NHS(O)NH(C1-C6 алкил), NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, SC1-C6 алкил, S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), S(O)N(C1C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
[0294] R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -OR5;
[0295] R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, NH2, -NH(C1-C6 алкил), N(C1-C6 алкил)2, CO2H, C(O)OC1C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
[0296] каждый R5 и R6 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил; и
[0297] n равен 0 или 1;
[0298] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0299] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой H или C1-C6 алкил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой H или метил. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой C1-C6 алкил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -OR5. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -OR5, где R5 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации X представляет собой NR3. В некоторых вариантах реализации X представляет собой CHR3. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации n равен 0. В некоторых вариантах реализации n равен 1.
[0300] Макроциклические соединения, которые, как было показано в настоящем документе, являются высокоактивными низкомолекулярными многоцелевыми ингибиторами киназ, обладающими активностью в отношении FAK, SRC и JAK2, включают, но не ограничиваются ими, (7S,13R)-11-фтор-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5H)-он (также называемый в настоящем документе «соединение 1»), представленный формулой
(7R,14R)-12-фтор-7-гидрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4H-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-он (также называемый в настоящем документе «соединение 2»), представленный формулой
12-фтор-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4H-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9]бензоксадиазациклотетрадецин-4-он (также называемый в настоящем документе «соединение 3»), представленный формулой
[0301] Соединения 1-3 обладают свойствами, включая противоопухолевые свойства, которые фармакологически проявляются в результате ингибирования рецепторных и нерецепторных протеинкиназ. Соединения 1-3 описаны в международной патентной публикации WO2015/112806, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки в части, касающейся получения соединений 1, 2 и 3.
[0302] В некоторых вариантах реализации описанных выше аспектов соединение, которое ингибирует FAK, SRC и JAK2, имеет формулу
[0303] или представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
[0304] Следует понимать, что рак может представлять собой любой рак, который может быть обусловлен или связан с EGFR, повышающей регуляцией EGFR или любой мутацией EGFR, включая, но не ограничиваясь ими, АККЛ, НМРЛ, нейробластому, воспалительную миофибробластическую опухоль, почечноклеточную карциному взрослых, детскую почечноклеточную карциному, рак молочной железы, ER+ рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, аденокарциному толстой кишки, глиобластому, мультиформную глиобластому, анапластический рак щитовидной железы, холангиокарциному, рак яичников, колоректальный рак, воспалительную миофибробластическую опухоль, ангиосаркому, эпителиоидную гемангиоэндотелиому, внутрипеченочную холангиокарциному, рак щитовидной железы, шпицоидные новообразования, саркому, астроцитому, низкозлокачественную глиому мозга, секреторную карциному молочной железы, аналогичную карциному молочной железы, острый миелоидный лейкоз, врожденную мезобластическую нефрому, врожденные фибросаркомы, Ph-подобный острый лимфобластный лейкоз, карциному щитовидной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, детскую глиому, ХМЛ, рак предстательной железы, плоскоклеточную карциному легкого, серозную цистаденокарциному яичников, кожную меланому, рак предстательной железы, устойчивый к кастрации, лимфому Ходжкина, серозный и светлоклеточный рак эндометрия, рак полости рта, рак эндометрия, эндокринный рак, рак кожи, рак желудка, рак пищевода, рак гортани, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, рак кости, рак шейки матки, рак матки, рак яичек, рак прямой кишки, рак почки, рак печени и рак легкого.
[0305] В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания у пациента, которому ранее проводили лечение одним или более терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации пациенту ранее проводили лечение одним или более химиотерапевтическими агентами. В других вариантах реализации пациенту ранее проводили лечение одним или более химиотерапевтическими агентами, и у него развилась приобретенная устойчивость к лечению. В других вариантах реализации пациенту ранее проводили лечение одним или более химиотерапевтическими агентами, и у него развилась устойчивость по «обходному пути» к лечению. В других вариантах реализации пациенту ранее проводили лечение одним или более химиотерапевтическими агентами, и у него развилась устойчивость по «обходному пути» к лечению, регулируемая FAK, SRC или JAK2.
[0306] Другие химиотерапевтические агенты, которыми пациента могли лечить перед лечением одним или более соединениями, описанными в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы киназ, адренокортикоиды и кортикостероиды, алкилирующие агенты, пептидные и пептидомиметические ингибиторы сигнальной трансдукции, антиандрогены, антиэстрогены, андрогены, акламицин и производные акламицина, эстрогены, антиметаболиты, соединения платины, амантины, растительные алкалоиды, митомицины, дискодермолиды, микротрубочковые ингибиторы, эпотилоны, воспалительные и провоспалительные агенты, аналоги пурина, аналоги пиримидина, камптотецины и доластатины.
