HRP980060A2 - Pyrido/2,3-d/pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation - Google Patents

Pyrido/2,3-d/pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation

Info

Publication number
HRP980060A2
HRP980060A2 HR60/069,743A HRP980060A HRP980060A2 HR P980060 A2 HRP980060 A2 HR P980060A2 HR P980060 A HRP980060 A HR P980060A HR P980060 A2 HRP980060 A2 HR P980060A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
pyrimidin
pyrido
phenylamino
ethyl
piperidin
Prior art date
Application number
HR60/069,743A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark R Barvian
Original Assignee
Mark R. Barvian
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mark R. Barvian filed Critical Mark R. Barvian
Publication of HRP980060A2 publication Critical patent/HRP980060A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na piridopirimidine i 4-aminopirimidine koji inhibiraju o ciklinu ovisnu kinazu i kinazu posredovanu faktorom rasta i stoga su korisni u tretmanu poremećaja stanične proliferacije kao što je ateroskleroza, restenoza i karcinom.
Dosadašnje spoznaje
Kinaza staničnog ciklusa je prirodni enzim koji sudjeluje u regulaciji staničnog ciklusa (Meijer L., Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases", Progress in Cell Cycle Research, engl cyclin dependent kinase) su cdk1, cdk2, cdk4, cdk6 i WEE-1 kinaza. Pokazano je da povećana aktivnost ili privremena nenormalna aktivacija tih kinaza dovodi do rasta humanih tumora i ostalih proliferativnih poremećaja između ciklina i odgovarajuće kinaze ili se vežu na kinazu pa je inaktiviraju uzrokujući inhibiciju stanične proliferacije, pa su stoga korisni u tretmanu tumora ili ostalih abnormalno podijeljenih stanica.
Nekoliko spojeva koji inhibiraju cdk su pokazali i pretkliničku i kliničku antitumornu aktivnost. Primjerice flavopiridol je flavonid za koji se pokazalo da inhibira nekoliko tipova karcinoma dojke i pluća (Kaur, et al. J. Natl. Cancer Ins. 1992;84:1736-1749; Int. J. Oncol., 1996;9:1143-1168). Pokazano je da spoj inhibira cdk2 i cdk5 (Vesely, et al., Eur. J. Biochem., 1994;224:771-786), i pokazano je da inhibira proliferaciju približno 60 različitih humanih tumora staničnih linija, a kad su korišteni od Natinal Cancer Institute (NCI) zbog pronalaženja novih terapija karcinoma (Abraham et al. Biology of the Cell, 1995;83:105-120).
Usprkos napretku, nastavlja se traženje spojeva male molekulske mase koji se mogu davati oralno, a koji su korisni u tretmanu velikog borja humanih tumora i ostalih proliferativnih poremećaja kao što je restenoza i ateroskleroza.
Sažetak izuma
Ovaj izum prikazuje piridopirimidine i 4-aminopirimidine koji su korisni u tretmanu staničnih proliferativnih poremećaja, kao što je karcinom, ateroskleroza, restenoza, psorijaza i endometroza. Mi smo pronašli da skupina 7,8-dihidro-2-(amino i tio)-7-(okso, tio ili imino)-pirido[2,3-d]pirimidina i 4-amino-pirimidina inhibira o ciklinu ovisne kinaze (cdk). Spojeve je lako sintetizirati i mogu se davati različitim načinima, uključujući oralno i parenteralno davanje, te imaju malu ili nikakvu toksičnost. Spojevi iz izuma su članovi skupine spojeva formule I
[image]
i formule II:
[image]
u kojoj
W je NH, S, SO ili SO2;
R1 i R2 uključuju alkil, cikloalkil, supstituirani alkil i supstituirani cikloalkil;
R3 uključuje vodik, alkil i halogen;
X je O, S ili NH;
R8 i R9 neovisno je vodik, alkil, alkiloksi, halogen, amino i slično, te njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također prikazuje farmaceutske formulacije koje sadrže spojeve formule I ili II skupa s farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili ekcijpijensom.
Spojevi unutar obujma izuma su inhibitori o ciklinu ovisnih kinaza kao što je cdk, cdc2 i cdk4. Neki od spojeva iz ovog izuma inhibiraju tirozin kinazu koja je posredovana faktorom rasta uključujući faktor rasta porijeklom iz trombocita (PDGF), faktor rasta fibroblasta (FGF) i epidermalni faktor rasta (EGF). Kao inibitori o ciklinu ovisnih kinaza, kao i tirozin kinaza koje su posredovane faktorom rasta, spojevi iz izuma su korisni u kontroli proliferativnih poremećaja kao što je karcinom, psorijaza, proliferacija vaskularnih glatkih mišića povezana s aterosklerozom i postoperativnom vaskularnom tenozom i restenozom kod sisavaca.
Daljnja cjelina izuma je metoda tretmana subjekata koji pate od bolesti uzrokovanih staničnom proliferacijom. Metoda se odnosi na inhibiciju proliferacije tumorgenskih stanica epitelnog porijekla i proliferacije vaskularnih glatkih mišića i/ili celulorane migracije, a davanjem terapijski učinkovite količine spoja formule I i/ili formule II osobi koji je tretman potreban.
Daljnja cjelina ovog izuma je metoda tretmana osoba koje pate od bolesti uzrokovanih DNA tumorskim virusima kao što su virusi herpesa.
Detaljan opis izuma
Mi smo otkrili novu skupinu spojeva koji inhibiraju o ciklinu ovisne kinaze (cdk), pa su korisni u tretmanu osoba koje pate od bolesti uzrokovanih abnormalnom staničnom proliferacijom. Spojevi unutar obujma ovog izuma su inhibitori o ciklinu ovisnih kinaza kao što je cdc2, cdk2 i cdk4. Kao inhibitori o ciklinu ovisnih kinaza, spojevi iz ovog izuma su korisni u kontroli proliferativnih poremećaja kao što je karcinom, psorijaza, proliferacija vaskularnih glatkih mišića povezanih s aterosklerozol, postoperativna vaskularna stenoza i restenoza u sisavaca.
Spojevi iz ovog izuma su oni formule I:
[image]
i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli,
u kojoj iscrtkana linija označuje moguću dvostruku vezu
W je NH, S, SO ili SO2;
X je ili O, S, ili NH;
R1 i R2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, (CH2)nAr, (CH2)nheteroaril, (CH2)nheterociklil, C1-C10 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, pri čemu n jeste 0, 1, 2 ili 3, a (CH2)nAr), (CH2)nheteroaril, alkil, cikloalkil, alkenil i alkinil skupine mogu biti supstituirane s do 5 skupina odabranih od NR5R5, N(O)R4R5, N4R5R6Y, alkil, fenil, supstituirani fenil, (CH2)nheteroaril, hidroksi, alkoksi, fenoksi, tiol, tialkil, halogen COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR5R5, SO3R4, PO3R4, aldehid, nitril, nitro, heteroaril, T(CH2)mQR4, T(CH2)mCH(OR5)CH2)Q,R4 C(O)T(CH2)mQ,R4, NHC(O)T(CH2)mOR4, T(CH2)mC(O)NR4R5 ili T(CH2)mCO2R4 pri čemu m neovisno jeste 1-6, T je O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y ili CR4R5, COOR4, CN ili CONR4R5.
R3 jeste H, alkil, halogen, NO2, NR4R5, COOR4, OR4, CN ili CONR4R5;
R4 i R5 je svaki neovisno odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, C1-C6 alkil, supstituirani alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, (CH2)nAr, C3-C10 cikloalkil, heterociklil i heteroaril, ili R4 i R5 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljika, a rečeni prsten može sadržavati 1, 2 i 3 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od dušika, supstituiranog dušika, kisika i sumpora;
Kada R4 i R5 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore prsten, rečeni prsten može biti supstituiran s 13 skupina koje su odabrane od: OH, OR4, NR4R5, (CH2)mOR4, (CH2)mNR4,R5, T(CH2)mQR4, CO-T-(CH2)mQ,R4,NH(CO)T(CH2QR4, T-(CH2)mCO2R4 li T(CH2)mCONR4R5.
R6 je alkil;
R8 i R9 neovisno jesu: H, C1-C3 alkil, NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroksi, alkoksi, tiol, tioalkil, halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN ili NO2, te
odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli.
Y jeste protuion od halogena.
Posebno preferirana skupina spojeva gornje formule I je ona u kojima X jeste O.
Još jedna preferirana skupina spojeva je ona u kojima W je NH.
Preferirana skupina spojeva formule I je ona u kojoj X jeste O, a R3 jeste CH3 ili H. Posebice je preferirana skupina spojeva u kojoj X jeste O, a R3 jeste H.
Također preferirani spojevi formule I u kojoj R8 i R9 jesu vodici.
Slijedeća preferirana skupina spojeva formule I je ona u kojoj X jeste O, a R2 jeste Et, Pr, i-Pr, i-pentil ili cikloalkil. U posebno preferiranoj skupini spojeva X je O, a R2 je i-Pr ili i-pentil.
U slijedećoj preferiranoj skupini spojeva formule I, X jeste O, a R1 je fenil. U slijedećoj preferiranoj cjelini formuli I ima jednu ili više od slijedećih strukturnih karakteristika: X je O te postoji dvostruka veza između C5 i C6. R1 je fenil koji može biti supstituiran 4-piperidinilom (koji ima ili nema supstituient), 4-(2-dietilaminoetoksi) ili 4-(4-metil piperazin-1-il); te R2 je razgranati alkil ili cikloalkil uključujući, ali se na ograničavajući na izopropil, ciklopropil, cikloheksil ili norbornil. U posebno preferiranoj skupini spojeva X je O, R1 je fenil supstituiran s hidroksi, NR4R5 ili T(CH2)mQR4, pri čemu je R4, R5, T m i Q jesu kao što su gore definira.
Slijedeća preferirana skupina spojeva formule I je ona u kojoj X jeste NH.
Najpreferiraniji spojevi u ovom izumu imaju formule:
[image]
u kojoj R2 jeste kao što je fore definiran, a Ar je fenil, supstituirani fenil ili heteroaril. Idealno, R2 je alkil kao što je etil, izopropil, propil, butil ili izopentil ili cikloalkil kao što je norbornil, cikloheksil ili adamantil. Najpreferiranija Ar skupina je fenil, preferirano supstituirana s 1, 2 ili 3 skupinama koje su odabrane od: fenil, klor, brom, metil, metoksi, hidroksi, hidroksimetil, 2-dietilaminoetoksi, metoksiakrbonilmetil, karboksi. karboksimetil, etoksikarbonil, 2-karboksietil. 2-etoksikarboniletil, NR4R5 i O(CH2)0-6NR4R5, pri čemu R4 i R5 jesu kao što je fore definirano. Slijedeća preferirana Ar skupina je tiazolil, primjerice 2-tiazolil koji može biti supstituiran s fenil hidroksifenil ili alkoksifenil.
Dalje preferirane cjeline ovog izuma uključuju one u Primjerima 38, 41, 43, 51, 52, 53, 55, 74, 79, 84 i 85 infra. Još preferiraniji spojevi su oni prikazani u Primjerima 59, 60, 7 i 217 infra.
Spojevi formule I u kojima W je S, SO i SO2 su posebice korisni kao međuprodukti preko kojih se dolazi do spojeva u kojima W je NH, ali takvi spojevi također pokazuju inhibitorsku aktivnost prema kinazama ovisnim o ciklinu.
Spojevi iz ovog izuma su nadalje oni formule II:
[image]
u kojima iscrtkana linija označuje moguću dvostruku vezu
W je NH, S, SO ili SO2;
X je ili O, S, ili NH;
Z je COR7, CN, CHO, CH2OR7, CH2NHR7, CONHR7 ili COR7;
R1 i R2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, (CH2)nPh, (CH2)nheteroaril, (CH2)nheterociklil, C1-C10 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, pri čemu n jeste 0, 1, 2 ili 3, a (CH2)nPh, (CH2)n heteroaril, alkil, cikloalkil, alkenil i alkinilna skupina mogu biti supstituirane sa slijedećim skupinama: NR5R5, N(O)R4R5, N4R5R6Y, fenil, supstituirani fenil, hidroksi, alkoksi, fenoksi, tiol, tialkil, halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR5R5, SO3R4, PO3R4, aldehid, nitril, nitro, heteroaril, T(CH2)mQR4, C(O)T(CH2)mQ,R4, NHC(O)T(CH2)mOR4, ili T(CH2)mCO2R4 pri čemu m neovisno jeste 1-6, T je O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y ili CR4R5, te Q je O, S, NR5, N(O)R5 ili NR5R6Y;
R3 jeste H ili alkil;
R4 i R5 je svaki neovisno odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, C1-C6 alkil, supstituirani alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, (CH2)nPh, C3-C10 cikloalkil i heterociklil, ili R4 i R5 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljika, a rečeni prsten može sadržavati 1, 2 i 3 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od dušika, supstituiranog dušika, kisika i sumpora;
R6 je alkil;
Y jeste protuion od halogena.
R7 je H, niži alkil ili fenil;
R8 i R9 neovisno jesu: H, C1-C3 alkil, NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroksi, alkoksi, tiol, tioalkil, halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN ili NO2, te
odgovarajuće farmaceutske prihvatljive soli.
Preferirano, spojevi formule Ii imaju trans-dvostruku vezu između C5 i C6,a preferiranije kada R1 jeste
a R2 je alkil ili cikloalkil.
Također preferirani spojevi formule II u kojoj R8 i R9 jesu vodici.
Primjeri NR4R5 skupina uključuju amino, metilamino, di-izopropilamino, acetil-amino, pripionil-amino, 3-aminopropil- amino, 3-etilminobutil-amino, 3-di-n-propilamino-propil-amino, 4-dietilaminobutil-amino i 3-karboksipropiopnil-amino. R4 i R5 se mogu uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni i tvoriti prsten koji se sastoji od 3 do 7 atoma ugljika i 1, 2 ili 3 heteroatoma koji su odabrani iz skupina koja se sastoji od: dušik, supstituirani dušik, kisik i sumpor. Primjeri takvih cikličkih NR4R5 skupina uključuju pirolidinil, piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-benzilpiperazinil, piridinil, piperidinil, piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-benzilpiperazinil, piridinil, piperidinil, pirazinil, morfolin i slično.
Kad nije drugačije naznačeno slijedeće definicije vrijede kroz cijeli tekst.
"Alkil" označava ravni ili razgranati ugljikovodični radikal koji ima od 1 do 10 atoma ugljika (osim kad je drugačije naznačeno)., i uključuje metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil tert-butil, n-pentil, izopentil, n-heksil i slično.
"Halogen" uključuje fluor, brom klor i jod.
"Alkenil" označuje ravni ili razgranati ugljikovodični radikal koji ima od 2 do 6 atoma ugljika i jednu dvostruku vezu i uključuje etanil, 3-butenil-1-il, 2-etanilbutil, 3-heksa-1-il i slično.
"Alkinil" označuje ravni ili razgranati ugljikovodični radikal koji ima od 2 do 6 atoma ugljika i jednu trostruku vezu i uključuje etilinil, 3-butinil-1-il, propinil, 2-butin-1-il, 3-pentin-1il i slično.
"Cikloalkil" označuje monocikličnu ili policikličnu skupinu kao što je ciklopropil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklobutil, adamantil, norpinanil, dekalinil, norbornil, cikloheksil i ciklopentil. Takve skupine mogu biti supstituirane sa skupinama kao što je hidroksi, keto i slično. Također s uključeni prstenovi u kojima su 1 do 3 ugljika zamijenjeni heteroatomima. Takve skupine nazivaju "heterociklil", što označuje cikloalkilnu skupinu koja također nosi najmanje jedan heteroatom koji je odabran od O, S ili NR2, a primjeri su oksiranil, pirolidinil, piperidinil tetrahidropiran i morfolin.
"Alkoksi" se odnosi na gore spomenutu alkilnu skupinu vezanu preko kisika, a primjeri uključuju metoksi, etoksi, izopropoksi, ter-butoksi i slično. Nadlaje, alkoksi se odnosi na polietere kao što je -O-(CH2)2-O-CH3 i slično.
"Akanoil" skupine su alkili vezani preko akrobnila t.j. C1-C5-C(O)-. Takve skupine uključuju formil, acetil, propionil, butiril i izobutiril.
"Acil" označuje alkil ili aril (Ar) skupinu koja je vezana preko karbonilne skupine, i.e. R-C(O)-. Primjeri acilnih skupina uključuju C1-C6 alkanoil uključujući supstituirani alkianoil, pri čemu alkilni dio može biti supstituiran s NR5R5 ili karboksilnom ili heterociklilnom skupinom. Tipične acilne skupine uključuju acetil, benzoil i slično.
Alkil, alkenil, alkoksi i alkinilne skupine, gore opisane, mogu biti supstituirane, preferirano s 1 do 3 skupinama koje su odabrane od C1-C6 alkoksikarbonil, halogen, nitril, cikloalkil i petero- ili šesteročlani karbocikličkim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koji su odabrani od: dušik koji nosi C1-C6 alkil ili (CH2)nPh pri čemu n jeste 1, 2 ili 3. Perhalo i polihalo supstitucija je također prihvatljiva.
Primjeri supstituiranih alkilnih skupina uključuju 2-aminoetil, pentakloretil, trifluormetil, 2-dietilaminoetil, 2-dimetilaminopropil, 3-hidroksipentil, 2-karboksibutil, 4-klorbutil, 3-ciklopropilpropil, pentafuoretil, 3-metofilnopropil, piperizinimetil, i 2-(4-metilpiperazinil)etil.
Primjeri supstituiranih alkilnih skupina uključuju 2-metoksietinil, 2-etilsulfaniletil, 4-(1-piperazinil)-3-(butil), 3-fenil-5-hekinil, 3-dietilamino-3-butil, 4-klor-3-butinil, 4-ciklobutil-4heksinil i slično.
Tipične supstituirane alkoksi skupine uključuju aminometoksi, trifluormetoksi, 2-dietilaminoetoksi, 2-etoksikarboniletoksi, 3-hidroksipropoksi, 6-karboksileksiloksi i slično.
Daljnji primjeri supstituiranih alkilnih, alkenilnih i alkinilnih skupina uključuju diemtilaminoetil, karboksimetil, 4- dimetilamino-3-buten-1-il, 5-etil-metilamino-3-penten-1-il, 4-morfolinobuti, 4-tetrahidropiridinbutil, 3-imidazo lidin-1- ilpropil, 4-tetrahidrotiazol-3-butil, fenilmetil, 3-klorfenilmetil i slično.
Termin "Ar" i "aril" odnosi se na nesupstituiranu i supstituiranu aromatsku skupinu. Heteroarilne skupine imaju od 4 do 9 atoma u prstenu, od kojih su od 1 do 4 neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od O, S i N. Preferirane heteroarilne skupine imaju od 1 do 2 heteroatoma u petero- ili šesteročlanom aroamtskom prstenu. Mono- i biciklični aromatski sustavi uključeni su u definiciju za aril i heteroaril. Tipične arilne i heteroarilne skupine uključuju fenil, 3-klorfenil, 2,6-dibromfenil, piridil, 3-metilpiridil, benzotienil, 2,4,6-trobromfenil, 4-etilbenotienil, furanil, 3,4-dietilfuranil, nafitl, 4,7-diklornaftil, pirol, pirazol, imidazol, tioazol i slično.
Preferirane Ar skupine su fenil i fenil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupinama koje su neovisno odabrane iz skupine koja se sastoji od: alkil, alkoksi, tio, tioalkil, hidroksi, -COOR7, amino formule NR4R5, te T(CH)2)mQR4, (T(CH2)mCO2R4 pri čemu m jeste 1-6 T je O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y ili CR4R5 te Q je O, S, NR5, N(O)R5 ili NR5R6Y; a pri čemu jesu R4 i R5 gore opisani, te je R7 alkil ili supstituirani alkil, primjerice metil, trikloretil, difenilmetil i slično. Alkilne i alkoksi skupine mogu biti supstituirane kao što je gore definirano. Primjeri tipičnih skupina jesu karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, hidroksialkil, hidroksialkoksi i alkoksialkil.
Spojevi iz predstavljenog izuma mogu postajati u nesolvatiziranom kao i solvatiziranom obliku, uključujući i hidrate. općenito, solvatizirani oblici uključujući i hidrate su ekvivalentni nesolvatiziranim oblicima i dio su cjeline ovog izuma.
Spojevi formule I i II mogu tvoriti za formulacije farmaceutski privhatljive soli, uključujući ali se ne ograničavajući na soli nastale adicijom kiseline i/ili soli nastale adicijom baze, otapala i N-oksida spojeva formule I i/ili formule II. Izum također prikazuje formulacije koje sadrže spojeve formule I i/ili II skupa s farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem i ekcipijensom. Svi ti oblici su obuhvaćeni izumom.
Faramceutski prihvatljive soli spojeva formule I i II nastale adicijom kiseline uključujući soli izvedene iz netoksičnih anorganskih kiselina kao što su: klorovodična dušična, fosforna, sumporna, bromovodična, jodovodična, fosforna kiselina i slične, te soli izvedene iz netoksičnih organskih kiselina, kao što su alifatsko mono- i dikarboksilne kiseline, fenilnom supstituirane alkan kiseline, hidroksialkan kiseline, alken dikiseline, aromatske kiseline, alifatske i aromatske sulfonske kiseline, itd. Takve soli stoga uključuju sulfate, pirosulfte, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, fumarate, maleate, mandelate, bezoate, klorbenoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, maleate, tartarate, metansulfoante i slične. Također su razmatrane soli aminokiselina kao što su glukanati, galakturati (vidi primjerice bege S. M. et al., "Pharamceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19.
Soli nastale adicijom kiselina bazičnih spojeva se pripravljaju djelovanjem dovoljne količine željezne kiseline na slobodnu bazu, pri čemu nastaje sol na uobičajeni način. oblik slobodne baze se može regenerirati djelovanjem oblika soli s bazom i izoliranjem slobodne baze na uobičajeni način. Oblik slobodne baze razlikuje se od odgovarajuće soli u nekim fizičkim svojstvima, kao što su topljivost u polarnim otapalima, ali inače su soli ekvivalentne odgovarajućoj slobodnoj bazi za svrhe predstavljanja u izumu.
Farmaceutsko prihvatljive soli nastaju adicijom baze se tvore metalima ili aminima, kao što su hidroksidi alkalijskih i zemnoalkalijskih metala ili organski amini. Primjeri metala koji su kationi jesu: natrij, kalij, magnezij, kalcij i slično. Primjeri pogodnih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, N-metilglukamin, i prokalin, vidi primjerice Berge et al. supra.
Soli nastale adicijom baze bazičnih spojeva se pripravljaju djelovanjem dovoljno željezne baze na slobodnu kiselinu, pri čemu nastaje sol na uobičajeni način. Oblik slobodne baze se može regenerirati na uobičajeni način. Oblik slobodne kiseline razlikuje se od odgovarajuće soli u nekim fizičkim svojstvima, kao što su topljivost u polarnim otapalima, ali inače su soli ekvivalentne odgovarajućoj slobodnoj kiselini za svrhe predstavljene u izumu.
Spojevi iz ovog izuma su korisni u tretmanu karcinoma (primjerice leukemije i karcinoma pluća, dojke, prostate i koža, kao što je melanom) i ostalih poliferativnih bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na psorijazu, HSV, HIV, restenozu i aterosklerozu. da bi se spojevi koristili u tretmanu karcinoma, pacijentu koji ima karcinom se daje terapijski učinkovita količina farmaceutski prihvatljivog pripravka koji sadrži spoj iz izuma.
Daljnja cjelina izuma je metoda tretmana subjekata koji pate od bolesti uzrokovanih proliferacijom vaskularnih glatkih mišića. Spojevi unutar obujma ovog izuma učinkovito inhibiraju proliferaciju vaskularnih glatkih mišića i/ili migraciju, a davanjem učinkovitog spoja formule I i/ili II osobi kojoj je tretman potreban.
Spojevi iz predstavljenog izuma se mogu pripraviti i davati u širokom rasponu oralnih i parenteralnih oblika doze. Bit će očito stručnjacima da slijedeći oblici doze mogu kao aktivnu komponentu sadržavati ili spoj formule I i/ili II odgovarajuću farmaceutsku prihvatljivu sol ili solvat spoja formule I i/ili II.
Slijedeća cjelina izuma je farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I i/ili II skupna s farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili eksipijensom. Za preparaciju farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma, farmaceutski prihvatljivi nosač može biti krutina ili tekućina. Čvrsti oblici pripravaka uključuju praške, tablete, pilule, kapsule, vrećice, supozitorije ili disperziven granule. Čvrsti nosač može biti jedan ili više tvari koje također djeluju kao razrjeđivači, sredstva za poboljšanje okusa, veziva, konzervanski, sredstva za deintegraciju tableta ili sredstva za kapsuliranje.
U prašcima je nosač fino usitnjena krutina kao što je talk ili škrob koje je u smjesi fino usitnjenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta je miješana s nosačem koji ima neophodna vezivna svojstva, a u pogodnom omjeru, te je prešana u željeni oblik i veličinu.
Formulacije iz ovog izuma preferirano sadrže od oko 5% do oko 70% aktivnog spoja. Pogodni nosači uključuju magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, natrijeva karboksimetil-celuloza, vosak niskog tališta, kako maslac i slično. Preferirani oblik za oralnu upotrebu su kapsule koje uključuju formulaciju aktivne tvari s materijalom za kapsuliranje tako da se dobije kapsula u kojoj je aktivna komponenta s ili bez nosača okrućena nosačem, koja je stoga s njim povezana. Slično, uz izum su uključene vrećice i pastile, Tablete, prašci, kapsule pilule, vrećice i pastile se mogu koristiti kao čvrsti oblici doze pogodni za oralno davanje.
Za pripravu supozitorija, prvo se rastali vosak niskog tališta kao što je smjesa glicerida masnih kiselina ili kako maslac, te se uz miješanje dodaje aktivna komponenta. Rastaljena homogena smjesa je zatim smještena u kalupe pogodne veličine, te se ostavi da se ohladi pri čemu očvrsne.
Tekući pripravci uključuju otopine, suspenzije i emulzije, primjerice vode ili otopine propilenglikola u vodi i/ili bilo koji dodatak koji se smatra sigurnim. Za parenteralne injekcije pripravak se može formulirati u otopini u vodenoj otopini polietilenglikola, izotoničnoj fiziološkoj otopini, 5% vodenoj otopini glukoze i slično. Vodene otopine pogodne za oralnu upotrebu se mogu pripraviti otapanjem aktivne komponente u vodi i po želji dodavanjem pogodne boje, okusa, stabilizatora i ugušćivača. Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu se mogu pripraviti disperzijom fino usitnjene aktivne komponente u vodi s viskoznim materijalom, kao što su prirodne i sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijeva karobksimetilceluloza, te druga dobro poznata sredstva za suspenziju.
Također su ovdje uključeni čvrsti pripravci koji se kratko prije upotrebe pretvaraju u tekuće pripravke za oralno davanje. Takvi tekući pripravci uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Ti pripravci uz aktivnu komponentu mogu sadržavati sredstva za obojenje i okus, stabilizatore, pufere, ugušćivače, solubilizatore i slično. Voskovi, polimeri, mikročestice i slično se mogu koristiti osmotske pumpe, a da isporučuju aktivnu tvar u produljenom periodu vremena.
Farmaceutski pripravci su preferirano u jedinici doze. U takvom obliku pripravak je podijeljen u jedinice doze koje sadrže odgovarajuću količinu aktivne komponente. oblik jedinice doze može biti pakirani pripravak, pri čemu paket sadrži diskretne količine pripravka, kao što su pakirane tablete, kapsule i prašci u bočicama ili ampulama. Također oblik jedinice doze može biti sama kapsula, tableta, vrećica ili pastela, ili može biti odgovarajući broj svakog od ovih pakiranih oblika doze.
Terapijska učinkovita doza spoja formule I i/ili II je općenito od 1 do 100 mg/kg tjelesne težine po danu. Tipična doza za odraslu osobu će biti od oko 50 mg do oko 800 mg po danu. Količina aktivne tvari u jedinci doze pripravka se može mijenjati podešavanjem od oko 0.1 mg do oko 500 mg, preferirano od oko 0.15 mg do oko 100 mg, a prema pojedinoj upotrebi i snazi aktivne komponente. Pripravak može po želji sadržavati kompatibilna terapijska sredstva. Osobi koja ima potrebu za tretmanom sa spojem formule I i/ili II je davana doza od oko 1 do oko 500 mg po danu, bili odjedanput ili višestrukim dozama tijekom perioda od 24 sata.
Spojevi iz ovog izuma se mogu vezati na proteine koji imaju mogućnost fosforilacije ostalih proteina i smanjiti njihovu aktivnost kao što je cdk, PDGFr, FGFr, c-src i EGFr-PL. Cdk tvore komplekse s ciklinom i ti kompleksi fosforiliraju ključne proteine omogućujući stanicama da se uključe stanični ciklus (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995; 1:351-356). Spojevi iz ovog izuma inhibiraju tu soforilaciju i stoga se mogu koristiti kao antiproliferativna sredstva za tretman karcinoma i/ili restenoze i ostalih proliferativnih bolesti.
Zbog njihove inhibitorske aktivnosti prema cdk i ostalim kinazama, spojevi iz ovog izuma su također korisni za ispitivanje mehanizma djelovanja kinaza in vitro i in vivo.
Ovi oblici izuma predstavljaju preferirane cjeline, ali su mnogi drugi oblici mogući. Nije namjera da se spomenu svi mogući ekvivalantni oblici ili prikaže razgranjivanje izuma. Podrazumijeva se da su ovdje korišteni termini više opisani nego ograničavajući, te će stručnjaci razumjeti kako izvesti razne promjene bez odstupanja od duha i obujma izuma.
Slijedeći spojevi ilustriraju specifične cjeline prikazane u ovom izumu, a spojevi dolje nabrojeni su među preferiranim cjelinama.
8-(3-fenoksi-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(2-ciklopropil-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(2-naftalen-2-il-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(3,5-dimetoksi-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-heks-2-inil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(4-metilsulfanil -benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(3,3-dimetil-butil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(2-fenetil-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(2-etil-heksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-cikloheks-3-enilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-biciklo[2,2.1]hept-2ilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(4-klor-2-nitro-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-etil-oksetan-3-ilmetil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
2-fenilamino-8-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,,
8-(3-metil-but-2-enil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2(4-tert-butil-fenoksi)-etil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-etil-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenoksi-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-alil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-benzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-butoksi-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino- 8-(2,2,2-trifluo-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino- 8-(2-tiofen-2-il-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-etoksi-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino- 8-tiofen-2-ilmetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-2-ilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenil-alil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-3-ilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metoksi-propil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-biciklo)[2.2.1]hept-2-ilmetil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino- 8-(3-fenil-prop-2-inil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-3-okso-butil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[bis(4-fluor-fenil)-metil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[ciklopropil-(4-fluor-fenil)-metil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodakafluor-1,1-dimetil-heptil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(2,2,2-trifluor-1-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(2,2,2-triklor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,3-dimetil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(tetrahidro-piran-4-ol)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-2-enil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-naftalen-2-il-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,5-dimetil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-sec-butil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksil-3-enil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-1-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-naftalen-2-il-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,6 -dimetil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(5-izopropil-5-metil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-pent-2-inil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2,2-difenil-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(4-metoksi-fenil)-etil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1-p-tolil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-adamantan-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-but-3-inil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-dicikloheksilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(fenil-o-tolil-metil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(3,4-diklor-fenil)-etil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(2-brom-fenil)-etil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metoksi-1-metil-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-propil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-izopropil-cikoheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-acenaftalen-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-okso-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heptil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1,1-diokso-tetrahidro-1-δ6-tiofen-3-il)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-bifenil-4-etil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzhidril-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(9H-ksanten-9-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-pentil-prop-2-inil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(oktahidro-inden-5-il)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(2-fenil-cikloheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,5-dimetil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-tert-butil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[3-fenoksi-1-(2-fenoksi-etil)-propil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-propil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-prop-2-inil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1-fenil-heptil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[4-metoksi-fenil)-pirin-2-il-metil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-bicikloheksil-4-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-cikloheksil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksil-4-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(cikloheksil-fenil-metil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1-fenil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(1-fenil-prop-2-inil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(2-fenil-[1,3]dioksan-5-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(7-okso-2-fenilamino-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-ciklooktil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(dekahidro-naftalen-2-il)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(9H-fluoren-9-il)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[4-(1,1-dimetil-propil)-cikloheksil]-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(10,11-dihidro-5-H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-[2,2,2-triklor-1-(4-fluor-fenil)-etil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-fenilamino-8-(3,3,5-trimetil-cikloheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenoksi-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-ciklopropil-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-naftalen-2-il-etil-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-heks-2-inil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metilsulfanil-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,3-dimetil-butil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-feniletil-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-etil-heksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-3-enilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-klor-2-nitro-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-etil-oksetan-3-ilmetil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(2-metoksi-etoksi) etil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-but-2-enil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(4-tert-butil-fenoksi) etil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-etil-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenoksi-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-alil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-benzil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-butoksi-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(2,2,2-trifluor-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(2-tiofen-2-il-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikoheksilmetil2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(etoksi-etil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-tiofen-2-ilmetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-2-ilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenil-alil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-3-ilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metoksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenil-prop-2-inil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-okso-butil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[bis(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[ciklopropil-(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodekafluor-1,1-dimetilheptil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(2,2,2-triklor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,3-dimetil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(tetrahidro-piran-4-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-2-enil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-naftalen-2-il-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,5-dimetil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-sec-butil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-3-enil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-1-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-naftalen-2-il-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,6-dimetil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(5-izopropil-2-metil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(21-metil-pent-2-inil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2,2di-fenil-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(4-metoksi-fenil)-etil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(1-p-tolil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-adamantan-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-but-3-inil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-dicikloheksilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(fenil-o-tolil-metil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(3,4-diklor-fenil)-etil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(2-brom-fenil)-etil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metoksi-1-metil-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-izopropil-cikoheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-acenaftalen-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-okso-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heptil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[fenil-(2-trifluormetil-fenil)-metil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1,1,-diokso-tetrahidro-1-δ6-tiofen-3-il)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-bifenil-4-il-etil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzhidril-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(9H-ksanten-9-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-pentil-prop-2-inil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(oktahidro-inden-5-il)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,5-dimetil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-tert-butil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[3-fenoksi-1-(2-fenoksi-etil)-propil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-propil-2-inil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-heptil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il-metil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-bicikloheksil-4-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-cikloheksil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(cikloheksil-fenil-metil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenil-[1,3])dioksan-5-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[7-okso-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]propionitril,
8-ciklooktil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(dekahidro-nftalen-2-il)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(9H-fluoren-9-il)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[4-(1,1-dimetil-propil)-cikloheksil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptan-5-il)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-[2,2,2-triklor-1-(4-fluor-fenil)-etil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(3,3,5-trimetil-cikloheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(3-fenoksi-benzil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-ciklopropil-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-naftalen-2-il-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,5-dimetoksi-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-(3,5-dimetoksi-benzil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-heks-2-inil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(4-metilsulfanil-benzil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,3-dimetil-butil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-feniletil-benzil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-etil-heksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-3-enilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-klor-2-nitro-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-etil-oksetan-3-ilmetil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-but-2-enil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(4-tert-butil-fenoksi)-etil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-etil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-fenoksi-etoksi)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-alil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-butoksi-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2,2,2-trifluor-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-tiofen-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(etoksi-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-tiofen-2-ilmetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-2-ilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenil-alil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-3-ilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metoksi-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-biciklo[2.2.2]hept-2-ilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(3-fenil-prop-inil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-3-okso-butil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[bis-(4-fluor-fenil)-metil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[ciklopropil-(4-fluor-fenil)-metil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodekafluor-1,1-dimetilheptil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1,7,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2,2,2-triklor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,3-dimetil-cikoheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(tetrahidro-piran-4-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikoheks-2-enil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-
8-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-naftalen-2-il-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,5-dimetil-cikoheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-sec-butil-cikoheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikoheks-3-enil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-1-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-5-metil-cikoheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-naftalen-2-il-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,6-dimetil-cikoheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(5-izopropil-2-metil-cikoheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-pent-2-inil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2,2-difenil-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(4-metoksil-fenil)etil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1,2,3,4-tetrahidor-naftalen-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-p-tolil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-adamantan-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-but-3-inil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikoheksil-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-dicikloheksilmetil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(fenil-o-tolil-metil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(3,4-diklor-fenil)etil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(2-brom-fenil)etil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metoksi-1-metil-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-izopropil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-acenaftalen-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-okso-cikoheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heptil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-[fenil-2-trifluormetil-fenil)-metil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1,1-diokso-tetrahidro-1-δ6-tiofen-3-il)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-bifenil-4-il-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzhidrol-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(9H-ksanten-9-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-netil-prop-2-inil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-oktahidro-inden-5-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-fenil-cikoheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,5-dimetil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-tert-butil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-[3-fenoksi-1-(2-fenoksi-etil)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-prop-2-inil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-fenil-heptil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il-metil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-bicikloheksil-4-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-cikloheksil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(cikloheksil-fenil-metil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-fenil-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(1-fenil-prop-2-inil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2-fenil-[1,3]dioksan-5-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il}-propionitril,
8-ciklooktil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(dekahidro-nftalen-2-il)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(9H-fluoren-9-il)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[4-(1,1,dimetil-propil)-cikloheksil]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(10,22-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptan-5-il)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-[2,2,2-triklor-1-(4-fluor-fenil)-etil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-(3,3,5-trimetil-cikloheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenoksi-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-ciklopropil-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-naftalen-2-il-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,5-dimetoksi-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-heks-2-inil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metilsulfanil-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3,3-dimetil-butil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenoksi-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-etil-heksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-3-emilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.2]hept-2-ilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-klor-2-nitro-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-etil-oksetan-3-ilmetil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(2-metoksi-etoksi)-etil]-2-(4pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-but-2-enil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[2-(4-tert-butil-fenoksi)-etil]-2-(4pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-etil-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenoksi-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-alil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-benzil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-butoksi-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(2.2.2-trifluo-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(2-tiofen-2-il-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-etoksi-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-2-tiofen-2-ilmetil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-2-ilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenil-alil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-furan-3-ilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metoksi-propil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-fenil-prop-2-inil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-3-okso-butil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[bis(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[ciklopropil(4-fluor-fenil)-metil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-dodekafluor-1,1-dimetil-heptil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(2,2,2-trifluor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(2,2,2-triklor-1-fenil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,3-diemtil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(tetrahidro-piran-4-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-2-enil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo-[2.2.1]hept-5-en-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-naftalen-2-il-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,5-dimetil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-sec-butil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheks-3-enil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-1-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-izopropil-5-metil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-naftalen-2-il-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2,6-dimetil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(5-izopropil-2-metil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-pent-2-inil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo-[2.2.1]hept-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2,2-difenil-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-metoksi-fenil)-etil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(1-p-tolil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-adamantan-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-but-3-inil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo-[2.2.1]hept-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-dicikloheksilmetil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(fenil-o-tolil-metil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(3,4-diklor-fenil)-etil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-indan-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[1-(2-brom-fenil)-etil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metoksi-1-metil-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-2-fenil-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-propil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-izopropil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-acenaftalen-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-okso-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-metil-heptil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[fenil-(2-trifluormetil-fenil)-metil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1,1-diokso-tetrahidro-1-δ6-tiofen-3-il)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-bifenil-4-il-etil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-metil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-benzhidril-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(9H-ksanten-9-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-pentil-prop-2-inil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(oktahidro-inden-5-il)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(3-,5-dimetil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-tert-butil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-metil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[3-fenoksi-1-(2-fenoksi-etil)-propil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-cikloheksil-propil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-etil-rpop-2-inil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-heptil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il-metil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-bicikloheksil-4-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(4-metil-cikloheksil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-cikloheksil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(cikloheksil-fenil-meitl)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-propil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(2-fenil[1,3]dioksan-5-il)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetil-etil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-[7-okso-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-propionitril,
8-ciklooktal-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(dekahidro-nftalen-2-il)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(9H-fluoren-9-il)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-[(4-(1,1-dimeitl-propil)-cikloheksil]-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptan-5-il)-2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-[2,2,2-triklor-1-(4-fluor-fenil)-etil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
2-(4-pirazol-1-il-fenilamono)-8-(3,3,5-trimetil-cikloheksil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-ciklopentil-2-[4-(3-dietilamino-2-hidroksi-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-ciklopentil-2-[4-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-ciklopentil-2-[4-(3-dietilamino-2-hidroksi-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-ciklopentil-2-[4-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-dietilamino-2-hidroksi-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Spojevi formula I i II se mogu pripraviti prema sintezama prikazanim u Shemama 1 do 9 infra. Mada ove sheme često pokazuju određenu strukturu, stručnjacima će biti jasno da se metoda može široko primijeniti korištenjem analoga formula I i/ili II, s tim da se ispravno razmotri zaštita i uklanjanje zaštitne skupine standardnim metodama organske kemije, Primjerice, da bi se spriječile nusreakcije na hidroksilnim skupinama, općenito je potrebno prevesti ih u etere ili estere tijekom kemijske reakcije na drugim mjestima u molekuli. Zaštita hidroksilne skupine se lako uklanja, pri čemu se dobiva slobodna hidroksilna skupina. Amino skupine i karboksilne kiseline se na sličan način prevode u derivate, a da bi se izbjegle neželjene reakcije. Tipične zaštitne skupine i metode njihove priprave i cijepanja su u cijelosti opisane od Green i Wuts u Protective Gropups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, (2. izd., 1991) i McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, New York 1973.
Shema I opisuje tipičnu metodu za pripravu pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona iz izuma. Sinteza započinje iz komercijalno pristupačnog (aldrich) etil estera 4-klor-3metiltio-pirimidin-5-karboksilne kiseline. Supstitucijom 4-klor skupine aminom u otapalu kao što je trietilamin, dobiva se odgovarajući etilni ester odgovarajuće 4-amino-2- metiltio- pirimidin-5-karboksilne kiseline. Korišteni amin može biti u bezvodnoj ili vodenoj otopini s metil- ili etilaminom. Korištenjem vodene otopine amonij-hdiroksida dobiva se primarni amin u položaju 4. Oksidacijom metiltio-skupine s oksidansom kao što je oksaziridin u otapalu kao što je kloroform, pri sobnoj temperaturi, dobiva se metilsulfoksi derivat. Supstitucijom sulfoksida s aminom nastaje odgovarajući etilni ester 2,4-diamino-pirimidin-5-karboksilne skupine. Potrebna temperatura za supstituciju ovisi o korištenom aminu. Kada se koristi aromatski amin kao anilin, reakcija se obično izvodi u aminu kao otapalu pri visokoj temperaturi. Esterska skupina se zatim reducira do alkohola, preferirano litij. aluminij-hidridom u tetrahidrofuranu, a zatim je oksidirano do aldehida. Mada se natrij-bikromat može koristiti kao oksidans, posebno dobri rezultati dobiveni su s magnezij(II)-oksidom u kloroformu.
2,4-Di-amino-piridin-5-karbokaldehid može reagirati sa stabiliziranim fosforanom, fosfonatnim esterom u prisutnosti baze, ili s bilo kojim alternativnim Wittig ili Horner-Emmonsovim reagensom, a da se dobije odgovarajući nezasićeni ester. Natrala dvostruka veza može biti trans, cis ili njihova smjesa. Primjerice, reakcijom 2,4-diamino- pirimidin-5- karboksaldehida sa suviškom stabiliziranog fosfora (karbetoksimetilen)trifenilfosforana u tetrahidrofuranu pri temperaturi refluksiranja nastaje uglavnom, a u nekim slučajevima isključivo, trans nezasićeni etil ester. Nakon djelovanja s bazom, dolazi do zatvaranja prstena, pri čemu se dobiva željeni pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on. Ova reakcija se može izvesti korištenjem tercijalnog amina kao što je trietilamin ili preferiranje N,N-diizopropiletilamin kao otapala sa 1 do 10 ekvivalenata 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcija se može izvesti pri povišenoj temperaturi i obično je završena u 2 do 24 sata. Alternativno 2,4-diamino-pirimidin5-karboksaldehid može reagirati s forsfonatnim esterom kao što je bis(2,2,2-trifluoretil)(metoksikarbonil-metil)-fosfonata korištenjem jako disocirane baze (Tetrahedron Lett., 1983:4405) dajući uglavnom, ako ne isključivo cis nezasićeni ester. Nakon tretmana s bazom pod prethodno prikazanim uvjetima dolazi do zatvaranja prstena.
[image]
Shema 2 prikazuje pripravu pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona iz izuma u kojem R2 jeste H. Niz reakcija je isti kao u Shemi I, pri čemu se u početnom koraku koristi amonij-hidroksid dajući 4-primarni aminopirimidin.
Nastali pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-oni u kojima R2 jeste H se mogu alkilirati u položaju 8 djelovanjem s bazom kao što je natrij- hidrid u otapalu kao što je dimetilformamid ili tetrahidrofuran pri temperaturama u rasponu od 40°C do refluksiranja, pri čemu nastaje odgovarajući pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on u kojem R2 nije H. Prednost slijeda prikazanog u Shemi 2 je da dozvoljava pripravu nekoliko R2 analnoga iz istog međuprodukta. Potreban aldehid se može također dobiti redukcijom odgovarajućeg nitrila (J. Org. Chem., 1960:82.5711) sa sredstvom za redukciju, preferirano diizobutilaluminij-hidridom.
[image]
Sintetski put koji dozvoljava pripravu nekoliko naloga s različitim R1 skupinama, a iz zajedničkog međuprodukta je prikazan u Shemi 3. Početni korak je isti kao u Shemi 1, ali umjesto oksidacije metiltio skupine, ester je prvo reduciran, a zatim oksidiran uz uvjete prikazane u Shemi 1, pri čemu se dobiva odgovarajući 2-metiltio-4- amino- pirimidin-5-karboksaldehid. Taj aldehid je preveden u odgovarajući nezasićeni ester koristeći uvjete opisane u Shemi 1. Metiltio skupina se može izravno supstituirati primarnim alkilaminima dajući pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-one iz izuma u kojima R1 jeste H ili primarna alkilna skupina. Metiltio skupina je također može prevesti u odgovarajući sulfoksid djelovanjem sa sredstvom za oksidaciju, preferirano oksaziridinom, u otapalu kao što je kloroform pri sobnoj temperaturi. Alternativno se sredstvo za oksidaciju kao što je m-klorperbenzojeva kiselina može koristiti u suvišku, a da bi se metiltio derivat preveo u odgovarajući metilsulfon.
Nakon djelovanja ovih oksididranih derivata s aminom, obično s nekoliko akvivalenata amina pri povišenoj temperaturi u slučaju aromatskih ili tercijarnih amina, dobivaju se pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-one iz izuma s različitim R1 skupinama. U nekim slučajevima se koriste otapala kao što je tetrahidrofuran ili dimetilsulfoksid.
[image]
Najbolji put do spojeva iz izuma u kojima X jeste O je preko sinteze 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, što je prikazano u Shemi 4. Ključni međuprodukt je pripravljen po metodama prikazanim u prethodnim shemama i preveden je u spojeve iz izuma putem 2, koji je prikazana u Shemi 5.Prvo se metiltio-skupina prevodi u amino-skupinu u nekim slučajevima preko oksidiranog međuprodukta. Ti derivati se zatim alkiliraju u N8 i daju željene spojeve. Alternativno je 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on prvo alkiliran u položaju N8, a zatim je metiltio-skupina ili oksidirani derivat supstituiran aminom.
[image]
Shema 6 opisuje tipičnu metodu za pripravu pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-imina iz izuma (X=NH). Sinteza započinje s 2,4-diamino-pirimidin-5-karboksaldehidom koji je prethodno opisan u Shemi I. Reakcijom s dietil- cijano- metilfosfornatom u prisutnosti baze, kao što je natrij-hidrid, u otapalu kao što je tetrahidrofun dobiva se odgovarajući nezasićeni nitril. Nitril zatim ciklizira dajući pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-imin pod istim uvjetima koji su korišteni za pripravu pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona u Shemi 1. Alternativno pirimidin-5-karboksaldehid može sadržavati metiltio skupinu u položaju C2. Nakon tvorbe nezasićenog nitrila, slijedi zatvaranje prstena i metiltio skupina u položaju C2 se može prevesti u amino skupinu prethodno spomenutom metodologijom. Pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)- imini se također mogu prevesti u pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-one izravnom hidrolizom s koncentriranom kiselinom kao što je klorovodična kiselina, a pri povišenim temperaturama. Blaža metoda se također može koristiti u slučaju da je imin prvo aciliran acetanhidridom. Hidrolizom acilnog međuprodukta u 7-on se događa u kraćem reakcijskom vremenu i pri nižim reakcijskim temperaturama.
[image]
Kao što je pokazano u Shemi 7, spojevi u kojima nema dvostruke veze između C5 i C6 se mogu pripraviti izravnom redukcijom dvostruke veze, a to u slučajevima kad X jeste O. Alternativno se po referiranijem sintetskom putu dvostruka veza reducira u prekursoru koji je nezasićeni ester. To se može izvesti metalnim katalizatorom kao što je paladij u prisutnosti vodika pod tlakom. Taj zasićeni ester je zatim cikliziran korištenjem prethodno prikazanih uvjeta. kako dolazi do redukcije imino i nitrilne skupine pod uvjetima redukcije dvostruke ugljik-ugljik veze, potrebni su drugačiji sintetski putevi da bi se pripravili spojevi iz izuma bez dvostruke veze u položaju C5-C6 u slučaju kada X jeste NH. Zasićeni ester je hidroliziran u kiselinu koja je zatim prevedena u primarni amid, a aktivacijom karboksila s kiselinskim kloridom ili N,N-karbonil-diimidazolom, nakon čega slijedi djelovanje plinovitog amonijaka ili vodene otopine amonij-hidroksida. Primarni amid je dehidriran u odgovarajući nitril s reagenskom kao što je fosforni pentoksid. Zasićeni nitril je zatim cikliziran pri prethodno opisanim uvjetima.
[image]
Valja napomenuti da sintetski putevi prikazani u prethodnim shemama pokazuju pripravu pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona iz izuma u kojima R3 jeste H, a ti putevi se mogu lako modificirati za dobivanje spojeva u kojima R3 je niži alkil, kao što je prikazano u Shemi 8. Djelovanjem baze dobiva se spoj iz izuma u kojem X jeste O, R3 je niži alkil. Alternativno se iste reakcije mogu izvesti sa 2-metiltio-4-amino-pirimidin-5-karboksaldehidom, a nakon ciklizacije se 2-metiltio skupina može prevesti u odgovarajući amin. Pogodna modifikacija Sheme 6 bi vodila u pripravu pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-imina iz izuma u kojima R3 jeste niži alkil.
[image]
Dodatni 2,4-diaminopirimidini iz izuma se mogu pripraviti kao što je prikazano u Shemi 9. Primjerice, oni analozi u kojima Z jeste CH2OH su pripravljeni redukcijom estera sa sredstvom za redukciju kao što je suvišak diizobutilaluminij-hidrida u otapalu kao što je tetrahidorfuran ili kloroform. Nakon toga oskidacijom sa sredstvom za oksidaciju kao što je magnezij-oksid ili pod Swernovi uvjetima,, dobiva se spoj kojem Z jeste CHO. Spojevi u kojima Z jeste COOR5 ili CONHR7 se mogu dobiti iz spojeva u kojima Z jeste COOH. Aktivacijom karboksilata s kiselinskim kloridom ili 1,1-karbodiimidazolom, a zatim adicijom alkohola formule R7OH ili amina R7NH2 nastali bi spojevi u kojima Z jeste COOR7 ili CONHR7.
[image]
Primjeri
Slijedeći primjeri su samo za svrhu ilustriranja i nije namjera ograničavanja izuma, niti ih se valja smatrati da ograničavaju izum na bilo koji način. Stručnjacima će biti jasno da se varijacije i modifikacije mogu izvesti bez da se odstupi od obujma i ideje izuma.
Primjer 1
4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
U otopinu 4-klor-2-metansufanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (10.00 g, 43.10 mmol) u 150 mL pri sobnoj temperaturi je dodan trietilamin (18.5 mL, 133 mmol) a zatim 9 mL 79% vodene otopine etilamina. Otopina je miješana 30 minuta, a zatim je uparena u vakuumu, te je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i koncnetriran, pri čemu je dobiveno 9.32 g (90 %) 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil estera u obliku ulja.
Analiza izračunato za C10H15N3O2S:
C, 49.77; H, 6.27; N, 17.41.
Nađeno: C, 49.77; H, 6.24; N, 17.30.
Primjer 2
(4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)metanol
U otopinu 4-etilamino-2-metansufanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (8.93 g, 37.1 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dokapana suspenzija litij-aluminij-hidrida (2.30 g, 60.5 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana. Nakon 10 minuta, reakcija je pažljivo prekinuta s 4.5 mL vode, 4.5 mL 15% NaOH i dodatnih 16 mL vode, te je smjesa miješana 1.5 sati. Bijeli talog je uklonjen filtracijom i pran je etil-acetatom. Filtrat je uparen u vakuumu i dodan je 1:1 heksan/etil-acetat. Krutina je izolirana i dobiveno je 6.77 g (92%) (4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)metanola, talište 152-156°C.
Analiza izračunato za C8H13N3OS:
C, 48.22; H, 6.58; N, 21.09.
Nađeno: C, 48.14; H, 6.61; N, 20.85.
Primjer 3
4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid
(4-etilamino-2-metansufanil-pirimidin-5-il)-metanolu (6.44 g, 32.4 mmol) u 600 mL kloroforma je dodan magnezij-oksid (21.0 g, 241 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata i dodano je još 5.5 g magnezij-oksida- miješanje je nastavljeno 4.5 sata. Smjesa je filtrirana kroz celit perući s kloroformom. Filtrat je koncentriran u vakuumu, dajući 6.25 g (97%) 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehida, talište 58-61°C.
Analiza izračunato za C8H11N3OS:
C, 48.71; H, 5.62; N, 21.30.
Nađeno: C, 48.62; H, 5.60; N, 21.28.
Primjer 4
4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
U otopinu 4-klor-metansufanil-5-pirimidin-karboksilne kiseline etil estera (2.011 g, 8.34 mmol) u 70 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan (±)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloksaziridin (2.70 mL, 10.34 mmol). Otopina je miješana 7 sati pri sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući gradijentom od etil-acetata do 3% metanola u etil-acetatu, pri čemu je dobiveno 2.07 g (97%) 4-etilamino-2-metansulfinil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil estera, talište 54-56°C.
Analiza izračunato za C10H15N3O3S:
C, 46.68; H, 3.88; N, 16.33.
Nađeno: C, 46.56; H, 5.68; N, 16.23.
Primjer 5
4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
Otopina 4-etilamino-2-metansufanil-5-pirimidin-karboksilne kiseline etil estera (5.38 g, 20.9 mmol) u 4 mL anilina je zagrijavanja pri 130°C 1 sat. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu i dodano je 20 mL heksan/etil-acetata. Nastala krutina je izolirana filtracijom i dobiveno je 1.96 g (33%) spoja iz naslova. Filtrat je uparen u vakuumu i čišćen je flasch kromatografijom, eluirajući 3:1 heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiveno još 257 mg (4%) čistog 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil estera, talište 145-147°C.
Analiza izračunato za C15H18N4O2:
C, 62.92; H, 6.34; N, 19.57.
Nađeno: C, 62.83; H, 6.24; N, 19.50.
Primjer 6
(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-metanol
U otopinu 4-etilamino-2-metansufanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (109 mg, 0.38 mmol) u 6 mL tetrahidrofurana je dokapana suspenzija litij-aluminij-hidrida (35 mg, 0.92 mmol) u 5 mL tetrahidrofurana. Nakon 25 minuta dodano je još 300 mg litij-aluminij-hidrida i miješanje je nastavljeno 30minuta. Reakcija pažljivo prekinuta dodatkom 120 μL vode, 200 μL 15% NaOH i dodatnih 300 μL vode. Nakon miješanja kroz 1 sat, bijeli talog je uklonjen filtracijom i pran je etil-acetatom. Filtrat je uparen u vakuumu i sirovi materijal je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno još 36 mg (39%) (4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-metanola, talište 174-176°C.
Analiza izračunato za C13H16N4:
C, 63.92; H, 6.60; N, 22.93.
Nađeno: C, 63.97; H, 6.58; N, 22.79.
Primjer 7
4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-karboksaldehid
U otopinu (4-etilamino-2-fenilaminopirimidin-5-il)-metanola (173 mg, 0.71 mmol) u 15 mL kloroforma je dodan magnezij-oksid (600 mg, 6.89 mmol). Nakon miješanja preko noći pri sobnoj temperaturi, smjesa je filtrirana kroz celit perući s kloroformom. Filtrat je koncentriran u vakuumu, dajući 170 mg (99%) 4-etilamino-2- fenilamino-pirimidin-5-karboksaldehida, talište 155-157°C.
Analiza izračunato za C13H14N4O:
C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12.
Nađeno: C, 64.31; H, 6.01; N, 22.98.
Primjer 8
4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
U otopinu 4-klor-metansufanil-5-pirimidin-karboksilne kiseline etil estera (18.66 g, 880.4. mmol) u 260 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan trietilamin (34 mL, 244 mmol) a zatim 30 mL 40% vodene otopine metilamina. otopina je miješana 30 minuta, a zatim je koncentriana u vakuumu, te je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata. organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtrirana i koncentriran, pri čemu je dobiveno 14.70 g (90%) 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil estera, talište 91-93°C.
Literaturno talište 93-94°C, J. Org. Chem., 1960:2137.
Analiza izračunato za C9H13N3O2S:
C, 49.56; H, 5.76; N, 18.49.
Nađeno: C, 47.93; H, 5.67; N, 18.58.
Primjer 9
(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)metanol
U otopinu 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (4.36 g, 19.3 mmol) u 60 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dokapana suspenzija litij-aluminij-hidrida (1.10 g, 29.0 mmol) u 40 mL tetrahidrofurana. Nakon 10 minuta reakcija je pažljivo prekinuta dodatkom 2 mL vode, 2 mL 15% NaOH i još 7 mL vode, te je smjesa miješana 1 sat. Bijeli talog je uklonjen filtracijom i pran je etil-acetatom. Filtrat je uparen u vakuumu i dodano je 25 mL 3:1 heksan/etil-acetat. Krutina je izolirana i dobiveno je 2.99 g (84%) (4-metilamino-2- metan sulfanil-pirimidin-5-il)metanola, talište 155-157°C.
Literaturno talište 157-159°C, J. Org. Chem., 1968:733.
Analiza izračunato za C7H11N3OS:
C, 45.39; H, 5.99; N, 22.68.
Nađeno: C, 45.41; H, 5.93; N, 22.42.
Primjer 10
4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid
U (4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-metanol (5.78 g, 31.2 mmol) u 600 mL kloroforma je dodan magnezij-oksid (25.0 g, 286 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi 6 sati, te je filtrirana kroz celit perući s 300 mL kloroforma. Filtrat je koncentriran u vakuumu, dajući 5.35 g (93%) (4-metilamino-2- metansulfanil-pirimidin-5karboksaldehida, talište 97-100°C.
Primjer 11
4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
U otopinu 4-klor-metansufanil-5-pirimidin-karboksilne kiseline etil estera (15.0 g, 65 mmol) u 200 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodano 25 mL trietilamina, a zatim 35 mL vodene otopine amonij-hidroksida. otopina je miješana 1.5 sata pri sobnoj temperaturi, te je dodano još 30 mL vodene otopine amonij-hidroksida i miješanje je nastavljeno 1 sat. Reakcija je uparena u vakuumu, te je razdijeljena između kloroforma i zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu. Dodano je etil-acetata i heksana, a nastala krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 10.84 g (79%) 4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera.
Primjer 12
(4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)metanol
U otopinu 4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (11.36 g, 63 mmol) u 250 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dokapana suspenzija litij.aluminij-hidrida (8.32 g, 100 mmol) u 250 mL tetrahidrofurana. Nakon 30 minuta reakcija je ohlađena na 0°C i dodavan je izopropanol dok nije prestalo stvaranje mjehura. Reakcija je prekinuta sa 15 mL vode, 15% NaOH i još 50 mL vode i smjesa je miješana 1 sat. Bijeli talog je uklonjen filtracijom i pran je etil-acetatom. Filtrat je uparen u vakuumu i dodano je 3:1 heksan/etil-acetata. Krutina je otopljena u etil-acetatu i otopina je sušena iznad magnezij-sulfata. Filtracijom, a potom uparavanjem u vakuumu dobiveno je 8.14 g (76%) (4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-metanola.
Analiza izračunato za C6H9N3OS:
C, 42.09; H, 5.30; N, 24.54.
Nađeno: C, 42.31; H, 5.24; N, 24.27.
Primjer 13
4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid
U (4-amino-2-metansulfonil-pirimidin-5-il)-metanol (8.14 g, 48 mmol) u 1 mL kloroforma je dodan magnezij-oksid (33.13 g, 381 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći, te je filtrirana kroz celit ispirući s 300 mL kloroforma. Filtrat je koncentriran u vakuumu, dajući 8.14 g (kvantitativna količina) 4-amino-2- metan sulfanil-pirimidin-5-karboksaldehida, talište 185-187°C, literaturno talište 183-184°C, JOC, 1958:23:1738.
Analiza izračunato za C6H7N3OS:
C, 42.59; H, 4.17; N, 24.83.
Nađeno: C, 42.84; H, 4.21; N, 24.73.
Primjer 14
4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
U otopinu 4-klor-metansufanil-5-pirimidin-karboksilne kiseline etil estera (6.05 g, 26.07 mmol) u 60 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan trietilamin (11 mL, 79.5 mmol), a zatim 3.6 mL (27.6 mmol) 4-metoksi-benzil-amina. Otopina je miješana 1 sat, te je filtrirana. Bijela krutina je prana etil-acetatom i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između kloroforma i zasićene vodene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij.sulfata, filtriran i koncentriran u vakuumu, pri čemu je dobiveno 7.6 g (88%) 4-(4-metoksi benzil amino)-2- metan sulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera, talište 72-74°C.
Analiza izračunato za C16H19N3O3S:
C, 57.64; H, 5.74; N, 12.60.
Nađeno: C, 57.65; H, 5.80; N, 12.57.
Primjer 15
[4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-il]metanol
U otopinu 4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (6.89 g, 20.70 mmol) u 60 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dokapana suspenzija litij-amonij-hidrida (8.32 g, 30.8 mmol) u 40 mL tetrahidrofurana. Nakon 30 minuta reakcija je pažljivo prekinuta sa 2 mL vode, 2 mL 15% NaOH i još 7 mL vode, te je smjesa miješana dok nije dobiven bijeli talog. Krutina je uklonjena filtracijom i prana je etil-acetatom. Filtrat je djelomično uparen u vakuumu i bijela krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 1.47 g (24%) produkta. Filtrat je uparen, a dodatkom 3:1 heksan/etil-acetata nastaje krutina. Talog je izoliran, pri čemu je dobiveno 3.16 g (52%) [4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-il]metanol, talište 163-165°C.
Analiza izračunato za C14H17N3O2S:
C, 57.71; H, 5.88; N, 14.42.
Nađeno: C, 57.78; H, 5.88; N, 14.36.
Primjer 16
4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid
U [4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-il]metanola (4.08 g, 14.02 mmol) u 400 mL kloroforma je dodan magnezij-oksdi (10.90 g, 125 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi 8 sati, te je filtrirana kroz celit ispirući s kloroformom. Filtrat je koncentriran u vakuumu, dajući 3.87 g (96%) 4-(4-metoksi benzil amino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehida, talište 87-89°C.
Analiza izračunato za C14H15N3O2S:
C, 58.11; H, 5.23; N, 14.52.
Nađeno: C, 57.88; H, 5.12; N, 14.35.
Primjer 17
Etil-3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilat
U otopinu 4-klor-metansufanil-5-pirimidin-karboksilne kiseline etil estera (320 mg, 1.32 mmol) u 12 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (720 mg, 2.07 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz refluksiranje 7 sati, te je miejšana preko noći pri sobnoj temperaturi, Dodano je još (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (300 mg, 0.86 mmol) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri refluksiranju još 8 sati, nakon čega je miješana pri sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, te je ostatak čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 1:2 etil-acetat/heksanom, pri čemu je dobiveno 357 mg (86%) etil 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilata, talište 125-126°C.
Analiza izračunato za C17H20N4O2:
C, 65.37; H, 6.45; N, 17.94.
Nađeno: C, 65.40; H, 6.57; N, 17.64.
Primjer 18
8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu etil 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilata (179 mg, 0.57 mmol) u 10 mL trietilamina je pri sobnoj temperaturi dodano 90 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 8.5 sati, te je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Dodano je još 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena (90 μL) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri refluksiranju još 9 sati, a potom je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, te je čišćena flasch kromatografijom, a nakon prekristalizacije iz etil-acetat/heksana dobiven je 8-etil-2-fenil-amino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 203-204°C.
Analiza izračunato za C15H14N4O-0.05 EtAc:
C, 67.45; H, 5.36; N, 20.70.
Nađeno: C, 67.29; H, 5.40; N, 20.62.
Primjer 19
Etil-3-(4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat
U otopinu 4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karbaldehida (4.08 g, 24.14 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (10.80 g, 31 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz refluksiranje 3 sata, te je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, te je ostatak čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom, pri čemu je dobiveno 4.30 g (86%) etil 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilata, talište: omekša pri 108°C.
Analiza izračunato za C10H13N4O2S:
C, 50.19; H, 5.48; N, 17.56.
Nađeno: C, 50.22; H, 5.45; N, 17.24.
Primjer 20
2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 3-(4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilata (368 mg, 1.53 mmol) u 3 mL N,N-diizopropiamina je pri sobnoj temperaturi dodano 380 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 3 sata, te je ohlađena do sobne temperature. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom. Frakcije koje su sadržavale produkt su djelomično uparene vakuumom i krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 134 mg (45%) 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 269-271°C.
Analiza izračunato za C8H7N3OS:
C, 49.73; H, 3.65; N, 21.75.
Nađeno: C, 49.67; H, 3.46; N, 21.49.
Primjer 21
8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (80 mg 60% suspenzija u mineralnom ulju) u 10 mL dimetilformamida je dodan 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (262 mg, 1.35 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana do 50°C pri čemu je dobivena smeđa otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je jodetan (150 μL, 1.88 mmol). Reakcija je zagrijana pri 50°C 10 minuta, te je ohlađena do sobne temperature i razrijeđena je između hladne vode i etil-acetata. organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom, te etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 192 mg (64%) 8-etil-2-metansulfanil- 8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 104-106°C.
Analiza izračunato za C10H11N3OS:
C, 54.28; H, 5.01; N, 18.99.
Nađeno: C, 54.28; H, 5.03; N, 19.06.
Alternativna priprava PRIMJERA 21
8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (6.62 g, 24.78 mmol) u 30 mL N,N-diizopropiletilaina je pri sobnoj temperaturi dodano 4.25 mL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje preko noći, te je ohlađena do sobne temperature. Nastala krutina je izolirana filtracijom i prana 1:1 heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 1.83 g (33%) 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Filtrat je uparen u vakuumu i nakon dodatka heksana i čišćenja flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom dobiveno je još 2.22 g (40) spoja iz naslova.
Primjer 22
8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (2.22g, 10.04 mmol) u 100 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan (±)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloksaziridin (3.17 mL, 12.15 mmol). Otopina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu. Ostatku je dodan etil-acetat i dobivena je krutina koja je izolirana filtracijom i prana etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 2.21 g (93%) 8-etil-2- metan sulfanil- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 202-203°C.
Analiza izračunato za C10H11N3O3S:
C, 50.62; H, 4.67; N, 17.71.
Nađeno: C, 50.30; H, 4.54; N, 17.45.
Primjer 23
8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (328 mg, 1.48 mmol) u 15 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan m-klor-perbenzojeva kiselina (m-CPBA) (810 mg 50%-60% m-CPBA, ostatak je voda). Otopina je miješana 1.5 sati pri sobnoj temperaturi, a zatim je razdijeljena između kloroforma i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfonata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od etil-acetata do 10% metanola u etil-acetatu, pri čemu je dobiveno 42 mg (11%) analitički čistog 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 184-186°C.
Analiza izračunato za C10H11N3O3S-0.25 H2O:
C, 46.59; H, 4.50; N, 16.31.
Nađeno: C, 46.77; H, 4.44; N, 16.24.
Primjer 24
Etil 3-(4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat
U otopinu 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karbaldehida (6.34 g, 32.14 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksimetilen)trifenilfosfurana (14.32 g, 41.14 mmol). Reakcijska smjesa je miješana uz refluksiranje 70 minuta, te je uparena u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između etil-acetata i 1M Hcl. Organski sloj je ekstrahiran s još 1M Hcl i kiselinski slojevi su spojeni, te je dodana zasićena otopina natrij-bikarbonata do lužnate reakcije. Produkt je ekstrahiran u etil-acetat i organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen. Nakon dodatka heksana stvara se talog. Krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 6.79 g (79%) etil 4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilata. Analitički uzorak je dobiven flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom, talište 79-80°C
Analiza izračunato za C12H17N3O2S:
C, 53.91; H, 6.41; N, 15.72.
Nađeno: C, 53.97; H, 6.52; N, 15.78.
Primjer 25
Etil 3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat
U otopinu 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karbaldehida (5.00 g, 27.30 mmol) u 90 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksimetilen)trifenilfosfurana (12.35 g, 35.49 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 2.5 sata, te je uparena u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata i 1M Hcl. Organskom sloju je dodana zasićena otopina natrij-bikarbonata do lužnate reakcije. Produkt je ekstrahiran u etil-acetat i organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen. Nakon dodatka 4:1 heksan/etil-acetata stvara se talog koji je izolrian filtracijom, pri čemu je dobiveno 5.76 g (83%) etil 3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilata, talište 142-144°C
Analiza izračunato za C11H15N3O2S:
C, 52.16; H, 5.97; N, 16.59.
Nađeno: C, 51.89; H, 5.87; N, 16.38.
Primjer 26
8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilata (1.14 g, 4.48 mmol) u 6 mL N,N-diizopropiletilamina je dodano 700μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje preko noći, te je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodano je još 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena (700 μL) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri refluksiranju još 5 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i krutina je izolirana filtracijom, te je čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom. Frakcije su uparene nakon dodatka 3:1 heksan/etil-acetata, stvorena krutina je izolriana, pri čemu je dobiveno 172 mg (18%) čistog 8-metil-2-matansulfonil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 190-192°C
Analiza izračunato za C9H9N3OS
C, 52.16; H, 4.38; N, 20.27.
Nađeno: C, 52.03; H, 4.24; N, 20.15.
Primjer 27
8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (187 mg, 0.90 mmol) u 10 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan m-CPBA (550 mg 50%-60% m-CPBA, ostatak je voda). Otopina je miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi, a zatim je razdijeljena između kloroforma i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Nakon dodatka kloroforma, a zatim heksana stvara se talog koji je izoliran dajući 144 mg (67%) 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 194-196°C
Analiza izračunato za C9H9N3O3S:
C, 45.18; H, 3.90; N, 17.56.
Nađeno: C, 44.98; H, 3.76; N, 17.38.
Primjer 28
Etil 3-(4-amino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilat
U otopinu pri 0°C 4-amino-2-fenilamino-pirimidin-5-karbonitrila (7.00 g, 33.18 mmol) (priprava prema literaturi: J. Org. Chem., 1960:5711) u 170 mL tetrahidrofurana je dodano 45 mL 1M otopine diizobutilaluminij-hidrida u metilen-kloridu. Ledena kupelj je uklonjena i dodano je još 40 mL 1M otopine diizobutilaluminij-hidrida u metilen-kloridu. Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i dokapano je 60 mL metanola. Ta smjesa je brzo dodana u smjesi 300 mL etil-acetat i 250 mL 1M HCl uz miješanje. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je ekstrahiran dodatnom količinom 1M HCl. Kiselinski slojevi su spojeni, dodano je 330 mL 1M NaOH i ekstrahirano je etil-acetatom. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen. Čišćenjem flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom dobiveno je 4.99 g (68%) 4-amino-2- fenilamino-pirimidin-5-karboksaldehida.
U otopinu 4-amino-2-fenilamino-pirimidin-5- karboksaldehida (2.89 g, 13.50 mmol) u 120 mmL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksimetilen)trifenifosforan (11.00 g, 31.60 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavanja uz refluksiranje 9 sati, te je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Otopina je uparena u vakuumu i dodano je etil-acetata i heksana, pri čemu je dobivena žuta krutina. Krutina je izolirana filtracijom, čišćenjem flasch kromatografijom, pri čemu je dobiveno 1.55 g (40%) etil 3-(4-amino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilata, talište 190-192°C
Analiza izračunato za C15H16N4O2:
C, 63.37; H, 5.67; N, 19.71.
Nađeno: C, 63.08; H, 5.72; N, 19.72
Primjer 29
8-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 4(4-metoksibenzilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehida (1.35 g, 4.65 mmol) u 25 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (2.10 g, 6.00 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 6 sati, te je miješana pri sobnoj temperaturi 3 dana. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između etil-acetata i 1M Hcl. Kiselinskom sloju je dodana zasićena otopina natrij-bikarbonata do lužnate reakcije. Produkt je ekstrahiran u etil-acetat i organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata. Filtracijom, uparavanjem i čišćenjem flasch kromatografijom eluirajući 1:2 etil-acetat/heksan dobiveno je 1.22 (73%) etil etil 3-[4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-il]akrilata u obliku gustog ulja.
U otopinu etil 3-[4-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-pirimidin-5-il]akrilata (950 mg, 2.65 mmol) u 10 mL N,N-diizopropiletilamina je dodano 3.4 mL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4.5 sata, te je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Tekućina je oddekantirana od gumaste krutine i ostatku je dodan etil-acetat. Krutina je izolirana filtracijom i prana metanolom, pri čemu je dobiveno 141 mg (17%) produkta. Filtrat je uparen i dodan je metanol. Krutina je izolirana filtracijom i dobiveno je 240 mg analitički čistog 8-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (28%). Filtrat je uparen i čišćen flasch kromatografijom eluirajući acetil-acetatom, pri čemu je dobiveno još 162 mg (19%) produkta, talište 160-162°C
Analiza izračunato za C16H15N3O2S
C, 61.32; H, 4.82; N, 13.41.
Nađeno: C, 61.06; H, 4.78; N, 13.47
Primjer 30
2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (120 mg, 0.62 mmol) u 20 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan (±)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloksaziridin (200 mg, 0.77 mmol). Otopina je miješana prekonoći pri sobnoj temperaturi. Filtracijom je izolirana krutina koja je 2-metiltio-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on. Filtrat je miješan 2 dana pri sobnoj temperaturi, a potom je uparen. Dodatkom etil-acetata stvara se krutina koja je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 64 mg (76% prema izoliranom polaznom materijalu) 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 237-242°C
Analiza izračunato za C8H7N3O3S:0.2 H2O
C, 45.15; H, 3.50; N, 19.74.
Nađeno: C, 45.41; H, 3.23; N, 19.80
Primjer 31
Smjesa 2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona i
2-metansulfina-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
U suspenziju 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (60 mg, 4.45 mmol) u 150 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan m-CPBA (2.85 g 50%-60% m-CPBA, ostatak je voda). Reakcijska smjesa je miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi. Krutina je otfiltrirana i prana kloroformom, pri čemu je dobivena smjesa 2-metansulfinil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona i 2-metansulfina-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Primjer 32
2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju 204 mg smjese 2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona i 2-metansulfonil-8H- pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona u 1 mL anilina su zagrijavano je uz refluksiranje 10 minuta, pri čemu je nastala tamna otopina. Nakon hlađenja do sobne temperature stvara se krutina. Dodan je etil-acetat i krutina koja je izolirana filtracijom, prana je etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 175 mg 2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište >350°C
Analiza izračunato za C13H10N4S:-0.15 H2O
C, 64.80; H, 4.31; N, 23.25.
Nađeno: C, 64.56; H, 4.15; N, 23.59
Primjer 33
8-izopropil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH(48 mg 60% suspenzija u mineralnom ulju) u 6 mL dimetilformamida je dodan 2-metan sulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (158 mg, 0.82 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana do 50°C pri čemu je dobivena žuta otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je jodpropan (120 μL, 1.20 mmol). Reakcija je azgrijavana pri 50°C tijekom 30 minuta, te je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena je između hladne vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući gradijentom od 1:3 etil-acetat/heksana do etil-acetata, pri čemu je dobiveno 140 mg (69%) 8-izopropil-2-metansulfanil- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 101-102°C
Analiza izračunato za C11H13N3OS:
C, 56.15; H, 5.57; N, 17.86.
Nađeno: C, 56.07; H, 5.59; N, 17.78
Primjer 34
8-izopropil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-izopropil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1.19 g, 5.08 mmol) u 50 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi je dodan (±)trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloksaziridin (1.76 g, 6.75 mmol). Otopina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu. Ostatku je dodan etil-acetat i heksan pri čemu je dobivena krutina koja je izolirana filtracijom i čišćenjem flash kromatografijom eluirajući gradijentom od etil-acetata do 10% metanola u etil-acetatu, pri čemu dobivamo 1.00 g (78%) 8-izopropil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 132-133°C
Analiza izračunato za C10H13N3O3S:
C, 52.57; H, 5.21; N, 16.72.
Nađeno: C, 52.68; H, 5.24; N, 16.48
Primjer 35-43
Opći postupak priprave 8-suspstituiranih-2-fenilamino-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona iz
2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
korišten za pripravu PRIMJERA 35-43
U suspenziju NaH (1.0-1.5 ekvivalenata 60% suspenzije u mineralnom ulju) u 5 mL dimetilformamida je dodan 2-fenilamino-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1 ekvivalent). Reakcijska smjesa je zagrijana pri 50°C do 60°C, pri čemu je dobivena žuta otopina. Otopina je malo hlađena i dodan je željeni halogenid (1.1-2.0 ekvivalenata). Reakcija je zagrijavana pri 50°C u vremenu od 5 minuta do 1 sat, te je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena je između hladne vode i etil-acetata. U nekim slučajevima je organski sloj još pran vodom ili otopinom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen prema naznačenom postupku.
Primjer 35
8-benzil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 etil-acetat/heksana do etil-acetata (35%), talište 215-216°C
Analiza izračunato za C20H16N4O:
C, 72.16; H, 5.00; N, 16.83.
Nađeno: C, 72.45; H, 4.83; N, 16.88
Primjer 36
7-okso-2-fenilamino-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-octena kiselina metil ester
Čišćeno dodatkom metanola i etil-acetata u ostatku, te je krutina odvojena (44%), talište 232-233°C
Analiza izračunato za C16H14N4O3:
C, 61.93; H, 4.55; N, 18.05.
Nađeno: C, 61.68; H, 4.53; N, 18.02
Primjer 37
8-metoksimetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 etil-acetat/heksana do etil-acetata (61%), talište 173-174°C
Analiza izračunato za C20H16N4O:
C, 63.82; H, 5.00; N, 19.85.
Nađeno: C, 63.60; H, 4.86; N, 19.59
Primjer 38
8-(3-benziloksipropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 etil-acetat/heksana do etil-acetata (46%), talište 133-135°C
Analiza izračunato za C23H22N4O2:
C, 71.48; H, 5.74; N, 14.50.
Nađeno: C, 71.20; H, 5.67; N, 14.35
Primjer 39
8-oksiranilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 etil-acetat/heksana do etil-acetata, te do 10% metanola u etil-acetatu (38%), talište 163-165°C
Analiza izračunato za C16H14N4O2-0-05 CH3COOCH2CH3:
C, 65.13; H, 4.86; N, 18.76.
Nađeno: C, 64.73; H, 4.76; N, 18.66
Primjer 40
8-butil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 etil-acetat/heksana do etil-acetata (42%), talište 183-184°C
Analiza izračunato za C27H18N4O-0.25 H2O:
C, 68.32; H, .24; N, 18.75.
Nađeno: C, 68.35; H, 5.97; N, 18.69
Primjer 41
2-fenilamino-8-propil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 etil-acetat/heksana do etil-acetata (65%), talište 163-164°C
Analiza izračunato za C16H16N4O:
C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99.
Nađeno: C, 68.56; H, 5.97; N, 19.73
Primjer 42
8-izobutil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom (72%), talište 170-171°C
Analiza izračunato za C17H18N4O-0.05 CH3COOCH2CH3:
C, 68.89; H, 6.31; N, 18.47.
Nađeno: C, 68.60; H, 6.20; N, 18.15
Primjer 43
8-izopropil -2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom (23%), talište 170-171°C
Analiza izračunato za C16H16N4O-:
C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99.
Nađeno: C, 68.31; H, 5.73; N, 19.88
Primjer 44-45
Opći postupak priprave 2-amino-8-etil-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona iz 8-etil-2-metan sulfonil- 8H- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona
Korišten za pripravu PRIMJERA 44-45
U 8-etil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1 ekvivalent) u je dodano 1 do 10 ekvivalenata amina. U primjerima u kojima je korišen anilin ili supstituirani anilin reakcijska smjesa je azgrijavana od 10 minuta do 1 sata pri 175°C. U slučaju primarnih amina, reakcija je ivzedena pri sobnoj temperaturi tijekom 10 do 60 minuta. Reakcijska smjesa je razdijeljena između zasićene otopine natrij-bikarbonata i etil-acetata, U nekim slučajevima je organski sloj još pran vodom ili otopinom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen prema naznačenom postupku.
Alternativna priprava PRIMEJRA 18
8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno flasch kromatografijom eluirajući gradijentom 1:1 etil-acetat/heksanom do etil-acetata (40%), talište 194-195°C
Analiza izračunato za C15H14N4O-
C, 67.65; H, 5.30; N, 21.04.
Nađeno: C, 67.34; H, 5.19; N, 20.88
Primjer 44
2-benzilamino-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Čišćeno dodatkom 3:1 heksan/etilacetata u ostatak, te izolacijom nastale krutine (41%), talište 96-97°C
Analiza izračunato za C16H16N4O:
C, 68.55; H, 5.75; N, 19.99.
Nađeno: C, 68.00; H, 5.87; N, 19.20
Primjer 45
8-etil-2-etilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Analitički čist materijal je dobiven izravno (87%), talište 160-161°C
Analiza izračunato za C11H14N4O:
C, 60.53; H, 6.47; N, 25.67.
Nađeno: C, 60.27; H, 6.35; N, 25.61
Primjeri 46-54
Opći postupak priprave 2-amino-8-etil-8H pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona iz
8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
Korišten za pripravu PRIMJERA 46-54
U 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (1 ekvivalent) u je dodano 1 do 10 ekvivalenata amina. U slučajevima u kojima je korišten anilin, supstituirani anilin ili terciojarni amin, reakcijska smjesa je zagriajvana od 10 minuta do 1 sata pri 175 °C. U slučaju primarnih amina i sekundarnih amina, reakcija je izvedena pri sobnoj tempeaturi tijekom 10 do 60 minuta. Reakcijska smjesa je obrađena i čišćena prema naznačenom postupku.
Primjer 46
2-tert-butilamino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne tempeature, reakcijska smjesa je razdijeljena između kloroforma i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom (32%), talište 103-104°C
Analiza izračunato za C13H18N4O-0.25 H2O:
C, 62.27; H, 7.39; N, 22.36.
Nađeno: C, 62.64; H, 7.45; N, 22.35
Primjer 47
8-etil-2-izopropilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu (71%), talište 119-120°C
Analiza izračunato za C12H16N4O-:
C, 62.05; H, 6.94; N, 24.12.
Nađeno: C, 61.84; H, 7.04; N, 23.92
Primjer 48
2-cikloheksilamino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Krutina je prana heksanom i filtrirana (67%), talište 135-136°C
Analiza izračunato za C15H20N4O:
C, 66.15; H, 7.40; N, 20.57.
Nađeno: C, 66.20; H, 7.54; N, 20.57
Primjer 49
2-(bifenil-4-ilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne tempeature, dodan je etil-acetat i heksa, te je nastala krutina izolirana i čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom (32%). U drugoj kromatografiji eluirano je gradijentom od 2:1 heksan/etilacetata do samog etil-acetata, pri čemu je dobiven čist produkt (32%), talište 207-208°C
Analiza izračunato za C21H18N4O-0.5 H2O:
C, 71.79; H, 5.41; N, 15.95.
Nađeno: C, 72.08; H, 5.35; N, 15.78
Primjer 50
8-etil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je razdijeljena između kloroforma i zasićene otopine natrij-bikartbonata. Vodena faza je ekstrahirana slijedećom količinom kloroforma, organski slojevi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni izand magnezij-sulfata, filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući 5% kloroforma u etil-acetatu (33%), talište 259-260°C
Analiza izračunato za C14H13N5O-0.25 H2O:
C, 61.87; H, 4.97; N, 25.78.
Nađeno: C, 61.94; H, 4.73; N, 25.47.
Primjer 51
8-etil-2-(4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne temperature dodan je etil-acetat i heksan, te je nastala krutina je odvojena i čišćena prekristalizacijom iz etil-acetata (59%), talište 196-197°C
Analiza izračunato za C16H16N4O2-0.5 H2O:
C, 59.44; H, 5.88; N, 17.34.
Nađeno: C, 59.37; H, 5.23; N, 17.12.
Primjer 52
8-etil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikartbonata. Organski sloj je pran otopinom soli i sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Dodano je heksana i etil-acetata i nastala krutina je izolirana filtracijom. Krutina je čišćena flasch kromatografijom eluirajući gradintom od etil-acetata do 5% metanola u etilacetatu, te do 30% metanola u etil-acetat (30%), talište 128-129°C
Analiza izračunato za C21H27N5O2-0.5 H2O:
C, 64.62; H, 7.18; N, 17.95.
Nađeno: C, 65.00; H, 7.11; N, 17.95.
Primjer 53
8-etil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je otopljena u kloroformu i čišćena je flasch kromatografijom eluirajući 30% metanolom u etil-acetatu. Frakcije koje sadrže produkt su uparene, a nakon dodatka heksana i etil-acetata je dobivena krutina koja je odvojena filtracijom (26%), talište 185-186°C
Analiza izračunato za C20H24N6O-1.0 H2O:
C, 62.83; H, 6.81; N, 21.99.
Nađeno: C, 63.12; H, 6.61; N, 21.78.
Primjer 54
8-etil-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je razdijeljena izemđu etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je pran otopinom soli i sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Dodano je heksana i etil-acetata i nastala krutina je izolirana filtracijom. Krutina je čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom (20%), talište 175-176°C
Analiza izračunato za C17H14N5OF4O2:
C, 53.41; H, 3.69; N, 14.65.
Nađeno: C, 53.19; H, 3.81; N, 14.39.
Primjer 55
8-etil-2-(4-hidroksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-(4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (133 mg, 0.45 mmol) i 1 mL 48% Hbr u 10 mL propionske kiseline je zagrijavana uz refluksiranje 3 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom i organski slojevi su spojeni i prani otopinom soli, sušeni iznad magnezij-sulfata, filtrirani i upareni u vakuumu. Natala krutina je čišćena otapanjem u etil-acetatu, te prolaskom kroz stupac silikagela, pri čemu je dobiveno 58 mg (46%) Smjesa 8-etil-2-(4-hidroksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 222-224°C
Analiza izračunato za C15H14N4O2-0.25 H2O:
C, 62.83; H, 5.06; N, 19.55.
Nađeno: C, 63.12; H, 4.93; N, 19.18.
Primjer 56
2-benziloksifenilamino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-(4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (94 mg, 0.33 mmol), benzil-bromida (70 mg, 0.41 mmol) i kalij-karbonata (370 mg, 2.67 mmol) u 5 mL dimetilformamida je refluksirana 5 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature dodano je vode i nastala krutina je izolirana i čišćena flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 heksan/etil-acetata do samog etil-acetata, pri čemu je dobiveno 70 mg (56%) 2-benziloksifenil amino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 195-197°C
Analiza izračunato za C22H20N4O2:
C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04.
Nađeno: C, 70.56; H, 5.44; N, 14.86.
Primjer 57
8-etil-2-[4-(2-metoksietoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesu 8-etil-2-(4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (92 mg, 0.33 mmol), 2-metoksietil-bromida (55 mg, 0.40 mmol) i kalij-karbonata (360 mg, 2.61 mmol) u 5 mL dimetilfrmamida je refluksirana 5 mintua. Nakon hlađenja do sobne temperature dodano je vode i nastala krutina je izolirana filtracijom. Krutina je otopljena u etil-acetatu i sušena iznad magnezij-sulfata, filtrirana, uparena i čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 92 mg (56%) 8-etil-2-[4-(2-metoksietoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 169-171°C
Analiza izračunato za C18H20N4O3-0.25 H2O:
C, 62.70; H, 5.95; N, 16.26.
Nađeno: C, 62.86; H, 5.87; N, 16.36.
Primjer 58
8-(4-metoksibenzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (380 mg, 1.21 mmol) u 20 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi doan m-CPBA (900 mg 50%-60% m-CPBA, ostatak je voda). Reakcija je miješana 2 sata pri sobnoj temperaturi, a zatim je razdijeljena između kloroforma i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je pran s novom količinom zasićene otopine natrij-bikarbonata, a zatim otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Nakon dodatka kloroforma i heksana stvara se talog koji je izoliran dajući 355 mg (62%) 8-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 194-196°C.
Otopinu etil 8-(4-metoksibenzilamino)-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (217 mg, 0.63 mmol) u 15 mL anilina je refluksirana 10 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature stvara se krutina. Dodano je vode (10 mL) i filtrat je oddekantiran od gumaste krutine, koja je zatim otopljena u etil-acetatu i čišćena flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 2:1 heksan/etilacetata do etil-acetata. Frakcije koje sadrže produkt su uparene u vakuumu i dodano je heksana i etil-acetata. Nastala krutina je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 101 mg (45%) 8-(4-metoksibenzil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 215-216°C
Analiza izračunato za C21H18N4O2:
C, 70.38; H, 5.06; N, 15.63.
Nađeno: C, 70.06; H, 4.91; N, 15.47.
Primjer 59
2-[4-(2-dietilaminoetil)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
8-izopropil-2-metilsulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (126 mg, 0.50 mmol) je dodano 4-(2-dietilaminoetoksi)anilina (313 mg, 1.51 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta, te je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između zasićene otopine natrij-bikarbonata i kloroforma. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom eluirajući 10% metanolom u etil-acetatu. Frakcije koje sadrže produkt su uparene i dodano je heksana. Natala krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 94 mg (47%) 2-[4-(2-dietilaminoetil)- fenilamino]-8- izopropil- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 84-85°C
Analiza izračunato za C22H29N5O2:
C, 66.81; H, 7.39; N, 17.71.
Nađeno: C, 66.63; H, 7.47; N, 17.72.
Primjer 60
8-izopropil-2-[4-(4-metilpiperazin)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
8-izopropil-2-metilsulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (212 mg, 0.85 mmol) je dodano 4-(4-piperazin-1-il)anilina (323 mg, 1.69 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta, te je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između zasićene otopine natrij-bikarbonata i kloroforma. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom eluirajući 10% metanolom u etil-acetatu. Frakcije koje sadrže produkt su uparene i dodano je heksana i etil-acetata. Natala krutina je otopljena u kloroformu i propuštena je kroz kolonu alunij.oksida. Frakcije koje sadrže produkt s uparene, a dodatkom heksana i etil-acetata stvara se talog, pri čemu je dobiveno 160 mg (50%) 8-izopropil-2-[4-(4-metil piperazin-1-il)- fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 221-222°C
Analiza izračunato za C21H26N5O-0.25 H2O:
C, 65.88; H, 6.93; N, 21.96.
Nađeno: C, 66.18; H, 6.95; N, 21.57.
Primjer 61
8-metil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (287 mg, 1.20 mmol) i 1 mL anilina je refluksirana 10 minuta.Rreakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloje je pran otopinom soli, sušen izand magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Nakon dodatka etil-acetata i heksana stvara se talog koji je izoliran, pri čemu je dobiveno 107 mg (35%) produkta. Analitički uzorak 8-metil-2- metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona je dobiven prekristalizacijom iz heksana i etil-acetata, nakon što čega slijedi flasch kromatografija eluiranjem s etil-acetatom, talište 244-247°C
Analiza izračunato za C14H12N4O-0.2 H2O:
C, 65.71; H, 4.88; N, 21.89.
Nađeno: C, 65.73; H, 4.45; N, 21.55.
Primjer 62
2-amino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (160 mg, 0.77 mmol) je otopljen u 15 mL metanolne otopine amonijaka i zagrijavano je zataljenoj staklenoj epruveti 35 sati pri 120°C. Nastali kristali su izolirani filtracijom i prani 1:1 heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 77 mg (57%) 2-amino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 237-253°C
Analiza izračunato za C8H8N4O-0.15 H2O:
C, 53.71; H, 4.68; N, 31.32.
Nađeno: C, 53.83; H, 4.69; N, 31.00.
Primjer 63
2-benzilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Otopina 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (160 mg, 0.77 mmol) u 1.5 mL benzilamina je zagriajvana 3 sata uz refluksiranje. Krutina koja se stvara hlađenjem je izolirana filtracijom, prana 1:1 heksan/etil-acetatom, te je kromatografirana eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 95 mg (43%) 2-benzilamino- 8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 160-162°C
Analiza izračunato za C15H14N4O:
C, 67.65; H, 5.30; N, 21.04.
Nađeno: C, 67.81; H, 5.07; N, 20.99.
Primjer 64
2-butilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Otopina 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (200 mg, 0.83 mmol) u 2 Ml n-butilamina je miješana 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i vode, a organski sloj je pran zasićenom otopinom natrij-bikarbonata i otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatku je dodana smjesa 4:1 heksan/etil-acetata i nastala krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 154 mg (79%) 2-butilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 146-147°C
Analiza izračunato za C12H16N4O:
C, 62.05; H, 6.94; N, 24.12.
Nađeno: C, 61.91; H, 6.86; N, 24.13.
Primjer 65
2-butilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Otopina 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (152 mg, 0.63 mmol) i 2.5 mL 70% vodenog etilamina je miješana 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i vode, organski sloje je paren zasićenom otopinom natrij-bikarbonata i otopinom soli, sušen je izand magnezij-sulfonata, filtriran i uparen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 105 mg (82%) 2-etilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 194-195°C
Analiza izračunato za C10H12N4O:
C, 58.81; H, 5.92; N, 27.43.
Nađeno: C, 58.44; H, 5.80; N, 27.15.
Primjer 66
8-metil-2-(2-pirido-2-il-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (165 mg, 0.69 mmol) i 2-(2-aminoetil)piridina (165 μL, 1.38 mmol) u 2 mL tetrahidrofurana je miješana 30 minuta pri sobnoj temperturi. Krutina je odvojena, pri čemu je dobiveno 40 mg (21%) produkta. Filtrat je uparen i čišćen flasch kromatografijom, pri čemu je dobiveno 125 mg (64%) 8-metil-2-(2-pirido-2-il-etil-amino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 155-156°C
Analiza izračunato za C15H15N5O-0.20 H2O:
C, 63.03; H, 5.46; N, 24.51.
Nađeno: C, 63.31; H, 5.18; N, 24.75.
Primjer 67
2-izopropilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (194 mg, 0.81 mmol) i 2mL izopropilamina je miješana 15 minuta pri sobnoj temperturi. Suvišak amina je uklonjen u vakuumu, a ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode. Organska faza je prana zasićenom otopinom natrij-bikarbonata, zatim otopinom soli, sušena je iznad magnezij-sulfata, filtrirana i uparena +, pri čemu je dobiveno 168 mg (95%) 2-izopropilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 148-149°C
Analiza izračunato za C11H14N4O:
C, 60.53; H, 6.47; N, 25.67.
Nađeno: C, 60.27; H, 6.50; N, 25.60.
Primjer 68
3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-propionska kiselina etil ester
Smjesa etil 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilata (152 mg, 0.48 mmol) i 5% paladija na ugljenu u smjesi otapala etanola i tetrahidrofurana je hidrirana pod tlakom. Katalizator je otfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 2:1 etilacetat/heksanom, pri čemu je dobiveno 72 mg (47%) 3-(4-etilamino-2- fenilamino-pirimidin-5-il)-propionske kiseline etil estera, talište 106-107°C
Analiza izračunato za C17H22N4O2:
C, 64.95; H, 7.05; N, 17.82.
Nađeno: C, 64.90; H, 7.06; N, 17.77.
Primjer 69
8-etil-2-fenilamino-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-propionske kiseline etil estera (254 mg, 0.81 mmol) i 141 mg (0.93 mmol) 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undeka-7-ena u 5 mL N,N-diizopropiletilamina je zagriajvana uz refluksiranje preko noći. Dodano je još diazabiciklo-[5.4.0]undeka-7-ena (121 μL, 1.0 mmol) i reakcija je zagriajvana 24 sata uz refluksiranje. Nakon hlađenja do sbone temperature stvara se talog koji je odvojen filtracijom, te je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno još 110 mg (51%) 8-etil-2-fenilamino- 5,8-dihidro-6H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 146-147°C
Analiza izračunato za C15H16N4O2:
C, 67.15; H, 6.01; N, 20.88.
Nađeno: C, 67.06; H, 6.06; N, 20.59.
Primjer 70
3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-akrilonitril
U suspenziju natrij-hidrida (240 mg 60% suspenzia NaH u ulju) u 10 mL dimetilformamida je pri sobnoj temepraturi dodan cijanometilfosfonat (1.0 mL, 6.17 mmol). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 15 minuta, pa je dodan 4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-katboksaldehid (1.02 m, 5.57 mmol) u 10 mL dimetilformamida i smjesa je miješana 10 minuta pri sobnoj temperturi. Rekacijska smjesa je razdijeljena između otopine soli i 1:1 smjese heksana i etil-acetata. organski sloj je pran vodom, sušen iznad magnezij.sulfata, i uparen pri čemu je dobiveno 367 mg (32%) 3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-akrilonitrila, talište 207-210°C. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom, eliuirajući 1:1 etil.acetat/heksanom, pri čemu je dobiveno još 19 mg (13%) pridukta.
Analiza izračunato za C9H10N4S:
C, 50.20; H, 5.15; N, 26.02.
Nađeno: C, 50.48; H, 4.80; N, 26.28.
Primjer 71
8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamin
Smjesa 3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-akrilonitrila (805 mg, 3.91 mmol) i 3 mL (20.13 mmol) 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undeka-7-ena u 15 mL N,N-diizopropiletilamina je zagrijavana uz refluksiranje preko noći. Tekućina je oddekantirana s crnog ulja i čišćena flasch kromatografijom eluirajući sa smjesom 1:3 metanol/etilacetat. Filtracije koje sadrže produkt su uparene i ostatku je dodana smjesa 1:4 etil-acetat/hskana. Nastala krutina je izolirana filtracijom, pri čemu je dobiveno 133 mg (16%) 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ilidenamina, talište 146-149°C. Uparavanjem filtrata dobiveno je još 405 mg (56%) produkta.
Analiza izračunato za C9H10N4S-0.65 H20
C, 49.59; H, 5.23; N, 25.70.
Nađeno: C, 49.26; H, 4.83; N, 25.48.
Primjer 72
3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-akrilonitril
U suspenziju natrij-hidrida (38 mg 60% suspenzije NaH u ulju) u 5 mL dimetilformamida je pri sobnoj temperaturi dodan dietil-cijanometilfosfornat (150 μL, 0.93 mmol) Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 15 minuta, pa je dodan 4-etilamino-fenilamino-pirimidin-5-karboksaldehid (200 mg, 0.83 mmol) u 2 mL diemtilformamida i smjesa je miješana 10 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razdijeljena između otopine soli i etil-acetata. Organski sloj je pran vodom, sušen iznad magnezij-sulfata, i etil-acetata. Organski sloj je rpan vodom, sušen iznad magnezij-sulfata, i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom, eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom. Frakcije koje sadrže produkt su uparene i ostatku je dodan heksan. Nastala krutina je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 91 mg (43% 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-akrilonitrila, talište 244-249°C. Uparavanjem filtrata dobiveno je još 68 mg (32%) produkta.
Analiza izračunato za C15H15N5:
C, 69.91; H, 5.70; N, 26.40.
Nađeno: C, 67.80; H, 5.57; N, 26.39.
Primjer 73
3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-but-2-en- kiselina etil ester
U otopinu 4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-karboksaldehida (200 mg, 0.83 mmol) u 10 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksitiliden)trifenilfosforan (360 mg, 1.0 mmol). Reakcijska smjesa je zagriajvana preko noći uz refluksiranje, ohlađena je i uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom, eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom. Frakcije koje sadrže produkt su uparene i sotatku je dodano 1:2 heksan/etilacetata. Nastala krutija je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 1676 mg (65%) 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-but-2-en- kiselina etil estera, talište 148-150°C.
Analiza izračunato za C18H22N4S2:
C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16.
Nađeno: C, 65.95; H, 6.68; N, 17.02.
Primjer 74
8-(1-etilpropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (38 mg 60% suspenzija NaH u ulju) u 7 mL dimetilformamida je dodan 2-fenilamino-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (154 mg, 0.65 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana do 60°C i dobivena je bistra otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je 3-brompentan (125 μL, 1.01 mmol). Reakacija je zagrijavana 30 minuta pri 60°C i ohlađena na sobnu temperaturu, te je razdijeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 1:1 etil-acetat/heksanom, pri čemu je dobiveno 45 mg (23%) 8-(1-etilpropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 116-118°C.
Analiza izračunato za C18H20N6O-0.2 H2O:
C, 69.29; H, 6.59; N, 17.95.
Nađeno: C, 69.69; H, 6.41; N, 18.03.
Primjer 75
8-izopentil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (150 mg 60% suspenzija NaH u ulju) u 10 mL dimetilformamida je dodan 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (508 mg, 2.63 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana do 50°C i dobivena je narančasta otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je 3-brompentan (500 μL, 3.97 mmol). Reakacija je zagrijavana 1 sat pri 50°C i ohlađena na sobnu temperaturu, te je razdijeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, te je uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 1:3 etil-acetat/heksanom do etil-acetata, pri čemu je dobiveno 348 mg (50%) 8-izopentil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona u obliku ulja.
Analiza izračunato za C18H20N6O-0.2 H2O:
C, 69.29; H, 6.59; N, 17.95.
Nađeno: C, 69.69; H, 6.41; N, 18.03.
Primjer 76
8-(1-etilpropil)-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-(1-etilpropil)-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (260 mg, 0.99 mmol) u 10 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi je dodan (±)trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloksaziridin (260 mg, 1.11 mmol). Otopina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od etil-aceata do 10% metanola u acetil-acetatu, pri čemu je dobiveno 227 mg (82%) 8-(1-etilpropil)-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 111-114°C.
Analiza izračunato za C13H17N3S:
C, 55.89; H, 6.13; N, 15.04.
Nađeno: C, 55.70; H, 6.02; N, 14.95.
Primjer 77
8-(1-etilpropil)-2-[4-(-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
8-(1-etilpropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onu (190 mg, 0.68 mmol) je dodano 4-(4-piperazin-1-il)anilina (260 mg, 1.36 mmol). Reakcijska smjesa je zagriajvana pri 175°C tijekom 10 minuta, te je ohlađena do sbone temperature i razdijeljena između zasićene otopine natrij-bikarobnata i kloroforma. Organski sloj je pran zasićenom otopinom natrij-bikarobnata, otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući 10% metanolom u etil-acetatu. Frakcije koje sadrže produkt su uparene, krutina je otopljena u kloroformu i dodana je velika količina heksana. otopina je hlađena u hladioniku preko noći, a nastali talog je odvojen filtracijom, pri čemu je dobiveno 101 mg (37%) produkta. Analitički uzork je dobiven prekristalizacijom iz kloroforma i heksana, pri čemu je dobiveno 41 mg 8-1-izopropil)-2-[4-(- metilpiperazin-1-il) fenilamino]- 8H-pirido [2,3-d] pirimidin-7-ona, talište 155-157°C.
Analiza izračunato za C23H30N6O-0.10 H2O:
C, 67.68; H, 7.41; N, 20.60.
Nađeno: C, 67.31; H, 7.25; N, 20.40.
Primjer 78
2-(4-dietilamino-fenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (129 mg, 0.54 mmol) i 1 mL 4-dietilaminoanilina je zagrijana pri 175°C tijekom 10 minuta, te je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između zasićene otopine natrij-bikartonata i kloroforma. Organski sloj je pran zasićenom otopinom natrij-bikarbonata, otopinom soli, sušen iznad magnezij sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čićšen flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom. Frakcije koje sadrže produkt su uparene, a ostatku je dodan heksan. Nastali talog je odvojen filtracijom, pri čemu je dobiveno 124 mg (68%) 2-(4-dietilamino-fenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 108-109°C.
Analiza izračunato za C19H23N5O:
C, 67.63; H, 6.87; N, 20.76.
Nađeno: C, 67.49; H, 6.97; N, 20.78.
Primjer 79
8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (136 mg, 0.57 mmol) i 4-morfolinanilina (205 mg, 1.15 mmol) je zagrijana pri 175°C tijekom 10 minuta, te je ohlađena do sobne temperature i doadan je etil-acetat. Krutina je odvojena filtracijom i čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom. Frakcije koje sadrže produkt su uparene, a ostatku je dodan etil-acetat i heksan. Nastali talog je odvojen filtracijom, pri čemu je dobiveno 114 mg (57%) 8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 227-228°C.
Analiza izračunato za C19H21N5O-0.25 H2O:
C, 64.14; H, 6.05; N, 19.69.
Nađeno: C, 64.37; H, 5.80; N, 19.78
Primjer 80
6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Otopina metil-2-[bis(2,2,2-trifluoretoksi)fosfinil]propionata (Tetrahidron Lett., 1983:4405) (526 mg, 1.59 mmol) 18-kruna-6 (1.611 mg 610 mmol) u 15 mL tetrahidrofurana je ohlađena na -78°C i dodan je kalij-bis(trimetilsilil)amid (3.17 mL 0.5 M ootpine u toluenu), a zatim 4-amino-2-metansulfonol-pirimidin-5-hakrboksaldehid (206 mg, 1.22 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta pri -78°C, te je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nakon miješanja 2.5 sata pri sobnoj temperaturi, reakcija je prekinuta dodatkom zasićene otopine amonij-klorida. Vodeni sloje je ekstrahiran eterom nekoliko puta, spojeni eterski ekstrakti su sušeni iznad magnezij-sulfata, filtrirani i upareni. Ostatku je dodano heksana i etil-acetata, a anstala krutina je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 122 mg (48%) 6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 243-245°C.
Analiza izračunato za C9H9N3O2S-0.10 H2O:
C, 51.72; H, 4.41; N, 20.11.
Nađeno: C, 51.42; H, 4.36; N, 19.96
Primjer 81
8-etil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (261 mg 60% suspenzija NaH u mineralnom ulju) u 40 mL diemtilformamida je dodan 6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (926 mg, 4.48 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijana do 50°C i ohlađena je na sobnu temperaturu, te je razdijeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen izand amgnezij-sulfata, i uparen u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između heksana i vode. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, i uparen u vakuumu. Dodan je heksan i nastala krutina je odijeljena filtracijom, pri čemu je dobiveno 824 mg (78%) 8-etil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 84-86°C.
Analiza izračunato za C11H13N3OS-0.5 H2O-0.05 etilacetat:
C, 55.93; H, 5.62; N, 17.48.
Nađeno: C, 56.11; H, 5.62; N, 17.21
Primjer 82
8-etil-2-metilsulfanil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu %) 8-etil-6-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (789 mg, 3.36 mmol) u 50 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi je dodan (±)-trans-2-(fenilsulfonol)-3-feniloksaziridin (1.06 mmol). Ootpina je miješana preko noći flasch kroamtografijom eluirajući gradijentom od etil-acetata do 10% metanola u etil-acettu, pri čemu je dobiveno 743 mg (88%) 8-etil-2-metilsulfanil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 148-150°C.
Analiza izračunato za C13H17N3O2S:
C, 55.72; H, 6.13; N, 15.04.
Nađeno: C, 55.70; H, 6.02; N, 14.95
Primjer 83
8-etil-6-metil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfanil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (123 mg 0.49 mmol) i 1 mL anilina je zagriajvana pri 175°C tijekom 20 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temeprautre i razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Oranski sloje je pran otopinom soli, sušen izand amgnezij-sulfata, filtriran i uparen. Ostatku je dodan heksan i nastala krutina je odvojena filtracijom, čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 21 mg (15%) 8-etil-6-metil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 178-180°C.
Analiza izračunato za C16H16N4O-0.10 H2O:-0.05 etilacetat:
C, 67.92; H, 5.80; N, 19.57.
Nađeno: C, 67.64; H, 5.50; N, 19.18.
Primjer 84
8-etil-6-metil-2[4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfanil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (154 mg 0.61 mmol) i 234 mg (1.23 mmol) 4-(4-piperazin-1-il)anilina je zagriajvana pri 175°C tijekom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 100°C i dodano je vode. Voda je oddekantirana, a gumasta tvar je otopljena u kloroformu i prana zasićenom otopinom natrij-bikarbonata, a zatim otopinom soli. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen. Osatatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući 10% metanolom u etil-acetatu. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i uparene. Ostatak je prekristaliziran iz heksana i etil-acetata, pa ponovo iz kloroforma i heksana, pri čemu je dobiveno 76 mg (33%) 8-etil-6- metil-2[4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 198-200°C.
Analiza izračunato za C21H26N6O-0.3 H2O:
C, 65.73; H, 9.94; N, 21.91.
Nađeno: C, 65.35; H, 6.66; N, 21.84.
Primjer 85
8-sec-butil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (47 mg 60% suspenzija NaH u mineralnom ulju) u 6 mL dimetilformamida je dodan 2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (202 mg, 0.85 mmol). Rekacijska smjesa je zagrijana pri 50°C do 60°C i dobivena je žuta otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je jodbutan (140 μL, 1.22 mmol). Reakcija je zagrijavana 20 minuta pri 50°C i ohlađena na sobnu temeprautru, te je razdijeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između heksana i vode. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata i uparen u vakuumu. Čišćenjem flasch kroamtografijom eluirajući 2:1 etilacetat/heksanom dobiveno je 29 mg (12%) 8-sec-butil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 155-156°C.
Analiza izračunato za C17H18N4O:
C, 69.37; H, 6.16; N, 19.03.
Nađeno: C, 69.18; H, 5.92; N, 18.91.
Primjer 86
8-(2-metoksietil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (49 mg 60% suspenzija NaH u mineralnom ulju) u 6 mL dimetilformamida je dodan 2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (200 mg, 0.84 mmol). Rekacijska smjesa je zagrijana pri 50°C i dobivena je žuta otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je 2-brometil-metil-eter (140 μL, 1.49 mmol). Reakcija je zagrijavana 10 minuta pri 50°C i ohlađena na sobnu temeprautru, te je razdijeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između heksana i vode. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata i uparen u vakuumu. Čišćenjem flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 2:1 heksan/etil-acetata do samog etil-acetata, pri čemu je dobiveno 140 mg (56%) 8-(2-metoksietil)-2- fenilamino- 8H- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 179-180°C.
Analiza izračunato za C16H16N4O2-0.2H2O:
C, 64.07; H, 5.51; N, 18.68.
Nađeno: C, 64.02; H, 5.36; N, 18.51.
Primjer 87
8-(3-fenoksipropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U suspenziju NaH (51 mg 60% suspenzija NaH u mineralnom ulju) u 6 mL dimetilformamida je dodan 2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (200 mg, 0.84 mmol). Rekacijska smjesa je zagrijana pri 50°C i dobivena je žuta otopina. Otopina je malo ohlađena i dodan je fenoksipropil-bromid (230 μL, 1.47 mmol). Reakcija je zagrijavana 10 minuta pri 50°C i ohlađena na sobnu temeprautru, te je razdijeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između heksana i vode. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatku je dodan metanol i etil-acetat, te je filtracijom izolirano 60 mg (19%) 8-(3-fenoksipropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 175-176°C.
Analiza izračunato za C22H20N4O2:
C, 70.95; H, 5.41; N, 15.04.
Nađeno: C, 70.67; H, 5.42; N, 14.98.
Primjer 88
8-etil-2-(4-fluorfenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (145 mg, 0.61 mmol) u 500 μL 4-fluoranilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i nastala krutina je prana 1:1 heksan/etil-acetatom. Krutina je čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 85 mg (49%) 8-etil-2-(4-fluorfenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, , talište 215-217°C.
Analiza izračunato za C15H13N4OF:
C, 63.37; H, 4.61; N, 19.17.
Nađeno: C, 62.98; H, 4.37; N, 19.60.
Primjer 89
8-etil-2-(3-fluorfenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (112 mg, 0.47 mmol) u 500 μL 3-fluoranilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij bikarbonata. Organski sloje je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-aetatom. Prekstializacijom iz kloroforma i heksana dobivena je 33 mg (25%) 8-etil-2-(3-fluorfenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 210-212°C.
Analiza izračunato za C15H13N4OF-0.1 H2O-0.1 etil-acetat:
C, 63.73; H, 4.75; N, 19.01.
Nađeno: C, 62.70; H, 4.64; N, 18.80.
Primjer 90
8-etil-2-(3-fluor-4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (112 mg, 0.47 mmol) i 148 mg (10.05 mmol) 3-fluor-4-metoksianilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij bikarbonata. Organski sloje je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-aetatom. Prekstializacijom iz etil-acetata i heksana dobiveno je 67 mg (41%) 8-etil-2-(3-fluor-4-metoksifenilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 196-198°C.
Analiza izračunato za C15H13N4OF-0.1 H2O-0.1 etil-acetat:
C, 63.73; H, 4.75; N, 19.01.
Nađeno: C, 62.70; H, 4.64; N, 18.80.
Primjer 91
8-etil-2-(3-fluor-4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (112 mg, 0.47 mmol) i 500 μL 3-fluor-2-metoksianilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 20 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij bikarbonata. Organski sloje je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-aetatom. Prekstializacijom iz etil-acetata i heksana dobiveno je 28 mg (41%) 8-etil-2-(3-fluor-3-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 92-93°C.
Analiza izračunato za C16H15N4O2F-0.15 H2O:
C, 60.63; H, 4.83; N, 17.68.
Nađeno: C, 60.31; H, 4.52; N, 17.42.
Primjer 92
8-etil-2-(4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (140 mg, 0.59 mmol) i 500 μL 2-metoksianilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 20 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između kloroforma i zasićene otopine natrij bikarbonata. Organski sloje je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-aetatom. Prekristalizacijomiz etil-acetata i heksana dobiveno je 60 mg (34%) 8-etil-2-(4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 126-128°C.
Analiza izračunato za C16H16N4O2-0.2 H2O:
C, 64.09; H, 5.47; N, 18.69.
Nađeno: C, 64.10; H, 5.36; N, 18.44.
Primjer 93
2-(4-dimetilamino-fenilamino)- 8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 8-etil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (155 mg, 0.65 mmol) i 500 μL 4-dimetilaminoanilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdijeljena između etil-acetata i zasićene otopine natrij bikarbonata. Organski sloje je pran otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Nastala krutina je rpana heksanom i etil-acetatom, te je čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-aetatom. Frakcije koje sadrže produkt su uparene i ostatku je dodana 2:1 smjesa heksana i etil-acetata. Nastali talog je odvojen filtracijom, pri čemu je dobiveno 110 mg (50%) 2-(4-dimetilamino-fenilamino)- 8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 189-191°C.
Analiza izračunato za C17H19N5O2-0.2 H2O-0.25 etil-acetat:
C, 64.55; H, 6.40; N, 20.92.
Nađeno: C, 64.55; H, 6.32; N, 21.10
Primjer 94
2-metansulfanil-4-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
Otopini 4-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester (9.25 g, 40.0 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana je dodano 16 mL trietilamina, a potom anilin (4.0 mL, 43.8 mmol). ootpina je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Bijela krutina je odvojena filtracijom i prana etil-acetatom. Filtrat je koncentriran u vakuumu i razdijeljen između kloroforma i zasićene otopine natrij-bikarbonata. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen. Ostatku je dodana 2:1 smjesa heksana i etil-acetata, a nastali talog je odvojen, pri čemu je dobiveno 7.07 mg (60%) produkta. Dodatnih 2.18 g (18%) je dobiveno iz filtrata. Prekristalizacijom iz heksana i etil-acetata dobiven je analitički uzorak 2-metansulfanil-4-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera, talište 86-87.5°C.
Analiza izračunato za C14H15N3O2S:
C, 58.11; H, 5.23; N, 14.52.
Nađeno: C, 57.93; H, 5.27; N, 14.46
Primjer 95
(2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-metanol
U otopinu 2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil estera (7.25 g, 25.1 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana je dokapana suspenzija litij-aluminij-hidrida (1.55 g, 40.9 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana. Nakon 10 minuta dodano je još 1.0 g litij-aluminij-hidrida i miješanje je nastavljeno 1.5 sati. Reakcija pažljivo prekinuta s 6 mL vode, 10 mL 15% NaoH i dodatnih 20 mL vode i smjesa je miješana 1.5 sat. Bijeli talog je uklonjen filtracijom i pran je etil-acetatom. Filtrat je pran vodom, sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Čišćenjem flasch kromatografijom, eluirajući etil-acetatom dobiveno je 2.22 g (36%) (2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il)- metanola, talište 127-128°C.
Analiza izračunato za C12H13N3OS:
C, 58.28; H, 5.30; N, 16.99.
Nađeno: C, 58.15; H, 5.09; N, 16.90
Primjer 96
2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-karboksaldehid
U (2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5il)-metanol (2.80 g, 11.4 mmol) u 400 mL kloroforma je dodan magnezij-oskdi (3.95 g, 45.4 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je filtrirana kroz celit ispirući kloroformom. Filtrat je koncentriran uv akuumu, dajući 2.73 g (98%) 2-metansulfanil-4-fenilamino- pirimidin-5-karboksaldehida, talište 89-90°C.
Analiza izračunato za C12H11N3OS:
C, 58.76; H, 4.52; N, 17.13.
Nađeno: C, 58.56; H, 4.69; N, 17.10
Primjer 97
Etil-3-(2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-akrilat
U otopinu 2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-karboksildehida (1.00 g, 4.08 mmol) u 20 mL tetrahidrofurna je pri sobnoj temperaturi dodan (karbetoksitiliden)trifenilfosforan (1.82 g, 5.22 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana 20 minuta uz refluksiranje, te je uparena u vakuumu i razdijeljena između etil-acetata i 1M klroovdoične ksieline. Organski sloje je ekstrahrian s dva dodatna obroka 1M klorovodične kiseline i kisleinski slojevi su spojeni i neutralizirani zasićenom otopinom natrij-bikarbonata. Produkt je ekstrahiran u etil-acetata i sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch-kromatografijom, eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 988 mg (77%) etil-3-(2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-akrilata u obliku žutog ulja.
Primjer 98
2-metansulfnil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesi etil-3-(2-metansulfanil-4-fenilamino-pirimidin-5-il)-akrilata (358 mg, 1.14 mmol) i 5 mL N,N-diizopropiletilamina je dodano 191 μL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undeka-7-ena. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje preko noći, te je ohlađena do sobne temperature. Nastala krutina je odvojena filtracijom i spojena s gumastom tvari zaostaloj u tikvici. Taj spojeni materijal je čišćen flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 176 mg (57%) 2-metansulfnil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 176-178°C.
Analiza izračunato za C14H11N3OS-0.05 H2O:
C, 60.43; H, 4.32; N, 15.11.
Nađeno: C, 60.43; H, 3.97; N, 14.82
Primjer 99
2-metansulfnil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 2-metansulfnil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (457 mg, 1.70 mmol) u 30 mL kloroforma je pri sobnoj temperautri dodan (±)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloksaziridin (536 mg, 2.06 mmol). Ootpina je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom eluirajući gradijentom od etil-acetata do 10% metanola u etil-acetatu, pri čemu je dobiveno 397 mg (82%) 2-metansulfnil-8-fenil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 248-250°C.
Analiza izračunato za C14H11N3OS-0.02 H2O:
C, 58.21; H, 3.59; N, 14.55.
Nađeno: C, 58.04; H, 3.91; N, 14.36
Primjer 100
2-etilamino-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa metansulfnil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (81 mg, 0.28 mmol) i 1.5 mL vodenog etilamina je miješana pri sobnoj temperaturi 10 minuta i razdijeljena je između vode i etil-acetata. organski sloj je pran zasićenom otopinom natrij-bikarbonata pa otopinom soli, sušen iznad magnezij-sulfonata, filtriran i uparen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 54 mg (72%) 2-etilamino-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 193-195°C.
Analiza izračunato za C15H14N4O:
C, 67.65; H, 5.30; N, 21.04.
Nađeno: C, 67.48; H, 5.01; N, 20.68
Primjer 101
2-fenilamino-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa 2-metansulfnil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (197 mg, 0.69 mmol) i 1. mL anilina je zagrijavana pri 175°C tijekom 10 minuta, te je ohlađena do sobne temperature. Dodano je heksana i etila-acetata i krutina je odovjena filtracijom, te je čišćena flasch kromatografijom eluirajući etil-acetatom. Frakcije koje sadrže produkt su uaprene, a ostatak je prekristaliziran iz heksana i etil-acetata, pa iz kloroforma i etil-acetata, pri čemu je dobiveno 85 mg (39%) 2-fenilamino-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 300.302°C.
Analiza izračunato za C19H14N4O2-0.25 H2O:
C, 71.59; H, 4.55; N, 17.58.
Nađeno: C, 71.91; H, 4.39; N, 17.59
Primjer 102
4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester
U otopinu 4-klor-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilne ksieline etil estera (12.48 g, 53.8 mmol) u 150 mL tetrahidrofurana dodano je 22 mL trietilamina, a zatim cikloentilamin (6.70 g, 77.0 mmol). Otopina je miješana 1 sat pri sobnoj temperturi. Bijela krutina je uklonjena filtracijom i prana etil-acetatom. Filtrat je uparen u vakuumu i razdijeljen između etil-acetata i zasićene vodene otopine natrij-bikarobnata. Organski sloj je pran otopinom soli, sušen izand magnezij-sulfata, filtriran i koncentriran. Ostatku je dodana otopina 2:1 heksan/etil-acetata i nastala krutina je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 13.3 g (39%) 4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil estera u obliku ulja.
Analiza izračunato za C13H19N4O2S:
C, 55.49; H, 6.81; N, 14.93.
Nađeno: C, 55.59; H, 6.72; N, 14.85
Primjer 103
(4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-metanol
U otopinu 4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline etil estera (13.0 g, 46.3 mmol) u 50 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temepraturi dokapana suspenzija litij-aluminij-hidrida (3.2 g, 84.2 mmol) u 150 mL tetrahidrofurana. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 20 minuta, te je pažljivo prekinuta s 6 mL vode, potom 6 mL 15% NaOH i dodatnih 19 mL vode. Nakon miješanja 1 sat, bijeli talog je uklonjen filtracijom i pran je etil-acetatom. Filtrat je uparen u vakuumu, a ostataku je dodano heksana i etil-acetata. Filtacijom je dobiveno 8.39 g (76%) (4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-metanola, talište 127-128°C
Analiza izračunato za C11H17N3OS-0.H2O:
C, 54.79; H, 7.19; N, 17.43.
Nađeno: C, 54.68; H, 7.12; N, 17.23
Primjer 104
4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid
(4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-metanolu (8.00 g, 33.5 mmol) u 400 mL kloroforma je dodan magnezij-oksid (18.5 g, 213 mmol). Suspenzija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Dodan je slijedeći obrok magnezij-oksida (2.5 g, 29 mmol) i miješanje ne anstavljeno 2.5 h. Smjesa je filtrirana kroz celit ispirući kloroformom. Filtrat je koncentriran u vakuumu, dajući 7.93 g (99%) 4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehida u obliku ulja.
Analiza izračunato za C11H15N3OS:
C, 55.67; H, 6.37; N, 17.71.
Nađeno: C, 55.60; H, 6.24; N, 17.70
Primjer 105
Etil-3-(4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat
U otopinu 4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-karboksaldehida (7.74 g, 32.7 mmol) u 110 mL tetrahidrofurana je pri sobnoj temperaturi dodan (karboksietiliden)trifenilforsforan (15.0 g, 43.1 mmol). Reakcijska smjesa je zagriajvana 1.5 sat uz refluksiranje, te je ohlađena do sbone temperaute i razdijelejna između natrij-hidroksida u ksielinski spoj, te je produkt ekstrahiran u etil-acetat. Organski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata, filtriran i uparen u vakuumu. Ostatak je čišćen flasch kromatografijom, eluirajući 4:1 heksan/etil-acetatom, pri čemu je dobiveno 6.58 g (66%) etil-3-(4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilata, talište 98-101°C
Primjer 106
8-ciklopentil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
Smjesa etil-3-(4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilata (1.42 g, 4.62 mmol) i 5 mL 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undeka-7-ena je zagrijavana uz refluksiranje 30 minuta. Reakcijska smjesa je izravno čišćena flasch kromatografijom eluirajući gradijentom od 1:1 heksan/etil-acetata do samog etil-acetata, pri čemu je dobiveno 677 mg (56%) 8-ciklopentil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 100-102°C
Analiza izračunato za C13H15N3OS:
C, 59.75; H, 5.79; N, 16.08.
Nađeno: C, 59.59; H, 5.71; N, 15.95
Primjer 107
8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-ciklopentil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (215 mg, 0.82 mmol) u 10 mL kloroforma je pri sobnoj temperaturi dodan (±)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-teniloksaziridin (240 mg, 0.92 mmol). Otopina je miješana preko noći pri sobnoj temperautri, a zatim je uparena u vakuumu. Ostatku je dodano etil-acetata i nasala krutina je odvojena filtracijom, pri čemu je dobiveno 134 mg (59%) 8-ciklopentil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 170-173°C
Analiza izračunato za C14H11N3O2S-0.02 H2O:
C, 58.21; H, 3.95; N, 14.55.
Nađeno: C, 58.04; H, 3.91; N, 14.36
Primjer 10
8-ciklopentil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on
U otopinu 8-ciklopentil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (275 mg, 0.93 mmol) i 2 mL anilina je zagrijavana uz refluksiranje 20 minuta, te je ohlađena do sobne temperature. Glavnina anilina je uklonjena u visokom vakumu. Ostatak je čišćen flasch kroamtografijom eluirajući gradijentom od 3:2 heksan/etil-acetata do samog etil-acetata, pri čemu je dobiveno 124 mg (26%) 8-ciklopentil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, talište 188-192°C
Analiza izračunato za C18H18N4O-0.03 H2O:
C, 69.34; H, 6.01; N, 17.97.
Nađeno: C, 69.06; H, 5.78; N, 17.95
Primjeri 109-271
Slijedeći primjeri iz izuma su pripravljeni slično, slijedeći opće postupke iz prethodnog primejra.
Primjer 109
8-etil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 85-85°C.
Primjer 110
8-etil-2-(4-pirol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 220-222°C.
Primjer 111
8-izopropil-2-(4-metoksi-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 153-155°C.
Primjer 112
2-(4-hidroksi-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 226-228°C.
Primjer 113
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 259-262°C.
Primjer 114
8-ciklopemtil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 175-177°C.
Primjer 115
8-(3-benziloksi-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 148-150°C.
Primjer 116
8-(3-benziloksi-propil)-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 70-72°C.
Primjer 117
8-ciklopentil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 105-107°C.
Primjer 118
2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 165-167°C.
Primjer 119
4-cikloheksilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester, ulje.
Primjer 120
4-ciklopropilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester, ulje.
Primjer 121
(4-cikloheksilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanol, talište 1275-129°C.
Primjer 122
4-cikloheksilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid, ulje.
Primjer 123
3-(4-cikloheksilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-akrilna kiselina etil ester
Primjer 124
(4-ciklopropilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanol, talište 134-135°C.
Primjer 125
4-ciklopropilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksaldehid, talište 63-64°C.
Primjer 126
8-cikloheksil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 131-132°C.
Primjer 127
8-cikloheksil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 131-132°C.
Primjer 128
3-(4-ciklopropilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-akrilna kiselina etil ester, ulje.
Primjer 129
8-ciklopropil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 137-139°C.
Primjer 130
8-ciklopropil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 210-212°C.
Primjer 131
8-cikloheksil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 202-204°C.
Primjer 132
8-cikloheksil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 135-137°C.
Primjer 133
8-cikloheksil-2-[4-(4-metil-piperazi-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 205-207°C.
Primjer 134
8-ciklopropil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 119-121°C.
Primjer 135
8-ciklopropil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 191-193°C.
Primjer 136
8-ciklopropil-2-[4-(2-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 210--211°C.
Primjer 137
8-(2-benziloksi-etil)-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 118-120°C.
Primjer 138
8-(3-benziloksi-propil)-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 144-146°C.
Primjer 139
8-(3-benziloksi-etil)-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 70-72°C.
Primjer 139
8-(3-benziloksi-etil)-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 70-72°C.
Primjer 140
8-(3-benziloksi-etil)-2-[4-(2-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 183-185°C.
Primjer 141
8-izopropil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 118-119°C.
Primjer 142
8-cikoheksil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 175-177°C.
Primjer 143
8-cikloheksil-2-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 198-200°C.
Primjer 144
8-cikloheksil-2-{4-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 169-170°C.
Primjer 145
8-ciklopropil-2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 237-239°C.
Primjer 146
4-cikloheptanamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilna kiselina etil ester, ulje.
Primjer 147
8-cikloheksil-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 204-205°C.
Primjer 148
8-cikloheksil-2-(4-fluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 209-211°C.
Primjer 149
(4-cikloheptilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-metanol, talište 141-143°C.
Primjer 150
8-cikloheksil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-3-metil-fenilamono]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 119-121°C.
Primjer 151
8-cikloheptil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 135-136°C.
Primjer 152
8-cikloheptil-2-metilsulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 183-184°C.
Primjer 153
8-cikloheptil-2-cikloheksilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 169-170°C.
Primjer 154
2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-3-metil-fenilamino]-8-[3-(tetrahidro-piran-2-il-oksi)-propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 102-104°C.
Primjer 155
8-cikloheptil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 156-158°C.
Primjer 156
8-cikloheptil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 121-122°C.
Primjer 157
8-cikloheptil-2-(4-piperidini-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 198-199°C.
Primjer 158
2-(4-piperidini-1-il-fenilamino)-8-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 85-86°C.
Primjer 159
8-cikloheksil-2-[4-(4-metil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 208-209°C.
Primjer 160
8-cikloheksil-2-(2-pirolidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 199-200°C.
Primjer 161
8-cikloheksil-2-(2-pirol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 183-184°C.
Primjer 162
8-cikloheksil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 241-242°C.
Primjer 163
8-cikloheptil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 241-242°C.
Primjer 164
1-[4-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester, talište 174-175°C.
Primjer 165
8-cikloheksil-2-(2-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 156-157°C.
Primjer 166
8-cikloheksil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 156-157°C.
Primjer 167
8-cikloheksil-2-[4-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 238-240°C.
Primjer 168
1-(4-nitro-fenil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester (S), talište 103-104°C.
Primjer 169
1-(4-amino-fenil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester (S), talište 75-76°C.
Primjer 170
1-[4-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina tert-butil ester, talište 144-145°C.
Primjer 171
8-cikloheksil-2-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 185°C.
Primjer 172
[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-3-il]-metanol (racemat), talište 99-100°C.
Primjer 173
[1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-il]-metanol (racemat), talište 108-110°C.
Primjer 174
[4-(biciklo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il]-metanol (exo), talište 117-118°C.
Primjer 175
8-cikloheksil-2-[4-(3-metil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 189-190°C.
Primjer 176
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 102-103°C.
Primjer 177
8-cikloheksil-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 213-214°C.
Primjer 178
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 167-168°C.
Primjer 179
8-cikloheksilmetil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 164-165°C.
Primjer 180
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 225-226°C.
Primjer 181
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 243-244°C.
Primjer 182
8-cikloheksilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 230-231°C.
Primjer 183
8-cikloheksilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 212-213°C.
Primjer 184
8-cikloheptil-2-(4-fluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 198-199°C.
Primjer 185
8-cikloheksil-2-[4-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 189-190°C.
Primjer 186
2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-3-il]-etanol, talište 60-61°C.
Primjer 187
2-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-3-il]-propan-1-ol, talište 166-167°C.
Primjer 188
[1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-il]-etanol, talište 121-122°C.
Primjer 189
2-[1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-il]-propanol-1-on, talište 98-99°C.
Primjer 190
8-ciklopentil-2-(4-pirol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 189-190°C.
Primjer 191
8-ciklopentil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 187-198°C.
Primjer 192
1-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-3-il]-metanol, talište 68-69°C.
Primjer 193
1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol, talište 99-100°C.
Primjer 194
1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-ol, talište 99-100°C.
Primjer 195
8-ciklopentil-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 169-171°C.
Primjer 196
8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 199-200°C.
Primjer 197
8-ciklopentil-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 208-209°C.
Primjer 198
8-ciklopentil-2-[4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 216-217°C.
Primjer 199
[1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-il]-metanol, talište 91-92°C.
Primjer 200
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino-8-(tetrahidro-furan-3-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (racemat), talište 181-182°C.
Primjer 201
8-cikloheptil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 123-124°C.
Primjer 202
8-ciklopentil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 90-91°C.
Primjer 203
8-cikloheksil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 164-165°C.
Primjer 204
1-(4-nitro-fenil)-piperidin-3-ol, talište 112-113°C.
Primjer 205
1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-ol, talište 101-102°C.
Primjer206
8-ciklopentil-2-[4-(3-hidroksi-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 178-179°C.
Primjer 207
8-ciklopentil-2-[4-(2-hidroksimetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 135-136°C.
Primjer 208
Dimetil-[1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-metanol, talište 102-103°C.
Primjer 209
1'-(4-nitro-fenil)-[1,4']-bipiperidinil, talište 90-91°C.
Primjer 210
[1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-il]-dimetil-amin, talište 126-127°C.
Primjer 211
2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(tetrahidro-furan-4-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 254-255°C.
Primjer 212
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-fluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 219-220°C.
Primjer 213
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 192°C.
Primjer 214
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (exo)talište 223°C.
Primjer 215
8-cikloheksil-2-[4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 224-225°C.
Primjer 216
8-cikloheksil-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 236-237°C.
Primjer 217
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (exo) talište 185-186°C.
Primjer 218
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (exo) talište 234-235°C.
Primjer 219
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 214-215°C.
Primjer 220
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(3,4-difluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (exo) talište 227-228°C.
Primjer 221
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (exo) talište 205-206°C.
Primjer 222
2-benzilamino-8-cikloheksil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 183-184°C.
Primjer 223
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(bifenil-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (exo) talište 255-257°C.
Primjer 224
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 133-134°C.
Primjer 225
8-cikloheksil-2(4-metoksi-benzilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 165°C.
Primjer 226
2-amino-8-cikloheksil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 155°C.
Primjer 227
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-hidroksipiperidin-1-il-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 206°C.
Primjer 228
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 202°C.
Primjer 229
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, (endo), talište 209°C.
Primjer 230
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 212-213°C.
Primjer 231
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-hidroksimetil--piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 152°C.
Primjer 232
2-metilsulfonil-8-[3-(tetrahidro-piran-1-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 65-67°C.
Primjer 233
2-metilsulfinil-8-[3-(tetrahidro-piran-1-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 121-122°C.
Primjer 234
8-(3-benziloksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il)-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 148-150°C.
Primjer 235
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-morfolino-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 197-198°C.
Primjer 236
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 150-151°C.
Primjer 237
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-dietilamino-2-hidroksi-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, ulje.
Primjer 238
2-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentilamino]-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il}-8-akrina kisleina etil ester, MS (CI) m/z 438 (M(+).
Primjer 239
8-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentil]-2-metilsulfanil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, MS (CI) m/z 392 (M(+1).
Primjer 240
8-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentil]-2-metilsulfinil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 119-122°C.
Primjer 241
8-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentil]-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, MS (CI) m/z 520 (M(+1).
Primjer 242
8-(2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 230-232°C.
Primjer 243
4-[5-(2-etoksikarbonil-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il-amino]-piperidin-1-karboksinla kiselina etil ester, ulje, MS (CI) m/z 395 (M(+1).
Primjer 244
4-(2-metansulfanil-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-piperidin-1-karoksilna kiselina ester, talište 165-167°C.
Primjer 245
4-(2-metansulfinil-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-piperidin-1-karoksilna kiselina ester, talište 165-167°C, MS (CI) m/z 365 (M(+1).
Primjer 246
4-[7-okso-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-piperidin-7-karboksilna kiselina etil ester, talište 231-233°C.
Primjer 247
8-(3-hidroksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on hidroklorid, talište obezboji se pri 90°C.
Primjer 248
2(3-brom-2,2-dimetil-propoksi)-tetrahidro-piran, ulje.
Primjer 249
2-metilsulfnil-8-[2,2-dietmil-3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, ulje, MS (CI) m/z 364 (M(+1).
Primjer 250
2-metilsulfnil-8-[2,2-dietmil-3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, ulje.
Primjer 251
8-[2,2-dietmil-3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-2-(piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, ulje.
Primjer 252
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 233-234°C.
Primjer 253
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-hidroksimetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 160-161°C.
Primjer 254
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-hdiroksi-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 218°C.
Primjer 255
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3,5-dimtil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 245-246°C.
Prijer 256
2-(3,4-dimetoksi-benzilamino)-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište128°C.
Prijer 257
2-amino-8-izopropil--8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište153°C.
Prijer 258
8-cikloheksil-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 245-246°C.
Primjer 259
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on (exo), talište 223-224°C.
Prijer 260
8-izopropil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 195-196°C.
Primjer 261
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, ulje.
Primjer 262
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 156-157°C.
Primjer 263
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 155-157°C.
Prijer 264
8-etil-6-metil-2-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, talište 199-200°C.
Primjer 265
8-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, ulje.
Primjer 266
8-cikloheksil-6-metil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Primjer 267
6-amino-8-cikloheksil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Primjer 268
4-amino-8-cikloheksil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Primjer 269
5-amino-8-cikloheksil-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Primjer 270
8-cikloheksil-4-hidroksi-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
Primjer 271
8-cikloheksil-6-fluor-2-{4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
Kao što je prije naznačeno, svi spojevi iz ovog izuma su inhibitori o ciklinu ovisnih kinaza, pa su stoga korisni ut retmanu i revenciji ateroskleroze i ostalih proliferativnih poremećaja u stanici, kao što je karcinom. Spojevi su pokazali izvrsnu inhibitorsku aktivnost prema raznim kinazama ovisnim o ciklinu, a u sustavu testova koji su rutinski kroiste u mejrenju ovakve aktivnosti. U tipičnom testu je primjerice mjerena inhibitorska aktivnost prema kinazi 4 ovosnoj o ciklinu D (cdk4/D). Spojevi iz izuma formule I i II imaju IC50 vrijednosti koje se općenito kreću od 0.0045 μM do 10μM. Test s cdk4 je izveden na slijedeći način:
Test s kinazom 4 (cdk4) ovisnoj o ciklinu
Test određivanja IC50 enzima (Tablica 1 i 2) i konetička procjena su izvedeni na ploči s 96 ježica (Milipore MADVN6550). Ukupni volumen od 0.1 mL je imao konačnu koncentraciju 20 mM TRIS (tris[hidroksimetil]aminometan) pri pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol, 10 mM MgCl2 25 μM ATP koji sadrži 0.25 μCi [32]ATP, 20 ng cdk4, 1 μg retinoblastoma i spoj iz izuma u odgovarajućem razrjeđenju. Sve spomenute osim ATP su odane u jažicu i miješano je 2 minute. Reakcija je započela dodatkom [32]ATP i ploča je inkubirana 15 minuta pri 25°C. Reakcija je prekinuta dodatkom 20% trikloroctene kiseline (TCA). Ploča je držana pri 4°C najmanje 1 sat, a da se supstrat istaložio. Jažice su prane pet puta s 0.2 mL 10% TCA i ugradnja 32P je određena na beta brojaču (Wallac Inc., Gaithersburg.
Test s kinazama (cdk2/ciklinE, cdk2/ciklinA, cdc/ciklinB) koje ovise o ciklinu
Test određivanja IC50 enzima(Tablica 1 i 2) i konetička procjena su ivzedeni na ploči 95 jažica (Milipore MADVN6550). Ukupni volumen od 0.1 mL je imao konačnu koncentraciju 20 mMTRIS (tris[hidroksimetil]aminometan) pri pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol, 10 mM MgCl2 12 μM ATP koji sadrži 0.25 μCi [32]ATP, 20 ng enzima (cdk2/ciklinE, cdk2/ciklinA ili cdc/ciklinB), 1 μg retinoblastoma i spoj iz izuma u odgovarajućem razrjeđenju. Sve spomenute osim ATP su odane u jažicu i miješano je 2 minute. Reakcija je započela dodatkom [32]ATP i ploča je inkubirana 15 minuta pri 25°C. Reakcija je prekinuta dodatkom 20% trikloroctene kiseline (TCA). Ploča je držana pri 4°C najmanje 1 sat, a da se supstrat istaložio. Jažice su prane pet puta s 0.2 mL 10% TCA i ugradnja 32P je određena na beta brojaču (Wallac Inc., Gaithersburg.
Kada je mejreno cdk2/E, spojevi iz izuma su imali IC50 vrijednosti koje su se kretale od oko 0.02 do oko 25 μM. U testu s cdk1/A spojevi iz izuma su imali IC50 vrijednosti koje su se kretale od oko 0.10 do oko 14 μM. testovi su ivzedeni kako je opisano,a specidfični podaci su prikazani u Tablici 1.
Tablica 1
[image]
[image] [image]
Tablica 2
[image]
[image]
Nekoliko spojeva iz izuma također pokazuje inhibitorsku aktivnost prema cdk6/D2 i cdk/D3 enzimima. Ti testovi su ivzedeni na sličan način kao što je gore opisano za cdk4, samo korištenjem odgovarajućih cdk6 kinaza. Spojevi iz izuma su ima IC50 vrijednsoti koje su se kretale od oko 0.009 μM do oko 0.2 μM. Spoje iz Primejra 214 je primjerice imao IC50 od 0.0071 μM prema cdk6/D2 i IC50 od 0.013 μM prema cdk6/D3.
Spojevi formula I i II također pokazuju inhibitornu aktivnost prema nekim receptorima tirozin kinaza faktora rasta uključujući faoktor rasta fibroblasa (FGF) i faktor rasta porijeklom iz trombocita (PDGF). Spojevi pokazuju samo neznatnu aktivnost prema tirozin kinazi epidermalnog faktora rasta (EGF). Spojevi iz izuma pokazuju IC50 inhibiviju tirozin kinaze FGF od oko 0.004 do oko 40 μM. Prema tirozin kinazi, spojevi izuma imaju IC50 od oko 0.05 do oko 40 μM. Testovi za određivanje ovih aktivnosti su izvedeni na slijedeći način:
Pročišćavanje tirozinske kinaze epidermalnog faktora stasta
Humana tirozin kinaza EGF receptora je izolirana iz A341 epidermoidnih stanica karcinoma slijedećom metodom. Stanice su uzgojene u okruglim boacama za uzgoj kulture u 50% Dulbecco Midified Eagle mediju i 50% HAM F 12 hranjivom emdiju (Gibco) koji sadrži 10% fetalnog telećeg seruma. Lizirano je približno 109 stanica u dva volumena pufera koji sadrži: 20 mM 2-(4N[2-hidroksimetil]-piperazin-1-il)etansulfonsku kiselinu, pH 7.4 5 mM etilen-glikol bis(2-aminoetil-eter-N,N,N'N'-tetraoctenu kislienu, 1%triron X-100, 10% glicerol, 0.1 mM natrij.ortovanadat, 5 mM natrij-fluorid, 4 mM pirofosfat, 4 mM benzamid, 1 mM ditiotrietol, 80 μg/mL aprotinin, 40 μg/mL leupeptin i 1 mM fenilmetilsulfonil-fluorid (PMSF). Nakon cnetrifugiranja pri 25000 x g kroz 0 minuta , supernatant je ekvilibriran 2 sata pri 4 μC sa 10 mL aglutin sefarozom iz pšeničnih koica koja je prethodno ekvilibrirana sa 50 mM Hepes, 10% glicerol, 0.1 % Triton x-100 i 150 mM NaCl, pH 7.5 (pufer za ekvilibriranje). Kontaminirani proteini su isprani sa smole 1 M NaCl u puferu za ekvilibriranje i enzim je eluiran 0.5 M N-acetil-1-D-glukozaminom u puferu za ekvilibriranje.
Test tirozin kinaze PDGF i EGF receptora
cDNA pune duljine za tirzin kinazu mišjeg PDGF-β i humanog FGF-1 (flg) receptora su dobivene od J. Escobedo i pripravljene su kao što je opisano u J. Bol. Chem. 1991; 262:1482-1487. PCR klice su takve da amplififiraju fragment DNA koji kodira intracelularnu domenu tirozin kinaze. Fragment je umetnut u bakulovirus vektor i izvedena je kotransfekcija s AcMNPV DNA i rekombinantni virus je izoliran. SF9 i stanice insekata su inficirane viruom da dođe do pojačane ekspresije proteina i stanični lizat je korišten za test. Testovi su izvedeni na ploči s 96 jažica (10 μL/inkubaciji/jažici) i uvjeti su optimizirani za mjerenje 32P iz γ-32 ATP u glutamat-tirozin kopolimerni supstrat. Ukratko, u svaku jažicu je dodano 82.5 μL pufera za inkubaciju koja sadrži mM Hepes (pH 7.0) 150 mM NaCl, 0.1% Triton X-100, 0.2 mM PMSF, 0.2 mM Na3Vo4, 10 mM MnCl2 i 750 μg/mL poli(4:1)glutamat-tirozina, a zatim 2.5 μL inhibitora i 5 μL lizata s enzimom (7.5 μg/μL FGF-TK ili 6.0 μg/μL PDGF-TK) da započne reakciju. Nakon 10 minuta inkubacije pri 25°C, reakcija je prekinuta dodatkom 100 μL 30% trikloroctene kiseline (TCA) koja sadrži 20 mM natrij-pirofosfata i došlo je do taloženja materijala na staklena vlakna (Wallac). Filteri su prani tri puta 15% TCA koji sadrži 100 mM natrij-pirofisfat i radioaktivnost na filteru je brojena u Wallac 1250 Betaplate čitaču. Nespecifična aktivnost je definirana kao radioaktivnost zadržana na filterima nakon inkubacije uzoraka u samom puferu (bez enzima) Specifična enzimska aktivnost (enzim plut pufer) je definirana kao ukupna aktivnost umanjena za nespefifčnu aktivnost. Koncentacija spoja koja inhibira specifičnu aktivnsot 50% (IC50) je određena na osnovu inhibicijske krivulje, a tipični rezultati su prikazani u Tablicama 3 i 4.
Tablica 3
[image]
[image]
Tablica 4
[image]
[image]
Src obitelj proteina kinaza, koji svi sadrže SH2 domenu su uključeni u brojne puteve unutarstaničnih prijenosa signala. Primjerice, Src je uključen u prijenos unutarstaničnog prijenos informacija posredovanje receptorom za faktora rasta, prijenosa informacije posredovane integrinom, aktivaciju T- i B- stanica i aktivaciju osteoklasta. Poznato je da se Src SH2 domena vezuje na nekoliko ključnih receptorski i nereceptorskih tirozin kinaza, kao što je tirozin kinaza koju sadrže receptori za PDGF, EGF, HER2/Neu (onkogeni oblik EGF), FGF, kinaza fokalne adhezije, p130 protein i p68 protein. Nadalje, pp60c-Src se pokazao da je obuhvaćen u regulaciji DNA, mitoze i ostalih celularnih aktivnsoti.
Stoga bi bilo korisno da postoje spojevi koji imaju mogućnost inhibiranja vezivanja proteina koji sadrže SH2 domenu na odgovarajuće fosforilirane proteine može koristiti za tretman iproliferativnih bolesti kao što je karcinom, osteoporoza, upala, alergija, restenoza i kaediovaskularne bolesti koje potiču na prijenosu signala koji sadrže SH2 domenu na odgovarajuće fosforilirane proteine.
Nekim spojevima iz izuma je njihova mogućnost inhibicije celularnu Src protein kinazu (c-Src) procijenjena standardnim metodama. Spojevi iz izuma imaju IC50 vrijednosti koej se općenito kreću od oko 0.1 do oko 50μM. Test je ivzeden na slijedeći način:
C-Src kinaza je pročišćena iz lizata stanica insekata koje su bile inficirane bakulovirusom korištenjem antipeptidnih momoklonarnih antitijela usmejrenih prema N-terminalnim aminokiselinama (aminokiselina 2-17) do c-Src proteina. Antitijelo, kovalentno vezano na 0.65 mM lateksom presvučene kuglice su dodane u suspenziju lizata stanica insekata u puferu koji sadrži 150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 7.5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM natrij-vanadat, 1 mM PMSF, 1 μg/mL leupeptina, pepstatina i aprotinina. Lizat stanica insekata koji je sadrži c-Src protein je bio inkubiran s ovim kuglicama 3-4 sata uz rotaciju. Na kraju inkubacije lizata, kuglice su ispirane tri puta u puferu za liziranje, ponovo su otopljene u puferu za liziranje koji sadrži 10% glicerol i potom su zamrznute. Ove kuglice prevučene lateksom su bile otopljene isprane tri puta puferom za određivanje aktivnosti (40 mM Tris, pH 7.6, 5 mM MgCl2) i otopljene su u istom puferu. Na ploči Milipor s 96 jažica koje su na dnu sadržavale o.65μM pilivinilidinske membrne dodani su slijedeći faktori: 10 μL c-Src kuglica, 10 μL 2.5 kg/mL poliGlu Tyr supstrata, 5 μM ATP koji sadrži 0.2 μCi 32P-ATP, 5 μL DMSO koji sadrži inhibitore ili samo otapalo, te pufer do ukupnog volumena 125 μL. Reakcija je započeta pri sobnoj temperaturi dodatkom ATP i prkinuta je 10 minta kasnije dodatkom 125 μL 30% TCA; 0.1 M natrij-pirofosfatom, a na ledu kroz 5 minuta. Ploča je filtrirana i jažice su siprane dva puta s po 250 mL 15% TCA, 0.1 M pirofosfatom. Filteri su tada odvojeni i radiokativnost je izmjerena u tekućinskom scintilacijskom brojaču i iz podataka je procijenjena inhibitorna aktivnost u usporedbi s poznatim inhibitorom kao što je erbstatin. Metoda je također opisana u J. Med. Chem. 1994;37:598-609. Tablica 5 pokazuje inhibitorne koncnetracije c-Src proteina (IC50) za neke spojeve iz izuma.
Tablica 5
[image]
[image]
Pokazano je nadalje da su spojevi iz ovog izuma biraspoloživi u životinjama i da postižu maksimalnu koncentraciju u plazmi miševa bez dlake u rasponu od oko 10 nM do oko 200 nM unutar 30 minuta nakon oralne primejne u dozaa od oko 4 do 5 mg/kg kao suspenzija u laktatnom puferu pH 4.0. Primjercie, spoj iz Primjera 60 je dan oralno mišu u dozi od 5 mg/kg i izmjerene su 200 nM koncentracije u plazmi 30 minuta nakon davanja. Spoj također davan intraperitonalno u dozi 12 mg/kg što je izazvalo vršnu koncentraciju od 10000 nM 30 minuta nakon primjene. Kada su eksperimenti rađeni na ženkama miševa bez dlake koje su nosile transplantirani subkutani MCF-7 humani tumor dojke, spoj iz Primjera 60 je pokazao statistički neznačajnu inhibiciju rsta tumora u dozama od 5 do 20 mg/kg, a kada je dozirano prema shemi q12hx2; dana 1-14.
Spojevi iz izuma se mogu formulirati na konvencionane načine, a da se dobiju oblici doze sisavcima, uključujući oralno parentralno (i.e. subkutano, intravenozno i intravaskularno), transdermalno, npr. flaster na kožu i kreme s postupnim oslobađanjem, kao i naprave za postupno oslobađanje kao što su osmotske pumpe, supozitoriji i bukani oblici. Slijedeći primjeri dalje ilustriraju formulaciju spojeva.
Primjer 272
Formulacija tablete og 50 mg
[image]
Pirido-pirimiidn, laktoza i kukuruzni škrob (za miješanje) su miješani do homogenosti. Kukuruzni škrob za (pastu) je suspendiran u 600 mL vode i zagrijavano je uz miješanje do tvorbe paste. Ta pasta je korištena za granulate i miješanje praška. Vlažne granule su propuštene kroz ručno sito broj 8 i sušene su pri 80°C. Suhe granule su zatim propuštane kroz sito br. 16. Smjesa je lubricirana s 1% magnezij-stearatom i prešana u tablete u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Tablete su krosine za tretman karcinoma kao što je karcinom dojke, prostate, pluća, ovarija, criejva, pankreasa, melanom, jednjaka, mozga, Kaposhi sarkoma i limfnih čvorova.
Primjer 273
Priprava oralne suspenzije
[image]
Sorbitol je dodan u 40 mL destilirane vode i pirido-pirimidin je suspendiran. Otopljeni su saharin, natrij-benzoat i sredstva za poboljšanje okusa. Volumen je podešen na 100 mL dodatkom destilirane vode. Svaki mililitar sirupa sadrži 5 mg spoja iz izuma.
Primjer 274
Priprava partenteralne otopine
U otopinu 700 mL pripilen-glikola i 200 mL vode za injekciju suspendirano je 20.0 g 8-biciklo[2.2.1] hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ona uz miješanje. Nakon što je suspendiranje završeno, pH je podešen na 5.5 dodatkom klorovodične kiseline, a volumen je dopunjen do 100 mL vodom za injekcije. Formulacija je sterilizirana, 2.0 ml (sdržano 40 mg spoja iz izuma) je punjeno u ampule od 5.0 mL koje su zataljene pod dušikom.
Primjer 275
Supozitorij
Smjesa 400 mg 8-(2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-piperidin1-il-fenilamono)- 8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-on i 600 mg ulja teobroma su miješani pri 60°C do homogenosti. Smjesa je ohlađena i ostavljena da se stvrdne u kalupima, pri čemu je dobiveni supozitorij od 1 g.
Primjer 276
Formulacije s polaganim oslobađanjem
500 mg mg 8-(3-hidroksipropil)-2-(4-piperidin1-il-fenilamono)-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ona je prevedeno u hidrokloridnu sol koja je smejštena u Oros osmotsku pumpu za kontrolirano oslobađanje, a za tretman ateroskleroze.
Primjer 277
Formulacija za flastere na kožu
50 mg 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-1-il]fenilamino]-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-on (exo) je miješan s 50 mg propilen-glikol monolaurata u polidimetilsioksanskom ljepilu. Sloj smjese je nanešen na elastični film načinjen adhezivnom formulacijom polibutena, poliizobutilena i propilen-glikol monolaurata. Slojevi su smješteni izmeu 2 sloja poliuretanskog filma. Zaštitni sloj je spojen na adhezivnu površinu i uklonjen je prije nanošenja na kožu. Propilengliko-monolaurat služi kao sredstvo za ubrzavanje prodiranja tvari.

Claims (36)

1. Spoj formule I [image] i odgovarajući farmaceutski prihvatljiva sol, naznačeno time da iscrtkana linija označuje moguću dvostruku vezu; W je NH, S, SO ili SO2; X je ili O, S, ili NH; R1 i R2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, (CH2)nAr, (CH2)nheteroaril, (CH2)nheterociklil, C1-C10 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, pri čemu n jeste 0, 1, 2 ili 3, a (CH2)nAr), (CH2)nheteroaril, alkil, cikloalkil, alkenil i alkinil skupine mogu biti supstituirane s do 5 skupina odabranih od NR5R5, N(O)R4R5, N4R5R6Y, alkil, fenil, supstituirani fenil, hidroksi, alkoksi, fenoksi, tiol, tialkil, halogen COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR5R5, SO3R4, PO3R4, aldehid, nitril, nitro, heteroaril, T(CH2)mQR4, T(CH2)mCH(OR5)CH2)Q,R4 C(O)T(CH2)mQ,R4, NHC(O)T(CH2)mOR4, T(CH2)mC(O)NR4R5 ili T(CH2)mCO2R4 pri čemu m neovisno jeste 1-6, T je O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y ili CR4R5, COOR4, CN ili CONR4R5. R3 jeste H, alkil; R4 i R5 je svaki neovisno odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, C1-C6 alkil, supstituirani alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, (CH2)nAr, C3-C10 cikloalkil, heterociklil i heteroaril, ili R4 i R5 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljika, a rečeni prsten može sadržavati 1, 2 i 3 heteroatoma odabranih iz skupine koaj se sastoji od dušika, supstituiranog dušika, kisika i sumpora; R6 je alkil; R8 i R9 neovisno jesu: H, C1-C3 alkil, NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroksi, alkoksi, tiol, tioalkil, halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN ili NO2, te Y jeste protuion od halogena.
2. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W jeste NH, a R8 i R9 jesu vodici.
3. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da dvostruka veza postoji između C5 i C6, te da X jeste O.
4. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da R1 jeste fenil ili supstituirani fenil.
5. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da R2 jeste alkil, koji je supstituiran ili nesupstituiran, ili je supstituirani cikloalkil.
6. Spoj iz patentnog zahtjeva 5, naznačeno time da je odabran od: 8-etil-3-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-benzil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, metil-7-okso-2-fenilamino-7H- pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-acetat, 8-metoksimeitl-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-benziloksipropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-oksiranilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-butil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-fenilamino-8-propil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izobutil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(bifenil-4-ilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(4-metoksifenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(2-dietilaminoetil)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksi)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(4-hidroksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-benziloksifenilamino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-[4-(2-metoksietoksi)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(2-dietilaminoetil)-fenilamino]-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-metil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-amino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-benzilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-butilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-etilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-metil-2-(2-pirido-2-il-etilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-izopropilamino-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(1-etilpropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(1-etilpropil)-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(1-etilpropil)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(4-dietilamino-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-metil-2-metilsulfnil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-6-metil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-metilsulfnil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-6-metil-2-[4-(4-metansulfinil-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-sec-butil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(2-metoksietil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-fenoksipropil)-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(4-fluorfenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(3-fluorfenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(3-fluor-4-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(3-fluor-2-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(2-metoksifenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-fenilamino-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(4-hidroksi-fenilamino)-8-izopropil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-(4-metoksi-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(4-pirol-1-il-fenilamino)-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-benziloksi-propil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-benziloksi-propil)-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-benziloksi-propil)-2-(4-dietilamino-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-benziloksi-etil)-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(2-benziloksi-etil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksilmetil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksilmetil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-benziloksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-hidroksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-[2,2-dietil-2(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-2-(piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-[4-(piridin-3-iloksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(1-H-benzoimidazol-2-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(benziloksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-{2-[4-(8-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-il-ilamino)-fenil]-2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil}-acetamid, 8-etil-2-[4-(4-metil-piperidin-1-karbonil-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 3-(8-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-benzamid, 2-(3,4-dimetoksi-fenilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(4-hidroksi-3-metoksi-fenilamiano)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-[4-(2-dietilamino-etilamino)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, N-[4-[2-[4-[(8-etil-7,8-dihidro-7-oksopirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]fenoksi]etoksi]fenil]proppandiimidamin, 2-[3-(1-benzoimidazol-2-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 3-(8-etil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-N,N-dimetil-benzamid, te 8-etil-6-metil-2-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
7. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačen time da R1 jeste alkil, ili razgranati alkil, supstituirani ili nesupstituirani ili cikloalkil.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time da je odabrani od: 2-benzilamino-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-etilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-tert-butilamino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-izopropilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-cikloheksilamino-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-[3-(4-meitl-piperazin-1-il)-propilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-cikloheksilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(2-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-benzilamino-8-cikloheksil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(4-metoksi-benzilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
9. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačen time da R1 jeste (CH2)n heteroaril ili (CH2)n heterociklil.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da je odabrani od: 8-etil-2-(piridin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(1H-indazol-6-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(9H-fluoren-3-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-(1H-indol-6-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(2,3-dihidro-1-indol-6-ilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, te 2-(2,3-dihidro-kinoksalin-6-ilamino)-8-etil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
11. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačen time da R2 cikloalkil ili heterociklil.
12. Spoj prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time da je odabrani od: 8-ciklopentil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(4-metil-piperazin-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopropil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopropil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopropil-2-[4-(4-metil-piperazin-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-{4-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(3,5-diemtil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopropil-2-(4-dietilamino-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(4-fluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-3-metil-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(4-metil-piperidin-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(4-pirol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheptil-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 1-[4-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester, 8-cikloheksil-2-[4-(3,5-diemtil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 1-[4-(8-cikloheksil-7-okso-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-fenil]-piperidin-4-karboksilna kiselina tert-butil ester, 8-cikloheksil-2-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(3-metil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheptil-2-(4-fluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-(4-pirol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-[4-(4-hidroksi-piperidin-1-il-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-[3-(tetrahidro-furan-3-il)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheptil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-[4-(3-hidroksi-piperidin-1-il-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-[4-(2-hidroksi-piperidin-1-il-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8-(tetrahidro-piran-4-il) -8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-fluor-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-[4-(4-hidroksi-piperidin-1-il-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-{4-[4-(2-hidroksi-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-trifluormetilsulfanil-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-benzilamino-8-etil-2-fenilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(bifenil-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-dietilamino-etoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-dimetilamino-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-hidroksimetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(2-hidroksi-ciklopentil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 4-[7-okso-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il]-piperidin-1-karboksilna ksielina etil ester, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[4-(3-hidroksi-propil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-dietilamino-2-hdiroksi-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propoksi)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(3-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-6-metil-2-{4-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino}-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on.
13. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačen time da X jeste O, a R1 je fenil supstituiran s hidroksi, alkoksi, NR4R5 ili T(CH2)mQR4.
14. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da X jeste NH.
15. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time da W jeste S, SO ili SO2.
16. Spoj iz patentnog zahtjeva 15, naznačen time da R1 jeste ravni ili razgranati alkil, supsituiran ili nesupstituiran.
17. Spoj prema patentnom zahtjevu 16, naznačen time da je: 2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-metil-2-metansulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(4-betoksobenzilamino)-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(3-hidroksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopropil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-izopentil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(1-etilpropil)-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 6-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-6-metil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-etil-2-metansulfinil-6-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-metansulfanil-8-fenil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopentil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopropil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-ciklopropil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(2-benziloksi-etil)-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheptil-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheptil-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-metansulfinil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-cikloheksilmeitl-2-metansulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-metansulfanil-8-[3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 4-(2-metansulfanil-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-piperidin-1-karbokilna ksielina etil ester, 4-(2-metansulfinil-7-okso-7H-pirido[2,3-d]pirimidin-8-il)-piperidin-1-karbokilna ksielina etil ester, 2-metansulfanil-8-[2,2-dimetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 2-metansulfinil-8-[2,2-dimetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloksi)propil]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-(2-hidroksi-propil)-2-(4-piperidin-1-il-fenilamono)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
18. Spoj iz patentnog zahtjeva 16, naznačen time da R2 cikloalkil.
19. Spoj, naznačen time da je odabran od: 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperidin-1-il]-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on, 8-biciklo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-[4-(3-morfolin-4-il-etil)-piperidin-1-il]-fenilamino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on,
20. Spoj opće formule II [image] naznačeno time da iscrtkana linija označuje moguću dvostruku vezu cis ili trans stereokemije, W je NH, S, SO ili SO2; Z je COOR7, CN, CHO, CH2OR7, CH2NHR7, CONHR7 ili COR7; R1 i R2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od: H, (CH2)nPh, (CH2)nheteroaril, (CH2)nheterociklil, C1-C10 alkil, C3-C10 cikloalkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, pri čemu n jeste 0, 1, 2 ili 3, a (CH2)nPh, (CH2)n heteroaril, alkil, cikloalkil, alkenil i alkinilna skupina mogu biti supstituirane sa slijedećim skupinama: NR5R5, N(O)R4R5, N4R5R6Y, fenil, supstituirani fenil, hidroksi, alkoksi, fenoksi, tiol, tialkil, halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR5R5, SO3R4, PO3R4, aldehid, nitril, nitro, heteroaril, T(CH2)mQR4, C(O)T(CH2)mQ,R4, NHC(O)T(CH2)mOR4, ili T(CH2)mCO2R4 pri čemu m neovisno jeste 1-6, T je O, S, NR4, N(O)R4, NR4R6Y ili CR4R5, te Q je O, S, NR5, N(O)R5 ili NR5R6Y; R3 jeste H ili alkil; R4 i R5 je svaki neovisno odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, C1-C6 alkil, supstituirani alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, (CH2)nPh, C3-C10 cikloalkil i heterociklil, ili R4 i R5 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljika, a rečeni prsten može sadržavati 1, 2 i 3 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od dušika, supstituiranog dušika, kisika i sumpora; R6 je alkil; Y je protuion od halogena. R7 je H, niži alkil ili fenil. R8 i R9 neovisno jesu: H, C1-C3 alkil, NR4R5, N(O)R4R5, NR4R5R6Y, hidroksi, alkoksi, tiol, tioalkil, halogen, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2NR4R5, SO3R4, PO3R4, CHO, CN ili NO2, te odgovarajuće farmaceutske prihvatljive soli.
21. Spoj iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da W jeste NH, a R8 i R9 jesu vodici.
22. Spoj iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da R1 je fenil ili supstituirani fenil.
23. Spoj prema patentnom zahtjevu 22, naznačeno time da je: etil-3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilat, etil-3-(4-amino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilat, etil-3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)propionat, 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)akrilonitril, te 3-(4-etilamino-2-fenilamino-pirimidin-5-il)-but-2-en-kiselina etil ester.
24. Spoj iz patentnog zahtjeva 20, naznačen time da W jeste S, SO ili SO2.
25. Spoj prema patentnom zahtjevu 24, naznačeno time da je: etil-3-(4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat etil-3-(4-etilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat 3-(4-metilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilonitril etil-3-(4-ciklopentilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat etil-3-(4-cikloheksilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat etil-3-(4-ciklopropilamino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)akrilat, te 4-[5-(2-etoksikarbonil-vinil)-2-metansulfanil-pirimidin-4-il)amino]-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester.
26. Farmaceutska formulacija, naznačena time da sadrži spoj iz patentnih zahtjeva 1-25 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili ekcipijensom.
27. Metoda kontroliranja proliferativnih poremećaja koji pripadaju skupini sastavljenoj od: karcinom, psorijaza, proliferacija vaskularnih glatkih mišića povezana s poremećajem koji pripada slijedećoj skuini: ateroskleroza, postoperativna vakularna stenoza i restenoza u sisavaca, nzanačen tome da metoda sadrži davanje rečenim sisavcima terapijski učinkovitu količinu formulacije iz jednog od patentnih zahtjeva 1-25.
28. Metoda inhibicije o ciklinu kinaze, naznačena time da metoda sadrži dovođenje u interakciju o cilinu ovisnu kinazu sa spojem koji je odabran iz jednog od patentnih zahtjeva od 1-25.
29. Metoda prema patentnom zahtjevu 28, naznačena time da je o ciklinu ovisna kinaza cdc2.
30. Metoda prema patentnom zahtjevu 28, naznačena time da je o ciklinu ovisna kinaza cdk2.
31. Metoda prema patentnom zahtjevu 28, naznačena time da je o ciklinu ovisna kinaza cdk4 ili cdk6.
32. Metoda inhibicije tirozin kinaze posredovane faktorom rasta, naznačena time da metoda sadrži dovođenje u interakciju kinazu posredovanu faktorom rasta sa spojem koji je odabran iz jednog od patentnih zahtjeva od 1-25.
33. Metoda iz patentnog zahtjeva 32, naznačena time da je rečena kinaza posredovana faktorom rasta koji je prijeklom iz trombocita (PDGF).
34. Metoda iz patentnog zahtjeva 32, naznačena time da je rečena kinaza posredovana faktorom rasta koji je faktor rasta fibroblasta (FGF).
35. Metoda tretmana osobe koja pati od bolesti uzrokovnih proliferacijom vaskularnih glatkih mišića, naznačena time da metoda sadrži davanje rečenoj osobi terapijski učinkovitu količinu spoja iz patentnih zahtjeva 1-25.
36. Metoda tretmana osobe koja pati od bolesti uzrokovanih karcinomom, naznačena time da metoda sadrži davanje rečenim osobama terapijski učinkovitu količinu spoja iz patentnih zahtjeva 1-25.
HR60/069,743A 1997-02-05 1998-02-05 Pyrido/2,3-d/pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation HRP980060A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3722097P 1997-02-05 1997-02-05
US6974397P 1997-12-16 1997-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980060A2 true HRP980060A2 (en) 1999-06-30

Family

ID=26713919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/069,743A HRP980060A2 (en) 1997-02-05 1998-02-05 Pyrido/2,3-d/pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0964864B1 (hr)
JP (1) JP2001509805A (hr)
KR (1) KR20000070751A (hr)
AT (1) ATE391719T1 (hr)
AU (1) AU749750B2 (hr)
BR (1) BR9807305A (hr)
CA (1) CA2271157A1 (hr)
DE (1) DE69839338T2 (hr)
ES (1) ES2301194T3 (hr)
HR (1) HRP980060A2 (hr)
WO (1) WO1998033798A2 (hr)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
DE69835241T2 (de) 1997-10-27 2007-05-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla 4-Aminothiazol Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen
EP1080092B1 (en) * 1998-05-26 2008-07-23 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CZ20004727A3 (cs) 1998-06-19 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6399633B1 (en) * 1999-02-01 2002-06-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2386955A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
MXPA02005675A (es) 1999-12-10 2002-09-02 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
JP2003523358A (ja) * 2000-01-27 2003-08-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 神経変性疾患の治療のためのピリドピリミジノン誘導体
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
IL151480A0 (en) * 2000-03-06 2003-04-10 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d] pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
GB0007371D0 (en) * 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001249865A1 (en) 2000-04-18 2001-10-30 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
KR100423899B1 (ko) * 2000-05-10 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 세포 증식 억제제로 유용한 1,1-디옥소이소티아졸리딘을갖는 인다졸
DK1294724T3 (da) 2000-06-26 2006-07-17 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser som immunosuppresive midler
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2411928A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases
DE60110802T2 (de) 2000-08-18 2005-10-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
ATE305303T1 (de) 2001-02-12 2005-10-15 Hoffmann La Roche 6-substituierte pyridopyrimidine
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1364950A4 (en) * 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co PYRIDOPYRIMIDINE OR NAPHTHYRIDINE DERIVATIVE
IL159120A0 (en) * 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CN101001857B (zh) * 2002-01-22 2011-06-22 沃尼尔·朗伯有限责任公司 2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL373339A1 (en) 2002-04-19 2005-08-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
ATE374201T1 (de) 2002-08-06 2007-10-15 Hoffmann La Roche 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase
WO2004039809A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規キノキサリノン誘導体
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US7098332B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CN100420687C (zh) * 2002-12-20 2008-09-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为选择性kdr和fgfr抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
DE602004021558D1 (de) * 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
CA2523261C (en) 2003-05-05 2009-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused pyrimidine derivatives with crf activity
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007500248A (ja) 2003-06-09 2007-01-11 ワクサル，サムエル 細胞外アンタゴニストおよび細胞内アンタゴニストによる受容体チロシンキナーゼの抑制方法
ATE356124T1 (de) 2003-11-13 2007-03-15 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylsubstituierte pyrido-7-pyrimidin-7- one
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005214352B2 (en) * 2004-02-14 2009-11-12 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2332990A1 (en) 2004-03-19 2011-06-15 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
WO2006065703A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
EA200702073A1 (ru) 2005-03-25 2008-12-30 Глэксо Груп Лимитед Способ получения пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оновых и 3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1н)-оновых производных
JP2008535822A (ja) 2005-03-25 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
UY29439A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
RU2502523C2 (ru) 2005-06-17 2013-12-27 Имклоун Элэлси АНТИТЕЛА ПРОТИВ PDGFRα ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОЙ ОПУХОЛИ КОСТИ
CA2620195A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
WO2007036791A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
JP2009512636A (ja) 2005-09-30 2009-03-26 アストラゼネカ アクチボラグ 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類
WO2007044813A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
WO2007044698A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
EP2056829B9 (en) * 2006-08-16 2012-09-26 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
MX2009002927A (es) 2006-09-15 2009-03-31 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirido (2,3-d)pirimidinona y su uso como inhibidores de la enzima fosfoinositido 3.
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
WO2008127678A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Exelixis, Inc. Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer
EP2100894A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2280969A1 (en) * 2008-04-29 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
JP4884570B2 (ja) 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
TW201020238A (en) * 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AR073524A1 (es) 2008-09-30 2010-11-10 Exelixis Inc Piridopirimidinonas inhibidores de pi3k a y m tor
JP2012505927A (ja) * 2008-10-22 2012-03-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋのピリミジニルピリドン阻害剤
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
JP2012526850A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル サイクリン依存性キナーゼ阻害剤及びその用法
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US8901137B2 (en) 2010-02-09 2014-12-02 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors
US20130231348A1 (en) * 2010-06-09 2013-09-05 Afraxis, Inc. 8-(HETEROARYLMETHYL)PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7(8H)-ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
US8912203B2 (en) 2010-06-09 2014-12-16 Afraxis Holdings, Inc. 6-(sulfonylaryl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
EP2580217A4 (en) * 2010-06-10 2014-06-18 Afraxis Holdings Inc 6- (ETHYNYL-) PYRIDO- [2,3-D-] PYRIMIDIN-7- (8H) -ONE FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US20130252967A1 (en) * 2010-06-10 2013-09-26 Afraxis, Inc. 8-(sulfonylbenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
WO2011156775A2 (en) * 2010-06-10 2011-12-15 Afraxis, Inc. 8-(2'-heterocycyl)pyrido[2.3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders
ES2685171T3 (es) 2010-06-14 2018-10-05 The Scripps Research Institute Reprogramación de células a un nuevo destino
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
EP2640394A4 (en) 2010-11-17 2015-02-25 Univ North Carolina PROTECTION OF RENAL TISSUES AGAINST ISCHEMIA THROUGH INHIBITION OF CDK4 AND CDK6 PROLIFERATIVE KINASES
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
JP6297490B2 (ja) 2011-08-31 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 診断マーカー
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
WO2013056069A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
WO2013113762A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kits for predicting the risk of having a cutaneous melanoma in a subject
CA2868966C (en) 2012-03-29 2021-01-26 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP3733184B1 (en) * 2013-03-14 2023-08-30 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Pyrimidine compounds for use in the treatment of cancer
UA120248C2 (uk) 2013-03-15 2019-11-11 Селджен Кар Ллс Гетероарильні сполуки та їх застосування
JP6435315B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
KR102219695B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-25 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
CN108283644B (zh) 2013-03-15 2022-03-18 G1治疗公司 在化学疗法期间对正常细胞的瞬时保护
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015161287A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in the protection of normal cells during chemotherapy
US10328082B2 (en) 2014-05-30 2019-06-25 Pfizer Inc. Methods of use and combinations
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
RU2739942C2 (ru) 2014-12-24 2020-12-30 Дженентек, Инк. Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
JP6563623B1 (ja) 2016-08-15 2019-08-21 ファイザー・インク ピリドピリミジノンｃｄｋ２／４／６阻害剤
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
CN110177554B (zh) 2017-01-06 2023-06-02 G1治疗公司 用于治疗癌症的组合疗法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3067873A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of g1t38 and methods of manufacture thereof
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MX2020011907A (es) 2018-05-10 2021-01-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer.
HUE060654T2 (hu) * 2018-05-21 2023-04-28 Nerviano Medical Sciences Srl Heterokondelzált piridonvegyületek és azok IDH-gátlóként történõ alkalmazása
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
EP3840756A4 (en) 2018-08-24 2022-04-27 G1 Therapeutics, Inc. IMPROVED SYNTHESIS OF 1,4-DIAZASPIRO[5.5]UNDECAN-3-ONE
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114302880A (zh) 2019-08-02 2022-04-08 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
JP2022554364A (ja) 2019-11-08 2022-12-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ｇｅｍ－二置換複素環式化合物及びＩＤＨ阻害剤としてのその使用
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021108803A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
CN113801139A (zh) * 2020-06-12 2021-12-17 华东理工大学 作为rsk抑制剂的嘧啶并恶嗪衍生物及其应用
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
AR124449A1 (es) 2020-12-22 2023-03-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibidores de sos1 y usos de los mismos
WO2022177302A1 (ko) * 2021-02-17 2022-08-25 보령제약 주식회사 Dna-pk 억제 활성을 갖는 피리미딘-융합 고리 화합물 및 이의 용도
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3062268D1 (en) * 1979-06-14 1983-04-14 Wellcome Found Alkoxybenzylpyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
EP0278686A1 (en) * 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5426110A (en) * 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
TJ342B (en) * 1994-11-14 2002-10-06 Warner Lambert Co Derivatives of 6-aryl pyrido Ä2,3-dÜ pyrimidines and naphthyridines pharmaceutical composition possess inhibiting effect of cellular proliferation pr ovoking protein tyrosine kinase and method of inhibiting cellular proliferation
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
CA2250943A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR9807305A (pt) 2000-05-02
DE69839338T2 (de) 2008-07-10
WO1998033798A3 (en) 1998-11-05
EP0964864A2 (en) 1999-12-22
EP0964864B1 (en) 2008-04-09
AU749750B2 (en) 2002-07-04
DE69839338D1 (de) 2008-05-21
ATE391719T1 (de) 2008-04-15
AU6648098A (en) 1998-08-25
CA2271157A1 (en) 1998-08-06
KR20000070751A (ko) 2000-11-25
ES2301194T3 (es) 2008-06-16
JP2001509805A (ja) 2001-07-24
WO1998033798A2 (en) 1998-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980060A2 (en) Pyrido/2,3-d/pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6498163B1 (en) Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
KR20020070520A (ko) 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 피리도피리미디논 유도체
EP1749004B1 (en) Pyrrolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and derivatives thereof as therapeutic agents
CA2329703C (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CZ327597A3 (cs) Pyrido /2,3-d/ pyrimidiny pro inhibici protein tyrosin kinason zprostředkované buněčné proliferace
US20030130286A1 (en) Pteridinones as kinase inhibitors
SK2402002A3 (en) Imidazo[1,2-a]pyridine and pyrazolo[2,3-a]pyridine derivatives, method for producing thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR20070033962A (ko) 증식성 질병의 치료에서 9ｈ-퓨린-2,6-디아민 유도체의용도 및 신규 9ｈ-퓨린-2,6-디아민 유도체
CN101679440A (zh) 作为jak3抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
US20040044012A1 (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US6683183B2 (en) Pyridotriazines and pyridopyridazines
MXPA99004584A (en) Pyrido [2,3-d]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1806348A2 (en) Pyrido (2,3-D)Pyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO2021147790A1 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused