FI66866C - Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI66866C FI66866C FI801912A FI801912A FI66866C FI 66866 C FI66866 C FI 66866C FI 801912 A FI801912 A FI 801912A FI 801912 A FI801912 A FI 801912A FI 66866 C FI66866 C FI 66866C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diamino
- acid
- formula
- dimethoxybenzyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 9
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 8
- 102100029076 Histamine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 8
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 2,5-dimethoxybenzylidene Chemical group 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JTTIOYHBNXDJOD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triaminopyrimidine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(N)=N1 JTTIOYHBNXDJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWVAJISUZUMLL-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=C(C)C2=C(N)N=C(N)N=C2NC1=O XMWVAJISUZUMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQMGEPLMTDFBCM-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N=C(N)N=C2N)C2=C1C IQMGEPLMTDFBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHRXKQFQOVNUIX-UHFFFAOYSA-N 6-benzylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical class C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 ZHRXKQFQOVNUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRNUWNYJUHOVPF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methyl 3-oxobutanoate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)CC(C)=O)C=C1OC GRNUWNYJUHOVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFQELAZTJFQRC-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-[(2,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(NC3=NC(N)=NC(N)=C3C=2C)=O)=C1 GRFQELAZTJFQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTURBUDKXLCHG-UHFFFAOYSA-N 6-[dimethoxy(phenyl)methyl]-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical class C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=C(C)C=1C(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 GFTURBUDKXLCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSSHHTHBNRKDQH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-[(2,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=NC3=NC(N)=NC(N)=C3C=2C)Cl)=C1 LSSHHTHBNRKDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZBZWYFRYFAAE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=C(C)C2=C(N)N=C(N)N=C2N=C1Cl VKZBZWYFRYFAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UDDSYDZHCQDYLK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=C(C=C1)OC)CC2=NC=C3C=CC(=O)NC3=N2 Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)OC)CC2=NC=C3C=CC(=O)NC3=N2 UDDSYDZHCQDYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500012752 Camponotus floridanus Pyrokinin 3 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710167853 N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N ethanol;pentane Chemical compound CCO.CCCCC WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
UljSgtfl fftl m^UULUTUSjULItAlSU ,
Wa lBJ (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT 668 6 6 ^ ^ ^1) Kv.Hu/lm.a3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) 801912 (22) HakmnMM—Ameknln^dag 13.06.80 ’ (23) MkupUvl—GlkJstwttdaf 13.06.80
(41) Talkit )ulklMksl — Blhrtt offamHg ^ gO
Patentti- ja rekisterihallitus (44) NShtMMpanon ]a kimlJulfcaiMn pvm. — , 1 no 0/,
Patent· och regtiterstyrelsen AiaSkan wth«4 odt mUkiiftan peMlcarad ->1 ·Uö ·04 (32)(33)(31) Pyritty «uoikmra—Begird prior** 1 4. 06.79 1**.06.79, 14.06.79, 14.06.79 Englanti-England(GB) 7920703, 7920704, 7920705, 7920706 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.1.,
Engl ant i-Eng land(GB) (72) Eugene Michael Grivsky, Fairfax, Virginia,
David Stanley Duch, Cary, North Carolina,
Carl William Sigel, Raleigh, North Carolina,
Charles Adam Nichol, Durham, North Carolina, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä antiproliferatiivisten 2,4-diamino-6-(dialkoksibentsyyli)-pyrido/2,3-d7pyrimidiinien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av antiproliferät iva 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido-/2,3_<l7pyrimidiner GB-patentissä n:o 1 084 103 on kuvattu 2,4-diaminopyrido-(2,3-d)pyrimidiinejä, joiden kaava on NH2 r1 >Wr2
1 1 .K
H2N^ f 2 jossa R on alkyyliryhmä ja R on substituoimaton bentsyyliryhmä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkyyli- tai alk-oksiryhmällä substituoitu bentsyyliryhmä.
2 66866
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on esitetty olevan suuri in vitro ja in vivo vaikutus bakteereja tai bakteeritulehduksia vastaan koe-eläimillä.
Sittemmin on havaittu, että GB-patentissa 1 084 103 esitetyillä, kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on jonkin verran esto-vaikutusta imettäväisten dihydrofolaatti-reduktaasia (DHFR) vastaan ja teho oli riittävä niiden saamiseksi käyttökelpoisiksi tautitilojen hoitoon, joissa imettäväisten DHFR-esto on suositeltavaa.
On edelleen havaittu, että useat näistä yhdisteistä ovat tehokkaita N-metyylitransferaasin (HMT) estoaineita, histamiinin metabolismissa esiintyvän entsyymin. Täten ne usein aiheuttavat histamiinin epäedullista kerääntymistä elimiin ja kudoksiin. Histamiinin vaikutukset ovat hyvin tunnettuja ja näiden yhdisteiden käyttöä rajoittaa siten huomattavasti niiden voimakas HMT-esto.
Jatkotutkimukset osoittivat, että useat kaavan (I) mukaiset muut yhdisteet omaavat myös DHFR-estokyvyn, mutta että nämä myös olivat tehokkaita HMT-estoaineita. Muilla yhdisteillä, joiden HMT-estokyky oli hyväksyttävän pieni, havaittiin olevan riittämätön teho DHFR-estoaineina.
Nyt on yllättävästi havaittu, että määrätyt 2,4-diamino- 6-(dimetoksibentsyyli)-5-metyyli-pyrido(2,3-d)pyrimidiinit, jotka kuuluvat kaavan (I) piiriin mutta joita ei ole erikoisesti esitetty GB-patentissa 1 084 103, eivät ole vain erittäin tehokkaita DHFR-estoaineita imettäväisillä, vaan niiden HMT-estokyky on myös hyväksyttävän pieni. Näitä yhdisteitä esittää seuraava kaava (II) ja ovat ne tehokkaita hoidettaessa prolifera-tiivisia tauteja, kuten psoriasis'ta, ihon endoteeli- ja epiteelisolujen karsinoomeja sekä erisyöpälajeja mukaanluettuina leukemiat, lymfoomat, sarkoomat ja kiinteät syöpälajit.
Keksinnön avulla saadaan täten yhdisteitä, joiden kaava on NH0 CH-.
1^1" CH2Ar H 2N N ^
II
jossa Ar on 6 6866 3
OR OR
\ _ / ~€2) tai -(Cy-0Rl ^ OR1 joissa kaavoissa ja R ja R^ tarkoittavat (C^-Cg)-alkyyliä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Edullisesti valmistetaan yksiemäksisiä suoloja.
Edullisesti R ja R^ tarkoittavat metyyliä. Erikoisen suositeltava on 2,4-diamino-5-metyyli-6-(2,5-dimetoksibentsyyli)-pyrido(2,3-d)-pyrimidiini.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden antiproliferatiivinen teho perustuu vapaaseen emäkseen ja siten happoadditiosuolaan osallistuvan hapon luonteen merkitys on vähäisempi. Näihin happo-additiosuoloihin kuuluvat esimerkiksi suolat, jotka on johdettu suolahaposta, jodivetyhaposta, rikkihaposta, fosforihaposta, etik-kahaposta, p-tolueenisulfonihaposta, metaanisulfonihaposta, ma-leiinihaposta, maitohaposta, sitruunahaposta, viinihaposta, meri-pihkahaposta, oksaalihaposta, p-klooribentseenisulfonihaposta, isotionihaposta , glukuroonihaposta, pantoteenihaposta ja lakto-bionihaposta.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa jonkun alalla tunnetun menetelmän mukaan valmistettaessa analogisen rakenteen omaavia yhdisteitä.
Erikoisesti kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lohkaisemalla ryhmä R^ pelkistävästi yhdisteestä, jonka kaava on
NH CH
X 3 (III)
H ^-R
2 4 668 6 6 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin kaavassa (II) ja on poistuva ryhmä, joka voidaan poistaa hydraamalla. Näihin ryhmiin kuuluvat esimerkiksi merkapto- tai halogeeni- (esim. kloori) ryhmät.
3
Jos kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä R on SH-ryhmä, detiatiointi voidaan suorittaa sopivasti reaktion avulla pelkistävän aineen, esimerkiksi Raney-nikkelin tai Raney-koboltin kanssa tai hydraamalla katalyyttisesti käyttäen vetyä katalyytin kuten hiilellä olevan palladiumin läsnäollessa.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, jolloin R^ on merkapto-ryhmä, voidaan valmistaa vastaavasti 7-kloori-yhdisteestä (III) 3 (R = Cl) reaktion avulla hydrosulfidin kanssa, kuten GB-patentis-sa n:o 913 710 on esitetty tai käsittelemällä vastaavaa 7-hydr-oksi-yhdistettä fosforipentasulfidi11a.
Tapauksessa, jolloin R^ on halogeeniatomi kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä, kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sopivasti esimerkiksi katalyyttisen hydrauksen avulla.
Vaikka on mahdollista annostella kaavan (II) mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja (kutsutaan tämän jälkeen nimellä "aktiiviset yhdisteet") raakana kemikaalina, käytetään niitä edullisesti farmaseuttisina valmisteina.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät aktiivista yhdistettä yhdessä sitä varten sopivan farmaseuttisen kantajan kanssa. Kantajan täytyy olla "hyväksyttävän" siinä mielessä, että se on yhteensopiva valmisteen muiden aineosien kanssa eikä ole haitallinen vastaanottajalle.
Farmaseuttisia koostumuksia valmistetaan yhdistämällä aktiivista yhdistettä ja sen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
Paikallinen annostus on erikoisen sopiva, jos aktiivista yhdistettä käytetään proliferatiivisten ihotautien hoitoon.
Termillä "paikallinen" tässä yhteydessä tarkoitetaan sopivaan farmaseuttiseen kantajaan lisätyn aktiivisen aineosan käyttöä annosteltuna tautikohtaan paikallisvaikutuksen saamiseksi.
Paikalliseen annosteluun sopivat farmaseuttiset valmisteet voivat olla vedettömässä muodossa kuten voiteena, liuoksena, tah-
II
66866 nana, hyytelöinä, suihkeina, aerosoleina ja öljyhauteina. Termiin voide kuuluvat valmisteet (mukaanluettuina salvat), jotka ovat luonteeltaan öljymäisiä, absorptiokykyisiä, vesiliukoisia ja emul-siotyyppisiä, esimerkiksi vaseliiniin, lanoliiniin, polyetyleeni-glykoleihin ja näiden seoksiin perustuvat valmisteet.
Paikallisesti annosteltavat valmisteet voivat sisältää aktiivista aineosaa 0,05-2 painoprosenttia, edullisesti Q,l-1 painoprosenttia ja kaikkein edullisimmin 0,2-0,5 painoprosenttia.
Muihin farmaseuttisiin valmisteisiin kuuluvat ne, jotka soveltuvat oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen annostukseen, vaikkakin oraalinen annostustapa on suositeltava. Valmisteita voidaan tarvittaessa annostella erillisinä yksikköannoksina ja voidaan niitä valmistaa farmasiassa hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Sopiva yksikköannosvalmiste sisältää aktiivista aineosaa 50-1000 milligramman, edullisesti 100-500 milligramman ja kaikkein edullisimmin noin 200 milligramman suuruisen määrän ja käytetään niitä päivittäin kerran tai useammin.
Kaikkiin menetelmiin näiden valmisteiden valmistamiseksi kuuluu vaihe aktiivisen aineosan yhdistämiseksi nestemäisiin kantajiin tai hienojakoisiin kiinteisiin kantajiin tai molempiin näistä ja muotoilemalla tuote sitten haluttaessa tarvittavaksi valmisteeksi .
Oraaliseen annostukseen sopivat farmaseuttiset valmisteet, joissa kantaja on kiinteä aine, muodostetaan edullisimmin yksikkö-annosvalmisteiksi kuten pillereiksi, kapseleiksi, pulveriksi tai tableteiksi, joista jokainen sisältää etukäteen määrätyn määrän aktiivista yhdistettä. Tabletit voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla haluttaessa yhden tai useamman lisäaineen kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivista yhdistettä vapaasti virtaavassa muodossa kuten jauheena tai rakeina sekoitettuna mahdollisesti sideaineen, liukastusaineen, inertinlaimentimen, pinta-aktiivisen aineen tai dispergoivan aineen kanssa. Valetut tabletit voidaan valmistaa valamalla inertissä laimentimessa. Tabletit voidaan haluttaessa päällystää ja jos ne ovat päällystämättömiä, voidaan ne urittaa haluttaessa. Kapseleita voidaan valmistaa täyttämällä aktiivista yhdistettä joko yksinään tai sekoitettuna yhden tai useamman lisäaineen kanssa kapselikoteloihin, jotka sitten suljetaan tavan- 66866 omaisella tavalla. Pulveri vastaa kapselia, jolloin aktiivinen aineosa yhdessä muiden lisäaineiden kanssa suljetaan riisipaperi-kuoreen.
Oraaliseen annostukseen sopivia farmaseuttisia valmisteita, joissa kantaja on neste, voidaan valmistaa liuoksena tai suspensiona vesipitoiseen nesteeseen tai nestemäiseen öljy-vedessä tai vesi-öljyssä olevana emulsiona.
Rektaaliseen annostukseen soveltuvat farmaseuttiset valmisteet, joissa kantaja on kiinteä aine, käytetään edullisimmin yksikköannos-suppositoreina.
Sopiviin kantajiin kuuluvat kaakaovoi ja muut alalla tavallisesti käytetyt materiaalit ja suppositorit voidaan sopivasti valmistaa sekoittamalla aktiivista aineosaa pehmennetyn tai sulatetun kantajan (kantajien) kanssa, jota seuraa jäähdytys ja muotoilu muoteissa.
Parenteraaliseen annostukseen soveltuviin farmaseuttisiin valmisteisiin kuuluvat aktiivisen yhdisteen steriilit liuokset tai suspensiot vesi- tai öljypitoisessa kantajassa. Nämä valmisteet ovat sopivasti yksikköannoksia tai moniannossäiliöitä, jotka suljetaan valmisteen lisäämisen jälkeen käyttöhetkeen saakka.
On ymmärrettävä, että edellämainittujen kantaja-aineiden lisäksi edelläesitettyihin farmaseuttisiin valmisteisiin voi sisältyä haluttaessa yhtä tai useampaa lisäkantaja-aineosaa kuten laimentimia, puskureita, makuaineita, sideaineita, pinta-aktiivi-sia aineita, sakeuttajia, voiteluaineita, säilytysaineita (anti-oksidantit mukaanluettuina) ja vastaavia aineita sekä aineita valmisteen saamiseksi isotooniseksi tarkoitetun vastaanottajan veren kanssa.
Kuten edellä on mainittu, esiteltävän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa proliferatiivisia sairauksia. Keksintö antaa siten edelleen menetelmän prolifera-tiivisen sairauden hoitamiseksi imettäväisellä, ihminen mukaanluettuna, mikä menetelmä käsittää aktiivisen yhdisteen tehokkaan, myrkyttömän määrän annostelun kerran tai useammin päivässä oraalisesti tai paikallisesti käytettynä.
Il 7 6 6 8 6 6
Aktiivisen yhdisteen määrä/ joka vaaditaan terapeuttista vaikutusta varten antiproliferatiivisena aineena, vaihtelee luonnollisesti ei vain käytetyn määrätyn suolan mukaan vaan myös annostustavasta riippuvaisena. Yleensä sopiva annos imettäväisen (ihminen mukaanluettuna) käsittelyä varten on alueella 0,1-100 mg/kg ruumiinpainoa kohti (mg/kg) vuorokaudessa, edullisesti määrä on alueella 2,0-50 mg/kg ja vielä edullisemmin alueella 5-20 mg/kg.
Aktiivisiin yhdisteisiin liittyvät myrkylliset vaikutukset ovat tyypillisesti niitä, joihin yhdistyy foolihappotason alenemista, kuten luuytimen heikkenemistä, megaloblastisia muutoksia ja gastrointestinaalisia haavaumia. Kalsiumleukovoriinia (5-formyyli-5,6,7,8-tetrahydrofoolihapon kalsiumsuolaa) voidaan annostella näiden myrkyllisten vaikutusten torjumiseksi tai niiden esiintymisen estämiseksi. Kalsiumleukovoriinin annostus voidaan suorittaa samanaikaisesti käsittelyn kanssa tai milloin myrkylli-syysoireita esiintyy.
Täten aktiivisen yhdisteen hematologinen vaikutus voidaan estää tai sitä voidaan vähentää annostelemalla samanaikaisesti leu-kovoriinia. Täten aktiivisen yhdisteen tasoa kuodoksissa voidaan turvallisesti nostaa suurentamalla yhdisteen annostusmäärää annostamalla samanaikaisesti leukovoriinia.
Seuraavat esimerkit esittelevät keksintöä .
Esimerkki 1 2,4-diamino-5-metyyli-6-(2,5-dimetoksibentsyyli)pyrido- (2,3-d)pyrimidiini
Seosta, joka sisälsi 2,5-dimetoksibentsaldehydiä (100 g), etyyliasetoasetaattia (84,5 g), vedetöntä bentseeniä (200 ml), piperidiiniä (6 ml) ja etikkahappoa (12 ml), keitettiin palauttaen 3 tuntia laitteessa, joka oli varustettu Rean-Stark-loukulla atseo-trooppisesti tislautuneen veden talteenottamiseksi. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin bentseeniä (30Q ml) ja liuosta pestiin peräkkäin vedellä (100 ml), kylmällä 0,1N suolahapolla (200 ml), 5-prosenttisella natriumbikarbonaattivesiliuoksella (200 ml) ja 8 66866 laimealla etikkahapolla (100 ml) ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yläpuolella. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja saatu öljy tislattiin, kp. 169-170°C/ 0,3 mmHg),jolloin saatiin etyyli- oC- (2,5-dimetoksibentsylideeni)-asetoasetaattia (104 g; 64 %) , joka kiinteytyi seisoessaan (sp. 68-69°C) ja joka kiteytettiin uudestaan etanoli-pentaanista (sp. 72-73°C). Osa tuotteesta (38 g) pelkistettiin katalyyttisesti käyttäen 5 % hiilellä olevaa katalyyttiä (Pd/C) etyyliasetaatista (150 ml). Liuottimen poistamisen jälkeen puhdistettiin tuote tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin etyyli- (2,5-di-metoksibentsyyli)asetoasetaattia, kp. 146-148°C/0,3 mmHg.
Seosta, joka sisälsi etyyli-o^-(2,5-dimetoksibentsyyli)asetoasetaattia (21,2 g), 2,4,6-triaminopyrimidiiniä (10 g) ja difenyy-lieetteriä (100 ml), kuumennettiin 190-230°C lämpötilassa 1,5 tuntia Dean-Stark-loukulla varustetussa laitteessa ja vesi-etanoli (4 ml) otettiin talteen. Metanolia (200 ml) ja etanolia (50 ml) lisättiin jäähdytettyyn reaktioseokseen. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja sitä käsiteltiin kiehuvalla vedellä (1 1), jolloin saatiin 2,4-diamino-5-metyyli-6-(2,5-dimetoksibentsyyli-7-okso-7,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidiiniä (17 g), sp. 325-326°C.