[0307] Следует понимать, что ингибитор EGFR для применения в комбинационной терапии, описанной в настоящем документе, может представлять собой любой ингибитор EGFR, такой как определено в настоящем документе. Подходящие примеры ингибиторов EGFR включают антитела к EGFR или низкомолекулярные ингибиторы EGFR. В некоторых вариантах реализации ингибитор EGFR может представлять собой афатиниб, бригатиниб, цетуксимаб, канертиниб (CI-1033), дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, HKI 357, икотиниб, лапатиниб, осимертиниб, наквотиниб, назартиниб, нецитумумаб, нератиниб, олмутиниб, панитумумаб, пелитиниб, PF-06747775, роцилетиниб, вандетаниб или их фармацевтически приемлемые соли. В некоторых вариантах реализации ингибитор EGFR может представлять собой цетуксимаб, нецитумумаб или панитумумаб.
Фармацевтические композиции
[0308] Для задач лечения фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой вещество, которое является нетоксичным и по иным биологическим причинам подходит для введения субъекту. Указанные вспомогательные вещества улучшают введение соединений, описанных в настоящем документе, и совместимы с активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают стабилизаторы, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты, связывающие вещества, красители, объемообразующие агенты, эмульгаторы или модификаторы вкуса. В предпочтительных вариантах реализации фармацевтические композиции согласно изобретению представляют собой стерильные композиции. Фармацевтические композиции можно получать способами смешения, известными или доступными для специалистов в данной области техники.
[0309] В изобретение также включены стерильные композиции, включая композиции, удовлетворяющие национальным и местным регламентам, регулирующим указанные композиции.
[0310] Фармацевтические композиции и соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены в виде растворов, эмульсий, суспензий или дисперсий в подходящих фармацевтических растворителях или носителях или в виде пилюль, таблеток, пастилок, суппозиториев, порционных пакетиков, драже, гранул, порошков, порошков для перерастворения или капсул совместно с твердыми носителями согласно традиционным способам, известным в области получения различных лекарственных форм. Фармацевтические композиции согласно изобретению можно вводить подходящим способом доставки, таким как пероральный, парентеральный, ректальный, интраназальный, местный или внутриглазной способ или путем ингаляции. Предпочтительно композиции предназначены для внутривенного или перорального введения.
[0311] Для перорального введения соединения согласно изобретению могут быть обеспечены в твердой форме, такой как таблетка или капсула, или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения пероральных композиций соединения согласно изобретению можно включать в состав для достижения дозировки, например, от примерно 0,1 мг до 1 г в день или от примерно 1 мг до 50 мг в день или от примерно 50 до 250 мг в день или от примерно 250 мг до 1 г в день. Пероральные таблетки могут включать активный(-е) ингредиент(-ы) в смеси с совместимыми фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как разбавители, разрыхлители, связывающие вещества, смазывающие вещества, подсластители, вкусоароматические добавки, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.д. Типовые жидкие пероральные вспомогательные вещества включают этанол, глицерин, воду и т.д. Крахмал, поливинилпирролидон (PVP), натрия крахмал гликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота являются типовыми разрыхлителями. Связывающие вещества могут включать крахмал и желатин. Смазывающие вещества, если они присутствуют, могут представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При желании на таблетки можно наносить покрытие из материала, такого как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для задержки всасывания в желудочно-кишечном тракте или можно наносить кишечнорастворимое покрытие.
[0312] Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный(-е) ингредиент(-ы) можно смешивать с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы можно получать путем смешения активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
[0313] Жидкие составы для перорального введения могут иметь форму суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированными или представлены в виде сухого продукта для перерастворения в воде или другом подходящем носителе перед использованием. Указанные жидкие композиции могут необязательно содержать: фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и т.д.); неводные носители, например, масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); увлажнители, такие как лецитин; и, при желании, вкусоароматические добавки или красители.
[0314] Для парентерального использования, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, интраназальный или подкожный способы, агенты согласно изобретению могут быть обеспечены в стерильных водных растворах или суспензиях, забуферизованных до соответствующего pH и изотоничности, или в парентерально приемлемых маслах. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Указанные формы могут быть получены в виде форм с однократной дозировкой, таких как ампулы или сменные устройства для инъекций, в формах для многократного дозирования, таких как пробирки, из которых можно отбирать соответствующую дозу, или в твердой форме или предварительном концентрате, которую(-ый) можно использовать для получения инъекционного состава. Иллюстративные дозы для инфузии находятся в диапазоне от примерно 1 до 1000 мкг/кг/минута агента в смеси с фармацевтическим носителем в течение периода в диапазоне от нескольких минут до нескольких дней.
[0315] Для интраназального, ингаляционного или перорального введения предложенные фармацевтические композиции можно вводить, например, с использованием распыляемого состава, также содержащего подходящий носитель. Предложенные композиции могут быть предназначены для ректального введения в виде суппозитория.
[0316] Для местного введения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в виде кремов или мазей или в схожих носителях, подходящих для местного введения. В случае местного введения предложенные соединения можно смешивать с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1% до примерно 10% лекарственного средства в носителе. В другом режиме введения агентов согласно изобретению можно применять состав в виде пластыря для осуществления чрескожной доставки.
Примеры
Химические вещества и реагенты
[0317] Соединения 1, 2 и 3 получали согласно способам, описанным в WO2015/112806, в частности, см. примеры 90, 93 и 103 в данной публикации. Содержание WO2015/112806 включено в настоящую заявку посредством ссылки в части, касающейся получения соединений 1, 2 и 3.
[0318] Гефитиниб приобретали в Tocris Bioscience. Осимертиниб (AZD9291) приобретали в Selleck Chemicals. Лекарственные вещества получали в виде маточных растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) с концентрацией 10-100 ммоль/л и хранили при -20°C. Дальнейшее разбавление проводили в питательной среде до достижения конечной концентрации перед использованием. Антитела к фосфо-EGFR (Tyr1068), фосфо-EGFR (Tyr845), фосфо-STAT3 (Tyr705), фосфо-AKT (Ser473), фосфо-ERK1/2 (Thr202/Tyr204), фосфо-паксиллину (Tyr118), фосфо-YAP1 (Ser127), фосфо-TRKB и β-актину приобретали в Cell Signaling Technology (Beverly, MA). Фосфо-YAP1 (Tyr357) приобретали в Abcam (Cambridge, UK). Козьи антикроличьи антитела IRDye 800CW и козьи антимышиные антитела IRDye 800CW приобретали в LI-COR Biosciences.
[0319] Клеточные линии
[0320] Клетки аденокарциномы легких человека PC-9, имеющие делецию экзона 19 в EGFR (E746-A750), были предоставлены F. Hoffmann-La Roche Ltd. с разрешения Dr. Mayumi Ono (Kyushu University, Fukuoka, Japan). Клетки аденокарциномы легкого человека H1975, имеющие сенсибилизирующую L858R и устойчивую T790M мутации, приобретали в Американской коллекции типовых культур (ATCC). Все клеточные линии выдерживали в RPMI (среда Мемориального института Розуэлл Парк) 1640, дополненной 1% пенициллина/стрептомицина/глутамина (Gibco) и 10% эмбриональной бычьей сывороткой (ЭБС) (Gibco) при 5% CO2, 37°C, в инкубаторе для клеточных культур и проводили стандартные исследования для определения загрязнения микоплазмой.
Исследования in vitro
Пример 1: Исследование жизнеспособности клеток
[0321] Клетки высеивали в 96-луночные планшеты до достижения следующих плотностей: 2×103, 3×103 и 4×103, и инкубировали в течение 24 часов. Затем обрабатывали клетки последовательно разбавленными лекарственными соединениями, которые вводили в дозах, как правило, соответствующих 1/8, 1/4, 1/2, 5/8, 3/4, 7/8, 1, 1,5 и 2 от значений IC50. После 72-часовой инкубации в среду в лунках добавляли 0,5 мг/мл реагента MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид для полуавтоматизированного колориметрического анализа на основе тетразолия) (Sigma Aldrich) в течение 2 часов при 37°C, кристаллы формазана в жизнеспособных клетках растворяли с использованием 100 мкл ДМСО и проводили спектрофотометрическую количественную оценку на анализаторе микропланшетов (Varioskan Flash Thermo Electron) при длине волны поглощения 550 нм. Затем вычисляли относительную выживаемость путем деления количества клеток в лунках, обработанных лекарственным средством, на количество клеток в контрольных лунках. Затем анализировали данные эффективности комбинации лекарственных средств способом Чоу и Талалая (Chou and Talalay) (см. Chou TC. Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method. Cancer research. 2010;70:440-6). Значения показателя аддитивности (CI) <1, =1 и >1 обозначают синергию, аддитивный эффект и антагонизм, соответственно.
[0322] Результаты, отражающие жизнеспособность клеток PC9 в % при использовании ингибитора EGFR (гефитиниба или осимертиниба), соединения 1 и ингибиторов EGFR совместно с соединением 1, показаны на фиг. 1a и 2a. Результаты, отражающие соответствующие показатели аддитивности (CI), показаны на фиг. 1b и 2b.
[0323] Результаты, отражающие жизнеспособность клеток H1975 в % при использовании ингибитора EGFR (гефитиниба или осимертиниба), соединения 1 и комбинации ингибиторов EGFR с соединением 1, показаны на фиг. 3a и 4a. Результаты, отражающие соответствующие показатели аддитивности (CI), показаны на фиг. 3b и 4b.
Пример 2: Исследование образования колоний
[0324] Клетки помещали в шестилуночные планшеты в количестве 1000 клеток/лунка в RPMI, 10% ЭБС. Клетки выращивали в течение 24 часов, затем заменяли среду на RPMI, 1% ЭБС, содержащую или не содержащую ингибиторы. Через 72 часа удаляли среду и заменяли ее на свежую среду, не содержащую ингибиторы, и оставляли на 10 дней. После завершения эксперимента удаляли среду и промывали клетки фосфатным буферным раствором (ФБР). Фиксировали колонии и одновременно окрашивали 0,5% кристаллическим фиолетовым в 10% этаноле в течение 15 минут. Откачивали краситель и промывали лунки деионизированной водой до получения прозрачного фона. Затем фотографировали лунки. Для полуколичественного определения кристаллический фиолетовый экстрагировали из колоний с использованием 0,5% раствора Triton X-100 в течение ночи и измеряли поглощение при 570 нм.
[0325] Результаты, представленные в виде изображений образованных колоний клеток PC9 для контроля, ингибитора EGFR (гефитиниба или осимертиниба), соединения 1 и комбинации ингибиторов EGFR с соединением 1 показаны на фиг. 5a и 6a. Результаты, на которых графически представлена площадь образованных колоний в %, показаны на фиг. 5b и 6b.
[0326] Результаты, представленные в виде изображений образованных колоний клеток H1975 для контроля, ингибитора EGFR (гефитиниба или осимертиниба), соединения 1 и комбинации ингибиторов EGFR с соединением 1 показаны на фиг. 7a и 8a. Результаты, на которых графически представлена площадь образованных колоний в %, показаны на фиг. 7b и 8b.
Пример 3. Ферментное исследование ингибирования киназ 1
[0327] Оценку ингибирования киназ FAK, SRC и JAK2 в ферментном исследовании проводили в Eurofins с использованием панели Eurofins KinaseProfiler™. Все соединения получали в виде рабочих растворов с 50x конечной исследуемой концентрацией в 100% ДМСО. При необходимости, более концентрированные маточные растворы разбавляли вручную до 50x с использованием 100% ДМСО. Соединения, поставляемые в виде порошков, перерастворяли до получения 10 мМ маточного раствора в 100% ДМСО, после чего дополнительно разбавляли до 50x. Требуемый объем 50x маточного раствора исследуемого соединения добавляли в исследуемую лунку, после чего добавляли реакционную смесь, содержащую фермент и субстрат. Реакцию запускали путем добавления АТФ в 10 мкМ концентрации. Предварительную инкубацию соединения со смесью фермент/субстрат перед добавлением АТФ не проводили. Обработку данных проводили при помощи специально созданного аналитического программного обеспечения для внутреннего пользования. Результаты выражены как остаточная активность киназы относительно контроля с ДМСО в процентах. Ее вычисляли по следующей формуле: (средний результат в образце - средний результат пустого опыта)/средний результат контроля.
Таблица 1.
Соединение | % оставшейся FAK при исследовании 1 мкМ соединения | % оставшейся SRC при исследовании 1 мкМ соединения | % оставшейся JAK2 при исследовании 1 мкМ соединения |
1 | -1 | 1 | 0 |
2 | -1 | 2 | 3 |
3 | -2 | 8 | 6 |
Пример 4. Ферментное исследование ингибирования киназы 2
[0328] IC50 ингибирования киназ определяли в Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA) согласно способам, описанным по ссылке (Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039). Специфические пары киназа/субстрат, а также требуемые кофакторы получали в реакционном буфере: 20 мМ Hepes pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭГТА, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА, 0,1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% ДМСО (подробное описание отдельных компонентов киназной реакционной смеси см. в дополнительной таблице 2). Соединения вводили в реакционную смесь, затем через ~ 20 минут добавляли смесь АТФ (Sigma, St. Louis MO) и 33P АТФ (Perkin Elmer, Waltham MA) до достижения конечной концентрации 10 мкМ. Взаимодействие проводили при комнатной температуре в течение 120 минут, затем наносили пятна реакционных смесей на бумагу для ионообменного фильтрования P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). Несвязанный фосфат удаляли путем обильной промывки фильтров 0,75% фосфорной кислотой. После вычитания фона, определенного в контрольных реакционных смесях, содержащих неактивный фермент, данные киназной активности выражали как остаточную киназную активность в исследуемых образцах в процентах относительно реакционных смесей с носителем (диметилсульфоксид). При помощи Prism (программное обеспечение GraphPad Software) получали значения IC50 и проводили подстановку в кривые.
Таблица 2
Соединение | FAK IC50 (нМ) | SRC IC50 (нМ) | JAK2 IC50 (нМ) |
1 | 6,96 | 5,29 | 1,04 |
Пример 5. Исследование пролиферации клеток рака легкого NCI-H1975:
[0329] Пять тысяч клеток NCI-H1975 на лунку высеивали в 384-луночный белый планшет в течение 24 часов, а затем обрабатывали соединением 1, AZD9291(осимертиниб) или эрлотинибом, соединением 1 в концентрации 1 мМ или 3 мМ совместно с AZD9291 или эрлотинибом в различных концентрациях в течение 72 часов (37°C, 5% CO2). Пролиферацию клеток измеряли в исследовании обнаружения АТФ на основе люциферазы CellTiter-Glo (Promega) согласно протоколу производителя. IC50 определяли при помощи программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Результаты сведены на фигуре 9 и фигуре 10. Несмотря на то, что в клеточной линии рака легкого NCI-H1975 происходит эндогенная экспрессия двойных мутаций EGFR L858R/T790M, необратимый ингибитор EGFR третьего поколения AZD9291 демонстрировал только частичное ингибирование пролиферации клеток. Авторы исследовали синергическое действие соединения 1 в комбинации с эрлотинибом или AZD9291 в отношении пролиферации клеток NCI-H1975. Соединение 1 по отдельности обеспечивало только частичное ингибирование NCI-H1975 в высокой концентрации (IC50 4 мкМ). Сильную синергию наблюдали для комбинации AZD9291 и соединения 1. AZD9291 с высокой активностью ингибировало NCI-H1975, где IC50 составляла 3 нМ, в присутствии соединения 1 в 3 мкМ концентрации (фигура 9). Комбинация приводила к значительно более полному подавлению пролиферации клеток по сравнению с введением только AZD9291. Вследствие наличия мутации T790M в клеточной линии NCI-H1975 эрлотиниб был не восприимчив к ингибированию пролиферации клеток NCI-H1975, и его значение IC50 улучшалось от 6236 нМ до 1000 нМ при использовании соединения 1 в 3 мкМ концентрации (фигура 10).
Пример 6. Иммуноблоттинг в исследованиях фосфорилирования клеточных киназ
[0330] Клетки НМРЛ NCI-H1975 (содержащие двойные мутации EGFR L858R/T790M) выращивали в среде RPMI, дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой и 100 Ед/мл пенициллина/стрептомицина. Полмиллиона клеток на лунку высеивали в 24-луночный планшет в течение 24 часов, а затем обрабатывали соединением 1, эрлотинибом или AZD9291 или комбинацией соединения 1 с эрлотинибом или AZD9291 в течение 4 часов. Собирали клетки после обработки и проводили лизис в буфере RIPA (50 мМ Tris, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1% NP-40, 0,5% деоксихолат, 0,1% ДСН), дополненном 10 мМ ЭДТА, 1X ингибиторами протеазы и фосфатазы Halt (Thermo Scientific). Лизаты белков (примерно 20 мкг) разделяли на предварительно отлитых 4-12% Bolt Bis-Tris гелях с использованием подвижного буфера MES (Life Technologies), переносили на нитроцеллюлозные мембраны с использованием системы Trans-Blot Turbo Transfer System (Bio-Rad) и детектировали при помощи антител, направленно действующих на фосфорилированный EGFR и общий EGFR (Sigma), фосфорилированный паксиллин и общий паксиллин (Cell Signaling Technology), фосфорилированный STAT3 и общий STAT3 (Cell Signaling Technology), фосфорилированный AKT и общий AKT (Cell Signaling Technology), фосфорилированный ERK (Cell Signaling Technology) и тубулин (Sigma). Антитела, как правило, инкубировали в течение ночи при 4°C при осторожном перемешивании, после чего промывали и инкубировали совместно с соответствующими вторичными антителами, конъюгированными с HRP. Мембраны инкубировали совместно с хемилюминесцентным субстратом в течение 5 минут при комнатной температуре (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Хемилюминесцентные изображения получали в системе визуализации C-DiGit Imaging System (LI-COR Biosciences). Результаты приведены на фигуре 11 и фигуре 12. Соединение 1 не ингибировало фосфорилирование EGFR и зависящим от дозы образом ингибировало фосфорилирование субстрата SRC/FAK паксиллина в клетках NCI-H1975 (фигура 11). В 1 мкМ концентрации соединение 1 обеспечивало минимальное ингибирование фосфорилирования EGFR, AKT и ERK и в значительной степени ингибировало фосфорилирование STAT3 и паксиллина. В 1 мкМ концентрации AZD9291 в значительной степени ингибировал фосфорилирование EGFR, AKT и ERK и обеспечивал минимальное ингибирование фосфорилирования STAT3 и паксиллина. В 1 мкМ концентрации эрлотиниб обеспечивал минимальное ингибирование фосфорилирования EGFR, AKT, ERK, STAT3 и паксиллина. Комбинация соединения 1 и AZD9291 в значительной степени ингибировала фосфорилирование EGFR, AKT, ERK, STAT3 и паксиллина, что обеспечивало синергическое антипролиферативное действие в отношении клеток NCI-H1975.
Claims (15)
1. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу
или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством ингибитора EGFR или его фармацевтически приемлемой соли,
где ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб или его фармацевтически приемлемую соль и
где рак представляет собой рак легкого.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), аденокарциному, плоскоклеточную карциному легкого, крупноклеточную карциному, крупноклеточную нейроэндокринную опухоль или мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
4. Способ по п.1, в котором введение представляет собой пероральное введение.
5. Способ по п.1, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 0,1 мг до 1 г в день.
6. Способ по п.1, в котором указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг до 250 мг в день.
7. Способ по п.1, в котором ингибитор EGFR или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 50 мг до 250 мг в день.
8. Способ по п.1, в котором указанное соединение и ингибитор EGFR получены по отдельности и их вводят в одно и то же время.
9. Способ по п.1, в котором указанное соединение и ингибитор EGFR вводят последовательно.
10. Способ по п.9, в котором указанное соединение вводят первым, а ингибитор EGFR вводят вторым.
11. Способ по п.9, в котором ингибитор EGFR вводят первым, а указанное соединение вводят вторым.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762450455P | 2017-01-25 | 2017-01-25 | |
US62/450,455 | 2017-01-25 | ||
US201862619165P | 2018-01-19 | 2018-01-19 | |
US62/619,165 | 2018-01-19 | ||
PCT/US2018/015150 WO2018140554A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-01-25 | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019126642A RU2019126642A (ru) | 2021-02-26 |
RU2019126642A3 RU2019126642A3 (ru) | 2021-03-31 |
RU2784853C2 true RU2784853C2 (ru) | 2022-11-30 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003640B1 (ru) * | 1998-05-26 | 2003-08-28 | Варнер-Ламберт Компани | Бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины как ингибиторы клеточной пролиферации |
WO2015112806A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Tp Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003640B1 (ru) * | 1998-05-26 | 2003-08-28 | Варнер-Ламберт Компани | Бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины как ингибиторы клеточной пролиферации |
WO2015112806A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Tp Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018212647B2 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
US11452725B2 (en) | Chiral diaryl macrocycles and uses thereof | |
US11666574B2 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
US20240033266A1 (en) | Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds | |
RU2784853C2 (ru) | Комбинационная терапия с применением диарильных макроциклических соединений | |
WO2021061695A1 (en) | Treatment of egfr mutant-related cancers using a combination of egfr and cdk4/6 inhibitors |