DE69839338T2 - Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation - Google Patents

Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Pyridopyrimidine und 4-Aminopyrimidine, die Cyclin-abhängige Kinase und Wachstumsfaktor-vermittelte Kinaseenzyme hemmen und als solche zum Behandeln von zellproliferativen Störungen, wie Arteriosklerose, Restenose und Krebs, nützlich sind.
  • KURZDARSTELLUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Zellzykluskinasen sind natürlich vorkommende Enzyme, die in die Regulierung des Zellzyklus einbezogen sind (Meijer L., „Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351–363). Typische Enzyme schließen die Cyclin-abhängigen Kinasen (cdk) cdk1, cdk2, cdk4, cdk5, cdk6 und wee-1-Kinase ein. Es hat sich gezeigt, dass erhöhte Aktivität oder temporäre anormale Aktivierung von diesen Kinasen zur Entwicklung von Humantumoren und anderen proliferativen Störungen, wie Restenose, führen. Verbindungen, die cdks hemmen, entweder durch Blockieren der Wechselwirkung zwischen einem Cyclin und seinem Kinasepartner oder durch Binden daran und Inaktivieren der Kinase, verursachen Hemmung von Zellproliferation und sind somit zum Behandeln von Tumoren oder anderen anormal proliferierenden Zellen nützlich.
  • Verschiedene Verbindungen, die cdks hemmen, haben sowohl vorklinisch als auch klinisch Antitumoraktivität gezeigt. Zum Beispiel ist Flavopiridol ein Flavonoid, das sich als ein starker Hemmer von verschiedenen Typen von Brust- und Lungenkrebszellen erwies (Kaur, et al., J. Natl. Cancer Inst., 1992; 84: 1736-1740; Int. J. Oncol., 1996; 9: 1143–1168). Es hat sich gezeigt, dass die Verbindung cdk2 und cdk4 hemmt. Olomoucin [2-(Hydroxyethylamin)-6-benzylamin-9-methylpurin] ist ein starker Hemmer von cdk2 und cdk5 (Vesely, et al., Eur. J. Biochem., 1994; 224: 771–786), und es wurde gezeigt, dass es die Proliferation von ungefähr 60 verschiedenen Humantumorzelllinien, die durch das National Cancer Institute (NCI) verwendet wurden, um nach neuen Krebstherapien zu suchen, hemmt (Abraham, et al., Biology of the Cell, 1995; 83: 105–120).
  • Trotz des erzielten Fortschritts wird die Suche nach Verbindungen mit kleinem Molekulargewicht fortgesetzt, die oral bioverfügbar sind und zum Behandeln einer breiten Vielzahl von Humantumoren und anderen proliferativen Störungen, wie Restenose und Arteriosklerose, verwendbar sind.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt Pyridopyrimidine und 4-Aminopyrimidine bereit, die zum Behandeln von zellproliferativen Störungen, wie Krebs, Arteriosklerose, Restenose, Psoriasis und Endometriose, verwendbar sind. Wir haben eine Gruppe von 7,8-Dihydro-2-(amino und thio)-7-(oxo-, thio- oder imino)pyrido[2,3-d]pyrimidinen und 4-Aminopyrimidinen gefunden, die starke Hemmer von Cyclin-abhängigen Kinasen (cdks) sind. Die Verbindungen werden in einfacher Weise synthetisiert und können durch eine Vielzahl von Wegen, einschließlich oral und parenteral, verabreicht werden und haben wenig oder keine Toxizität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Klasse von Verbindungen der Formel II
    Figure 00020001
    worin:
    W NH, S, SO oder SO2 darstellt;
    R1 und R2 Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl und substituiertes Cycloalkyl einschließen;
    R3 Wasserstoff, Alkyl und Halogen einschließen;
    X O, S oder NH darstellt;
    R8 und R9 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino und dergleichen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen bereit, umfassend eine Verbindung der Formel II zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten dafür.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen, wie cdk2, cdc2 und cdk4. Einige von den erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch Wachstumsfaktor-vermittelte Tyrosinkinasen einschließlich Platelet-derived growth-Faktor (PDGF), Fibroplastenwachstumsfaktor (FGF) und epidermalen Wachstumsfaktor (EGF). Als Hemmer von Cyclin-abhängigen sowie Wachstumsfaktor-vermittelten Tyrosinkinasen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Bekämpfen von proliferativen Störungen, wie Krebs, Psoriasis, vaskulärer Glattmuskelzellproliferation verbunden mit Arteriosklerose und postchirurgischer vaskulärer Stenose und Restenose, bei Säugern verwendbar.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist ein Verfahren zum Behandeln von Patienten, die unter Krankheiten, die durch zelluläre Proliferation verursacht werden, leiden. Die Verfahren beinhalten das Hemmen der Proliferation von tumorigenen Zellen epithelialen Ursprungs und vaskuläre Glattmuskelkproliferation und/oder zellulärer Migration durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Patienten bei Behandlungsbedarf.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln von Patienten, die unter Krankheiten, die durch DNA-Tumorviren, wie Herpesvirus, verursacht werden, leiden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Wir haben eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die starke Hemmer für Cyclin-abhängige Kinasen (cdks) und verwendbare Mittel zum Behandeln von Patienten sind, die unter Krankheiten, die durch anormale Zellproliferation verursacht werden, leiden. Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind Hemmer der Cyclin-abhängigen Kinasen, wie cdc2, cdk2 und cdk4. Als Hemmer von Cyclin-abhängigen Kinasen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Bekämpfen von proliferativen Störungen, wie Krebs, Psoriasis, vaskulärer Glattmuskelproliferation verbunden mit Arteriosklerose, postchirurgischer vaskulärer Stenose und Restenose bei Säugern, nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen jene der Formel II
    Figure 00040001
    worin
    die Punktlinie eine wahlweise Doppelbindung von entweder trans- oder cis-Stereochemie wiedergibt;
    W NH, S, SO oder SO2 darstellt;
    Z COOR7, CN, CHO, CH2OR7, CH2NHR7, CONHR7 oder COR7 darstellt und
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    H,
    (CH2)nAr, worin Aryl aus Phenyl oder Naphthyl ausgewählt ist,
    (CH2)nHeteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 4 bis 9 Ringatome aufweist, wobei 1 bis 4 davon unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, ausgewählt sind,
    (CH2)nHeterocyclus, der eine wie nachstehend definierte Cycloalkylgruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S, NR2, bedeutet,
    C1-C10-Alkyl,
    C3-C10-Cycloalkyl,
    C2-C10-Alkenyl und
    C2-C10-Alkinyl,
    worin n 0, 1, 2 oder 3 ist und die (CH2)nAr, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Gruppen von
    NR4R5,
    N(O)R4R5,
    NR4R5R6Y,
    Phenyl,
    Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Thio, Thio-C1-C10-alkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR4R5 und T(CH2)mQR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 darstellt, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y darstellt,
    Hydroxy,
    C1-C10-Alkoxy,
    Phenoxy,
    Thiol,
    Thio-C1-C10-alkyl,
    Halogen,
    COR4,
    CO2R4,
    CONR4R5,
    SO2NR4R5,
    SO3R4,
    PO3R4
    Aldehyd,
    Nitril,
    Nitro,
    Heteroaryloxy, worin Heteroaryl wie vorstehend definiert ist,
    T(CH2)mQR4, C(O)T(CH2)mQR4, NHC(O)T(CH2)mQR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 darstellt, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y darstellt,
    R3 H oder C1-C10-Alkyl darstellt,
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff,
    C1-C6-Alkyl
    wie vorstehend substituiertem Alkyl
    C2-C6-Alkenyl,
    C2-C6-Alkinyl,
    wie vorstehend definiertem (CH2)nAr,
    C3-C10-Cycloalkyl oder
    R4 und R5 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Stickstoff,
    substituiertem Stickstoff, wobei „substituierter Stickstoff" Stickstoff bedeutet, der C1-C6-Alkyl oder (CH2)nPh trägt, worin n 1, 2 oder 3 ist,
    Sauerstoff und
    Schwefel;
    R6 C1-C10-Alkyl darstellt;
    Y ein Halogengegenion darstellt;
    R7 einen von H, C1-C10-Alkyl oder Phenyl darstellt;
    R8 und R9 unabhängig
    H,
    C1-C3-Alkyl,
    NR4R5,
    N(O)R4R5,
    NR4R5R6Y,
    Hydroxy,
    wie vorstehend definiertes Alkoxy,
    Thiol,
    wie vorstehend definiertes Thioalkyl,
    Halogen,
    COR4, CO2R4,
    CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN oder NO2 darstellen
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Vorzugsweise haben Verbindungen der Formel II eine trans-Doppelbindung zwischen C5 and C6, wobei R1 bevorzugter Phenyl darstellt, und wobei besonders bevorzugt sowohl R1 Phenyl darstellt, als auch R2 Alkyl oder Cycloalkyl darstellt.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel II, worin R8 und R9 beide Wasserstoff darstellen.
  • Beispiele für Gruppen NR4R5 schließen Amino, Methylamino, Diisopropylamino, Acetylamino, Propionylamino, 3-Aminopropylamino, 3-Ethylaminobutylamino, 3-Di-n-propylaminopropylamino, 4-Diethylaminobutylamino und 3-Carboxypropionylamino ein. R4 und R5 können mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zusammen genommen werden, um einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, zu bilden. Beispiele für solche cyclischen Gruppen NR4R5 schließen Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Pyrazinal, Morpholinyl und dergleichen ein.
  • Sofern nicht ausdrücklich anders ausgewiesen, wird an den nachstehenden Definitionen innerhalb dieser gesamten Offenbarung festgehalten.
  • "Alkyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (sofern nicht anders ausgewiesen) und schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen ein.
  • „Halogen” schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • „Alkenyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung und schließt Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen ein.
  • "Alkinyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung und schließt Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dergleichen ein.
  • „Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclobutyl, Adamantyl, Norpinanyl, Decalinyl, Norbornyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl. Solche Gruppen können mit Gruppen, wie Hydroxy, Keto und dergleichen, substituiert sein. Auch eingeschlossen sind Ringe, worin 1 bis 3 Heteroatome Kohlenstoffe ersetzen. Solche Gruppen werden „Heterocyclyl" genannt, was eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die auch mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder NR2, tragen, wobei Beispiele Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyran und Morpholin darstellen.
  • „Alkoxy" bezieht sich auf die vorstehend erwähnten Alkylgruppen, die durch Sauerstoff gebunden sind, wobei Beispiele davon Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy und dergleichen einschließen. Zusätzlich bezieht sich Alkoxy auf Polyether, wie O-(CH2)2-O-OH3 und dergleichen.
  • „Alkanoyl"-Gruppen sind Alkyl-gebunden durch ein Carbonyl, d. h. C1-C5-C(O)-. Solche Gruppen schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl ein.
  • „Acyl" bedeutet eine Alkyl- oder Aryl (Ar)-Gruppe, die durch eine Carbonylgruppe, d. h. R-C(O)-, gebunden ist. Zum Beispiel schließt Acyl ein C1-C6-Alkanoyl, einschließlich substituiertes Alkanoyl, ein, worin der Alkylteil mit NR4R5 oder einer carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Typische Acylgruppen schließen Acetyl, Benzoyl und dergleichen ein.
  • Die vorstehend beschriebenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen sind gegebenenfalls substituiert, vorzugsweise mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus NR4R5, Phenyl, substituiertem Phenyl, Thio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitril, Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. „Substituierter Stickstoff" bedeutet Stickstoff, der C1-C6-Alkyl oder (CH2)nPh, worin n 1, 2 oder 3 ist, trägt. Perhalogen- und Polyhalogensubstitution sind auch umfasst.
  • Beispiele für substituierte Alkylgruppen schließen 2-Aminoethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Phenylbutyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl, 3-Cyclopropylpropyl, Pentafluorethyl, 3-Morpholinpropyl, Piperazinylmethyl und 2-(4-Methylpiperazinyl)ethyl ein.
  • Beispiele für substituierte Alkinylgruppen schließen 2-Methoxyethinyl, 2-Ethylsulfanyethinyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-(butinyl), 3-Phenyl-5-hexinyl, 3-Diethylamino-3-butinyl, 4-Chlor-3-butinyl, 4-Cyclobutyl-4-hexenyl und dergleichen ein.
  • Typische substituierte Alkoxygruppen schließen Aminomethoxy, Trifluormethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 6-Carboxhexyloxy und dergleichen ein.
  • Weitere Beispiele für substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen schließen Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, 4-Dimethylamino-3-buten-1-yl, 5-Ethylmethylamino-3-pentin-1-yl, 4-Morpholinobutyl, 4-Tetrahydropyrinidylbutyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, 4-Tetrahydrothiazol-3-ylbutyl, Phenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl und dergleichen ein.
  • Die Begriffe "Ar" und "Aryl" beziehen sich auf unsubstituierte und substituierte aromatische Gruppen. Heteroarylgruppen haben 4 bis 9 Ringatome, wobei 1 bis 4 davon unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Bevorzugte Heteroarylgruppen haben ein oder zwei Heteroatome in einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring. Mono- und bicyclische aromatische Ringsysteme sind in die Definition von Aryl und Heteroaryl eingeschlossen. Typische Aryl- und Heteroarylgruppen schließen Phenyl, 3-Chlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, Pyridyl, 3-Methylpyridyl, Benzothienyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 4-Ethylbenzothienyl, Furanyl, 3,4-Diethylfuranyl, Naphthyl, 4,7-Dichlornaphthyl, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Ar-Gruppen sind Phenyl und Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Thio, Thioalkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR4R5 und T(CH2)mQR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 darstellt, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y darstellt, worin R4 und R5 wie vorstehend beschrieben sind und R7 Alkyl oder substituiertes Alkyl, zum Beispiel Methyl, Trichlorethyl, Diphenylmethyl und dergleichen, darstellt. Die Alkyl- und Alkoxygruppen können wie vorstehend definiert substituiert sein. Zum Beispiel sind typische Gruppen Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxy und Alkoxyalkyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, äquivalent den unsolvatisierten Formen und es ist vorgesehen, dass sie vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Die Verbindungen der Formel II können weiterhin pharmazeutisch verträgliche Formulierungen bilden, die Salze, einschließlich Säureadditions- und/oder Basensalze, jedoch nicht darauf beschränkt, Lösungsmittel- und N-Oxid-Verbindungen von einer Verbindung der Formel II umfassen. Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Formulierungen bereit, umfassend eine Verbindung der Formel II zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten dafür. Alle diese Formen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II schließen Salze, abgeleitet von anorganischen, wie Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor- und dergleichen, Säuren sowie die Salze, abgeleitet von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierte Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren usw., ein. Solche Salze schließen somit Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphos-phat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen ein. Denkbar sind auch die Salze von Aminosäuren, wie Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen; siehe zum Beispiel Berge, et al., „Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1–19.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch In-Kontakt-Bringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, um das Salz in der herkömmlichen Weise herzustellen. Die freie Basenform kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base in der herkömmlichen Weise regeneriert werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch andererseits sind die Salze äquivalent ihrer entsprechenden freien Base für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalime tallhydroxiden, oder von organischen Aminen gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain; siehe zum Beispiel Berge, et al., supra.
  • Die Basenadditionssalze von sauren Verbindungen werden durch In-Kontakt-Bringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base hergestellt, um das Salz in der herkömmlichen Weise herzustellen. Die freie Säureform kann durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure in der herkömmlichen Weise regeneriert werden. Die freien Säureformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, jedoch andererseits sind die Salze äquivalent ihrer entsprechenden freien Säure für die erfindungsgemäßen Zwecke.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Behandeln von Krebs (zum Beispiel Leukämie und Krebs der Lunge, Brust, Prostata und Haut, wie Melanom) und anderen proliferativen Krankheiten, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Psoriasis, HSV, HIV, Restenose und Arteriosklerose, verwendbar. Zum Anwenden einer erfindungsgemäßen Verbindung zum Behandeln von Krebs wird einem Patienten mit Krebs eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst, verabreicht.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln von Patienten, die an Krankheiten leiden, die durch vaskuläre Glattmuskelzellproliferation verursacht werden. Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung hemmen wirksam vaskuläre Glattmuskelzellproliferation und Migration. Das Verfahren beinhaltet das Hemmen von vaskulärer Glattmuskelproliferation und/oder Migration durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Ver bindung der Formel II an einen Patienten bei Behandlungsbedarf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen, einschließlich transdermaler und rektaler Verabreichung, formuliert und verabreicht werden. Es wird durch den Fachmann erkannt, dass die nachstehenden Dosierungsformen als Wirkkomponente entweder eine Verbindung der Formel II oder ein entsprechendes pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel II umfassen können.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel II zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten dafür. Zum Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können pharmazeutisch verträgliche Träger entweder ein Feststoff oder Flüssigkeit sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Säckchen, Suppositorien und dispergierbare Granulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder ein Einkapselungsmaterial wirken.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, wie Talkum oder Stärke, der in einem Gemisch mit der fein verteilten Wirkstoffkomponente vorliegt. In Tabletten wird die Wirkstoffkomponente mit dem Träger mit den notwendigen bindenden Eigenschaften in geeigneten Verhältnissen vermischt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten vorzugsweise etwa 5% bis etwa 70% oder mehr der Wirkstoffverbindung. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein. Eine bevorzugte Form zur oralen Verwen dung sind Kapseln, die die Formulierung der Wirkstoffverbindung einschließen, wobei Einkapselungsmaterial als Träger eine Kapsel bereitstellt, worin die Wirkstoffkomponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der somit in Verbindung damit ist. In ähnlicher Weise sind Säckchen und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Säckchen und Pastillen können als feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und die Wirkstoffkomponente wird darin, wie durch Rühren, homogen vermischt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größen gegossen, abkühlen und dabei verfestigen lassen.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, wie Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen, ein. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung, isotonischer Salzlösung, 5%iger wässriger Glucose und dergleichen formuliert werden. Wässrige Lösungen, geeignet zur oralen Verwendung, können durch Auflösen der Wirkstoffkomponente in Wasser und Zusetzen von geeigneten Färbemitteln, Geschmacksmitteln, stabilisierenden und verdickenden Mitteln, falls erwünscht, hergestellt werden. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein verteilten Wirkstoffkomponente in Wasser und Vermischen mit einem viskosen Material, wie natürlichen und synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen gut bekannten suspendierenden Mitteln, hergestellt werden.
  • Auch eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die beabsichtigt sind, kurz vor der Anwendung Zubereitungen in flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Zubereitungen können zu sätzlich zu der Wirkstoffkomponente Färbemittel, Geschmacksmittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispersantien, Verdickungsmittel, solubilisierende Mittel und dergleichen enthalten. Wachse, Polymere, Mikroteilchen und dergleichen können angewendet werden, um Dosierungsformen zur verzögerten Freisetzung zuzubereiten. Auch können osmotische Pumpen angewendet werden, um die Wirkstoffverbindung gleichförmig über einen längeren Zeitraum abzugeben.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In solcher Form wird die Zubereitung in Dosiereinheiten, die geeignete Mengen der Wirkstoffkomponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, Säckchen oder Pastille selbst sein oder sie kann eine geeignete Zahl von beliebigen von diesen in gepackter Form sein.
  • Die therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel II wird im Allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag sein. Typische Erwachsenendosen werden etwa 50 mg bis etwa 800 mg pro Tag sein. Die Menge der Wirkstoffkomponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis 100 mg, gemäß der besonderen Anwendung und der Stärke der Wirkstoffkomponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, falls erwünscht, auch andere verträgliche therapeutische Mittel enthalten. Ein Patient bei Behandlungsbedarf mit einer Verbindung der Formel I und/oder II wird eine Dosierung von etwa 1 bis etwa 500 mg pro Tag entweder einzeln oder in Mehrfachdosen über einen 24-Stunden-Zeitraum einnehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Aktivität von Proteinen mit der Fähigkeit, andere Proteine, wie cdks, PDGFr, FGFr, c-src und EGFr-FL, zu phosphorylisieren, hemmen oder an ihnen binden. Cdks bilden Komplexe mit Cyclinen und diese Komplexe phosphorylieren Schlüsselproteine, die den Zellen erlauben, mit dem Zellzyklus fortzufahren (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1: 351–363). Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen diese Phosphorylierung und können deshalb als antiproliferative Mittel für die Behandlung von Krebs und/oder Restenose und anderen proliferativen Krankheiten verwendet werden.
  • Aufgrund ihrer Inhibitoraktivität gegen cdks und andere Kinasen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nützliche Forschungswerkzeuge zum Untersuchen des Wirkungsmechanismus dieser Kinasen sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Während die erfindungsgemäßen Formen hierin gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen ausmachen, sind viele andere möglich. Es ist hierin nicht beabsichtigt, alle der möglichen äquivalenten Formen oder Verzweigungen der Erfindung zu erwähnen. Es ist selbstverständlich, dass die hierin verwendeten Begriffe nur eher beschreibend als begrenzend sind, und der Fachmann wird erkennen, dass verschiedene Veränderungen, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen, ausgeführt werden können.
  • Die nachstehenden Verbindungen erläutern spezielle Ausführungsformen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, und die nachstehend angeführten Verbindungen sind unter den bevorzugten Ausführungsformen.
  • Verbindungen der Formel II können gemäß den in Schemata 1 bis 9 nachstehend ausgewiesenen Synthesen hergestellt werden. Obwohl diese Schemata häufig exakte Strukturen anzeigen, wird der Durchschnittsfachmann einschätzen, dass die Verfahren in breitem Umfang auf analoge Verbindungen der Formel II unter gegebener geeigneter Berücksichtigung von Schutz und Schutzgruppenentfernung reaktiver funktioneller Gruppen durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet der organischen Chemie Standard sind, anzuwenden sind. Zum Beispiel werden Hydroxygruppen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhin dern, im Allgemeinen benötigt, um Ether oder Ester während chemischer Reaktionen an anderen Stellen in dem Molekül umzuwandeln. Die Hydroxyschutzgruppe wird leicht entfernt unter Bereitstellung der freien Hydroxygruppe. Aminogruppe und Carbonsäuregruppen werden in ähnlicher Weise derivatisiert, um dieselben gegen unerwünschte Nebenreaktionen zu schützen. Typische Schutzgruppen und Verfahren zum Befestigen und Spalten derselben werden ausführlich von Greene und Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (2. Ausgabe, 1991) und McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973, beschrieben.
  • Schema 1 beschreibt ein typisches Verfahren zur Herstellung der Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)one. Die Synthese beginnt mit kommerziell erhältlichem (Aldrich) 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carbonsäureethylester. Der Ersatz der 4-Chlor-Gruppe mit einem Amin in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart oder Abwesenheit eines tertiären Amins, wie Triethylamin, stellt den entsprechenden 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-carbonsäureethylester bereit. Das verwendete Amin kann wasserfrei oder in einer wässrigen Lösung mit dem Methyl- oder Ethylamin vorliegen. Die Anwendung von dem wässrigen Ammoniumhydroxid stellt das entsprechende primäre Amin an Position 4 bereit. Die Oxidation der Methylthiogruppe mit einem Oxidationsmittel, wie einem Oxaziridin in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur liefert das Methylsulfoxidderivat. Der Ersatz des Sulfoxids mit einem Amin ergibt die Bildung des entsprechenden 2,4-Diaminopyrimidin-5-carbonsäureethylesters. Die für den Ersatz erforderliche Temperatur hängt von dem angewendeten Amin ab. Aromatische sekundäre und tertiäre Amine erfordern gewöhnlich höhere Temperaturen als primäre aliphatische oder Benzylamine. Wenn aromatische Amine, wie Anilin, verwendet werden, verläuft die Reaktion gewöhnlich mit einem Amin als dem Lösungsmittel bei hohen Temperaturen. Die Estergruppe wird nacheinander zu dem Alkohol, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in Tetrahydrofuran reduziert und dann zu dem Alde hyd oxidiert. Während Natriumdichromat als das Oxidationsmittel verwendet werden kann, werden überlegene Ergebnisse mit Mangan-II-Oxid in Chloroform erhalten.
  • Die 2,4-Diaminopyrimidin-5-carboxaldehyde können mit entweder einem stabilisierten Phosphoran, einem Phosphonatester in Gegenwart einer Base oder beliebigem alternativem Wittig- oder Horner-Emmons-Reagenz umgesetzt werden, um den entsprechenden ungesättigten Ester bereitzustellen. Die erhaltene Doppelbindung kann trans, cis oder ein Gemisch von beiden sein. Zum Beispiel ergibt Reaktion von einem 2,4-Diaminopyrimidin-5-carboxaldehyd mit einer überschüssigen Menge des stabilisierten Phosphorans (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran in Tetrahydrofuran bei der Rückflusstemperatur hauptsächlich oder in einigen Fällen ausschließlich den trans-ungesättigten Ethylester. Nach Behandlung mit Base findet Ringschluss statt, um das gewünschte Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)on zu ergeben. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder vorzugsweise N,N-Diisopropylethylamin, als dem Lösungsmittel, wobei 1 bis 10 Äquivalente 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en vorliegen, ausgeführt werden. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt und ist gewöhnlich in 2 bis 24 Stunden vollständig. Alternativ kann der 2,4-Diaminopyrimidin-5-carboxaldehyd mit einem Phosphonatester, wie Bis-(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat, unter Verwendung einer stark dissoziierten Base (Tetrahedron Lett., 1983: 4405) umgesetzt werden, um überwiegend, wenn nicht ausschließlich, den ungesättigten cis-Ester zu ergeben. Nach Behandlung mit Base unter den vorstehend erörterten Bedingungen findet Ringschluss statt. SCHEMA 1
    Figure 00190001
  • Schema 2 gibt die Herstellung von Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onen, worin R2 H darstellt, an. Die Reaktionsfolge ist die gleiche wie Schema 1, wo der Anfangsschritt Ammoniumhydroxid anwendet, um das 4-primäre Aminopyrimidin zu ergeben. Die erhaltenen Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)one, worin R2 gleich H ist, können an der 8-Position durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von 40°C bis zum Rückfluss alkyliert werden unter somit Bereitstellen der entsprechenden Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)one, worin R2 von H verschieden ist. Der Vorteil des in Schema 2 gezeigten Wegs ist, dass er einigen analogen R2 erlaubt, aus einem üblichen Zwischenprodukt hergestellt zu werden. Der erforderliche Aldehyd kann auch durch Reduktion des entsprechenden Nitrils (J. Org. Chem., 1960; 82: 5711) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, erhalten werden.
  • SCHEMA 2
    Figure 00200001
  • Ein Weg, der die Herstellung verschiedener Analoger mit verschiedenen Gruppen R1 aus einem üblichen Zwischenprodukt erlaubt, wird in Schema 3 gezeigt. Der Anfangsschritt ist der gleiche wie in Schema 1, jedoch anstelle des Oxidierens der Methylthiogruppe wird der Ester nacheinander reduziert und dann unter Verwendung der in Schema 1 beschriebenen Bedingungen oxidiert, um den entsprechenden 2-Methylthio-4-aminopyrimidin-5-carboxaldehyd bereitzustellen. Dieser Aldehyd wird zu dem entsprechenden ungesättigten Ester unter Anwendung der in Schema 1 beschriebenen Bedingungen umgewandelt. Die Methylthiogruppe kann direkt mit primären Alkylaminen ersetzt werden, um Pyrido[2,3d]pyrimidin-7-(8H)one der Erfindung, worin R1 H oder eine primäre Alkylgruppe darstellt, zu ergeben. Die Methylthiogruppe kann auch zu dem entsprechenden Sulfoxid durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Oxaziridin, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur umgewandelt werden. Alternativ kann ein Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, im Überschuss verwendet werden, um das Methylthioderivat zu dem entsprechenden Methylsulfon umzuwandeln. Nach Behandlung von diesen oxidierten Derivaten mit einem Amin, gewöhnlich mit mehreren Äquivalenten des Amins bei erhöhten Temperaturen im Fall von aromatischen oder tertiären Aminen, werden Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)one mit verschiedenen Gruppen R1 erhalten. In einigen Fällen kann ein Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, verwendet werden.
  • SCHEMA 3
    Figure 00220001
  • Der sich am meisten annähernde Weg für die Verbindungen der Erfindung, worin X O darstellt, erfolgt über die Synthese von 2-Methansulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, das in Schema 4 angegeben ist. Dieses Schlüsselzwischenprodukt wird durch die in den vorstehenden Schemata erörterte Verfahren hergestellt und wird zu den erfindungsgemäßen Verbindungen durch zwei Wege, die in Schema 5 gezeigt werden, umgewandelt. In dem ersten wird die Methylthiogruppe zu einer Aminogruppe umgewandelt, in einigen Fällen über ein oxidiertes Zwischenprodukt. Diese Derivate werden dann an N8 alkyliert, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben. Alternativ wird zuerst 2-Methansul-fanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on an N8 alkyliert, dann die Methylthiogruppe, oder ein oxidiertes Derivat wird durch ein Amin ersetzt.
  • SCHEMA 4
    Figure 00230001
  • SCHEMA 5
    Figure 00240001
  • Schema 6 beschreibt ein typisches Verfahren für die Herstellung von Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)iminen (X = NH). Die Synthese beginnt mit dem vorstehend in Schema 1 beschriebenen 2,4-Diaminopyrimidin-5-carboxaldehyd. Reaktion mit Diethylcyanomethylphosphonat in Gegenwart von einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, stellt das entsprechende ungesättigte Nitril bereit. Das Nitril wird dann cyclisiert, um das Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)imin unter den gleichen Bedingungen, die zur Herstellung von Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onen von Schema 1 verwendet wurden, zu ergeben. Alternativ kann der Pyrimidin-5-carboxaldehyd eine Methylthiogruppe an C2 enthalten. Nach der Bildung des ungesättigten Nitrils, gefolgt von Ringschluss, kann die Methylthiogruppe an C2 zu einer Aminogruppe durch die vorste hend erwähnte Methodologie umgewandelt werden. Die Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)imine können auch zu den Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onen durch direkte Hydrolyse mit konzentrierter Saure, wie Salzsäure, bei erhöhten Temperaturen umgewandelt werden. Ein milderes Verfahren kann auch verwendet werden, wenn das Amin zuerst mit Acetanhydrid acyliert wird. Die Hydrolyse dieses Acylzwischenprodukts zu dem 7-On findet unter kürzerer Reaktionszeit und niederen Reaktionstemperaturen statt.
  • SCHEMA 6
    Figure 00250001
  • Wie in Schema 7 gezeigt, können jene Verbindungen, in denen es keine Doppelbindung zwischen C5 und C6 gibt, durch direkte Reduktion der Doppelbindung für jene Fälle, worin X O darstellt, hergestellt werden. Alternativ ist ein bevorzugterer Weg, die Doppelbindung des ungesättigten Vorstufenesters zu reduzieren. Dies kann mit einem Metallkatalysator, wie Palladium, in Gegenwart von Wasserstoff unter Druck ausgeführt werden. Dieser gesättigte Ester wird dann cyclisiert unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bedingungen. Aufgrund der Neigung der Imin- oder Nitrilgruppe, unter den angewendeten Bedingungen reduziert zu werden, ist zum Reduzieren der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein anderer Weg erforderlich, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen ohne eine Doppelbindung an C5-C6 für jene Fälle, worin X NH darstellt. Der gesättigte Ester wird zu der Säure hydrolysiert und dann zu dem primären Amin durch Aktivierung des Carboxylats mit einem Säurechlorid oder N,N-Carbonyldiimidazol umgewandelt, gefolgt von Behandlung mit Ammoniakgas oder wässrigem Ammoniumhydroxid. Das primäre Amid wird zu dem entsprechenden Nitril mit einem Reagenz, wie Phosphorpentoxid, entwässert. Dieses gesättigte Nitril wird dann unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Bedingungen cyclisiert.
  • SCHEMA 7
    Figure 00260001
  • SCHEMA 7 (Fortsetzung)
    Figure 00270001
  • Es sollte angemerkt werden, dass, obwohl die in den früheren Schemata angeführten Wege, die die Herstellung von Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)onen, worin R3 H darstellt, zeigen, diese Wege leicht modifiziert werden können, um Verbindungen, worin R3 Niederalkyl darstellt, wie in Schema 8 gezeigt, herzustellen. Die Behandlung mit Base stellt die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin X O darstellt und R3 Niederalkyl darstellt, bereit. Alternativ können die gleichen Reaktionen an dem 2-Methylthio-4-aminopyrimidin-5-carboxaldehyd ausgeführt werden und nach Cyclisierung kann die 2-Methylthiogruppe zu dem entsprechenden Amin umgewandelt werden. Geeignete Modifizierung von Schema 6 würde zu der Herstellung von Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)iminen, worin R3 Niederalkyl darstellt, führen.
  • SCHEMA 8
    Figure 00280001
  • Weitere erfindungsgemäße 2,4-Diaminopyrimidine können, wie in Schema 9 gezeigt, hergestellt werden. Zum Beispiel werden jene Analogen, worin Z CH2OH darstellt, durch Reduktion des Esters mit einem Reduktionsmittel, wie einem Überschuss an Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Chloroform, hergestellt. Anschließende Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie Manganoxid oder Swern's-Bedingungen, stellen die Verbindung, worin Z CHO darstellt, bereit. Verbindungen, worin Z COOR7 oder CONHR7 darstellt, können aus der Verbindung, worin Z COOH darstellt, erhalten werden. Die Aktivierung des Carboxylats mit einem Säurechlorid oder 1,1-Carbonyldiimidazol, gefolgt von Zugabe eines Alkohols der Formel R7OH oder eines Amins der Formel R7NH2, würde jene Verbindungen, worin Z COOR7 bzw. CONHR7 darstellt, bereitstellen.
  • SCHEMA 9
    Figure 00290001
  • BEISPIELE
  • Die nachstehenden Beispiele sind nur für Erläuterungszwecke vorgesehen und sind weder als Begrenzung der Erfindung beabsichtigt, noch sollten sie in irgendeiner Weise als solche aufzufassen sein. Der Fachmann wird einschätzen, dass Variationen und Modifizierungen, ohne gegen den Gedanken oder Umfang der Erfindung zu verstoßen, ausgeführt werden können.
  • BEISPIEL 1
  • 4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (10,00 g, 43,10 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (18,5 ml, 133 mMol), gefolgt von 9 ml einer 70%igen wässrigen Ethylaminlösung gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Chloroform und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung von 9,32 g (90%) 4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester als ein Öl.
    Analyse berechnet für C10H15N3O2S: C, 49,77; H, 6,27; N, 17,41.
    Gefunden: C, 49,77; H, 6,24; N, 17,30.
  • BEISPIEL 2
  • (4-Ethylamino-2methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol
  • Eine Lösung von 4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (8,93 g, 37,1 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,30 g, 60,5 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion vorsichtig mit 4,5 ml Wasser, 4,5 ml 15%iger NaOH und zusätzlichen 16 ml Wasser gestoppt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration, Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und 1:1 Hexan:Essigsäureethylester wurde zugegeben. Die Feststoffe wurden gesammelt, um 6,77 g (92%) (4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 152–156°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C8H13N3OS: C, 48,22; H, 6,58; N, 21,09.
    Gefunden: C, 48,14; H, 6,61; N, 20,85.
  • BEISPIEL 3
  • 4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu (4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol (6,44 g, 32,4 mMol) in 600 ml Chloroform wurde Manganoxid (21,0 g, 241 mMol) gegeben. Die Suspension wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und weitere 5,5 g Manganoxid wurden zugegeben. Das Rühren wurde für 4,5 Stunden fortgesetzt. Nach Gemisch wurde durch Celite filtriert, unter Waschen mit Chloroform. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 6,25 g (97%) 4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 58–61°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C8H11N3OS: C, 48,71; H, 5,62; N, 21,30.
    Gefunden: C, 48,62; H, 5,60; N, 21,28.
  • BEISPIEL 4
  • 4-Ethylamino-2-methansulfinylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Ethylamino-2-methansulfanyl-5-pyrimidincarbonsäureethylester (2,011 g, 8,34 mMol) in 70 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur (±)-trans-2-(Phenylsulfonyl)-3-phenyloxaziridin (2,70 g, 10,34 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von Essigsäureethylester bis 3% Methanol in Essigsäureethylester gerei nigt, um 2,07 g (97%) 4-Ethylamino-2-methansulfinylpyrimidin-5-carbonsäureethylester, Fp. 54–56°C, bereitzustellen.
    Analyse berechnet für C10H15N3O3S: C, 46,68; H, 5,88; N, 16,33.
    Gefunden: C, 46,56; H, 5,68; N, 16,23.
  • BEISPIEL 5
  • 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carbonsäure-ethylester
  • Eine Lösung von 4-Ethylamino-2-methansulfinylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (5,38 g, 20,9 mMol) in 4 ml Anilin wurde 1 Stunde auf 130°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 20 ml 1:1 Hexan:Essigsäureethylester wurden zugegeben. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt unter Gewinnung von 1,96 g (33%) des Titelprodukts. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie unter Elution mit 3:1 Hexan:Essigsäureethylester gereinigt unter Bereitstellung von weiteren 257 mg (4%) reinem 4-Ethylamino-2-phenyl-aminopyrimidin-5-carbonsäureethylester, Fp. 145–147°C.
    Analyse berechnet für C15H18N4O2: C, 62,92; H, 6,34; N, 19,57.
    Gefunden: C, 62,83; H, 6,24; N, 19,50.
  • BEISPIEL 6
  • (4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)methanol
  • Eine Lösung von 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carbonsäureethylester (109 mg, 0,38 mMol) in 6 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (35 mg, 0,92 mMol) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 25 Minuten wurden weitere 30 mg Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit 120 μl Wasser, 200 μl 15%iger NaOH und weiteren 300 μl Wasser gestoppt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde der weiße Niederschlag durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester ent fernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt unter Bereitstellung von 36 mg (39%) (4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 174–176°C.
    Analyse berechnet für C13H16N4O: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93.
    Gefunden: C, 63,97; H, 6,58; N, 22,79.
  • BEISPIEL 7
  • 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von (4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)methanol (173 mg, 0,71 mMol) in 15 ml Chloroform wurde Manganoxid (600 mg, 6,89 mMol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch eine Lage Celite unter Waschen mit Chloroform filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 170 mg (99%) 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 155–157°C.
    Analyse berechnet für C13H14N4O: C, 64,45; H, 5,82; N, 23,12.
    Gefunden: C, 64,31; H, 6,01; N, 22,98.
  • BEISPIEL 8
  • 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (18,66 g, 80,4 mMol) in 260 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (34 ml, 244 mMol), gefolgt von 30 ml einer 40%igen wässrigen Lösung von Methylamin gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, dann wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Chloroform und gesättigter wässriger Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um einen weißen Feststoff bereitzustellen. Der Feststoff wurde in He xan suspendiert und filtriert unter Bereitstellung von 14,70 g (81%) 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester, Fp. 91–93°C. Literatur Fp. 93–94°C: J Org. Chem., 1960: 2137.
    Analyse berechnet für C9H13N3O2S: C, 47,56; H, 5,76; N, 18,49.
    Gefunden: C, 47,93; H, 5,67; N, 18,58.
  • BEISPIEL 9
  • (4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol
  • Eine Lösung von 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (4,36 g, 19,3 mMol) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,10 g, 29,0 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion vorsichtig mit 2 ml Wasser, 2 ml von 15%iger NaOH und 7 ml Wasser gestoppt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und 25 ml von 3:1 Hexan:Essigsäureethylester wurden zugegeben. Die Feststoffe wurden gesammelt, um 2,99 g (84%) (4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 155–157°C, Literatur, Fp. 157–159°C: J. Chem. Soc., 1968: 733, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C7H11N3OS: C, 45,39; H, 5,99; N, 22,68.
    Gefunden: C, 45,42; H, 5,93; N, 22,42.
  • BEISPIEL 10
  • 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu (4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol (5,78 g, 31,2 mMol) in 600 ml Chloroform wurde Manganoxid (25,0 g, 286 mMol) gegeben. Die Suspension wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Celite unter Waschen mit 300 ml Chloroform filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben. Der Feststoff wurde gesammelt, um 5,35 g (93%) von 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 97–100°C, zu ergeben.
  • BEISPIEL 11
  • 4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (15,0 g, 65 mMol) in 200 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 25 ml Triethylamin, gefolgt von 35 ml wässrigem Ammoniumhydroxid gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden wurden weitere 30 ml wässriges Ammoniumhydroxid zugegeben und das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Essigsäureethylester und Hexan wurden zugegeben und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 10,84 g (79%) von 4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester bereitzustellen.
  • BEISPIEL 12
  • (4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol
  • Eine Lösung von 4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (13,36 g, 63 mMol) in 250 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,82 g, 100 mMol) in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 0°C gekühlt und Isopropylalkohol wurde, bis die Blasenbildung verringert war, zugesetzt. Die Reaktion wurde mit 15 ml Wasser, 15 ml von 15%iger NaOH und 50 ml Wasser gestoppt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration unter Waschen mit Essig säureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und 3:1 Hexan:Essigsäureethylester wurde zugegeben. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit 3:1 Hexan:Essigsäureethylester, gefolgt von Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, gefolgt von Aufkonzentrierung im Vakuum ergab 8,14 g (76%) (4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol.
    Analyse berechnet für C6H9N3OS: C, 42,09; H, 5,30; N, 24,54.
    Gefunden: C, 42,31; H, 5,24; N, 24,27.
  • BEISPIEL 13
  • 4-Amin-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu (4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol (8,14 g, 48 mMol) in 1 l Chloroform wurde Manganoxid (33,13 g, 381 mMol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Waschen mit 300 ml Chloroform durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 8,14 g (quantitative Ausbeute) an 4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 185–187°C, zu ergeben. Literatur Fp. = 183–184°C, JOC, 1958; 23: 1738.
    Analyse berechnet für C6H7N3OS: C, 42,59; H, 4,17; N, 24,83.
    Gefunden: C, 42,84; H, 4,21; N, 24,73.
  • BEISPIEL 14
  • 4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (6,05 g, 26,07 mMol) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (11 ml, 79,5 mMol), gefolgt von 3,6 ml (27,6 mMol) 4-Methoxybenzylamin gegeben. Die Lösung wurde eine Stunde gerührt, dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rück stand wurde zwischen Chloroform und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung von 7,60 g (88%) 4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester, Fp. 72–74°C.
    Analyse berechnet für C16H19N3O3S: C, 57,64; H, 5,74; N, 12,60.
    Gefunden: C, 57,65; H, 5,80; N, 12,57.
  • BEISPIEL 15
  • [4-(4-Methoxybenzylamino)-2methansulfanylpyrimidin-5-yl]methanol
  • Eine Lösung von 4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (6,89 g, 20,70 mMol) in 60 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,17 g, 30,8 mMol) in 40 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion vorsichtig mit 2 ml Wasser, 2 ml von 15%iger NaOH und 7 ml Wasser gestoppt und das Gemisch wurde gerührt, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum teilweise aufkonzentriert und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 1,47 g (24%) Produkt zu ergeben. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und nach Zugabe von 3:1 Hexan:Essigsäureethylester bildete sich weiterer Feststoff. Der Niederschlag wurde gesammelt, um 3,16 g (52%) [4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl]methanol, Fp. 163–165°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C14H17N3O2S: C, 57,71; H, 5,88; N, 14,42.
    Gefunden: C, 57,78; H, 5,88; N, 14,36.
  • BEISPIEL 16
  • 4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu [4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl]methanol (4,08 g, 14,02 mMol) in 400 ml Chloroform wurde Manganoxid (10,90 g, 125 mMol) gegeben. Die Suspension wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celite unter Waschen mit Chloroform filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, gefolgt von Zugabe von Hexan, um 3,87 g (96%) 4-(4-Methoxybenzylamino)-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 87–89°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C14H15N3O2S: C, 58,11; H, 5,23; N, 14,52.
    Gefunden: C, 57,88; H, 5,12; N, 14,35.
  • BEISPIEL 17
  • 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd (320 mg, 1,32 mMol) in 12 ml Tetrahydrofuran wurde (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (720 mg, 2,07 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (300 mg, 0,86 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie durch Elution mit 1:2 Essigsäureethylester:Hexan gereinigt, um 357 mg (86%) 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, Fp. 125–126°C, bereitzustellen.
    Analyse berechnet für C17H2ON4O2: C, 65,37; H. 6,45; N, 17,94.
    Gefunden: C, 65,40; H, 6,57; N, 17,64.
  • BEISPIEL 19
  • 3-(4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbaldeyd (4,08 g, 24,14 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxymethylen)triphenyiphosphoran (10,80 g, 31 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 1:1 Essigsäureethylester:Hexan gereinigt, um 4,30 g (75%) 3-(4-Amino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, Fp. erweicht bei 108°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C10H13N3O2S: C, 50,19; H, 5,48; N, 17,56.
    Gefunden: C, 50,22; H, 5,45; N, 17,24.
  • BEISPIEL 24
  • 3-(4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsaureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Ethylamino-2methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd (6,34 g, 32,14 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (14,32 g, 41,14 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit weiterer 1 N HCl extrahiert, die sauren Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt, bis sie basisch waren. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Nach der Zugabe von Hexan bildete sich ein Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 6,79 g (79%) 3-(4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethyl ester zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Flashchromatographie durch Eluieren mit Essigsäureethylester, Fp. 79–80°C, erhalten.
    Analyse berechnet für C12H17N3O2S: C, 53,91; H, 6,41; N, 15,72.
    Gefunden: C, 53,97; H, 6,52; N, 15,78.
  • BEISPIEL 25
  • 3-(4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd (5,00 g, 27,30 mMol) in 90 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (12,35 g, 35,49 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt, bis sie basisch war. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Nach der Zugabe von 4:1 Hexan:Essigsäureethylester wurde ein gebildeter Feststoff durch Filtration gesammelt, um 5,76 g (83%) 3-(4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, Fp. 142–144°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C11H15N3O2S: C, 52,16; H, 5,97; N, 16,59.
    Gefunden: C, 51,89; H, 5,87; N, 16,38.
  • BEISPIEL 28
  • 3-(4-Amino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylaminopyrimidin-5-car-bonitril (7,00 g, 33,18 mMol) (Literaturherstellung: J Org. Chem., 1960: 5711) in 170 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 45 ml einer 1 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und weitere 40 ml einer 1 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und 60 ml Methanol wurden tropfenweise zugegeben. Dieses Gemisch wurde dann zu einem schnell rührenden Gemisch von 300 ml Essigsäureethylester und 250 ml 1 N HCl gegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit weiterer 1 N HCl extrahiert. Die sauren Schichten wurden vereinigt, mit 330 ml 1 N NaOH behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester ergab 4,99 g (68%) 4-Amino-2-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd.
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd (2,89 g, 13,50 mMol) in 120 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (11,00 g, 31,60 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester und Hexan behandelt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und durch Flashchromatographie gereinigt, um 1,55 g (40%) 3-(4-Amino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, Fp. 190–192°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C15H16N4O2: C, 63,37; H, 5,67; N, 19,71.
    Gefunden: C, 63,08; H, 5,72; N, 19,72.
  • BEISPIEL 68
  • 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)propionsäureethylester
  • Ein Gemisch von 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester (152 mg, 0,48 mMol) und 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Tetrahydrofuran wurde unter Druck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 2:1 Essigsäureethylester:Hexan gereinigt, um 72 mg (47%) 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)propionsäureethylester, Fp. 106–107°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C17H22N4O2: C, 64,95; H. 7,05; N, 17,82.
    Gefunden: C, 64,90; H, 7,06; N, 17,77.
  • BEISPIEL 70
  • 3-(4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylnitril
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (240 mg einer 60%igen Suspension von NaH in Öl) in 10 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur Diethylcyanomethylphosphonat (1,0 ml, 6,17 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbaldehyd (1,02 g, 5,57 mMol) in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Salzlösung und einem 1:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, um 367 mg (32%) 3-(4-Methylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylnitril, Fp. 207–210°C, bereitzustellen. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 1:1 Essigsäureethylester:Hexan gereinigt, um weitere 19 mg (13%) Produkt bereitzustellen.
    Analyse berechnet für C9H10N4S-0,5 H2O: C, 50,20; H, 5,15; N, 26,02.
    Gefunden: C, 50,48; H, 4,80; N, 26,28.
  • BEISPIEL 72
  • 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylnitril
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (38 mg einer 60%igen Suspension von NaH in Öl) in 5 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur Diethylcyanomethylphosphonat (150 ml, 0,93 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carbaldeyd (200 mg, 0,83 mMol) in 2 ml Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Salzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 1:1 Essigsäureethylester:Hexan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufkonzentriert und Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 91 mg (43%) 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylnitril, Fp. 244–246°C, zu ergeben. Aufkonzentrierung des Filtrats lieferte weitere 68 mg (32%) Produkt.
    Analyse berechnet für C15H15N5: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40.
    Gefunden: C, 67,80; H, 5,57; N, 26,39.
  • BEISPIEL 73
  • 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)-but-2-ensäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd (200 mg, 0,83 mMol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxyethyliden)triphenylphosphoran (360 mg, 1,0 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 1:1 Essigsäureethylester :Hexan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden aufkonzentriert und 1:2 Essigsäureethylester:Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um 176 mg (65%) 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)but-2-ensäureethylester, Fp. 148–150°C, bereitzustellen.
    Analyse berechnet für C18H22N4O2: C, 66,24; H, 6,79; N, 17,16.
    Gefunden: C, 65,95; H, 6,68; N, 17,02.
  • BEISPIEL 94
  • 2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (9,25 g, 40,0 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 16 ml Triethylamin, gefolgt von Anilin (4,0 ml, 43,8 mMol) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Chloroform und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Eine Lösung von 2:1 Hexan:Essigsäureethylester wurde zu dem Rückstand gegeben und der erhaltene weiße Feststoff wurde gesammelt, um 7,07 g (60%) Produkt bereitzustellen. Weitere 2,18 g (18%) wurden aus dem Filtrat erhalten. Umkristallisation aus Hexan und Essigsäureethylester lieferte eine analytische Probe von 2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-carbonsäureethylester, Fp. 86–87,5°C.
    Analyse berechnet für C14H15N3O2S: C, 58,11; H, 5,23; N, 14,52.
    Gefunden: C, 57,93; H, 5,27; N, 14,46.
  • BEISPIEL 95
  • (2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-yl)methanol
  • Eine Lösung von 2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-carbonsäureethylester (7,25 g, 25,1 mMol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,55 g, 40,9 mMol) in 100 ml von Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wurden weitere 1,00 g Lithiumaluminiumhydrid zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Rühren wurde für 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde vorsichtig mit Isopropanol gestoppt, gefolgt von 6 ml Wasser, 10 ml 15%iger NaOH und 20 ml Wasser und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester lieferte 2,22 g (36%) (4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 127–128°C.
    Analyse berechnet für C12H13N3OS: C, 58,28; H, 5,30; N, 16,99.
    Gefunden: C, 58,15; H, 5,09; N, 16,90.
  • BEISPIEL 96
  • 2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu (4-Ethylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol (2,80 g, 11,4 mMol) in 400 ml Chloroform wurde Manganoxid (3,95 g, 45,4 mMol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Waschen mit Chloroform durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 2,73 g (98%) 2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 89–90°C, zu ergeben.
    Analyse berechnet für C12H11N3OS: C, 58,76; H, 4,52; N, 17,13.
    Gefunden: C, 58, 56; H, 4, 69; N, 17, 10.
  • BEISPIEL 97
  • 3-(2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-carboxaldehyd (1,00 g, 4,08 mMol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (1,82 g, 5,22 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen 1 N Salzsäure extrahiert und die sauren Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt, um 988 mg (77%) 3-(2-Methansulfanyl-4-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester als ein gelbes Öl bereitzustellen.
  • BEISPIEL 102
  • 4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (12,48 g, 53,8 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 22 ml Triethylamin, gefolgt von Cyclopentylamin (6,70 g, 77,0 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Eine Lösung von 2:1 Hexen:Essigsäureethylester wurde zu dem Rückstand gegeben und der erhaltene weiße Feststoff wurde gesammelt, um 13,3 g (88%) 4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester als ein Öl bereitzustellen.
    Analyse berechnet für C13H19N3O2S: C, 55,49; H, 6,81; N, 14,93.
    Gefunden: C, 55,59; H, 6,72; N, 14,85.
  • BEISPIEL 103
  • (4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol
  • Eine Lösung von 4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester (13,0 g, 46,3 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,2 g, 84,2 mMol) in 150 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsichtig mit 6 ml Wasser gestoppt, gefolgt von 6 ml 15%iger NaOH und 19 ml Wasser. Nach Rühren für 1 Stunde wurde der weiße Niederschlag durch Filtration unter Waschen mit Essigsäureethylester entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und Hexan und Essigsäureethylester wurden zu dem Rückstand gegeben. Filtration des weißen Feststoffs lieferte 8,39 g (76 %) (4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 127–128°C.
    Analyse berechnet für C11H17N3OS-0,1 H2O: C, 54,79; H, 7,19; N, 17,43.
    Gefunden: C, 54,68; H, 7,12; N, 17,23.
  • BEISPIEL 104
  • 4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd
  • Zu (4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)methanol (8,00 g, 33,5 mMol) in 400 ml Chloroform wurde Manganoxid (18,5 g, 213 mMol) gegeben. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge Manganoxid (2,5 g, 29 mMol) wurde zugegeben und das Rühren wurde 2,5 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter Waschen mit Chloroform durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um 7,93 g (99%) 4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd als ein Öl zu ergeben.
    Analyse berechnet für C11H15N3OS: C, 55,67; H, 6,37; N, 17,71.
    Gefunden: C, 55,60; H, 6,24; N, 17,70.
  • BEISPIEL 105
  • 3-(4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd (7,74 g, 32,7 mMol) in 110 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (15,0 g, 43,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt. Konzentriertes wässriges Natriumhydroxid wurde zu der sauren Schicht gegeben, gefolgt von Extraktion des Produkts in Essigsäureethylester. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 4:1 Hexan:Essigsäureethylester gereinigt, um 6,58 g (66%) 3-(4-Cyclopentylamino-2-methansulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, Fp. 98–101°C, bereitzustellen.
    Analyse berechnet für C15H21N3O2S: C, 58,61; H, 6,89; N, 13,67.
    Gefunden: C, 58,57; H, 6,83; N, 13,52.
  • BEISPIELE 109–271
  • Die nachstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ähnlich gemäß den allgemeinen Verfahren der vorangehenden Beispiele hergestellt.
  • BEISPIEL 119
    • 4-Cyclohexylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl.
  • BEISPIEL 120
    • 4-Cyclopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonsäureethylester, Öl.
  • BEISPIEL 121
    • (4-Cyclohexylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 127–129°C.
  • BEISPIEL 122
    • 4-Cyclohexylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd, Öl.
  • BEISPIEL 123
    • 3-(4-Cyclohexylamino-2-methysulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester
  • BEISPIEL 124
    • (4-Cyclopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 134–135°C.
  • BEISPIEL 125
    • 4-Cyclopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carboxaldehyd, Fp. 63–64°C.
  • BEISPIEL 128
    • 3-(4-Cyclopropylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, Öl.
  • BEISPIEL 149
    • (4-Cycloheptylamino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol, Fp. 141–143°C.
  • BEISPIEL 168
    • 1-(4-Nitrophenyl)pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester (S), Fp. 103–104°C.
  • BEISPIEL 169
    • 1-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester (S), Fp. 75–76°C.
  • BEISPIEL 172
    • [1-(4-Nitrophenyl)piperidin-3-yl]methanol (racemisch), Fp. 99–100°C.
  • BEISPIEL 173
    • [1-(4-Aminophenyl)piperidin-3-yl]methanol (racemisch), Fp. 108–110°C.
  • BEISPIEL 174
    • [4-(Bicyclo[2,2,1]hept-2-ylamino)-2–methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol (exo), Fp. 117–118°C.
  • BEISPIEL 186
    • 2-[1-(4-Nitrophenyl)piperidin-4-yl]ethanol, Fp. 60–61°C.
  • BEISPIEL 187
    • 3-[1-(4-Nitrophenyl)piperidin-4-yl]propan-1-ol, Fp. 166–167°C.
  • BEISPIEL 188
    • 2-[1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl]ethanol, Fp. 121–122°C.
  • BEISPIEL 189
    • 3-[1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl]propan-1-ol, Fp. 98–99°C.
  • BEISPIEL 192
    • [1-(4-Nitrophenyl)piperidin-2-yl]methanol, Fp. 68–69°C.
  • BEISPIEL 193
    • 1-(4-Nitrophenyl)piperidin-4-ol, Fp. 99–100°C.
  • BEISPIEL 194
    • 1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-ol, Fp. 168–169°C.
  • BEISPIEL 199
    • [1-(4-Aminophenyl)piperidin-2-yl]methanol, Fp. 91–92°C.
  • BEISPIEL 204
    • 1-(4-Nitrophenyl)piperidin-3-ol, Fp. 112–113°C.
  • BEISPIEL 205
    • 1-(4-Aminophenyl)piperidin-3-ol, Fp. 101–102°C.
  • BEISPIEL 208
    • Dimethyl-[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]amin, Fp. 102–103°C.
  • BEISPIEL 209
    • 1'-(4-Nitrophenyl)-[1,4']bipiperidinyl, Fp. 90–91°C.
  • BEISPIEL 210
    • [1-(4-Aminophenyl)piperidin-4-yl]dimethylamin, Fp. 126–127°C.
  • BEISPIEL 222
    • 2-Benzylamino-8-cyclohexyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, Fp. 183–184°C.
  • BEISPIEL 238
    • 3-{4-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)cyclopentylamino]-2methylsulfanylpyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester, MS (CI) m/z 438 (M+).
  • BEISPIEL 243
    • 4-[5-(2-Ethoxycarbonylvinyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester, Öl. MS (CI) m/z 395 (M + 1).
  • BEISPIEL 244
    • 4-(2-Methansulfanyl-7-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester, Fp. 165–167°C.
  • BEISPIEL 245
    • 4-(2-Methansulfinyl-7-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester, Fp. 151–154°C. MS (CI) m/z 365 (M + 1).
  • BEISPIEL 246
    • 4-(7-Oxo-2-(4-piperidin-1-ylphenylamino)-7H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-8-yl]piperidin-1-carbonsäureethylester, Fp. 231–233°C.
  • BEISPIEL 248
    • 2-(3-Brom-2,2-dimethylpropoxy)tetrahydropyran, Öl.
  • Wie vorstehend ausgewiesen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Hemmer von Cyclin-abhängigen Kinasen und sind folglich beim Behandeln und Verhindern von Arteriosklerose und anderen zellproliferativen Störungen, wie Krebs, verwendbar. Die Verbindungen haben ausgezeichnete Hemmeraktivität gegen eine breite Vielzahl von Cyclin-abhängigen Kinasen, die in allen Assaysystemen routinemäßig zum Messen solcher Aktivität angewendet werden, gezeigt. Ein typisches Assay misst zum Beispiel die Hemmeraktivität gegen das Cyclin-D-abhängige Kinase-4-Enzym (cdk4/D). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II zeigten IC50-Werte im Bereich im Allgemeinen von 0,0045 μM bis 10 μM. Das cdk-4-Assay wurde wie nachstehend ausgeführt.
  • Cyclin-abhängiges Kinase-4 (cdk4)-Assay
  • Enzymassays für IC50-Bestimmungen (Tabellen 1 und 2) und kinetische Bewertung wurden in 96-Vertiefungs-Filterplatten (Millipore MADVN6550) ausgeführt. Das Gesamtvolumen war 0,1 ml, enthaltend eine Endkonzentration von 20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) bei pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM MgCl2, 25 μM ATP, enthaltend 0,25 μCi von [32P]ATP, 20 ng cdk4, 1 μg Retinoblastoma und geeignete Verdünnungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Alle Komponenten mit Ausnahme von ATP wurden zu den Vertiefungen gegeben und die Platte wurde auf einem Plattenmischer für 2 Minuten angeordnet. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von [32P]ATP gestartet und die Platte wurde für 15 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 0,1 ml 20%ige Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Platte wurde bei 4°C für mindestens eine Stunde gehalten, um dem Substrat zu erlauben, auszufallen. Die Vertiefungen wurden dann fünfmal mit 0,2 ml 10%iger TCA gewaschen und 32P-Einbau wurde mit einem Betaplattenzähler (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt.
  • Cyclin-abhängige Kinaseassays (cdk2/CyclinE, cdk2/CyclinA, cdc2/CyclinB)
  • Enzymassays für IC50-Bestimmungen und kinetische Bewertungen wurden in einer 96-Vertiefungs-Filterplatte (Millipore MADVN6550) in einem Gesamtvolumen von 0,1 ml 20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) bei pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM MgCl2, 12 mM ATP, enthaltend 0,25 μCi [32P]ATP, 20 ng Enzyme (entweder cdk2/CyclinE, cdk2/A oder cdc2/CyclinB), 1 μg Retinoblastoma und geeignete Verdünnungen für die besondere erfindungsgemäße Verbindung, ausgeführt. Alle Komponenten mit Ausnahme von ATP wurden zu den Vertiefungen gegeben und die Platte wurde auf einem Plattenmischer für 2 Minuten angeordnet. Die Reaktion wurde durch Zugabe von [32P]ATP begonnen und die Platte wurde 15 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,1 ml 20– %iger TCA beendet. Die Platte wurde für mindestens eine Stunde bei 4°C gehalten, um dem Substrat zu erlauben, auszufallen. Die Vertiefungen wurden dann fünfmal mit 0,2 ml 10%iger TCA gewaschen und 32P-Einbau mit einem Betaplattenzähler (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt.
  • Wenn gegen cdk2/E gemessen, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte im Bereich im Allgemeinen von etwa 0,02 bis etwa 25 μM. Gegen cdk2/A zeigten die Verbindungen IC50-Werte im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 14 μM und gegen cdk2/B im Allgemeinen etwa 0,06 bis etwa 40 μM. Die Assays wurden wie vorstehend beschrieben ausgeführt und spezielle Daten werden in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
    Figure 00540001
    Beispiel R1 R2 R3 Bindung Z cdk4/IC50 IC50 μM cdk4/D % Inhibierung bei 40 μM
    17 Ph Et H trans COOEt 2
    doppel
    68 Ph Et H einfach COOEt 90 37%
    28 Ph H H trans COOEt 65
    doppel
    73 Ph Et Me trans COOEt 58%
    doppel
    72 Ph Et H trans CN 18%
    doppel
  • Einige Verbindungen der Erfindung haben auch gute Hemmerwirkung gegen cdk6/D2- und cdk6/D3-Enzyme gezeigt. Diese Assays werden in einer Weise ähnlich zu jener, die vorstehend für cdk4 beschrieben wurde, durch einfaches Anwenden des geeigneten cdk6-Kinaseenzyms ausgeführt. Die der Verbindungen der Erfindung haben IC50-Werte im Bereich von etwa 0,009 μM bis etwa 0,2 μM gezeigt. Die Verbindung von Beispiel 214 hatte zum Beispiel einen IC50 von 0,0071 μM gegen cdk6/D2 und einen IC50 von 0,013 μM gegen cdk6/D3.
  • Die Verbindungen der Formeln II haben auch gute Hemmerwirkung gegen bestimmte Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinaseenzyme, einschließlich Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) und Platelet-derived growth-Faktor (PDGF), gezeigt. Die Verbindungen zeigen nur marginale Wirkung gegen epidermale Wachstumsfaktor (EGF)-Rezeptortyrosinkinase. Die Verbindungen der Erfindung liegen im Bereich der IC50-Hemmung gegen FGF-Tyrosinkinase im Allgemeinen von etwa 0,004 bis etwa 40 μM. Gegen PDGF-Tyrosinkinase zeigen die Verbindungen der Erfindung einen IC50 von etwa 0,05 bis etwa 40 μM. Die zum Bestimmen dieser Aktivitäten verwendeten Assays wurden wie nachstehend ausgeführt:
  • Reinigung von epidermaler Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinase
  • Human-EGF-Rezeptortyrosinkinase wurde aus A431-epidermoiden Karzinomazellen durch das nachstehende Verfahren isoliert. Die Zellen wurden in Wälzflaschen in 50%igem Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium und 50%igem HAM F-12-Nährmedium (Gibco), enthaltend 10%iges fötales Kalbsserum, wachsen lassen. Ungefähr 109 Zellen wurden in 2 Volumen Puffer, enthaltend 20 mM 2-(4N-[2-Hydroxymethyl]piperazin-1-yl)ethansulfonsäure, pH 7,4, 5 mM Ethylenglykolbis(2-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 1% Triton X-100, 10% Glycerin, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 5 mM Natriumfluorid, 4 mM Pyrophosphat, 4 mM Benzamid, 1 mM Dithiothrietol, 80 μg/ml Apro tinin, 40 μg/ml Leupeptin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), lysiert. Nach Zentrifugierung bei 25000 × g für 10 Minuten wurde der Überstand für 2 Stunden bei 4 μC mit 10 ml Weizenkeimagglutininsepharose ins Gleichgewicht gebracht, die vorher mit 50 mM Hepes, 10% Glycerin, 0,1% Triton X-100 und 150 mM NaCl, pH 7,5 (Gleichgewichtspuffer) ins Gleichgewicht gebracht wurde. Verunreinigte Proteine wurden von dem Harz mit 1 M NaCl in Gleichgewichtspuffer gewaschen und das Enzym wurde mit 0,5 M N-Acetyl-1-D-glucosamin in Gleichgewichtspuffer gewaschen.
  • PDGF- und EGF-Rezeptortyrosinkinaseassays
  • Volllängen-cDNAs für die Maus-PDGF-β- und Human-FGF-1 (flg)-Rezeptortyrosinkinasen wurden von J. Escobedo erhalten und wie in J. Biol. Chem., 1991; 262: 1482–1487, beschrieben hergestellt. PCR-Primer wurden aufgebaut, um ein Fragment der DNA, die für die intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne kodiert, auszudehnen. Das Fragment wurde in einem Baculovirusvektor inseriert, mit AcMNPV-DNA co-transfiziert und der rekombinante Virus isoliert. SF9-Einschubzellen wurden mit dem Virus infiziert, um das Protein zu überexprimieren und das Zelllysat wurde für das Assay verwendet. Die Assays wurden in 96-Vertiefungs-Platten (100 μl/Inkubation/Vertiefung) ausgeführt und die Bedingungen wurden optimiert, um die Einarbeitung von 32P aus γ32P-ATP in Glutamattyrosincopolymersubstrat zu messen. Kurz, zu jeder Vertiefung wurden 82,5 μl Inkubationspuffer, enthaltend 25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3VO4, 10 mM MnCl2 und 750 μg/ml Poly (4:1) Glutamattyrosin, gefolgt von 2,5 μl Hemmer und 5 ml Enzymlysat (7,5 μg/μl FGF-TK oder 6,0 μg/μL PDGF-TK) zum Starten der Reaktion gegeben. Nach 10 Minuten Inkubation bei 25°C wurden 10 ml γ32P-ATP (0,4 μCi plus 50 μM ATP) zu jeder Vertiefung gegeben und die Proben wurden für weitere 10 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 100 μl 30%iger Trichloressigsäure (TCA), enthaltend 20 mM Natriumpyrophosphat, und Ausfällung von Material in Glasfasermatten (Wallac) beendet. Filter wurden dreimal mit 15%iger TCA, enthaltend 100 mM Natriumpyrophosphat, gewaschen, die auf den Filtern verbliebene Radioaktivität in einem Wallac-1250-Betaplattenleser gezählt. Unspezifische Aktivität wurde als Radioaktivität, die auf den Filtern nach Inkubation der Proben mit Puffer allein (kein Enzym) zurückblieb, definiert. Spezifische Enzymaktivität (Enzym plus Puffer) wurde als Gesamtaktivität minus unspezifische Aktivität definiert. Die Konzentration einer Verbindung, die spezifische Aktivität um 50% (IC50) hemmte, wurde basierend auf der Hemmungskurve bestimmt und typische Ergebnisse werden in Tabelle 4 berichtet. Tabelle 4
    Figure 00570001
    Beispiel R1 R2 R3 Z Bindung PDGF FGF IC50 μM
    17 Ph Et H COOEt trans 3,7 4,5
    doppel
  • Die Src-Familie von Proteinkinasen, die alle eine SH2-Domäne enthalten, sind in eine Anzahl von zellulären Signalwegen einbezogen. Zum Beispiel ist Src in Wachstumsfaktorrezeptorsignalgeben, Integri-vermitteltes Signalgeben, T- und B-Zellen-Aktivierung und Osteoclastenaktivierung einbezogen. Es wird gezeigt, dass die Src-SH2-Domäne an verschiedene Schlüsselrezeptor und Nichtrezeptortyrosinkinasen, wie Tyrosinkinasen, die Rezeptoren für PDGF, EGF, HER2/Neu (eine onkogene Form von EGF), FGF, fokale Adhäsionskinase, p130-Protein und p68-Protein enthalten. Zusätzlich wurde von pp60c-Src gezeigt, dass er in die Regulierung von DNA-Synthese, Mitose und andere zelluläre Aktivitäten einbezogen ist.
  • Somit wurde es nützlich sein, Verbindungen zu haben, die das Binden von Proteinen, die eine SH2-Domäne enthalten, um gleichen Ursprungs mit den phosphorylierten Proteinen zu sein, da die Hemmung des Bindens von Proteinen, die eine SH2-Domäne enthalten, um gleichen Ursprungs mit den phosphorylierten Proteinen zu sein, verwendet werden können, um proliferative Krankheiten, wie Krebs, Osteoporose, Entzündung, Allergie, Restenose und kardiovaskuläre Krankheit, die auf Signaltransduktion basieren, unter Einbeziehen von Proteinen, die eine SH2-Domäne enthalten, die an phosphorylierte Proteine während des zellulären Signalgebeverfahrens binden, zu behandeln.
  • Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen wurden in einem Standardassay bewertet, um deren Fähigkeit, zelluläre Src-Proteinkinase (c-Src) zu hemmen, zu messen. Die Verbindungen der Erfindung zeigten IC50-Werte im Bereich im Allgemeinen von etwa 0,1 bis etwa 50 μM. Das Assay wurde wie nachstehend ausgeführt:
    C-Src-Kinase wurde aus Baculovirus-infizierten Insektenzelllysaten unter Verwendung eines antipeptidmonoklonalen Antikörpers, gerichtet gegen die N-terminalen Aminosäuren (Aminosäuren 2–17) von c-Src, gereinigt. Der Antikörper, kovalent an 0,65 μm Latexkugeln gebunden, wurde zu einer Suspension von Insektenzelllysepuffer, umfasst von 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7,5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM Natriumvanadat, 1 mM PMSF, 1 μg/ml von jeweils Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, gegeben. Das Insektenzelllysat, enthaltend c-Src-Protein, wurde mit diesen Kugeln für 3 bis 4 Stunden bei 4°C unter Rotation inkubiert. Am Ende der Lysatinkubation wurden die Kugeln dreimal in Lysepuffer gespült, in Lysepuffer, enthaltend 10% Glycerin, resuspendiert und gefroren. Diese Latexkugeln wurden aufgetaut, dreimal in Assaypuffer (40 mM Tris, pH 7,5, 5 mM μgCl2) gespült und in dem gleichen Puffer suspendiert. Eine Millipore-96-Vertiefungs-Platte mit einem 0,65-μm-Polyvinylidinmembranboden wurde zu den Reaktionskomponenten gegeben: 10 μl c-Src-Kugeln, 10 μl 2,5 mg/ml Poly-GluTyr-Substrat, 5 μM ATP, enthaltend 0,2 μCimarkiertes 32P-ATP, 5 μl DMSO enthaltende Hemmer oder als eine Lösungsmittelkontrolle und Puffer zur Herstellung des Endvolumens von 125 μl. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durch die Zugabe von ATP gestartet und 10 Minuten später durch die Zugabe von 125 μl 30%iger TCA, 0,1 M Natriumpyrophosphat für 5 Minuten auf Eis gestoppt. Die Platte wurde dann filtriert und die Vertiefungen mit zwei 250-ml-Aliquoten von 15%iger TCA, 0,1 M Pyrophosphat gewaschen. Die Filter wurden dann gestanzt, in Flüssigszintillationszähler gezählt und die Daten auf Hemmeraktivität im Vergleich zu einem bekannten Hemmer, wie Erbstatin, geprüft. Das Verfahren wird auch in J. Med. Chem., 1994; 37: 598–609, beschrieben.
  • Von den Verbindungen der Erfindung wurde zusätzlich gezeigt, dass sie in Tieren bioverfügbar sind, wobei sie Spitzenplasmaniveaus in der Nacktmaus in dem Bereich von etwa 10 nM bis etwa 200 nM innerhalb 30 Minuten nach oralem Dosieren bei Anteilen von etwa 4 bis 5 mg/kg als Suspensionen in Lactatpufferlösungen mit pH 4,0 erreichen. Zum Beispiel wurde die Verbindung von Beispiel 60 oral als 5 mg/kg für Mäuse verabreicht und Plasmaspiegel von etwa 200 nN wurden bei 30 Minuten nach Dosierung gemessen. Die Verbindung wurde auch intraperitoneal bei 12 mg/kg verabreicht und erzeugte eine Spitzenplasmakonzentration von 10000 nN bei 30 Minuten nach Dosieren. Wenn in weiblicher Nacktmaus unter Tragen von subkutanen MCF-7-Humansäugertumorxenopfropfungen bewertet, zeigte die Verbindung von Beispiel 60 statistisch unsignifikante Tumorwachstumshemmungen bei Dosen von 5 bis 20 mg/kg, wenn in einem Schedule von q12 h × 2; Tage 1–14, dosiert.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in herkömmlichen Weisen formuliert werden, um geeignete Dosierungsformen zur Abgabe an Säuger durch verschiedene Wege, einschließlich oral, parenteral (d. h. subkutan, intravenös und intramuskulär), transdermal, zum Beispiel langsame Freisetzungshautpflaster oder Creme sowie durch langsame Freisetzungsabgabevorrichtungen, wie osmotische Pumpe, Suppositorien und bukka le Verschlüsse, formuliert werden. Die nachstehenden Beispiele erläutern weiterhin, wie die Verbindungen leicht formuliert werden.
  • BEISPIEL 272
  • 50 mg Tablettenformulierung
    Pro Tablette Pro 10000 Tabletten
    0,050 g 2-Benzylamino-8-cyclopropyl-8H- 500 g
    pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
    0,080 g Lactose 800 g
    0,010 g Maisstärke (zur Vermischung) 100 g
    0,008 g Maisstärke (zur Paste) 80 g
    0,148 g 1480 g
    0,002 g Magnesiumstearat (1%) 20 g
    0,150 g 1500 g
  • Das Pyridopyrimidin, Lactose und Maisstärke (zum Vermischen) werden zur Gleichförmigkeit vermischt. Die Maisstärke (zur Paste) wird in 600 ml Wasser suspendiert und zum Rühren erhitzt, um eine Paste zu bilden. Diese Paste wird zum Granulieren der gemischten Pulver verwendet. Die feuchten Granulate werden durch ein Handsieb Nr. 9 geleitet und bei 80°C getrocknet. Die trockenen Granulate werden dann durch ein Sieb Nr. 16 geleitet. Das Gemisch wird mit 1% Magnesiumstearat geschmiert und in Tabletten in herkömmlichen Tablettiermaschinen verpresst. Die Tabletten sind beim Behandeln von Krebs, wie Brust, Prostata, Lunge, Eierstock, Darm, Pankreas, Melanom, Ösophagial, Hirn, Kaposi-Sarkom und Lymphom, nützlich.
  • BEISPIEL 273
  • Herstellung von oraler Suspension
    Bestandteil Menge
    8-Ethyl-2-(4-pyrrol-1-yl-phenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 500 mg
    Sorbitlösung (70% N.F.) 40 ml
    Natriumbenzoat 150 mg
    Saccharin 10 mg
    Kirschgeschmack 50 mg
    destilliertes Wasser qs 100 ml
  • Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das Pyridopyrimidin wird darin suspendiert. Das Saccharin, Natriumbenzoat und Geschmack werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird auf 100 ml mit destilliertem Wasser eingestellt. Jeder Milliliter Sirup enthält 5 mg der Verbindung der Erfindung.
  • BEISPIEL 274
  • Herstellung von parenteraler Lösung
  • In einer Lösung von 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zur Injektion werden 20,0 g 8-Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-2-phenylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on unter Rühren suspendiert. Nachdem die Suspension vollständig ist, wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen wird bis zu 1000 ml mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0 ml Ampullen gefüllt, die jeweils 2,0 ml (unter Wiedergeben von 40 mg der Verbindung der Erfindung) enthalten, und unter Stickstoff verschlossen.
  • BEISPIEL 275
  • Suppositorien
  • Ein Gemisch von 400 mg 8-(2-Hydroxycyclopentyl)-2-(4-piperidin-1-ylphenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on und 600 mg Oleum Cacao wird bis zur Gleichförmigkeit bei 60°C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt und in einer gewachsten Form härten lassen, um 1 g Suppositorium bereitzustellen.
  • BEISPIEL 276
  • Formulierung mit langsamer Freisetzung
  • 500 mg 8-(3-Hydroxypropyl)-2-(4-piperidin-1-ylphenylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on werden zu einem Hydrochloridsalz umgewandelt und in eine osmotische Oros-Pumpe zur gesteuerten Freisetzung zur Behandlung von Arteriosklerose gegeben.
  • BEISPIEL 277
  • Hautpflasterformulierung
  • 50 mg (8-Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-2-[4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)piperidin-1-yl]phenylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (exo)) werden mit 50 mg Propylenglykolmonolaurat in einem Polydimethylsiloxanklebstoff angemischt. Das Gemisch wird mit einem elastischen Film, hergestellt mit einer Klebstoffformulierung aus Polybuten, Polyisobutylen und Propylenglykolmonolaurat, beschichtet. Die Schichten werden zwischen 2 Schichten Polyurethanfolie angeordnet. Eine Trennfolie wird auf der Klebstoffoberfläche angebracht und wird vor der Auftragung auf eine Hautoberfläche entfernt. Das Propylenglykolmonolaurat dient als ein permeationsverstärkendes Mittel.

Claims (24)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00630001
    worin die Punktlinie eine wahlweise Doppelbindung von entweder trans- oder cis-Stereochemie wiedergibt; W NH, S, SO oder SO2 darstellt; Z COOR7, CN, CHO, CH2OR7, CH2NHR7, CONHR7 oder COR7 darstellt und R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, (CH2)nAr, worin Aryl aus Phenyl oder Naphthyl ausgewählt ist, (CH2)nHeteroaryl, worin die Heteroarylgruppe 4 bis 9 Ringatome aufweist, wobei 1 bis 4 davon unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, ausgewählt sind, (CH2)nHeterocyclus, der eine wie nachstehend definierte Cycloalkylgruppe mit mindestens einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S, NR2, bedeutet, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, worin n 0, 1, 2 oder 3 ist und die (CH2)nAr, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit Gruppen von NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, Phenyl, Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Thio, Thio-C1-C10-alkyl, Hydroxy, -COOR7, Amino der Formel -NR4R5 und T(CH2)mQR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 darstellt, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y darstellt, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Phenoxy, Thiol, Thio-C1-C10-alkyl, Halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, Aldehyd, Nitril, Nitro, Heteroaryloxy, worin Heteroaryl wie vorstehend definiert ist, T(CH2)mQR4, C(O)T(CH2)mQR4, NHC(O)T(CH2)mQR4 oder T(CH2)mCO2R4, worin m 1 bis 6 ist, T O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y oder CR4R5 darstellt, Q O, S, NR5, N(O)R5 oder NR5R6Y darstellt, R3 H oder C1-C10-Alkyl darstellt, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl wie vorstehend substituiertem Alkyl C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wie vorstehend definiertem (CH2)nAr, C3-C10-Cycloalkyl oder R4 und R5 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, wobei „substituierter Stickstoff" Stickstoff bedeutet, der C1-C6-Alkyl oder (CH2)nPh trägt, worin n 1, 2 oder 3 ist, Sauerstoff und Schwefel; R6 C1-C10-Alkyl darstellt; Y ein Halogengegenion darstellt; R7 einen von H, C1-C10-Alkyl oder Phenyl darstellt; R8 und R9 unabhängig H, C1-C3-Alkyl, NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, Hydroxy, wie vorstehend definiertes Alkoxy, Thiol, wie vorstehend definiertes Thioalkyl, Halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN oder NO2 darstellen und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W NH darstellt und R8 und R9 beide Wasserstoff darstellen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 Phenyl oder wie vorstehend definiertes substituiertes Phenyl darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich: 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Amino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)propionsäureethylester; 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)acrylnitril und 3-(4-Ethylamino-2-phenylaminopyrimidin-5-yl)-but-2-ensäureethylester.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin W S, SO oder SO2 darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich: 3-(4-Amino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Ethylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Methylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)-acrylnitril; 3-(4-Cyclopentylamino-2-methansulfanyl-pyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Cyclohexylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester; 3-(4-Cyclopropylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)acrylsäureethylester und 4-[5-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl-amino]-piperidin-1-carbonsäureethylester.
  7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten.
  8. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Bekämpfen von proliferativen Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Krebs, Psoriasis, vaskulärer Glattmuskelproliferation, verbunden mit einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arteriosklerose, postchirurgischer vaskulärer Stenose und Restenose, bei Säugern.
  9. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Hemmen einer Cyclin-abhängigen Kinase.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclin-abhängige Kinase cdc2 ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclin-abhängige Kinase cdk2 ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclin-abhängige Kinase cdk4 oder cdk6 ist.
  13. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Hemmen einer Wachstumsfaktor-vermittelten Tyrosinkinase.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Wachstumsfaktorvermittelte Tyrosinkinase Platelet-derived growth-Faktor (PDGF) ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Wachstumsfaktorvermittelte Tyrosinkinase Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) ist.
  16. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der unter Krankheiten, verursacht durch vaskuläre Glattmuskelzellproliferation, leidet.
  17. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln eines Patienten, der unter Krebs leidet.
  18. Verfahren zum Hemmen einer Cyclin-abhängigen Kinase, umfassend In-Kontakt-Bringen der Cyclin-abhängigen Kinase mit einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Cyclin-abhängige Kinase cdc2 ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Cyclin-abhängige Kinase cdk2 ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Cyclin-abhängige Kinase cdk4 oder cdk6 ist.
  22. Verfahren zum Hemmen einer Wachstumsfaktor-vermittelten Tyrosinkinase, umfassend In-Kontakt-Bringen der Wachstumsfaktor-vermittelten Kinase mit einer Verbindung, ausgewählt aus einem der Ansprüche 1 bis 6.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Wachstumsfaktorvermittelte Tyrosinkinase Platelet-derived growth-Faktor (PDGF) ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Wachstumsfaktor-vermittelte Tyrosinkinase Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) ist.
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