2,4-diamino-5-metyyli-6-(2,5-dimetoksibentsyyli)-7-okso- 7,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidiiniä (8 g) kloorattiin käsittelemällä Vilsmeier-reagentilla valmistettuna lisäämällä hitaasti tio-nyylikloridia (28,6 g) kuivassa kloroformissa (25 ml) dimetyyli-formamidin (17,5 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) Q-5°C:ssa. Pyridopyrimidiinin ja Vilsmeier'in reagentin seosta sekoitettiin, sen annettiin asteettain saavuttaa ympäristönlämpötila ja keitettiin sitten palauttaen 3 tuntia. Sitä käsiteltiin sitten etanolipitoisella emäksellä (8Q ml) pitäen lämpötilan 25-30°C:ssa jäähdyttäen. Muodostunut ruskea tuote eristettiin, sitä käsiteltiin edelleen ammoniakin vesiliuoksella ja kiteytettiin sitten uudestaan etanolista, jolloin saatiin 2,4-diamino-5-metyyli-6-(2,5-dimetoksibentsyyli) -7-klooripyrido-(2,3-d)pyrimidiiniä, sp. 193-196°C (hajoaa).
Klooriyhdiste (0,3 g) liuotettiin etanoliin (200 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (0,2 g). Lisättiin 5 % palladiumia hiilellä sisältävää katalyyttiä (0,2 g) ja aloitettiin hydraus. Pelkistyminen oli täydellinen 48 tunnin kuluttua ja saatiin 2,4-
II
66866 9
diamino-5-metyyli-6-(2 ,5-dimetoksibentsyyli)-pyrido(2,3-d)pyrimidiiniä, sp. 252-254°C
Esimerkki 2 2,4-diamino-6-(3,4-dimetoksibentsyyli)-5-metyylipyrido- (2,3-d)pyrimidiini
Seosta, joka sisälsi 3,4-dimetoksibentsaldehydiä (100 g) etyyliasetoasetaattia (78 g) ja vedetöntä bentseeniä (100 ml), keitettiin palauttaen 3 tuntia, minä aikana teoreettinen määrä vettä poistettiin atseotrooppisesti tislaamalla. Liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin etyyli-asetaatti/pentaani-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-Of-(3,4-di-metoksibentsylideeni)asetoasetaattia (153 g), sp. 72°C. (Analyyttinen näyte kiteytettäessä uudestaan (etanoli/pentaanista) sulamispiste 85-86°C).
Etyyli-c>{-(3,4-dimetoksibentsylideeni) asetoasetaattia (50 g) pelkistettiin katalyyttisesti Parr'in matalapainelaitteessa etyyliasetaatissa (150 ml) käyttäen katalyyttinä 5 % palladiumia hiilellä (Pd/C) (3 g). Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännösöljy tislattiin, jolloin saatiin etyyli-*^.-(3,4-dimetoksibentsyyli)asetoasetaattia (42 g; kp. 162-164°C/0,4 mmHg).
Seosta, joka sisälsi etyyli-C^-(3,4-dimetoksibentsyyli)asetoasetaattia (42 g) ja 2,4,6-triaminopyrimidiiniä (21 g) difenyyli-eetterissä (120 ml), kuumennettiin 190-230°C:ssa 2 tuntia, minä aikana muodostunut etanoli ia vesi poistettiin atseotrooppisesti tislaamalla. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin metano-lia (250 ml) ja etanolia (50 ml). Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja sitä käsiteltiin kiehuvalla vedellä (1 1), jolloin saatiin 2,4-diamino-5-metyyli-6-(3.4-dimetoksibentsyyli)- 7-okso-7,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidiiniä (26 g), sp. 346-348°C.
Dimetyyliformamidin (17,5 g) liuokseen kloroformissa (75 ml) lisättiin tionyylikloridia (14 g) kloroformissa (25 ml) 0-5°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 55-60°C lämpötilaan noin 5 minuutin ajaksi ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Reaktioseokseen lisättiin 2Q minuutin aikana 0°C:ssa 2,4-diamino-5-metyyli-6-(3,4-dimetoksibentsyyli) -7-okso-7,8-dihydropyrido(2,3-d)pyrimidiiniä (8,2 g).
10 66866
Lisättiin kloroformia (50 ml) ja seosta keitettiin palauttaen 2,5 tuntia ja lisättiin etanolipitoista emästä (50 ml). Saatu ruskea tuote otettiin talteen suodattamalla, sitä käsiteltiin 2N natriumhydroksidillä ja kiteytettiin uudestaan etanolista raa'an tuotteen (7,6 g) saamiseksi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanoli/vesi-seoksesta saatiin 2,4-diamino-5-metyyli-6-(3,4-di-metoksibentsyyli)-7-klooripyrido(2,3-d)pyrimidiiniä (2 g) sp. 224-225°C (hajoaa). Tämä lisättiin etanoliin (250 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (0,2 g). Lisättiin 5 % palladiumia hiilellä sisältävää katalyyttiä (0,1 g) ja aloitettiin hydrogenointi. Pelkistys oli täydellinen 4 tunnin kuluttua Parrlow'in painelaittees-sa paineen ollessa 2,45-2,80 kp/cm ja saatiin 2,4-diamino-6-(3,4-dimetoksibentsyyli)-5-metyylipyrido(2,3-d)-pyrimidiiniä (0,1 g), sp. 265-268°C (hajoaa).
Esimerkki 3
Dihydrofolaattireduktaasin (DHFR) esto imettäväisillä 2,4-diamino-6-bentsyylipyrido(2,3-d)pyrimidiinien avulla Testiyhdisteiden estovaikutus DHFRrää vastaan puhdistettuna osittain rotan maksasta määritettiin. Tulokset on esitetty
Q
seuraavassa taulukossa 1. IC^Q-arvoa 5 x 10 M tai pienempää pidetään verrattain tehokkaana, IC^Q-arvo 1 x 10 on erikoisen tehokas.
Il 66866 11
Taulukko 1 nh2 ft
AjJy*
t^N N
Testiyhdiste
R1 ^ ic5Q 1Ö8M
CH, -CH^Pk 3 4
D
CH3 C^"<Ö 1.* CH3 2.7 och3 CH3 5.0 CH3 cHl^yocHj „ CH3 9 H 25 OCHj CH3 C"»--0 0..5 oCHj CH3 0.78 12 66 8 6 6
Esimerkki 4
Histamiini-N-metyylitransferaasin esto 2,4-diamino-6-bentsyylipyrido(2,3-d)pyrimidiinin vaikutuksesta Määrättiin esimerkissä 3 käytetyn testiyhdisteiden vaikutus HMT:tä vastaan. Tulokset on esitetty taulukossa 2. Pienempi kuin 20 % oleva esto on hyväksyttävä ja vaikutuksen puuttuminen tätä entsyymiä vastaan on mitä edullisinta, koska jokainen vaikutus histamiinin metabolismiin täytyisi minimoida.
Il 13 6 6 8 6 6 NH2 λ'
Taulukko 2
l^N N
Testiyhdiste -- HMT-esto (%) arvolla 10 ch3 -CHxPK 51
Cl CH3 0,-0 59 CH3 ei testattu OCHj CH3 CHa-^Q) 18 CH3 C^OCH, 20 CH3 CM*r^^-Cx»s 55 H ^8 OCH, CH3 C^~<0) 11
M«S
_/0C«3 CH3 CHi.—<O^0a<i 19 14 .
66866
Esimerkki 5 2.4- diamino-6- (2,5-dimetoksibentsyyli) -5-metyylipyrido-(2,3-d)-pyrimidiinin syöpää vastustava vaikutus Kiinteitä Walker 256 syöpäkasvaimia istutettiin ihonalaisesti kolmeen ryhmään rottia. Kolmantena päivänä kasvaimien istuttamisen jälkeen aloitettiin lääkekäsittely ja sitä jatkettiin 5 peräkkäistä vuorokautta. Yhtä rottaryhmää käsiteltiin 2,4-di-amino-6-(2,5-dimetoksibentsyyli)-5-metyylipyrido-(2,3-d)-pyri-midiinillä annoksen ollessa 25 mg/kg päivässä, toista ryhmää käsiteltiin samalla yhdisteellä annoksen ollessa 15 mg/kg päivässä ja kolmas ryhmä jätettiin vertailun vuoksi käsittelemättä. 17 vuorokauden kuluttua käsiteltyjen ryhmien rotilla oli keskimääräinen syöpäkasvaintilavuus vastaavasti 29 % ja 10 % käsittelemättömään ryhmään verrattuna.
Toisessa tutkimuksessa syöpäkasvaimia istutettiin ihonalaisesti ja lääkekäsittelyä viivästettiin 10 vuorokauteen istuttamisesta. Lääkekäsittely muodostui annostuksesta 30 mg/kg päivässä päivinä 10-13 ja 50 mg/kg päivinä 20, 24 ja 28 syöpäkasvaimen siirron jälkeen. Keskimääräiset kasvaimien tilavuudet mitattiin tämän tutkimuksen kuluessa. Kasvainten tilavuudet eläimillä, jotka eivät saaneet hoitoa, kasvoivat nopeasti, kun taas lääkkeellä käsitellyillä eläimillä esiintyi alenemista keskimääräisessä kasvaimen tilavuudessa havaintoaikana. 23 vuorokautta syöpäkasvaimien siirron jälkeen T/C-arvo oli 0,03.
Esimerkki 6 2.4- diamino-6-(2,5-dimetoksibentsyyli)-5-metyylipyrido-(2,3-d)pyrimidiinin vaikutus leukemiaa vastaan Leukemia P388 soluja istutettiin intraperitoneaalisesti CDF:ssä Charles River naarashiiriin, jokaisen eläimen saadessa
Cj 10 solua. Vuorokauden kuluttua leukemia-solujen istuttamisen jälkeen aloitettiin lääkekäsittely ja sitä jatkettiin kahdesti päivässä kolmen vuorokauden aikana; Neljä hiiriryhmää käsiteltiin 2,4-diamino-6-(2,5-dimetoksibentsyyli)-5-metyylipyrido(2,3-d)pyri-midiinillä annosten ollessa 22, 33,5, 50 ja 75 mg/kg ruumiinpainoa kohti ja viides ryhmä jätettiin käsittelemättä vertailua varten. Kaikki käsittelemättömät hiiret kuolivat leukemiaan 10 ja 12 vuorokauden välillä keskimääräisen elinajan ollessa 11 vuoro-
II
66866 kautta. Kaikki käsitellyt hiiret elivät kauemmin, kuin käsittelemättömät eläimet elinaikojen prosentuaalisten pitenemisten ollessa 145 %, 159 %, 140 % ja 154 % vastaavasti 22, 35,5, 50 ja 75 mg/kg olevilla annoksilla käsitellyille eläimille. Tämä on erittäin merkittävä vaikutus. Mitään lääkkeestä johtuvaa myrkky-vaikutusta ei havaittu.
Samoin suoritetussa kokeessa testattiin kaksi läheisesti vastaavaa yhdistettä niiden leukemian estovaikutuksen suhteen samoilla 22, 35,5, 50 ja 75 mg/kg olevilla annoksilla vastaavasti ja käyttäen samaa käsittelyaikataulua. Vastaava pyridopyrimidiini 4-metoksibentsyyli-substituentin kanssa oli tehoton kaikilla annoksilla ja 2-klooribentsyyliyhdisteen vaikutus oli vain heikko tai juuri havaittavissa. Täten 2,5-dimetoksibentsyyliyhdisteen vaikutus leukemian suhteen oli huomattavasti suurempi kuin näiden, vastaavan rakenteen omaavien yhdisteiden.
Claims (2)
1. Menetelmä antiproliferatiivisten 2,4-diamino-6-(dialkoksibentsyyli ) pyrido/*2,3-d/pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on nh2 ch3 CH 2 Ar i il T (ii) H2N^N^^N^ jossa Ar on: OR __//0R "(^5) tai ~{v3y~0Rl ^OR1 joissa kaavoissa R ja R^ tarkoittavat (C^-Cg)-alkyyliryhmää sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lohkaistaan ryhmä R^ pelkistävästä yhdisteestä, jonka kaava on NK2 ch3 1 Il (III) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä (II) ja R^ on poistuva ryhmä, joka voidaan poistaa hydraamalla ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavassa II R ja R1 tarkoittavat metyyliryhmää.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7920703 | 1979-06-14 | ||
| GB7920704 | 1979-06-14 | ||
| GB7920706 | 1979-06-14 | ||
| GB7920706 | 1979-06-14 | ||
| GB7920705 | 1979-06-14 | ||
| GB7920705 | 1979-06-14 | ||
| GB7920703 | 1979-06-14 | ||
| GB7920704 | 1979-06-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801912A7 FI801912A7 (fi) | 1980-12-15 |
| FI66866B FI66866B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66866C true FI66866C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=27449125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801912A FI66866C (fi) | 1979-06-14 | 1980-06-13 | Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0021292B1 (fi) |
| AU (1) | AU532842B2 (fi) |
| CA (1) | CA1132137A (fi) |
| DE (1) | DE3062268D1 (fi) |
| DK (1) | DK157451C (fi) |
| FI (1) | FI66866C (fi) |
| HU (1) | HU184787B (fi) |
| IE (1) | IE49992B1 (fi) |
| IL (1) | IL60307A (fi) |
| IT (1) | IT1146940B (fi) |
| MY (1) | MY8500059A (fi) |
| NZ (1) | NZ194045A (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8702758D0 (en) * | 1987-02-06 | 1987-03-11 | Wellcome Found | Treatment of disease |
| EP0278686A1 (en) * | 1987-02-07 | 1988-08-17 | The Wellcome Foundation Limited | Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof |
| US4889859A (en) * | 1988-02-05 | 1989-12-26 | The Trustees Of Princeton University | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives |
| US5547954A (en) * | 1994-05-26 | 1996-08-20 | Fmc Corporation | 2,4-Diamino-5,6-disubstituted-and 5,6,7-trisubstituted-5-deazapteridines as insecticides |
| US6498163B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-12-24 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| DE69839338T2 (de) * | 1997-02-05 | 2008-07-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
| EP1806348A3 (en) * | 1997-02-05 | 2008-01-02 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido [2, 3 -d] pyrimidines and 4-amino-primidines as inhibitors of cellular proliferation |
| EP1801112A1 (en) * | 1998-05-26 | 2007-06-27 | Warner-Lambert Company LLC | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| EE200000706A (et) | 1998-05-26 | 2002-06-17 | Warner-Lambert Company | Bitsüklilised pürimidiinid ja bitsüklilised 3,4-dihüdropürimidiinid kui rakkude proliferatsiooni inhibiitorid |
| EP1180369A4 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-24 | Sankyo Co | ANTI-FAS ANTIBODY MEDICAL COMPOSITIONS |
| DE60303009T2 (de) | 2002-01-22 | 2006-07-13 | Warner-Lambert Co. Llc | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2937284A (en) * | 1958-05-01 | 1960-05-17 | Burroughs Wellcome Co | 2, 4-diamino-5, 6-dialkylpyrido (2, 3-d) pyrimidines and method |
| GB970583A (en) * | 1961-07-19 | 1964-09-23 | Wellcome Found | 2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidines |
| US3322765A (en) * | 1963-10-30 | 1967-05-30 | Burroughs Wellcome Co | 2, 4-diamino-6-benzylpyrido-(2, 3-d) pyrimidines and method |
-
1980
- 1980-06-13 NZ NZ194045A patent/NZ194045A/en unknown
- 1980-06-13 IL IL60307A patent/IL60307A/xx unknown
- 1980-06-13 DK DK254780A patent/DK157451C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 FI FI801912A patent/FI66866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 IT IT48968/80A patent/IT1146940B/it active
- 1980-06-13 CA CA354,009A patent/CA1132137A/en not_active Expired
- 1980-06-13 EP EP80103325A patent/EP0021292B1/en not_active Expired
- 1980-06-13 DE DE8080103325T patent/DE3062268D1/de not_active Expired
- 1980-06-13 HU HU801494A patent/HU184787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 AU AU59275/80A patent/AU532842B2/en not_active Expired
- 1980-06-13 IE IE1220/80A patent/IE49992B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY59/85A patent/MY8500059A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK254780A (da) | 1980-12-15 |
| IE49992B1 (en) | 1986-01-22 |
| NZ194045A (en) | 1984-09-28 |
| IE801220L (en) | 1980-12-14 |
| IL60307A0 (en) | 1980-09-16 |
| CA1132137A (en) | 1982-09-21 |
| FI66866B (fi) | 1984-08-31 |
| DK157451C (da) | 1990-05-21 |
| MY8500059A (en) | 1985-12-31 |
| AU5927580A (en) | 1980-12-18 |
| EP0021292A1 (en) | 1981-01-07 |
| IT8048968A0 (it) | 1980-06-13 |
| AU532842B2 (en) | 1983-10-13 |
| HU184787B (en) | 1984-10-29 |
| FI801912A7 (fi) | 1980-12-15 |
| DK157451B (da) | 1990-01-08 |
| EP0021292B1 (en) | 1983-03-09 |
| IL60307A (en) | 1984-02-29 |
| IT1146940B (it) | 1986-11-19 |
| DE3062268D1 (en) | 1983-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU598093B2 (en) | Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof | |
| FI73682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| HK23388A (en) | Substituted pyrimidines, their synthesis and compositions containing them, their use in medicine and intermediates for making them | |
| FI66866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner | |
| US4897395A (en) | Treatment with dialkoxy pyridopyrimidines | |
| US20100152206A1 (en) | Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof | |
| US4512992A (en) | Treatment with dialkoxy pyridopyrimidine compounds | |
| US20170015672A1 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for selectively targeting tumor cells with fr-alpha and fr-beta type receptors | |
| US5380759A (en) | Methyl N-[6-(3,4,5-trimethoxybenzloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-2-zyl]carbamate used to treat leukemia | |
| RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
| EP0369145A2 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| EP0173624A2 (en) | 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them | |
| US4511557A (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0129258B1 (en) | Imidazoquinazoline compound | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| EP0134928A1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| US4755516A (en) | Antiviral compounds | |
| WO1993010119A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4818759A (en) | Treatment of disease | |
| EP0811624A1 (en) | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4021554A (en) | 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives | |
| US4959474A (en) | Dialkoxy pyridopyrimidine compounds | |
| US4521534A (en) | Imidazo[2,1-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives, methods of preparation and use | |
| US4237049A (en) | Method for preparing 6-phenyl-triazolo or imidazolo-(2,3,4)-benzotriazepines and the novel intermediates used therewith |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |