JP2006508997A - Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 - Google Patents

Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、キナーゼのインヒビターとしての式 (I) のピリミジン誘導体、それらの製造ならびに種々の疾患を治療する薬剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ピリミジン誘導体、それらの製造ならびに種々の疾患を治療する薬剤としてのそれらの使用に関する。
Chk (チェックポイントキナーゼ) 、Akt (タンパク質キナーゼB) およびPdk (ホスホイノシチド依存性キナーゼ) は、細胞周期の調節において重要な役割を演じ、こうして小さい阻害性分子の発生に対する特に有利な標的である酵素のファミリーである。AktおよびPdkは普通のシグナル伝達経路に関係づけることができる。ChkおよびAktおよび/またはPdk、特にPdk1の優先的なインヒビターは、癌または細胞増殖の崩壊を引き起こす他の疾患の治療に使用することができる。
既に、ピリミジンおよび類似体は活性成分として記載されており、例えば、2-アミノ-ピリミジンは殺真菌剤として (DE-A-4029650) または置換ピリミジン誘導体は神経学的または神経変性疾患の治療剤として (WO 99/19305) 記載されている。CDKインヒビターとして、最も変化に富むピリミジン誘導体、例えば、ビス(アニリノ)-ピリミジン誘導体 (WO 00/12486) 、2-アミノ-4-置換ピリミジン (WO 01/14375) 、プリン (WO 99/02162) 、5-シアノ-ピリミジン (WO 00/04429) 、アニリノピリミジン (WO 00/12486) および2-ヒドロキシ-3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ-ピリミジン (WO 00/39101) が記載されている。
上皮細胞の機能を特別に調節するタンパク質のリガンドおよびレセプターチロシンキナーゼは、生理学的ならびに疾患に関係する血管形成に実質的に関係づけられる。これらのリガンド/レセプター系は下記のものを包含する：血管内皮増殖因子 (VEGF) およびアンギオプロテイン (Ang) のファミリーおよびそれらのレセプター、VEGFレセプターのファミリー、および免疫グロブリン様および表皮増殖因子相同的ドメイン (Tie) を有するチロシンキナーゼのファミリー。レセプターチロシンキナーゼの2つのファミリーのメンバーは、主として内皮細胞上で発現される。VEGFレセプターのファミリーは、Flt1 (VEGF-R1) 、Flk1/KDR (VEGF-R2) 、およびFlt4 (VEGF-R3) を包含する。
これらのレセプターはVEGF関連増殖因子のメンバーにより認識され、ここでFlt1のリガンドはVEGFおよび胎盤増殖因子 (PIGF) であるが、Flk1/KDRはVEGF、VEGF-CおよびVEGF-Dに結合し、そしてFlt4のリガンドはVEGF-CおよびVEGF-Dに結合する (Nicosa、Am. J. Pathol. 153、11-16、1998) 。内皮細胞レセプターチロシンキナーゼの第2ファミリーは、Tie1およびTie2 (またTekとして知られている) により表される。Tie1はオーファンレセプターに止まるが、Tie2 、Ang1、Ang2およびAng3/Ang4の3つの分泌された糖タンパク質が発見された (Davis 他、Cell 87、1161-1169、1996；Maisonpierre 他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96、1904-1909、1999; 米国特許第5,521,073号; 米国特許第5,650,490号; 米国特許第5,814,464号) 。血管形成に関係するキナーゼの優先的なインヒビターは、癌または血管形成に関係する他の疾患癌の治療に使用することができる。
本発明の目的は、既に知られているインヒビターよりすぐれた性質を有する、細胞周期依存性キナーゼ、特にChk、Akt、CDK (サイクリン依存性キナーゼ) および/または血管形成関係キナーゼ、特にVEGF-R (血管内皮増殖因子レセプター) キナーゼのインヒビターである化合物を提供することである。本明細書に記載する物質は、既にナノモル範囲で阻害するので、いっそう有効であり、そして他の既に知られているCdkインヒビター、例えば、オロムシン (olomoucine) およびロスコビチン(roscovitine) と区別することができる。
下記一般式Iの新規な化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩が今回発見され、これらは細胞周期の調節に関係するキナーゼ、特にChk、Akt、Pdkおよび/またはCdkならびに血管形成関係キナーゼ、特にVEGF-Rキナーゼを阻害することができる：
Figure 2006508997
 式中、
AまたはBは、各場合において互いに独立して、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アリールまたは基-NO2、-NH2、-NR3R4、-C1-6アルキル-NR3R4、-N(C1-6ヒドロキシアルキル)2、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-CONH-C1-6-アルキル-COOH、-SO2-CH3もしくは4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ-3-イルを表すか、あるいは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、シアノで、または基-COOR5、-CONR8R9、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-R7-(CO)-NR8R9、-SO2-NHR3、-O-(CO)-R5または-O-(CO)-C1-6アルキル-R5で置換されていてもよいC1-6-アルキルを表し；
Xは酸素原子または基-NH-または-NR3R4を表し；
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル、C1-6-アルキル、シアノまたは基-COOH、-COO-イソプロピル、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOHもしくは-NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-アルキルを表し、ここでC1-6-アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンで置換されていてもよく；
R2は水素または基-NH-(CO)-アリールもしくはC1-6-アルキルを表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子で中断されていてもよく、あるいは基-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH(CO)-S-C1-6アルキル、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)O-CH2-フェニル、-NH-(CO)H、-NH(CO)-R5、-NH(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-アルキル、-COOH、
Figure 2006508997
で置換されていてもよく、ここでアリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-(CO)-C(CH2)-C2H5、-COOR6、-COOC(CH3)3で置換されていてもよく、あるいは
R2はC3-アルキニルを表し；
R3およびR4は、各場合において互いに独立して、水素またはC1-6アルキルを表し、前記アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで置換されていてもよく、あるいは
R3またはR4は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-COOHまたはC1-6-アルキル-NH2で置換されていてもよく、
R5は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル環、アリール、ヘテロアリール、基-(CO)-NH2またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環を表し、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、
そしてC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル環、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよいか、あるいは基-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6アルキル-NH-(CO)-C1-6-アルキル、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-アリール、-SH、-S-C1-6-アルキル、-SO2-NR8R9で置換されていてもよく、ここでアリールそれ自体は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシで置換されていてもよく；
R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはフェニルを表し、ここでC1-6-アルキルはC3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、
R7は水素またはC1-6-アルキルを表し、
R8またはR9は、各場合において互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールまたは基R10を表し、ここでC1-6アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシまたは基-COOH、-NO2、-NR8R9、-N(C1-6アルキル)2 またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく；あるいは
R8およびR9は一緒にC3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシまたは基-NR8R9、-NH(CO)-R5、ヒドロキシ-C1-6アルキルまたは-COOHで置換されていてもよく、そして
R10は-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールまたは-SO2-NH2または-SO2-C1-6-アルキルを表し、ここでアリールは-C1-6-アルキルで置換されていてもよく；ただし
Xが-NR3R4を表すとき、R2は置換基を表さず、
AおよびBが水素を表し、Xが-NH-を表し、そしてR2がC1-6-アルキルを表すとき、R1は-NH-(CO)-(CH2)2-COOHまたは-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5を表し、
Aが-(CO)-OC2H5またはヒドロキシを表し、Bが水素を表し、Xが酸素を表し、R1がハロゲンを表すとき、R2はC3-アルキニルを表し、
Aが-(CO)-OC2H5またはヒドロキシを表し、Bが水素を表し、Xが-NH-を表し、R1が-NO2を表すとき、R2はC3-アルキニルを表し、
Aが-(CO)-OCH3を表すとき、Xは酸素を表し、R1はハロゲンを表し、R2はC3-アルキニルを表し、そしてBは-NH2、-NHC2H4OH、-N(C2H4OH)2、−NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3を表し、
Aが-(CO)-OCH3を表すとき、Xは−NH-を表し、R1はハロゲンを表し、R2は-C2H4-イミダゾリルを表し、そしてBは水素-NH2を表し、
Aが-NHSO2-CH3を表すとき、Bは水素を表し、Xは-NH-を表し、R1はハロゲンを表し、そしてR2は-C2H4-イミダゾリルを表し、
R1が-COO-イソプロピルを表すとき、Xは-NH-を表し、そしてR2はC3-アルキニルを表し、そしてAまたはBは互いに独立して基-NO2または-NH-(CO)-CF3を表し、
R1がハロゲンを表し、Xが-NH-を表し、Bが水素を表し、そしてR2が-NH2で置換されたC1-6アルキルを表すとき、Aは−NH-(CO)-C6-シクロアルキル-NH2を表し、
R1がハロゲンを表し、Xが-NH-を表し、Bが-S-CH3を表し、そしてR2がイミダゾリルを表すとき、Aは基
Figure 2006508997
 を表す。
特許請求の範囲および説明において使用する用語を、下にいっそう詳細に説明する。
本明細書において使用するとき、特記しない限り、単数形は複数形を包含する。例えば、「化合物」 は1または2以上のこのような化合物分を意味するが、「酵素」 は特定の酵素ならびに当業者に知られている他のファミリーのメンバーおよびそれらの同等物を包含する。
本発明の好ましい面は、特許請求の範囲に記載されている。特許請求の範囲において使用する用語を、下にいっそう詳細に説明する。
「アルキル」は、各場合において直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルであると定義される。
「アルコキシ」は、各場合において直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、またはヘキシルオキシであると定義される。
「ヒドロキシ-アルコキシ」は、ヒドロキシで1または2回以上置換されている各場合において直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、またはヘキシルオキシであると定義される。
「アルキルチオ」は、各場合において直鎖状または分枝鎖状のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオまたはヘキシルチオであると定義される。
「シクロアルキル」は、一般に一環式アルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルであるが、また二環式環または三環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、およびその他であることができると定義される。
環中に1または2以上の可能な二重結合を含有することができる環系は、シクロアルケン、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルであると定義され、ここで結合は二重結合および一重結合の両方に対して形成可能である。
特許請求の範囲において定義されるR3およびR4またはR8およびR9が、各場合において互いに独立して、C3-C10シクロアルキル環を形成し、前記環が1または2以上の異種原子、例えば、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、および/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、および/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよいと定義される場合、前述の定義はまたヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルを包含することを意図する。本発明の用語において、中断は炭素原子に加えて異種原子が環を形成すること、または異種原子が1または2以上の炭素原子と置換されていることを意味することができる。
「ハロゲン」は、各場合においてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であると定義される。
「アルケニル」置換基は、各場合において直鎖状または分枝鎖状であり、例えば、下記の基を意味する：ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2−イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-3-イル、エチニル、プロプ-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-2-イン-1-イル、ブト-3-エン-1-イル、およびアリル。
「アルキニル」は、各場合において2〜6C、好ましくは2〜4C原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であると定義される。例えば、下記の基を列挙することができる：アセチレン、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-4-イル、ブト-2-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、およびその他。
「アリール」基は、各場合において3〜16炭素原子を含んでなり、各場合においてベンゾ縮合されることができる。
例えば、下記の基を列挙することができる：シクロペンチル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、およびその他。
「ヘテロアリール」は、各場合において3〜16炭素原子を含んでなり、炭素の代わりに1または2以上の同一または異なる異種原子、例えば、酸素、窒素または硫黄を環中に含有することができ、そして一環式、二環式、または三環式環であることができ、そしてさらに各場合においてベンゾ縮合されることができる。
例えば、下記の基を列挙することができる：チエニル、フラニル、プロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびその他、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、およびその他；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびその他、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリル、インドリジニル、プリニル、およびその他、およびそれらのベンゾ誘導体；キノリニル、イソキノリニル、およびその他、またはアゾシニル、インドィジニル、プリニル、およびその他、およびそれらのベンゾ誘導体；またはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル、およびその他。
「ヘテロシクロアルキル」は、3〜6炭素原子を含んでなり、1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、および/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、および/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよいアルキル環を意味する。本発明の用語において、中断は炭素原子に加えて異種原子が環を形成すること、または異種原子が1または2以上の炭素原子と置換されていることを意味することができる。
本発明の目的に対して、ヘテロシクロアルキル基は一環式または二環式環系であることができ、それらは融合または架橋環系を含むことができ、そしてさらにヘテロシクロ基中の窒素または硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は第四級化されていてもよく、そしてヘテロシクロ基は芳香族であるか、あるいは完全に飽和されることができる。
ヘテロシクロアルキルとして、下記の基を列挙することができる：例えば、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノリル、チアゾリジノニル、ピラゾリジニル、ピラゾリジノニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キナクリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイン、ピラン、チイン、ジヒドロアセト、およびその他。
本明細書において使用するとき、合成工程を実施するために「適当な条件」は明瞭に提供されるか、あるいは合成有機化学において使用される方法に関する刊行物を参照することによって認識することができる。本発明の化合物を製造するとき有効な反応物の合成を詳述する前述の参考文献および論文は、また、本発明による合成工程を実施するために適当な条件を提供するであろう。
本明細書において使用するとき、「当業者に知られている方法」は種々の参考文献およびデータベースにより同定することができる。本発明の化合物を製造するとき有効な反応物の合成を詳述するか、あるいは製造を記載する論文を言及する参考文献および論文は、例えば、下記を包含する：”Synthetic Organic Chemistry”、John Wiley & Sons, Inc.、New York; S. R. Sander 他、”Organic Functional Group Preparations”、第2版、Academic Press、New York、1983; H. O. House、”Modern Synthetic Reactions”、第2版、W. A. Benjamin, Inc.、カリフォルニア州メンロパーク、1972; T. L. Gilchrist、”Heterocyclic Chemistry”、第2版、John Wiley and Sons、New York、1992; J. March、”Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”、第4版、Wiley Interscience 、New York、1992。
また、特定の反応物および類似する反応物は、大部分公衆用および大学の図書館において利用可能である、ケミカル・アブストラクト・サービス (the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society) が作成した出版目録、ならびにオンライン・データベース (より詳細についての接触先：the American Chemical Society、ワシントンD.C.) を通して同定することができる。既知であるが、カタログにおいて商業的に入手可能でない化学物質は特注化学合成場で製造してもらうことができ、ここでは多数の標準化学供給場 (例えば、前述のもの) は特注合成サービスを提供している。
「適当な化合物」および「適当な構造」は、反応混合物から有用な純度にするための単離、および効能のある治療剤への配合に生き残るために十分に耐久性である化合物を示すことを意味する。
「哺乳動物」は、ヒトおよび動物、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、およびその他を包含する。
「してもよい」は、環境の引き続いて記載する事象が起こることができるか、あるいは起こることができないこと、および記載が前記事象または環境が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリール基が置換されることができるか、あるいは置換されることができないこと、そして記載が置換されたアリール基および非置換のアリール基の両方を含むことを意味する。
「薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、限定されずに、任意のアジュバント、担体、賦形剤、グリダント (glidant) 、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を包含し、これらは米国食品医薬品局によりヒトおよび家畜において使用するために許容されるとして承認されたものである。
「薬学上許容される塩」は、酸および塩基の両方の付加塩を包含する。「薬学上許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましく、そして下記の酸と形成される塩を意味する：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびその他、および有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、およびその他。
「薬学上許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましい塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって製造される。無機塩基から誘導される塩は下記のものを包含するが、これらに限定されない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウム、アルミニウムの塩、およびその他。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。
有機塩基から誘導される塩は下記のものを包含するが、これらに限定されない：第一級、第二級および第三級アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂およびその他。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、カフェイン、N-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1,6-ヘキサジアミン、エタノール-アミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノ-メタン、アミノプロパンジオール、ソバック (Sovak) 塩基、および1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールである。
本明細書において使用するとき、「商業的に入手可能」である化合物は、下記を包含する標準的商業的源から入手できる：Acros Organics (ペンシルベニア州ピッツバーグ) 、Aldrich Chemical (ウィスコンシン州ミルウォーキー、Sigma Chemical and Flukaを含む) 、Apin Chemicals Ltd. (英国ミルトンパーク) 、Avpcado Research (英国ランカシャイヤー) 、BDH Inc. (カナダ国トロント) 、Bionet (英国コーンウォール) 、Chemservice Inc. (ペンシルベニア州ウェストチェスター) 、Crescent Chemical Co. (ニューヨーク州ハウパージ) 、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company (ニューヨーク州ロチェスター) 、Fisher Scientific Co. (ペンシルベニア州ピッツバーグ) 、Fisons Chemicals (英国レイセステンシャイアー) 、 Frontier Scientific (ユタ州ローガン) 、ICN Biomedicals, Inc. (カリフォルニア州コスタメサ) 、Key Organics (英国コーンウォール) 、Lancaster Synthesis (ニューハンプシャイヤー州ウィンダム) 、Maybridge Chemical Co. Ltd. (英国コーンウォール) 、Parish Chemical Co. (ユタ州オレム) 、Ptaltz & Bauer, Inc. (CNウォターブリイ) 、Polyorganix (テキサス州ヒューストン) 、Pierce Chemical Co. (イリノイ州ロックフォード) 、Riedek de Haen AG (ドイツ国ハンノウバー) 、Spectrum Quality Product, Inc. (ニュージャージー州ブルンスウィック) 、TCI America (オレゴン州ポートランド) 、Trans World Chemicals, Inc. (マリーランド州ロックビレ) 、およびWako Chemicals USA, Inc. (バージニア州リッチモンド) 。
本明細書において使用するとき、合成工程を実施するために「適当な条件」は明瞭に提供されるか、あるいは合成有機化学において使用される方法に関する刊行物を参照することによって認識することができる。本発明の化合物を製造するとき有効な反応物の合成を詳述する前述の参考文献および論文は、また、本発明による合成工程を実施するために適当な条件を提供するであろう。
本明細書において使用するとき、「当業者に知られている方法」は種々の参考文献およびデータベースにより同定することができる。本発明の化合物を製造するとき有効な反応物の合成を詳述するか、あるいは製造を記載する論文を言及する参考文献および論文は、例えば、下記を包含する：”Synthetic Organic Chemistry”、John Wiley & Sons, Inc.、New York; S. R. Sander 他、”Organic Functional Group Preparations”、第2版、Academic Press、New York、1983; H. O. House、”Modern Synthetic Reactions”、第2版、W. A. Benjamin, Inc.、カリフォルニア州メンロパーク、1972; T. L. Gilchrist、”Heterocyclic Chemistry”、第2版、John Wiley and Sons、New York、1992; J. March、”Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”、第4版、Wiley Interscience 、New York、1992。
また、特定の反応物および類似する反応物は、大部分公衆用および大学の図書館において利用可能である、ケミカル・アブストラクト・サービス (the Chemical Abstract Service of the American Chemical Society) が調製した出版目録、ならびにオンライン・データベース (より詳細についての接触先：the American Chemical Society、ワシントンD.C.) を通して同定することができる。既知であるが、カタログにおいて商業的に入手可能でない化学物質は特注化学合成場で製造してもらうことができ、ここでは多数の標準化学供給場 (例えば、前述のもの) は特注合成サービスを提供している。
「プロドラッグ」は、生理的条件下にまたはソロボリシスにより、本発明の生物学的に活性な化合物に変換できる化合物を示す。こうして、用語 「プロドラッグ」は、薬学上許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与するとき、不活性であることがあるが、in vivo で本発明の活性化合物に変換される。典型的には、プロドラッグは、例えば、血液中で加水分解により、in vivo で急速に形質転換されて本発明の親化合物を生ずる。プロドラッグは、哺乳動物の生体中で溶解度、組織適合性または遅延した放出という利点をしばしば提供する (参照：Bundgand H.、Design of Prodrugs (1985) 、pp. 7-9、21-24 (Elsevier、アムステルダム) 、A Discussion of prodrugs is provided in Higuchi T. 他、”Pro-drugs as Novel Delivery Systems”、A. C. S. Symposium Series、Vol. 14、およびBioreversible Carriers in Drug Design、編者B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987、それらの両方は全体において引用することによって本明細書の一部とされる。
また、「プロドラッグ」は共有結合した担体を含み、このようなプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与されるとき、これらの担体はin vivo で本発明の活性化合物を解放する。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的操作または in vivo で、修飾が切断されて本発明の親化合物が生成するような方法において、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被検体に投与されるとき、切断して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が結合されている、本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は下記のものを包含するが、これらに限定されない：本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート、およびその他。
「治療的有効量」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与したとき、後述するように、AKT-、PDK-、CHK-、CDK-またはVEGF-Rの活性の阻害により軽減される疾患状態、例えば、癌を治療するために十分である、式 (I) の化合物の量を意味する。「治療的有効量」を構成する式 (I) の化合物の量は、化合物、症状およびその重症度、および治療すべき哺乳動物の年齢に依存して変化するであろうが、当業者は彼自身の知識およびこの開示を参照することによって、その量を決定することができる。
「治療」は、本明細書において使用するとき、本明細書に記載するように、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、AKT-、PDK-、CHK-、CDK-またはVEGF-Rの活性の阻害により軽減される疾患の状態、例えば、癌の治療を包含し、そして下記を包含する：
(i) 特にこのような哺乳動物が疾患状態に対する素因を有するが、まだそれを有するとして診断されていないとき、哺乳動物において疾患状態が発生するのを防止する；
(ii) 疾患状態を抑制する、すなわち、進展を阻止する；または
(iii)疾患状態を軽減する、すなわち、その状態を退行させる。
式 (I) の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩は、1または2以上の不斉中心を含有することがあり、こうして絶対立体化学によって、(R)-または(S)-として、または(D)-または(L)-として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を発生することができる。本発明は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意味する。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または (D)-または(L)-異性体は、キラル合成またはキラル試薬を使用して製造することができるか、あるいは慣用技術、例えば、逆相HPLCを使用して分割することができる。本明細書に記載する式がオレフィン系二重結合または幾何学的非対称の中心を含有するとき、特記しない限り、式はEおよびZ幾何異性体、ならびに互変異性体の形態を包含することを意図する。さらに、本発明におけるすべての化合物名は、特記しない限り、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、ならびにラセミ体および非ラセミ体の混合物を包含することを意図する。
AKTおよび/またはPDKキナーゼを優先的に阻害する化合物は、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩である：
AまたはBは、各場合において互いに独立して、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、テトラゾリルまたは基-NH2、-NR3R4、-C1-6-アルキル-NR3R4、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-C1-6-アルキル-COOH、-COOH、-CONH2、-CONH-C1-6-アルキル-COOHを表すか、あるいは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシで、または基-COOH、-CONR8R9、-NH-SO2-CH3または-NR8R9で置換されていてもよいC1-6-アルキルを表し；
Xは基-NH-または-NR3R4を表し；
R1はシアノ、水素、ハロゲンまたはC1-6-アルキルを表し、ここでC1-6-アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンで置換されていてもよく；
R2は水素または基-NH-(CO)-アリールまたはC1-6-アルキルを表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の位置において1または2以上の窒素原子で中断されていてもよく、あるいは基-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-アルキル、-NH-(CS)-NR8R9、-NH(CO)-R5、-NH(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-アルキル、-COOHで置換されていてもよく、ここでアリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、C1-6-アルキル、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-COOR6、
Figure 2006508997
で置換されていてもよく；
R3またはR4は、各場合において互いに独立して、水素またはC1-6アルキルを表し、前記アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで置換されていてもよく；あるいは
R3およびR4は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-COOHまたはC1-6アルキル-NH2で置換されていてもよく；
R5は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル環、ヘテロアリール、基-(CO)-NH2またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環を表し、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、
そしてC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、あるいは基-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-アルキル-NH-(CO)-C1-6-アルキル、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-アリール、-SH、-S-C1-6-アルキル、-SO2-NR8R9で置換されていてもよく、ここでアリールそれ自体は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンまたはヒドロキシ、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシで置換されていてもよく；
R7は水素またはC1-6-アルキルを表し、
R8またはR9は、各場合において互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールまたは基R10を表し、ここでC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシまたは基-COOH、-NO2、またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく；あるいは
R8およびR9は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキルまたは基-NR8R9、-NH(CO)-R5もしくは-COOHで置換されていてもよく；そして
R10は-SO2-NH2、-SO2-C1-6-アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールを表し、ここでアリールは-C1-6アルキルで置換されることができる。
各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、AKTおよび/またはPDKキナーゼを優先的に阻害し、なおいっそう好ましい:
AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素、テトラゾリルまたは基-N(CH3)2、-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-ペンチル、-NH-(CO)-ヘキシル、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-C3H7、-NH-(CO)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-C2H4-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH3、-NH-(CO)-CH(NH2)-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(NH-(CO)-CH3)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-ピペリジニル)、-NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-ピペリジニル)、-NH-(CO)-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-NH-(CO)NH-CH2-COOH、ヒダントイニル、-CH2-COOHを表し、ここでピロリジニルはヒドロキシまたは基-NH2、-N(CH3)2または-NH-CO-CH3で置換されていてもよく、そしてヒダントイニルは-CH3、-CH2-COOHまたは-(CO)-チアゾリジノイルで置換されていてもよく；
Xは基-NH-を表し；
R1はハロゲンを表し；そして
R2は水素または基-NH-(CO)-フェニルまたは-C2H4-、-C3H6-を表し、両方は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、2-オキサゾリニル、ピペリジニル、-NH2、-NH-CH2-チエニル、-NH-ピリジニル-NO2、-NH-チアゾリル、-SO2-チエニル、-SO2-NH2、-SO2-CH3、-SO2-C3H7、-COOH置換ピロリジノニル、-NH-(CO)-NH-チエニル、-NH-(CO)-NH-フェニル、-NH-(CO)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、-NH-(CO)-S-C2H5、-NH-(CS)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-チエニル、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C2H5、-COOHで置換されていてもよく、ここでフェニルまたはイミダゾリル、チアゾリルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、-CH3、-NH-(CO)-CH2-NH2、-COOC2H5、-COOC(CH3)3、
Figure 2006508997
 で置換されていてもよい。
各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、AKTおよび/またはPDKキナーゼを優先的に阻害し、なおいっそう好ましい:
AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素または基-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-ピペリジニル、-NH-(CO)-モルホリニル、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-ヒドロキシフェニル、ヒダントイン (-CH3で置換されていてもよい) を表し；
Xは基-NH-を表し；
R1はハロゲンを表し；そして
R2は水素または-C2H4-イミダゾリルまたは-C3H7を表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるように基-NH-CH2-チエニル、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、
Figure 2006508997
 で置換されていてもよい。
特に、一般式 (I) の下記の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、AKTおよび/またはPDKキナーゼを優先的に阻害し、好ましい:
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]カルボニル]アミノ]プロピル]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[1-オキソ-3-(フェニルスルホニル)プロピル] アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N-[3-[[4-[[3-[[(1-アミノシクロペンチル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-5-ブロモ-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[4-[[3-[[(1-アミノシクロブチル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-5-ヨード-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N1-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-1,1-シクロペンタンジカルボキシアミド、
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリンカルボキシアミド、
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリンカルボキシアミド、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン、
N’-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-N-エチル-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-尿素、
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-(2,2-ジメチル-1-オキソプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(1-アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]- 2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N1-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[[(2S)-2-ピロリジニルカルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]- 4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]- 1,1-シクロプロパンジカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル] -2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-4-モルホリンカルボキシアミド、
N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-(3-((5-ブロモ-4-((3-((2-チエニルカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N1-(3-((5-ブロモ-2-((3-((1-ピロリジニルカルボニル)アミノ)フェニル)アミノ)-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-1,1-シクロプロパンジカルボキシアミド、
N-(3-((5-ブロモ-4-((3-((1-オキソプロピル)アミノ)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-(3-((5-ヨード-4-((3-((2-チエニルカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[[(2S)-5-オキソ-2-ピロリジニル]カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[[(2S)-4-オキソ-2-アゼチジニル]カルボニル]アミノ] プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリンカルボキシアミドまたは
N-[3-[[4-[[3-[[(1-アミノシクロブチル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-5-ブロモ-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]−1-ピロリジンカルボキシアミド。
各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、Chkキナーゼを優先的に阻害し、好ましい：
AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素または基-NO2、-NH2、-NR3R4、-N(C1-6-ヒドロキシアルキル)2、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-SO2-CH3、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ-3イルまたはC1-6アルキルを表し、前記C1-6アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、または基-NH2、-NH(CO)-R5、-SO2-NHR3、-COOR5、-CONR8R9、-O-(CO)-R5、-O-(CO)-C1-6-アルキル-R5で置換されていてもよく；
Xは酸素原子または基-NH-を表し；
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシメチルまたは基-COOH、-COO-イソプロピル、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOHまたは-NH-(CO)-(CH2)2-COO- C1-6-アルキルを表し；
R2はC1-6アルキルを表し、前記C1-6アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、イミダゾリルまたは基-NH2、-NH-(CO)O-CH2-フェニル、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-フェニル、-NH-(CO)-CH2-O-フェニル、-NH-(CO)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-フェニル、
-NH-(CO)- CH2-CH(CH3)-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH、
Figure 2006508997
で置換されていてもよく、ここで前記フェニルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、C1-6-アルキルまたは-(CO)-C(CH2)-C2H5で置換されていてもよく；あるいは
R2はC3アルキニルを表し；
R3またはR4は、各場合において互いに独立して、水素またはC1-6-アルキルを表し、前記アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで置換されていてもよく；あるいは
R3およびR4は一緒にC3-6ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6ヘテロシクロアルキル環はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-COOHまたはC1-6-アルキル-NH2で置換されていてもよく；
R5はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキルまたはフェニルを表し、各々は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、フェニルで置換されていてもよく、あるいは基-NH2、-NH(CO)-O-C1-6-アルキルで置換されていてもよく、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンまたはヒドロキシまたはC1-6-アルキルで置換されていてもよく、
R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはフェニルを表し；
R7は水素またはC1-6-アルキルを表し；
R8またはR9は、各場合において互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、アリールまたはフェニルを表し、ここでアリールまたはフェニルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシまたは基-NO2もしくは-N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよく；あるいは
R8またはR9は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環は-NH2で置換されていてもよい。
各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、Chkキナーゼを優先的に阻害し、なおいっそう好ましい：
AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素または基-NH-C2H4-OH、-NH-CH2-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-フェニル-NH2、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH2-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH2-メチルフェニル、-NH-(CO)-C2H4-ジヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(OH)-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH)、-NH-(CO)-C(CH3)2NH2、-NH-(CO)-NH(C2H5)、-CH2OH、-(CO)-NH-シクロプロピル、-(CO)-NH-CH(CH3)2を表し、ここでピロリジニルはヒドロキシまたは基-NH2で置換されていてもよく；
Xは酸素原子または基-NH-を表し、
R1はハロゲンまたはヒドロキシメチルを表し；そして
R2は-C2H5を表し、これは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、イミダゾリルで置換されていてもよいか、あるいは-C3H7または-C4H8を表し、これらは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるように-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH、-NH-(CO)-フェニル、-NH-(CO)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-フェニル、-NH-(CO)-CH2-O-フェニル、-NH-(CO)O-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-フェニル、
Figure 2006508997
で置換されていてもよく、ここでフェニルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、-CH3または-(CO)-C(CH2)C2H5で置換されていてもよく；あるいは
R2はC3-アルキニルを表す。
特に、一般式 (I) の下記の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、AKTおよび/またはPDKキナーゼを優先的に阻害し、好ましい:
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[(5-オキソ-2-ピロリジニル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-アセチルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸(3-{5-ブロモ-4-[3-(2-p-トリル-アセチルアミノ)-プロピルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)アセチルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸{3-[5-ブロモ-4-(3-{2-[2,3-ジクロロ-4-(2-メチレン-ブチリル)-フェノキシ]-アセチルアミノ}-プロピルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ブチリルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸(3-{5-ブロモ-4-[3-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-プロピルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド、
N-(3-((4-((4-アミノブチル)アミノ)-5-ブロモ-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
N-[3-[[(2S)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]-ピロリジン-1-カルボキシアミド、
N-[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]-ピロリジン-1-カルボキシアミド、
(αR)-α-アミノ-N-[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンプロパンアミド、
2-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-5-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ]-エタノール、
(2R)-アミノ-N-[3-ヒドロキシメチル-5-(4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド、
3-((2R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-5-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-シクロプロピル-ベンズアミド、
3-((2R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-5-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピル-ベンズアミド、
フェニルメチル[3-[[2-[[3-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート、
ピロリジン-1-カルボン酸(3-{4-[3-((2R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)プロピルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド、
ピロリジン-1-カルボン酸(3-{4-[3-((2S)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)プロピルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド、
2-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-エタノール、
1-アミノ-シクロペンタンカルボン酸[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
1-アミノ-シクロペキサンカルボン酸-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
(2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド、
(2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド、
2-{[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-フェノール、
(2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド、
N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド、
N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-(2S)-フェニル-アセトアミド、
N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-(2R)-フェニル-アセトアミド、
(2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、
(2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、
2-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-2-メチル-プロピオンアミド、
(2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド、
(2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-プロピオンアミド、または
(2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-プロピオンアミド。
各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、AKTおよびVEGF-Rキナーゼを優先的に阻害し、好ましい：
AまたはBは、各場合において互いに独立して、ハロゲン、水素または基-SO2-CH3、-NO2、-NH2、-CF3、-CH2-NH-(CO)-NH2、-CH2-ピロリジニル、-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-フェニル、-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-OCH3、-NH-(CO)-OCH(CH3)2、-NH-(CO)-OC2H4-モルホリノ、-NH-(CO)-NH-シクロプロピル、-NH-(CO)-モルホリノ、-NH-(CO)-NH-C2H4-モルホリノ、-NH-(CO)-NH-ヒドロキシシクロアルキル、ヒダントイニルを表し、ここでピロリジニルはヒドロキシまたは基-NH2で置換されていてもよく、そしてヒダントイニルは基-CH3または-(CO)-チアゾリジノニルで置換されていてもよく；
Xは基-NH-を表し；
R1はハロゲンを表し；そして
R2は-CH2-ジヒドロキシフェニル、-C2H4-イミダゾリル、または-C3H7を表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるように
Figure 2006508997
 で置換されていてもよい。
特に、一般式 (I) の下記の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩は、AKTおよびVEGF-Rキナーゼを優先的に阻害し、好ましい:
4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-ヨード-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)メチル)-尿素、
1-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)メチル)-ピロリジノール、
(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-カルバミン酸メチルエステル、
N2-(3-アミノフェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-N’-シクロプロピル-尿素、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-4-モルホリンカルボキシアミド、
(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-カルバミン酸1-メチルエチルエステル、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-メタンスルホンアミド、
N2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-N’-(2-(4-モルホリニル)エチル)-尿素、
N2-(3-アミノ-5-クロロフェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン、
(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-カルバミン酸2-(4-モルホリニル)エチルエステル、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-N’-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-尿素、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-アセトアミド、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-ベンズアミド、
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン、
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、
1-[3-[[2-[[3-[[(1-アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-クロロ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン、
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシアミド、
N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
3-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミドまたは
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[2,5-ジオキソ-3-[[(4R)-2-オキソ-4-チアゾリジニル]カルボニル]-1-イミダゾリジニル]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド。
また、下記の構造の化合物は、キナーゼ、特にAKT、PDK、Chk、CDKおよび/またはVEGF-Rキナーゼのインヒビターであることが発見された：
N-(3-((4-((3-アミノメチル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル-1-ピロリジン-カルボキシアミド、
4-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレン酢酸、
5-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸、エチルエステル、
5-ブロモ-N4-[2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル]-N2-(2-メチル-6-キノリニル)-2,4-ピリミジンジアミン、
4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンズアミド、
4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-ヨード-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)- 2-ピリミジニル)アミノ)-ベンズアミド、
3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)- 2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
5-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾリル-2-オン、
3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-安息香酸メチルエステル、
3-アミノ-5-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-安息香酸メチルエステル、
N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)メチル)-メタンスルホンアミド、
4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-安息香酸メチルエステル、
3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-フェノール、
5-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-N2-(3-メチルフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン、
N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-メタンスルホンアミド、
4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-メチル-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((5-ブロモ-4-((3-(1H-イミダゾル-1-イル)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((5-ブロモ-4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((4-((4-アミノブチル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-ブタン酸、
4-((4-((3-((アミノカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-ブタン酸エチルエステル、
4-((5-ブロモ-4-((4-(メチルアミノ)ブチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((5-エチル-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((5-ブロモ-4-((2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-インドル-3-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
2-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-アセトアミド、
N-(2-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)エチル)-アセトアミド、
3-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-プロパンアミド、
N-(4-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)ブチル)-アセトアミド、
N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-アセトアミド、
N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-2-フランカルボキシアミド、
N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド、
4-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-ブタンアミド、
N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-2-チオフェンカルボキシアミド、
4-((4-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジニル)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミン、
1-メチル-1H-イミダゾル-4-スルホン酸[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
2-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
2-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェノール、
4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル、
3-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェノール、
2-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
3-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
4-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
4-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェノール、
メチル-3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イルニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾエート、
メチル-3-アミノ-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート、または
3-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-5-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル。
本発明の他の目的は、活性成分として、細胞増殖の崩壊および/または血管形成により引き起こされる、それに関連するまたはそれを伴う疾患を予防または治療するために治療的に有効量の一般式 (I) の少なくとも1種の化合物または前述の化合物と、薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物である。
本発明のそれ以上の目的は、Chk、Akt、Pdk、Cdkおよび/またはVEGF-R活性ならびにそれらの組み合わせから選択される異常なキナーゼ活性により引き起こされる、それに関連するまたはそれを伴う疾患を予防または治療するための薬剤を製造するための一般式 (I) の化合物または前述の化合物の使用である。
キナーゼがPDK1、Akt1、Akt2および/またはAkt3から選択される、特にキナーゼがPDK1、Akt1、Akt2および/またはAkt3とVEGF-Rとの組み合わせから選択される、またはキナーゼがChk1および/またはChk2から選択される、一般式 (I) の化合物の使用は好ましい。
本発明の他の目的は、哺乳動物に治療的有効量の一般式 (I) の少なくとも1種の化合物または請求項11に記載の化合物を投与することを含んでなる、Akt、Pdk、chkおよび/またはVEGF-R活性の阻害により軽減される疾患状態を有する哺乳動物を治療する方法である。特に、哺乳動物がヒトである方法を目的とする。
「疾患」および/または 「疾患状態」は、本発明の意味において、癌、血管繊維腫、関節炎、眼の疾患、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス (mucositis) 、クローン病、子宮内膜炎、繊維症 (fibrotic diseases) 、血管腫、心臓血管系疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性および急性神経原性疾患、例えば、神経組織の崩壊、ウイルス感染、血管の再狭窄、瘢痕の形成、老人性角化腫、および接触膚炎から選択され、ここで癌は充実腫瘍、腫瘍または転移増殖、カポージ肉腫、ホジキン病および/または白血病を意味し、関節炎は慢性関節リウマチを意味し、眼の疾患は糖尿病性網膜炎、血管新生緑内症を意味し、自己免疫疾患は乾癬、脱毛症および/または多発性硬化症を意味し、繊維症は肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化症を意味し、感染性疾患は単細胞寄生生物により引き起こされる疾患を意味し、心臓血管系疾患は狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を意味し、神経学的疾患は糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症を意味し、慢性神経原性疾患はハンチントン病、筋萎縮症側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆およびアルツハイマー病を意味し、急性神経変性疾患は脳虚血および神経外傷を意味し、そしてウイルス感染は巨細胞感染、ヘルペス、BまたはC型肝炎およびHIVを意味する。
本発明による化合物は、一方において、細胞周期関連キナーゼ、特にセリン/トレオニンキナーゼ、より詳細にサイクリン依存性キナーゼ (Cdk) 、Chk、Aktおよび/またはPdkまたはVEGF-Rキナーゼを本質的に阻害する。Chk、例えば、Chk1および/またはChk2および/またはAkt、例えば、Akt1、Akt2および/またはAkt3および/またはPdk、例えば、Pdk1の阻害は好ましい。
他方において、本発明による化合物は、血管形成関係キナーゼ、特にチロシンキナーゼ、さらに詳しくはVEGR-Rキナーゼを本質的に阻害する。
特定のキナーゼの優先的阻害は特に重要である。例えば、請求項2〜5に記載の一般式 (I) の化合物は、Akt、例えば、Akt1、Akt2および/またはAkt3および/またはPdk、例えば、Pdk1に向かう優先性を示し、請求項6〜8に記載の一般式 (I) の化合物は、Chk、例えば、Chk1および/またはChk2に向かう優先性を示し、そして請求項9〜10に記載の一般式 (I) の化合物は、AktおよびVEGF-Rキナーゼに向かう優先性を示し、それらが基づく作用は、例えば、癌、血管繊維腫、関節炎、眼の疾患、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス、クローン病、子宮内膜炎、繊維症、血管腫、心臓血管系疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性および急性神経原性疾患、例えば、神経組織の崩壊、ウイルス感染、血管の再狭窄、瘢痕の形成、老人性角化腫、および接触膚炎に対する作用である。請求項9〜10に記載の一般式 (I) の化合物は、AKTおよびVEGF化合物の優先的阻害のために、2つの方法の阻害作用、特に細胞周期の阻害および血管形成の阻害を有するという疾患の治療における利点を示す。
真核細胞の分裂は、事象の協調および調節されたシーケンスを通過することによって、ゲノムの複製および娘細胞に対するその正しい分配を保証する。細胞周期は4つの連続期に分割される：G1期はDNA複製前の時間を表し、ここで細胞は増殖し、外部刺激に対して感受性である。S期において、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期において、有糸分裂に入ることによって、準備がなされる。有糸分裂 (M期) において、複製したDNAは分離し、そして細胞分裂は完結する。
細胞周期の調節の喪失および制御点の機能喪失は、腫瘍細胞の特徴である。
細胞周期の制御の変化は、癌腫症のみにおいてある役割を演ずるだけではない。細胞周期は多数のウイルスにより、ウイルスの形質転換ならびにウイルスの非形質転換の両方により活性化されて、宿主細胞中のウイルスの複製を可能とする。通常有糸分裂後の細胞の細胞周期への誤った入り込みは、種々の神経変性的疾患に関係付けられる。細胞周期の調節機構、疾患におけるそれらの変化および細胞周期の進行のインヒビター、特にCDKのインヒビターを開発する多数のアプローチは、いくつかの刊行物において既に詳細に記載されている (Sielecki T. M. 他 (2000) 、Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Useful Targets in Cell Cycle Regulation、J. Mol. Chem. 43、1-18; Fry D. W. およびGarret M. D. (2000) 、Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase as Therapeutic Agents for the treatment of Cancer、Cur. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2、40-59; Rosiania G. R. およびChang Y. T. (2000) 、Targetting Hyperproliferative Disorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors、Exp. Opin. Ther. Patents 10、215-230; Meijer L. 他 (1999) 、Properties and Potential Applications of Chemical Inhibitors of Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase、Pharmacol. Ther. 82、279-284; Senderowicz A. M. およびSausville E. A. (2000) 、Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators、J. Natl. Cancer Inst. 92、376-387) 。
血管発生間のVEGFの重要な役割は、ターゲテッド遺伝子の不活性化の研究において例示された。VEGF遺伝子のヘテロ接合的崩壊でさえ血管化の致死的欠乏を生じた (Carmrliet 他、Nature 380、435-439、1996; Ferrara 他、Nature 380、439-442、1996) 。Flt1またはFlt1/KDR遺伝子中にヘテロ接合的崩壊を有するマウスは、急性血管欠乏の妊娠中期で死亡する。しかしながら、Flt1/KDRノックアウトマウスは内皮細胞および発生する造血系の両方を欠如することにおいて、表現型は独特である (Shalaby 他、Nature 376、62-66、1995) が、Flt1欠乏マウスは通常の造血子孫と機能的血管に集成できない内皮細胞を有する (Fong 他、376、66-70、1995) 。
その広範な胚の発現が成体におけるリンパ管に制限されるようになる、Flt5遺伝子の崩壊は、心臓血管系の初期発生の間に一次血管網状構造がより大きい血管に改造および成熟するときにおけるFlt4の本質的な役割を明らかにした (Dumont 他、Science 282、946-949、1998) 。成体におけるFtl4のリンパの発現と一致して、トランスジェニックマウスの皮膚におけるVEGF-Cの過剰発現はリンパの増殖および拡大を生じたが、血管、内皮細胞のそれらを生じなかった (Jeltsch 他、Science 276、1423-1425、1997) 。その上、VEGF-Cはマウス角膜および血管形成のニワトリ胚漿尿膜モデルにおいて血管新生誘発することが報告された (Gao 他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95、14389-14394、1998) 。
異常な血管新生に関連する病理学的設定において、血管形成的増殖因子およびそれらのレセプターの発現増加が観測された。大部分の充実性腫瘍は高いレベルのVEGFを発現し、そしてVEGFレセプターは主として悪性組織を取り囲むまたは浸透する血管の内皮細胞において出現する (Plate 他、Cancer Res. 53、5822-5827、1993) 。VEGF中和性抗体によるVEGF/VEGFレセプター系の妨害 (Kim 他、Nature 362、841-844、1993) 、優性な陰性VEGFレセプター変異型のレトロウイルスの発現 (Millauer 他、Nature 367、576-579、1994) 、組換えVEGF中和性レセプター変異型 (Goldman 他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95、8795-8800、1998) またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの小分子インヒビター (Fong 他、Cancer Res. 59、99-106、1999; Wedge 他、Cancer Res. 60、970-975、2000; Wood 他、Cancer Res. 60、2178-2189、2000) 、またはVEGF/VEGFレセプター系を介する細胞障害性因子のターゲッティング (Arora 他、Cancer Res. 59、183-188、1999; EP 0696456A2) は、腫瘍増殖および腫瘍血管新生を減少した。
しかしながら、多数の腫瘍はVEGF/VEGFレセプター系の妨害により抑制されたが、他の腫瘍は影響を受けなかった (Millauer 他、Cancer Res. 56、1615-1620、1996) 。ヒト腫瘍ならびに実験的腫瘍異種移植片は、まだ内皮細胞周囲細胞を漸増しなかった多数の未熟血管を含有する。未熟血管の画分は、ゆっくり増殖する前立腺において40%および急速に増殖するグリア芽細胞腫において90%の範囲である。C6グリア芽細胞腫モデルにおけるVEGFトランスジーン発現のダウンレギュレーションによるVEGFの抜出時に、未熟腫瘍血管の選択的閉塞がが観察された。この結果は、内皮細胞細胞の生存率としてVEGFの機能に従う。同様に、ヒト前立腺癌において、アンドロゲン切除療法の結果としてのVEGF発現の遮断は、内皮細胞の被覆を欠如する血管において、内皮細胞の選択的アポトーシス的死に導いた。対照的に、VEGF抜出に抵抗した血管の画分は内皮細胞の被覆を示した (Benjamin 他、J. Clin. Invest. 103、159-165、1999) 。
本発明による化合物を薬剤として使用するために、化合物は医薬製剤の形態にされ、医薬製剤は活性成分に加えて腸内または非経口的のために適当な薬学的有機または無機の不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、およびその他を含有する。医薬製剤は、固体形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、坐剤、またはカプセル剤の形態で、または液体形態、例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液の形態で存在することができる。その上、医薬製剤は必要に応じてアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤；浸透圧を変化させる塩または緩衝剤を含有する。また、これらの医薬製剤は本発明の主題である。
非経口投与のために、特に注射用の溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシ-エトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液は適当である。
担体系として、表面活性アジュバント、例えば、没食子酸の塩または動物または植物の脂質、ならびにそれらの混合物およびリポソームまたはそれらの成分を使用することもできる。
経口投与のために、特にタルクおよび/または炭化水素の担体または結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシまたはジャガイモ澱粉を含む錠剤、被覆錠剤、丸剤またはカプセル剤は適当である。また、経口的適用は、必要に応じて甘味料を添加した液体の形態、例えば、ジュースの形態であることができる。
また、腸内、非経口および経口投与は本発明の主題である。活性成分の投与量は、投与方法、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の種類および重症度、および同様な因子に依存して変化することがある。1日量は0.5〜1000 mg、好ましくは50〜200 mgであり、ここで投与量は1回で投与すべき単一投与量として与えることができるか、あるいは2またはそれ以上の1日量に分割することができる。
本発明の化合物を製造するための出発化合物の製造を記載しない場合、これらの出発化合物は既知であるか、あるいは既知化合物と同様に、または本明細書に記載する方法と同様に製造することができる。また、本明細書に記載するすべての反応は並列反応器中で、または操作を組み合わせた方法により実施することができる。
異性体混合物は、普通に使用されている方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成に従い、鏡像異性体またはE/Z異性体に分割することができる。
塩の製造は通常の方法において式I〜VIIの化合物の溶液を同等量のまたは過剰量の塩基または酸と混合することによって実施され、前記塩基または酸は必要に応じて溶液の形態であり、そして沈殿を分離するか、あるいは溶液を通常の方法において仕上げる。
Pdk/Akt活性の阻害
一般的所見
本明細書に記載する化合物はアッセイを潜在的にブロックする。ここでホスホイノシチド依存性キナーゼ-1 (Pdk-1) はAKTの活性化を仲介し、その活性をアッセイにおいて測定する。したがって、これらの化合物は、PDK-１酵素活性、AKT酵素活性、またはPDK-１によるAKTの活性化を阻害することによってアッセイをブロックすることができる。これらの化合物は、癌において、腫瘍の進行、例えば、細胞の増殖、生存、および腫瘍の血管形成のために重大であるプロセスを阻害することによって療法的に有効であることが期待される (TestaおよびBellacosa 2001; VivancoおよびSawyers 2002) 。本明細書に記載するように、軟寒天中でPC-3前立腺およびMDA-468乳癌細胞のコロニーの形成および/または増殖をブロックし、これは潜在的抗腫瘍活性のin vitro 測度である。さらに、本明細書に記載する化合物は、他の化学療法剤および放射線の作用に対して腫瘍を増感させる (Page、Lin 他、2000; Brognard、Clark 他、2001) 。
PDK-１は、AGCキナーゼファミリー中の他のSer/Thrキナーゼをリン酸化および活性化する機能をするSer/Thrキナーゼである (VanhaesebroeckおよびAlessi 2000) 。PDK-１の最もよく特性決定された基質は細胞内セリン/トレオニンキナーゼAKTであり、その発現および/または活性は多数の癌において増加される。AKTに構造的に関係する血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ (SGK) のキナーゼ活性は、また、PDK-１によりリン酸化および活性化可能である。腫瘍においていったん活性化されると、AKTは腫瘍細胞の生存率、薬剤耐性、増殖および血管形成を促進する。AKTの3つの高度に関係するイソ型は、AKT1、AKT2およびAKT3と命名され、ヒトにおいて知られている。
AKTの活性化はフォスファチジルイノシトール-3キナーゼ (PI-3キナーゼ) の活性に依存し、その活性は癌細胞中で増加した多数のシグナリング分子、例えば、増殖因子レセプター (例えば、表皮増殖因子 (EGF) レセプター、ErbB2およびIGF1レセプター) およびオンコジーン (例えば、Ras、BCR-abl、およびSrc) により活性化される。PDK-１の他の潜在的基質は、p70 S6キナーゼ、p90 S6キナーゼ、プロテインキナーゼC、cAMP依存性プロテインキナーゼ (PKA) 、PRK1、プロテインキナーゼGおよび血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ (SGK) を包含する。
非刺激細胞において主として不活性の形態であるAKTのPDK-１仲介リン酸化は、この酵素を触媒的に活性な形態に変換する。これはAKTの活性化ループドメイン、例えば、AKT2中のトレオニン-309およびAKT1中のトレオニン-308におけるリン酸化に通して起こる。多数のキナーゼ中の相同ドメインのリン酸化は、それらのキナーゼ活性を調節することが知られている。AKTのPDK-１仲介リン酸化に対する1つの刺激は、AKTのプレクトスオリン相同 (PH) ドメインとのPI-3キナーゼ会合生成物 (3,4,5)PIP3または (3,4)PIP2である。AKTは正常の非刺激細胞中で低い、基本的レベルの活性化を表示するが、AKTはしばしば腫瘍細胞中で構成的に活性化されるようになる。
これは種々の異なるシグナリング分子のアップレギュレーションを通して起こるか、あるいは癌細胞中に普通に見出されるオンコジーンの突然変異の存在を通して起こり、前記突然変異はAKTの活性化、例えば、PI-3キナーゼ、増殖因子レセプター (例えば、EGFRファミリーのメンバー) 、Ras、Src、およびBCR-ABL活性化を促進することができる。腫瘍サプレッサーPTENの喪失は、癌細胞中のAKT活性を大きく増加させる他の手段である (Besson、Robbins 他、1999) 。PTENの突然変異またはPTENタンパク質のダウンレギュレーションは、多数の腫瘍細胞および癌細胞系において見出される。
PTENはホスファターゼであり、これはPI-3キナーゼの生成物、例えば、ホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4-ビスホスフェートからD-3ホスフェートを除去するホスファターゼである (Myers、Pass 他、1998; Stambolic、Suzuki 他、1998) 。したがって、PTENの喪失はPI-3キナーゼの生成物を増加させ、そしてAKTの構成的活性化を促進するという効果を有する。高度にアップレギュレートされたレベルのAKTを有する癌は、PDK-１/AKT経路のインヒビターの作用に対して特に感受性であることがある。
PDK-１および/またはAKTの下流の基質は、多数の細胞応答、例えば、増殖、代謝および細胞の生存に関係付けられる (TestaおよびBellacosa 2001; VivancoおよびSawyers 2002) 。これらの経路に関係するPDK-１またはAKTから下流のシグナリング分子の例は、BAD、p70 S6キナーゼ、p21 (Waf-1/Cip-1) 、フォークヘッド転写因子、p27 (kip-1) 、GSK-3-アルファ/ベータ、TSC2 (ツベリン) 、およびecNOSを包含する。AKTの生存機能は、AKTの特に十分に特性決定された細胞活性である (Datta、Brunet 他、1999) 。AKTは下記のものを包含する種々の因子により誘導されるアポトーシスを抑制する機能をする：UV放射線、化学療法薬剤、TFG-ベータ、生存因子の抜出、オンコジーン、例えば、c-mycの過剰発現、および細胞外マトリックスからの細胞の分離。
細胞死、すなわちアポトーシスから逃がれる能力は、制御されない増殖および侵襲性挙動を可能とする腫瘍細胞の重大な特徴である。アポトーシスの1つのトリガーは、オンコジーンの突然変異または細胞増殖に関連するシグナリング分子の不適切な発現から生ずる、正常の増殖調節の混乱である。したがって、アポトーシス経路は癌の発生および進行から保護する主要な手段を提供する。しかしながら、癌細胞はアポトーシスシグナルをターンオフするシグナリング分子、例えば、AKTの活性化を選択することによってアポトーシス死から逃がれることができる。
ヒト腫瘍において60%程度に多くにおいて活性化される、いくつかのオンコジーン、例えば、Rasは、制御されない増殖およびAKTの活性化を同時にを促進する。HIH 3T3細胞におけるAKTの阻害は、活性化されたRasとのトランスフェクションを通して、これらの細胞の形質転換を防止する。さらに、多数の研究は、オンコジーンの発現をAKTの活性化された形態と組み合わせることによって in vivo における腫瘍の形成が大きく促進されることを示した (例えば、Holand、Celestino 他、2000) 。PDK-１のインヒビターは、AKTの活性をブロックすることによって、腫瘍細胞におけるアポトーシスを促進する手段であるが、特に、AKT活性を過剰発現するものに必ずしも限定されない。細胞の生存機構をブロックすることによって、本明細書に記載する化合物は、また、放射線治療および種々の化学療法剤を使用する治療に対する癌細胞の感受性を増強するために有効である。
また、PDK-１/AKT経路のインヒビターは、腫瘍刺激血管形成の阻害を通して、癌の進行をブロックすることが期待される (DimmelerおよびZeiher 2000; ShiojimaおよびWalsh 2002) 。AKTは血管形成プロセス、例えば、内皮細胞の移動、新しい血管形成間の増殖および生存、ecNOSの調節、増殖因子に対する内皮細胞の応答 (IGF-1、アグニオポイエチン-1およびVEGFを含む) およびハイポキシア誘導可能な因子-1 (HIF-1)-アルファのレベルの調節に対して重大な多数の応答を調節することが示された。
腫瘍細胞の細胞周期および増殖の阻害は、PDK-１および/またはAKTをブロックする化合物のなお他の期待する作用である。PDK-１および/またはAKT活性の阻害は、多数の研究において癌細胞の増殖を調節することが示された。これらの作用は、増殖の調節において重要な多数の異なるシグナル経路のPDK-１またはAKT仲介調節を通して起こることがある。例えば、AKTは核の局在化および/またはサイクリン依存性キナーゼのインヒビター、p21(Waf-1/Cip-1) およびp27(kip-1) の発現をブロックすることが示された。これらの作用をブロックする化合物は、サイクリン依存性キナーゼの活性を減少し、細胞周期を通る進行をブロックし、そして腫瘍細胞の増殖を減少することが期待されるであろう。AKTはMyt1を阻害し、これによりヒトデ、すなわちイトマキヒトデ (Asterina pectinfera) からの卵母細胞における有糸分裂のインヒビターとして作用する。
さらに、PDK-１および/またはAKTは、mTOR、p70 S6キナーゼおよび真核生物の開始因子4E結合性タンパク質1 (4E-EP1) を調節することによって、細胞増殖に対して重要なタンパク質の発現を調節する。この調節機構は堅固には確立されていないが、AKTはTSC2をリン酸化し、その発現を減少し、これによりmTOR活性のTSC-2仲介抑制を軽減することが示された。引き続いて、これはp70 S6キナーゼの活性化および4E-EP1のリン酸化および阻害を促進する (Inoki Li 他、2002; Potter、Pedraza 他、2002) 。これらの両方の作用は、細胞増殖に対して重要なタンパク質をコードするmRNAの合成を増加する。TSC2機能の喪失は、広範な種類の器官において分化した良性増殖 (血腫) を生ずる、疾患である結節硬化症に関係付けられる。また、PDK-１はp70 S6キナーゼのリン酸化および活性化において直接的役割を有することが示された (Alessi、Kozlowski 他、1998) 。
要約すると、AKTまたはPDK-１仲介活性化PDK-１を直接ブロックする記載する化合物は、腫瘍の進行、例えば、増殖、腫瘍細胞の生存、および新しい血管の漸増に必要な、多数のプロセスをブロックすることによって、癌において有効な治療剤であることができる。また、記載する化合物は、放射線または他の化学療法剤の抗腫瘍作用を増強することができる。また、化合物は結節硬化症の治療に有効であることがある。さらに、記載する化合物は免疫応答に有効なモジュレーターであり (Cantrell 2002) 、そして自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチおよびMSの治療に有効であろう。
実験手順1
細胞に基づくアッセイ
材料：前立腺癌細胞 (PC-3) および乳癌細胞 (MDA-468) をATCC (バージニア州マンナッサス) から入手した。哺乳動物のタンパク質抽出試薬 (MPER) 、ホールト (Halt) プロテアーゼインヒビターカクテル、BCAタンパク質試薬、およびスーパーシグナル・ウェスタン・ケミルミネセント (Supersignal Western Chemiluminescent) 試薬をPierce Chemical Co. (イリノイ州ロックフォード) から入手した。10% Tris-グリシンゲル (1.0 mm、15ウェル) およびニトロセルロース (0.2ミクロン) をInvitrogen Life Technologies (カリフォルニア州カールスバッド) から入手した。
寒天はEM Science から購入した。ホスホ-AKT (Thr308、#9275) 、ホスホ-AKT (Ser473、#9271) 、ホスホ-S6-キナーゼ (Thr389、#9205) 、および抗ウサギIgG-HPR複合体に対して発生させたポリクローナル抗体をCell Signaling Technologies (マサチューセッツ州べバーリイ) から入手した。ニトロブルー・テトラゾリウム試薬およびスタウロスポリンをSigma Chemical Co. (ミゾリー州セントルイス) から購入した。LY294002をCayman Chemicals (ミシガン州アンアーバー) から購入した。すべての他の材料は試薬銘柄の品質を有した。
細胞増殖の条件：7% (v/v) ウシ胎児血清 (fcs) および2 mMのグルタミンを補充した、F12K培地中でPC-3細胞を増殖させた。10% (v/v) fcs、2 mMのグルタミン、1 mMのピルビン酸ナトリウム、0.1 mMの非必須アミノ酸、10 mMのHepes、および1 μg/mlのインスリンを補充した、MEM-アルファ中でMDA-468細胞を増殖させた。すべての細胞系統を5% CO2の雰囲気を有する37℃の加湿インキュベーター中でインキュベートした。
ウェスタンブロット分析を使用する細胞に基づくアッセイ：PC-3細胞を24ウェルのプレート (Corning Coster) 中に100〜120,000細胞/ウェルで播種し、90%のコンフルエンスに一夜増殖させた。次の日に、細胞を1.5 mlのPBSで1回洗浄し、そして低い血清 (0.1% fcs) を含有する増殖培地 (飢餓培地) と培地を置換した。第2夜のインキュベーション後、培地を0.5 ml／ウェルの飢餓培地と置換した。また、いくつかのアッセイを通常の培地 (7% fcs、PC-3、または10% fcs、MDA-468) 中で実施した。細胞をベヒクル対照 (DMSO) または薬剤で1% (v/v) (5 μlの添加/0.5 mlの培地) の最終DMSO濃度において処理し、そして細胞を示した時間の間インキュベートした。
インキュベーションを培地の吸引により停止し、ウェルを1.0 mlのPBSで洗浄し、プロテアーゼインヒビター (ホールト試薬) およびホスファターゼインヒビター (1 mM NaF、1 mM バナジン酸ナトリウム) を補充した0.1 mM MPER試薬で溶菌した。細胞ライゼイトを短時間遠心して不溶性破片を除去し、そしてタンパク質 (BCA) およびウェスタンブロット分析のためにアリコートを採取した。ウェスタン分析のために、ライゼイトをラエムリ (Laemmli) SDS試料緩衝液と組み合わせ、沸騰させ、10% Tris-グリシンゲル上に負荷し、各レーン中に負荷したタンパク質の量について標準化した。
電気泳動ゲルをニトロセルロース紙上に移し、0.1%のツイーン-20を含有するTris緩衝化生理的食塩水中の5%のミルクでブロックし、一次抗体 (ホスホ-AKT-Thr308 @ 1:667、ホスホ-AKT-Ser473 @ 1:1000、ホスホ-S6-キナーゼ@ 1:1000) と一夜インキュベートした。ブロットをブロッキング緩衝液で3回洗浄し、抗ウサギIgG-HRP @ 1:2000と1時間インキュベートした。スーパーシグナル・ウェスタン・ケミルミネセント検出系を使用して、ウェスタンブロットを現像した。バイオ・ラド (Bio Rad) CCDカメラを使用してフィルムを走査し、そしてバイオ・ラド・コリティ-ワン (Bio Rad Quality-One) ソフトウェアを使用して、ホスホ-タンパク質バンドを定量した。
軟寒天効能アッセイ：PC-3およびMDA-468細胞を軟寒天中で2週間にわたって増殖させた。増殖培地、2 ml/ウェル中の0.5%寒天の下層を使用して、培養プレート (Corning 35 mm×10 mm) を調製した。細胞をトリプシン処理し、21ゲージの針で単細胞に分散させ、そして4500細胞/プレートを含有する1.5 ml/プレートの0.3%寒天/増殖培地の上層に播種した。次の日に、1% DMSOを含有する1.0 mlの体積の0.3%寒天/増殖培地中に、最初のベヒクルまたは薬剤処理を加えた。薬剤濃度を調節して、これらのプレート中の寒天の全体積を反映させた。細胞を7日間増殖させ、第2回の処理を実施した (追加の1 mlの0.3%寒天を添加した) 。コロニーを二三日ごとに視的に増殖および生活能力について検査した。
第12〜14日に、ニトロブルー・テトラゾリウム (0.2 mg/ml PBS) を添加し、0.3 ml/プレート、そして1〜2日間生存可能なコロニーに色を発生させた。バイオ・ラドCCDカメラを使用してプレートを走査し、そしてイメージプロ (ImagPro) ソフトウェアを使用して、コロニーを数についてのみ、そして合計の染色区域について定量した。
AKT2およびPDK-１の発現および精製
BamH1およびBgl2制限部位を通してAKT2をpBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.) の中にクローニングし、ベクターから誘導された38アミノ酸N-末端His tag配列の背後に融合タンパク質を形成することによって、pHisAKT2を構築した。新しいN-末端の配列 + AKT2の最初の10残基は次の通りである：
MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSMNEVSVIKEG (AKT2には下線が引かれており、そしてHis-6はボールドフェースで表されている) 。同様に、EcoR1クリーニング部位においてPDK１をpBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.) の中にクローニングし、N-末端His tag配列の背後に融合タンパク質を形成することによって、pHisPDK-１を構築した (…ICSWYHGILDMARTTSQLYD…の先行する配列 (PDK１配列には下線が引かれている) 。新しいN-末端の配列 + AKT1の最初の10残基は次の通りである：
MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSELEICSWYHGILDMARTTSQLYD…(AKT1には下線が引かれており、そしてHis-6はボールドフェースで表されている) 。
下記の方法により、His-標識化AKT2またはHis-標識化PDK-1 cDNAを含有する組換えバキュロウイルスを調製した。pHisAKT2またはpHisPDK-１をBac-N-Blue (Invitrogen) ウイルスDNA info SF-21細胞と共トランスフェクトし、3〜4日後、ウイルスの上清を単離し、組換えウイルスをプラーク精製した。His標識化AKT2 (HisAKT-V) またはHis標識化PDK-１ (HisPDK-１-V) cDNAを発現するクローンを選択し、後述する組換えタンパク質の発現において使用するストックとして拡張した。
His-標識化AKT2およびPDK-1を発現させるために、10リットルのSF-21インサート細胞の懸濁液に組換えウイルス (すなわち、HisPDK-１-VまたはHisAKT2-V) を感染させ、感染後3〜4日に収獲し、凍結させた。組換えHis-標識化AKT2およびPDK-1を精製するために、細胞ペレットを融解し、均質化し (10% トリトンX-100、0.5 M NaCl、2 g/l NaF、2.5 μg/ml アプロチニン、5 μg/ml ロイペプチン、1.25 μg/ml ペプスタチン、0.1% β‐メルカプトエタノール、および1 mM バニデート、10 mM イミダゾールを補充し、そしてpH 7.6に調節したリン酸塩緩衝液 (PBS) 中で) 、2回の連続ラウンドのNi2+アフィニティークロマトグラフィーおよび引き続く濾過により精製した。酵素を小さいアリコートで凍結させ、そして50 mM Tris-Cl pH 7.5、150 mM NaCl、pH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1 mM EDTA、0.2 μM ベンズアミジン、0.1% β-メルカプトエタノールおよび0.25 M スクロース中で-80 ℃において貯蔵した。
酵素アッセイ
PDK-１依存性活性化および引き続くAKT2の酵素活性：精製したヒトAKT2活性をアッセイにより日常的に測定した。このアッセイにおいて、酵素をまずホスファチジルイノシトル-4,5-ビスホスフェート (PIP2) の存在下にPDK-１で活性化した。いったん活性化されると、ペプチド基質のAKT2依存性リン酸化をシンチレーション近接アッセイ (SPA) により測定した。
リン脂質小胞を次のように調製した：2.2 mgのホスファチジルコリン (Sigma Cat # P-1287) およびホスファチジルセリン (Sigma Cat # P-6641) の各々をホウケイ酸ガラスの試験管に移し、窒素雰囲気下に乾燥した。1 mgのPIP2 (Biomol Cat # PH-106) を9.5 mlの10 mM HEPES、pH 7.5中に懸濁させ、乾燥した脂質に移した。乳状懸濁液が生成するまで、試験管を攪拌した。次いで試験管を氷水ジャケット付きカップ状角超音波処理装置 (Branson Instruments) の中に入れ、半透明リン脂質小胞調製物が得られるまで、中程度の電力で20分間超音波処理した。必要となるまで、小胞懸濁液のアリコートを-80 ℃において凍結させた。
96ウェルのポリプロピレンV字形底部のプレート中で、アッセイを実施した。インキュベーションを室温において2時間実施した。アッセイ混合物は、60 μlの体積で、下記の成分を含有した：15 mM MOPS、pH 7.2、1 mg/ml ウシ血清アルブミン、18 mM ベータグリセロホスフェート、0.7 mM ジチオスレイトール、3 mM EGTA、10 mM MgOAc、7.5 M ATP、0.5 μCiの [γ-33P]ATP、7.5 μM ビオチニル化ペプチド基質 (ビオチン-ARRRDGGGAQPFRPRAATF) 、0.5 μlのPIP2-含有リン脂質小胞、60 pgの精製した組換えヒトPDK-１、および172 ngの精製した組換えヒトPDK-2。被検化合物はDMSO中の貯蔵溶液から添加した。DMSOの最終濃度は2.5%であった。インキュベーション後、10 μlのアッセイ混合物を96ウェルの透明な底部のポリスチレンプレート (Wallac Isoplate) に移した。
このプレートは、50 mM EDTAおよび0.1% トリトンX-100を含有する200 μlのリン酸塩緩衝液、pH 7.4中に懸濁した0.33 mgのストレプトアビジン被覆SPAビーズ (Amersham Cat # RPNQ0007) を含有した。短時間震蘯した後、SPAビーズを室温において一夜プレートの底部に沈降させた。生成物の形成 (Wallac MicroBeta シンチレーションカウンター中で測定した) は、インキュベーション時間および添加したPDK-１および不活性AKT2の量に比例した。アッセイがAKT2活性化のインヒビターならびに直接的AKT2キナーゼインヒビターを高感度で検出できるように、PDK-１を最適以下のレベルで添加した。アッセイのz’-因子は0.7より大きかった。
トレオニン残基上のペプチド基質のリン酸化は、インキュベーション間に生成した活性化されたAKT2に依存することが示された。ATP、Mg2+、PDK-１、AKT2、またはPIP2含有小胞の非存在において、リン酸化は観測されなかった。しかしながら、精製された活性化ヒトAKT1 (Upstate Biotechnologyから購入した) を添加すると、添加したPDK-１またはPIP2含有小胞の存在または非存在に対して独立に、リン酸化は容易に観測された。
PDK-１活性の直接的アッセイ：フィルター結合プロトコルを使用して、組換えヒトPDK-１活性を直接測定した。下記の成分を含有する60 μlの最終体積で、インキュベーションを室温において実施した：50 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.1 mM EGTA、0.1 mM EDTA、0.1% β-メルカプトエタノール、1 mg/ml ウシ血清アルブミン、10 mM MgOAc、10 μM ATP、0.2 μCiの [γ-33P]ATP、7.5 μM ペプチド基質 (H2N-ARRRGVTTKTFCGT) および60 ngの精製した組換えヒトPDK-1。酵素反応を25 mM EDTAの添加により停止させた。反応混合物の一部分をワットマン (Whatman) P81ホスホセルロース紙上にスポッティングした。濾紙を0.75%リン酸で3回洗浄して未反応 [γ-33P]ATPを除去し、そしてアセトンで1回洗浄した。乾燥後、フィルター結合した標識化ペプチドをフジ・ホスホイメイジャー (Fuji Phosphoimager) で定量した。
結果
Akt/Pdk活性を優先的に阻害する化合物を第1図に示す。
阻害IC50 (nM) の結果の概観を下記表1に表す。
Figure 2006508997
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Chkキナーゼ活性の阻害
一般的所見
本発明の化合物は、DNA損傷に対する細胞の応答および細胞周期の協調に対して必須である細胞周期チェックポイントキナーゼを阻害する。DNA損傷は、外部または内部の影響のためであろう。これらの影響は、それらに限定されないで、複製の誤り、DNA塩基の損傷、DNAストランドの破壊および放射または細胞障害性化学物質に対する暴露を包含する。
細胞周期チェックポイントキナーゼの1種または2種以上の阻害は、例えば、癌、例えば充実性腫瘍に対する、他の超増殖性性疾患、例えばHIVおよびウイルス感染、例えば巨細胞感染、ヘルペスおよびBおよびC型肝炎およびHIVに対する、本発明の化合物の作用のための基本である。
真核細胞の分裂周期は、事象の協調および調節されたシーケンスを通過することによって、ゲノムの複製および娘細胞に対するその正しい分配を保証する。細胞周期は4つの連続期に分割される：G1期はDNA複製前の時間を表し、ここで細胞は増殖し、外部刺激に対して感受性である。S期において、細胞はそのDNAを複製し、そしてG2期において、有糸分裂に入ることによって、準備がなされる。有糸分裂 (M期) において、複製したDNAは分離し、そして細胞分裂は実施される。
細胞分裂周期の驚くべき関連性に対応して、周期の通過は厳格に調節され、制御される。周期を通る進行に必要な酵素、すなわちサイクリン依存性キナーゼは、適切な瞬間に活性化され、対応する期が終了するとすぐにターンオフされなくてはならない。DNA損傷が検出された場合、チェックポイント系は細胞周期を通る進行を阻止し、DNA複製は完結されないか、あるいは紡錘体装置の構築は完結しない (Hartwell 他、1989) 。それらは世代、サイクリン依存性キナーゼの活性化または不活性化影響を及ぼすことによってこれを実行する。
チェックポイントは、細胞周期の個々の期の順序づけられた過程を細胞がたどるようにさせる。最も重要なチェックポイントは、G1期からS期への転移点およびG2期からM期への転移点である(概観については下記の文献を参照のこと：Dasika 他 1999) 。G1チェックポイントは、細胞が十分に滋養されていない場合、または細胞が正しく他の細胞または基質と相互作用していない場合、または細胞のDNAが完全でない場合、細胞がDNA合成を開始しないことを保証する。G2/Mチェックポイントは、細胞が有糸分裂に入る前に、DNAが完全に複製され、そして有糸分裂の紡錘体が構築されることを保証する。G1チェックポイントは、腫瘍サプレッサー遺伝子p53の遺伝子産物により制御される。p53は代謝における変化の検出後に活性化されるようになるか、あるいは細胞およびp53の完全性は細胞周期のプログラムの停止またはアポトーシスを開始することができる。このために、タンパク質p21を阻害する発現CDKの転写活性化はきわめて重要な役割を演ずる。
G2/Mチェックポイントの基本的成分は、DNA損傷後のキナーゼATM、Chk1およびChk2の活性化および最後にホスファターゼCdc25Cのリン酸化および不活性化である。これにより、細胞周期は阻止される。なぜなら、サイクリン依存性キナーゼ1 (CDK1) のアミノ酸トレオニン-14およびチロシン-15の阻害性リン酸化は、Cdc25Cによりそれ以上除去されないからである。
細胞周期の調節の喪失およびチェックポイントの制御の喪失は、腫瘍細胞の特徴である。G1チェックポイントに対して必須であるp53は、ヒト腫瘍において最も頻繁に突然変異される (約50%) 遺伝子である。非突然変異を発現する腫瘍細胞において、それはタンパク質分解的分解の増強によりしばしば不活性化されるか、あるいはG1チェックポイントに関係する他のタンパク質の遺伝子は突然変異しまたは調節解除される。例は腫瘍サプレッサー遺伝子Rb、p16INK4およびp19ARFの不活性化、またはオンコジーンHDM2およびサイクリンDの過剰発現である (Levine、1997) 。
結局、ほとんどすべての腫瘍細胞は、それ以上の突然変異の蓄積およびDNA損傷誘導アポトーシスからの回避を可能とする機能的G1チェックポイントを持たない。このG1チェックポイントのにおいて活性化はゲノムの不安定性に対して重要な因子であり、ヒト腫瘍の進展を推進し、化学療法および照射に対する腫瘍細胞の耐性にきわめて重要に寄与する。他方において、G1チェックポイントの不活性化は、DNA損傷の細胞致死作用に対する第2の重要なバリヤー、G2/Mチェックポイント、に対する腫瘍細胞の依存性を増強し、そしてG2/Mチェックポイントの阻害に対して腫瘍細胞を特に受攻性とする (HarwellおよびKastan、1994、O’ConnorおよびFan、1996)。
細胞周期チェックポイントキナーゼChk1は、G2/Mチェックポイントの重要な部分である (Sanchez 他、1997) 。Chk1の不活性化はDNA損傷誘導G2/M阻止を阻害し、これにより生ずるチェックポイント欠乏細胞の好ましい致死に導く (Takai 他、2000、Koniaras 他、2001、Liu 他、2000) 。Chk1の不活性化はDNA損傷にかかわらずCdc25Cを活性にとどまらせ、そして有糸分裂への入り口の主要なエフェクターであるCdk1/Bを活性化することができる。しかしながら、持続性DNA損傷のために、細胞はM期を首尾よく完結することができず、その代わりにアポトーシスを行う (「有糸分裂カタストロフィー」) 。
また、細胞周期チェックポイントキナーゼChk2はDNA損傷により活性化され (Matsuoka 他、1998、Chaturvedi 他、1999) 、活性化されたChk2はCdc25Cをリン酸化し、これによりそれを不活性化する。活性Chk2をもたない細胞は、DNA損傷に対するチェックポイントの応答に欠陥を有する (Hirao 他、2000) 。Chk1およびChk2の不活性化は、損傷DNAにより誘導されるG2/M阻止を阻害し、そして生ずるチェックポイント欠陥細胞をDNA損傷事象による致死に対して増感させる。癌細胞は正常細胞よりもG2/Mチェックポイントの阻害に対していっそう感受性であるので、Chk1、Chk2またはChk1およびChk2を阻害し、その結果、G2/Mチェックポイントを阻害し、そしてDNA損傷事象により癌細胞の致死を改良する化合物は、大きい重要性を有する。
このようなDNA損傷事象は下記の事象であることができる：照射または化学療法剤、例えば、ストランド破壊誘導化合物、DNAアルキル化化合物またはトポイソメラーゼインヒビターによるDNAの直接的損傷；有糸分裂紡錘体装置の構築に対する影響の発揮；腫瘍への血液の制限された供給による低酸素ストレス、例えば、抗血管形成薬剤により誘導される低酸素ストレス、またはまた癌細胞に対して固有のゲノム不安定性から生ずる内因的DNA損傷。
実験手順2
Chk1キナーゼアッセイ
昆虫細胞 (Sf-9) 中で発現させ、Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換えChk1-His6-融合タンパク質をキナーゼとして使用した。選択的に、商業的に入手可能なGst-Chk1-融合タンパク質 (Upstate Biotechnology、スコットランド、ヅンデー) を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、ビオチニル化ペプチド
ビオチン-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu‐Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OHを使用し、これは、例えば、会社Biosyntan GmbH (ドイツ国ベルリン-バッハ) から購入することができる。
Chk1 (200 ng/測定点) を60分間22℃において異なる濃度の被検化合物 (0 μMおよび0.001〜30 μMの範囲の濃度) の存在下に30 μlのアッセイ緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.1 mM オルト-バナジン酸ナトリウム、1.0 mM ジチオスレイトール、0.5 μM アデノシン三リン酸 (ATP) 、1.9 μM 基質ペプチド
(ビオチン-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu‐Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH) 、6 nCi/測定点33P-γ-ATP、0.008% NP40、1.5% (v/v) ジメチルスルホキシド] 中でインキュベートした。水性EDTA/ATP溶液 (PBS中の20 mM EDTA、50 μM ATP、1% (v/v) トリトンX-100) 中のストレプトアビジン被覆PVT-SPAビーズ (0.15 mg/測定点、Amersham Biotech. から入手可能である) の懸濁液の添加により、反応を停止させた。
生ずる混合物をさらに16時間22℃においてインキュベートして、ビオチニル化ペプチドをストレプトアビジン被覆PVT-SPAビーズに結合させ、ビーズを沈降させた。引き続いて、Topcount NXT (Perkin-Elmer) 中のシンチレーション測定により、基質ペプチド中に組込まれた33Pの量を評価した。
Chk2キナーゼアッセイ
昆虫細胞 (Sf-9) 中で発現させ、Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換えChk2-His6-融合タンパク質をキナーゼとして使用した。選択的に、商業的に入手可能なGst-Chk2-融合タンパク質 (Upstate Biotechnology、スコットランド、ヅンデー) を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、ビオチニル化ペプチド
ビオチン-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu‐Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OHを使用し、これは、例えば、会社Biosyntan GmbH (ドイツ国ベルリン-バッハ) から購入することができる。
Chk2 (400 ng/測定点) を60分間22℃において異なる濃度の被検化合物 (0 μMおよび0.001〜30 μMの範囲の濃度) の存在下に30 μlのアッセイ緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM MnCl2、0.1 mM オルト-バナジン酸ナトリウム、1.0 mM ジチオスレイトール、1.5 μM アデノシン三リン酸 (ATP) 、8 μM 基質ペプチド
(ビオチン-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu‐Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH) 、15 nCi/測定点33P-γ-ATP、0.008% NP40、1.5% (v/v) ジメチルスルホキシド] 中でインキュベートした。水性EDTA/ATP溶液 (PBS中の20 mM EDTA、50 μM ATP、1% (v/v) トリトンX-100) 中のストレプトアビジン被覆PVT-SPAビーズ (0.25 mg/測定点、Amersham Biotech. から入手可能である) の懸濁液の添加により、反応を停止させた。
生ずる混合物をさらに16時間22℃においてインキュベートして、ビオチニル化ペプチドをストレプトアビジン被覆PVT-SPAビーズに結合させ、ビーズを沈降させた。引き続いて、Topcount NXT (Perkin-Elmer) 中のシンチレーション測定により、基質ペプチド中に組込まれた33Pの量を評価した。
FACS-アッセイ
6ウェルのプレート中の10％ FCSを含有するDMEM培地中で、ヒトHeLa (ATCC CCL-2) 頸部腺癌細胞を3000細胞/cm2の密度にプレートアウトした。48時間インキュベートした後、10% FCSおよび5 μg/mlのブレオマイシン硫酸を補充したDMEM培地と培地を交換した。18時間インキュベートした後、被検化合物を0.03 μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、または30μMの最終濃度に添加した。さらに24時間または48時間インキュベートした後、細胞をトリプシン処理により収集し、透過性とし、70％エタノール中で固定した。DNAをヨウ化プロピジウムで染色し、細胞のDNA含有率を蛍光活性化細胞走査 (FACS) により測定した。細胞周期のG2およびM期に対応する細胞のDNA含有率を有する細胞の部分を評価して、細胞のブレオマイシン誘導G2/M阻止に対する被検化合物の作用を判定した。
Chk1およびChk2の発現および精製
RT-PCRおよび商業的に入手可能なpolyA-RNAからのネステッドPCRにより、コーディング配列をクリーニングした。この目的に使用したプライマーは、遺伝子バンク中の配列情報 (Chk1についてAF 016582、Chk2についてAF 086904) に従い設計した。それぞれの第2のPCRにおけるC末端His6-融合のための調製において、3’-プライマーを使用し、これはChk1およびChk2のコーディング配列の末端における停止コドンを突然変異により除去した。追加の制限部位をプライマーに付加した (5’-プライマーについてEcoRI部位および3’-プライマーについてHindIII部位) 。
cDNAをベクターpT7-Blue (Novagen) 中にクローニングした。Chk1およびChk2のC末端にHis6-配列を導入するために、pT7-BlueプラスミドからのEcoRI/HindIIIフラグメントを細菌発現ベクター 中にクローニングした。これらのpET23a-Chk1およびpET23a-Chk2ベクターから、Chk1- His6またはChk2- His6をコードするDNAフラグメントを切除し、バキュロウイルス-トランスファー-ベクターpVL 1392の中に挿入した。
AcNPVバキュロウイルスゲノムDNA (BaculoGold Transfection Kit、Pharmingen) を使用して、発生したベクターをSf-9の中にトランスフェクトした。この手順により生成したウイルスをプラーク精製し、そしてそれ以上の感染のために増幅した。
組換えChk1- His6融合タンパク質および組換えChk2- His6融合タンパク質をSf-9細胞中で産生させた。Sf-9細胞をウイルスでMOI (感染多重度) = 1に感染させ、引き続いてTNM-FH-培地中で3日間培養した。細胞を溶菌し、遠心 (20000×g) により細胞破片を沈降させた後、融合タンパク質を上清からNi-NTAアフィニティークロマトグラフィー (Superflow、QIAGEN、ドイツ国ヒルデン) により精製し、150 mM NaClおよび2 mM EDTAを含有する50 mM Tris/HCl緩衝液 (pH 7.5) 中に透析した。タンパク質溶液をショック凍結させ、-80 ℃において貯蔵した。
結果
Chk活性を優先的に阻害する化合物を第2図に示す。
阻害IC50 (nM) の結果の概観を下記表2に表す。
Figure 2006508997
参考文献：
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KDR-キナーゼ活性の阻害
KDRキナーゼアッセイ
昆虫細胞 (Sf-9) 中で発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換えKDR-GST-融合タンパク質をキナーゼとして使用した。選択的に、商業的に入手可能なGST-KDR-融合タンパク質 (Proquinase、Freiburg i. Brsg.、ドイツ国) を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、ビオチニル化コポリマーpoly-Glu、Tyr；4:1) [例えば、会社Cisbiointernatinal (フランス国マルクーレ) から購入できる] を使用する。
黒色小体積の384ウェルのマイクロタイタープレート (Greiner、ドイツ国フリッケンハウゼン) 中で、ロットに依存する量のKDR酵素 (約300〜400のdFに調節した) を20分間22℃において異なる濃度の被検化合物 (0 μMおよび0.001〜30 μMの範囲の濃度) の存在下に15 μlのアッセイ緩衝液 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.0、25 mM MgCl2、5 mM MnCl2、0.5 mM オルト-バナジン酸ナトリウム、1.0 mM ジチオスレイトール、1 μM アデノシン三リン酸 (ATP) 、23.5 μg/ml基質ペプチド [ビオチニル化ポリ-(Glu、Tyr；4:1)] 、1.5% (v/v) ジメチルスルホキシド] 中でインキュベートした。水性EDTA-溶液 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中の250 mM EDTA、0.1% (w/v) ウシ血清アルブミン) 中の5 μlの検出試薬 [0.3 μg/ml Eu-W1024-標識化抗ホスホチロシン抗体 (PT66) (Perkin-Elmer) および4.125 μg/ml SA-XL-665 (Cisbiointernational、フランス国マルクーレ)] 溶液の添加により、反応を停止させた。
生ずる混合物をさらに2時間22℃においてインキュベートして、ビオチニル化ペプチドおよび生成物をSA-XL-665およびEU標識化抗ホスホチロシン抗体に結合させた。引き続いて、HTRFリーダー (Discovery、Perkin-Elmer) 中で共鳴エネルギー移動の測定により、基質中に組込まれたホスフェートの量を評価した。
ブランクの読みの除去(EDTA停止反応) 後ホスフェートの組込みを非阻害組込みの50%に阻害するために必要なインヒビター濃度から、IC50値を決定した。
結果
Aktおよび/またはPdkおよびVEGF-R活性を優先的に阻害する化合物を第3図に示す。
阻害IC50 (nM) の結果の概観を下記表3に表す。
Figure 2006508997
 さらに、本発明を添付図面および実施例によりいっそう詳細に説明する。
下記の実施例において、これらの開示する実施例に本発明を限定しないで、開示する発明の実施可能性を証明する。
Figure 2006508997
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化合物の合成
下記の実施例の化合物を前述のスキームに従い合成した。
A1
5-ブロモ-4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ)-2-(4-ピリミジン-2-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン
1a) 5-ブロモ-2,4‐ジクロロピリミジン
5-ブロモウラシル (50g) に、順次にN,N-ジエチルアニリン (60 ml) および塩化ホスホリル (120 ml) を添加し、この混合物を5時間還流させた。揮発性物質を蒸留により除去し、残留物を氷水中に注ぎ、反応混合物をメチルt-ブチルエーテルで抽出する。一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、セライトを通して濾過した。粗生成物を蒸留すると、標題化合物 (63.4g) が得られた。1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 8.69 (s、1H) 。
1b) 5-ブロモ-4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ)-2-クロロ-ピリミジン
アセトニトリル (20 ml) 中の5-ブロモ-2,4‐ジクロロピリミジン (4.56 g) およびトリエチルアミン (3 ml) の溶液に、2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミン (2.45 g) を0℃において少しずつ添加し、この懸濁液を室温において一夜攪拌した。この混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配し、水性相を追加の酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させると、ジクロロメタン/メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィー後、標題化合物 (4.41g) が得られた。1H NMR (300 MHz、CD3OD)：δ/ppm = 2.91 (t、2H、J = 7 Hz) 、3.73 (t、2H、J = 7 Hz) 、6.87 (s、1H) 、7.61 (s、1H) 、8.11 (s、1H) 。
1c) 4-ピロリジン-2-イルメチル-フェニルアミン
THF (5 ml) 中の水素化ナトリウム (油中の60%、220 mg) の懸濁液に、ピロリジン (391 mg) を添加し、この混合物を室温において6時間攪拌し、THF (8 ml) 中の1-ブロモメチル-4-ニトロ-ベンゼン (1.08 g) の溶液を添加し、一夜攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させると、ジクロロメタン/メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィー後、1-(4-ニトロ-ベンジル)-ピロリジン (690 mg) が得られた。1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 1.84 (m、4H) 、2.58 (m、4H) 、3.77 (s、2H) 、7.61 (dbr、2H、J = 9 Hz) 、8.22 (dbr、2H、J = 9 Hz) 。
エタノール (66 ml) 中の1-(4-ニトロ-ベンジル)-ピロリジン (1.37 g) の溶液に、塩化スズ(II)二水和物 (9.0 g) を少しずつ添加し、生ずる混合物を2時間還流させた。この混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、水性相を追加の酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させると、ジクロロメタン/メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィー後、標題化合物 (432 mg) が得られた。 1H NMR (300 MHz、CD3OD)：δ/ppm = 1.85 (m、4H) 、2.65 (m、4H) 、3.61 (s、2H) 、6.72 (d、2H、J = 9 Hz) 、7.11 (d、2H、J = 9 Hz) 。
1d) 5-ブロモ-4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ)-2-(4-ピリミジン-1-イルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン
メタノール(2 ml) 中の5-ブロモ-4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ)-2-クロロ-ピリミジン (60 mg) 、4-ピロリジン-2-イルメチル-フェニルアミン (35 mg) および塩酸 (水中の37%、40 μl) の混合物を一夜還流させた。反応混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させると、ジクロロメタン/メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィー後、標題化合物 (4 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、CD3OD)：δ/ppm = 2.09 (m、4H) 、3.02 (t、2H、J = 7 Hz) 、3.31 (m、4H) 、3.79 (t、2H、J = 7 Hz) 、4.30 (s、2H) 、7.11 (s、1H) 、7.40 (d、2H、J = 9 Hz) 、7.76 (d、2H、J = 9 Hz) 、7.97 (s、1H) 、8.19 (s、1H) 。
A2
2-(4-(アミノメチル)-フェニルアミノ)-4-(プロプ-2-イニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2a) 2,4‐ジクロロ‐5-トリフルオロメチル-ピリミジン
5-トリフルオロメチルウラシル (25 g) に、順次にN,N-ジエチルアニリン (25 g) および塩化ホスホリル (94 g) を添加し、この混合物を18時間還流させた。温室に冷却した後、この溶液を氷 (100 g) 上に注ぎ、10分間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を飽和水性炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過した。エーテルの大部分を除去した後、残留物を190℃および860〜300ミリバールにおいて蒸留すると、標題化合物 (5.8 g) が得られた。1H NMR (300 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 8.83 (s、1H) 。
2b) 2-クロロ-4-(プロプ-2-イニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
アセトニトリル (16 ml) 中の2,4‐ジクロロ‐5-トリフルオロメチル-ピリミジン(3.47 g) の溶液に、アセトニトリル (16 ml) 中のプロパルギルアミン (1.76 g) の溶液を0℃において少しずつ添加し、この混合物を温室に加温し、室温において48時間攪拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させた。ヘキサン/メチルt-ブチルエーテルを使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物 (1.97 g) が得られた。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 2.34 (t、1H、J = 1.5 Hz) 、4.37 (dd、2H、J = 1.5/5 Hz) 、5.53 (brs、1H) 、8.33 (s、1H) 。
2c) 2-(4-(アミノメチル)-フェニルアミノ)-4-(プロプ-2-イニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
メタノール (5 ml) 中の2-クロロ-4-(プロプ-2-イニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン (235 mg) 、N-(4-アミノベンジル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド (410 mg) および塩酸 (水中の37%、0.2 ml) の混合物を1時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、濃縮し、ジクロロメタン/メタノールを使用してシリカを通して濾過し、濾液を蒸発させた。
メタノール (9 ml) 、テトラヒドロフラン (9 ml) およびジエチルエーテル (4.5 ml) 中の残留物の溶液に、水酸化リチウム (150 mg) を添加し、この混合物を6時間還流させ、その後それを酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。水性相を追加の酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させると、ジクロロメタン/メタノールを使用するシリカ上のクロマトグラフィー後、標題化合物 (120 mg) が得られた。1H NMR (300 MHz、CD3OD)：δ/ppm = 2.55 (t、1H、J = 1.5 Hz) 、4.07 (s、2H) 、4.26 (d、2H、J = 1.5 Hz) 、7.39 (d、2H、J = 8 Hz) 、7.86 (d、2H、J = 8 Hz) 。
A3
N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
3a) (3-((5-ブロモ-2-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
0℃においてアセトニトリル (10 ml) 中の5-ブロモ-2,4‐ジクロロ‐ピリミジン (1.4 g) の溶液に、トリエチルアミン (0.94 ml) および3-アミノプロピルカルバミン酸-1,1-ジメチルエチルエステル (1.0 g) を添加した。冷却浴を除去した後、反応混合物を室温において一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に水 (20 ml) を添加した。沈殿を収集し、水およびエーテルで洗浄すると、標題化合物 (1.8 g) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.34 (s、9H) 、1.62 (m、2H) 、2.93 (m、2H) 、3.36 (m、2H) 、6.78 (t、1H) 、7.64 (t、1H) 、8.22 (s、1H) 。
3b) 4-((4-(3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
アセトニトリル(20 ml) 、塩酸溶液 (ジオキシン中の4 M、0.3 ml) および水 (0.3 ml) 中の4-アミノベンゼンスルホンアミド (190 mg) の溶液に、(3-((5-ブロモ-2-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-カルバミン酸-1,1-ジメチルエチルエステル (360 mg) を添加した。生ずる混合物を一夜還流させた。沈殿を収集し、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると、標題化合物 (320 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.86 (m、2H) 、2.78 (m、2H) 、3.51 (m、2H) 、7.23 (s、2H) 、7.75 (d、2H) 、7.79 (d、2H) 、7.96 (m、3H) 、8.19 (s、1H) 、10.38 (t、1H) 。
3c) N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミドトリフルオロアセテート
4-((4-(3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド (120 mg) を、ジメチルホルムアミド (5 ml) 中に懸濁させた。2-ピロールカルボン酸 (50 mg) 、O-(7-アザベンゾチアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (180 mg) 、およびジイソプロピルエチルアミン (0.3 ml) 添加し、生ずる混合物を室温において15分間攪拌した。アセトニトリル/水を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物 (65 mg) が得られた。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.78 (m、2H) 、3.27 (m、2H) 、3.44 (m、2H) 、6.03 (d、1H) 、6.71 (s、1H) 、6.80 (s、1H) 、7.14 (s、2H) 、7.42 (t、1H) 、7.68 (d、2H) 、7.83 (d、2H) 、8.04 (t、1H) 、8.11 (s、1H) 、9.78 (s、1H) 、11.39 (s、1H) 。
A4
N-[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]ピロリジン-1-カルボキシアミド
4a) メチル3-アミノ-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート
メタノール (600 ml) 中の5-ブロモ-2-クロロ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン (15 g) 、メチル3,5-ジアミノベンゾエート (45 g) および濃塩酸 (15 ml) の混合物を65℃において 8時間攪拌した。半分の体積に濃縮した後、水を添加し、沈殿を濾過により集めた。次いで沈殿を水酸化ナトリウム溶液 (1 n) およびジクロロメタンで処理した。次いで有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、蒸発乾固すると、標題化合物 (13.8 g) が得られた。融点：207.5-209℃。
4b) メチル5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニル]プロピル]アミノ]ベンゾエート
N-BOC-p-フェニルアラニン (3.3 g) 、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールハイドレート (1.9 g) およびN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカーボジイミド塩酸塩 (2.37 g) をDMF (30 ml) 中で30分間攪拌した。次いでメチル3-アミノ-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イルニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート (3.88 g) を添加し、この混合物を一夜攪拌した。次いで酢酸エチル (500 ml) を添加し、この反応混合物を引き続いて塩酸 (0.1 n) 、飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥 (Na2SO4) した後、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ジクロロメタン) にかけると、5.36 gの標題化合物が得られた。 ESI-MS：624および626 (M+) 。
4c) 5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]- 3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]安息香酸
メチル5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニル]プロピル]アミノ]ベンゾエート (1.0 g) を、テトラヒドロフラン (20 ml) 、メタノール (20 ml) および水酸化ナトリウム溶液 (2 n；20 ml) の混合物中で48時間攪拌した。蒸発後、水 (50 ml) を残留物に添加した。塩酸 (1 n)で中和すると、沈殿が形成した。沈殿をシリカ上のクロマトグラフィー (ヘキサン/メタノール) にかけると、標題化合物 (450 mg) が得られた。ESI-MS：610および612 (M+) 。
4d) 1,1-ジメチルエトキシ[(1R)-2-[[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-2‐オキソ‐1-(フェニルメチルエチル)エチル]カルバメート
5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]- 3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニル]プロピル]アミノ]安息香酸 (200 mg) 、ジフェニルホスホリルアジド (0.75 ml) およびトリエチルアミン (0.67 ml) をトルエン (40 ml) 中で1.5時間還流させた。次いでピロリジン (0.26 ml) を添加し、この混合物をさらに2時間還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いて飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥 (Na2SO4) および蒸発後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) にかけると、標題化合物 (126 mg) が得られた。ESI-MS：678および680 (M+) 。
4e) N-[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]ピロリジン-1-カルボキシアミド
1,1-ジメチルエトキシ[(1R)-2-[[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-2‐オキソ‐1-(フェニルメチルエチル)エチル]カルバメート (105 ml) および硫酸 (0.5 mL；2 n) を、ジオキシン (5 ml) 中で85℃において3.5時間攪拌した。冷却し、水で希釈した後、飽和NaHCO3溶液を添加し、生ずる沈殿を濾過により集めると、標題化合物 (76 mg) が得られた。ESI-MS：578および580 (M+) 。
A4A
[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-カルバミン酸エチルエステルの合成
ピリジン (5 ml) 中のN-(3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (150 mg、0.30 mmol) の溶液に、N2下に0℃においてエチルクロロホルメート (38.5 mg、0.35 mmol) を添加した。生ずる混合物を0℃において1時間攪拌し、次いで室温において一夜攪拌した。この混合物を水 (3×50 ml) で洗浄した。次いで反応混合物を濃縮した。アセトニトリル/水を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物 (10 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 0.79 (t、3H) 、1.38 (t、2H) 、1.48 (m、4H) 、2.65 (m、2H) 、3.00 (m、4H) 、3.19 (m、2H) 、3.59 (m、2H) 、6.78 (m、1H) 、6.85 (m、2H) 、7.57 (s、1H) 、7.82 (m、2H) 、8.23 (m、1H) 、10.08 (s、1H) 。
A4B
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[(プロピルスルホニル)アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミドの合成
ジクロロメタン (4 ml) 中のN-(3-((4-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (150 mg、0.30 mmol) の溶液に、DIEA (0.16 ml、0.92 mmol) およびDMAP (1.4 mg、0.011 mmol) を0℃において添加し、次いでジクロロメタン (5 ml) 中の1-プロパンスルホニルクロライド (51 mg、0.36 mmol) の溶液を添加した。生ずる反応混合物を0℃において1時間攪拌し、次いで室温において一夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。アセトニトリル/水を使用するHPLCにより精製すると、標題化合物 (67 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO)：δ/ppm = 0.82 (t、3H) 、1.61 (m、2H) 、1.76 (m、2H) 、1.79 (m、4H) 、2.80 (m、2H) 、2.90 (m、2H) 、3.31 (m、4H) 、3.51 (m、2H) 、7. 09 (m、1H) 、7.18 (s、1H) 、7.89 (s、1H) 、8.11 (s、2H) 、8.50 (m、1H) 、10.31 (s、1H) 。
A4C
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミドの合成
1,4-ジオキサン (50 ml) 中のN-(3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (100 mg、0.2 mmol) およびDIEA (0.14 ml、0.8 mmol) の懸濁液に、フェニルイソシアネート (35 mg、0.3 mmol) を添加した。生ずる溶液を一夜攪拌し、濃縮した。粗製残留物をアセトニトリル/水を使用する調製用HPLCにより精製すると、標題化合物 (68 mg) が得られた。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.71 (m、2H) 、1.84 (m、4H) 、3.09 (m、2H) 、3.36 (m、4H) 、3.48 (m、2H) 、6.21 (t、1H) 、6.83 (t、1H) 、7.05 (m、1H) 、7.19 (m、4H) 、7.36 (m、2H) 、7.84 (br s、1H) 、7.92 (s、1H) 、8.16 (s、2H) 、8.47 (s、1H) 、9.71 (s、1H) 。
A4D
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[(エチルアミノ)チオオキソメチル]アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミドの合成
N-(3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (100 mg、0.20 mmol) およびDMF (5 ml) の溶液を、DIEA (0.1 ml、0.6 mmol、3当量) およびエチルチオイソシアネート (15 mg、0.17 mmol、0.9当量) で処理した。生ずる混合物を室温において2時間攪拌した。次いで粗製混合物をアセトニトリル/水を使用するHPLCにより精製すると、標題化合物 (82 mg) が得られた。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.02 (t、3H) 、1.74 (m、2H) 、1.82 (m、4H) 、3.30-3.48 (m、8H) 、7.04-7.16 (m、3H) 、7.37 (m、2H) 、7.88 (s、1H) 、8.08 (m、2H) 。
A4E
[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジンカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-カルバモチオン酸S-エチルエステルの合成
N-(3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (150 mg、0.30 mmol) 、DMF (1.5 ml) およびジクロロメタン (5 ml) の溶液を、DIEA (0.2 ml、1.15 mmol、4当量) で処理し、そしてエチルクロロチオホルメート (41 mg、0.33 mmol、1.1当量) およびジクロロメタン (1 ml) の溶液で処理した。生ずる混合物を室温において30分間攪拌した。
次いで反応混合物をジクロロメタン (30 ml) で希釈し、水 (3×20 ml) で洗浄し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/メタノールを使用するSiO2上のクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物 (112 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.14 (t、3H) 、1.68 (m、2H) 、1.82 (m、4H) 、2.74 (q、2H) 、3.33 (m、2H) 、3.35 (m、4H) 、3.42 (m、2H) 、6.89 (t、1H) 、6.94 (d、1H) 、7.05 (t、1H) 、7.23 (d、2H) 、7.86 (s、1H) 、7.95 (m、2H) 、8.12 (t、1H) 、9.06 (s、1H) 。
A4F
N-[3-[[4-[[3-[(アミノスルホニル)アミノ]プロピル]アミノ]-5-ブロモ-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミドの合成
氷水浴中のt-ブチルアルコール (17 mg、0.23 mmol、1.0当量) およびジクロロメタン (2 ml) の冷却した溶液に、クロロスルホニルイソシアネート (32 mg、0.23 mmol、1.0当量) を添加することによって、クロロ[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-スルファンジオキシドを製造した。
生ずる混合物を0〜5℃において2〜3時間攪拌した。次いで、この溶液をN-(3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (100 mg、0.20 mmol、1当量)およびジクロロメタン (5 ml) の溶液で処理した。次いで、DMAP (20 mg、0.16 mmol) を添加し、次いでDIEA (0.1 ml、0.57 mmol) を滴下した。この混合物を室温において一夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をTFA (2 ml) 中に溶解し、アセトニトリル/水を使用するHPLCにより精製すると、標題化合物 (30 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.76 (m、2H) 、1.82 (m、4H) 、2.92 (m、2H) 、3.36 (m、4H) 、3.45 (m、2H) 、6.48 (s、2H) 、7.04 (d、1H) 、7.14 (t、1H) 、7.21 (d、2H) 、7.82 (s、1H) 、8.05 (m、2H) 。
A5
N-(3-アミノフェニル)-尿素 (A5)
アンモニアを3-ニトロフェニルイソシアネート (1.5 g、9.1 mmol) の溶液を10分間泡立てて通入した。次いで反応混合物を濃縮し、生ずる黄色固体をエーテル (200 ml) で洗浄すると、N-(3-ニトロフェニル)-尿素 (1.35 g、7.5 mmol) が得られた。
N-(3-ニトロフェニル)-尿素 (1.0 g、5.5 mmol) およびメタノール (40 ml) の溶液を10% Pd/C (250 mg) で処理し、H2 (45 psi) 下に2時間配置した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、N-(3-アミノフェニル)-尿素 (828 mg、5.5 mmol) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO)：δ/ppm = 4.90 (s、2H) 、5.66 (s、2H) 、6.08 (dm、J = 8 Hz、1H) 、6.43 (dm、J = 8 Hz、1H) 、
6.70 (t、J = 1.6 Hz、1H) 、6.80 (t、J = 8 Hz、1H) 、8.13 (s、1H) 。
A6
(3-アミノフェニル)-2-(4-モルホリニル)-カルバミン酸エチルエステル
6a) 2-(4-モルホリニル)-(3-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン (20 ml) 中の3-ニトロフェニルイソシアネート (0.5 g、3.0 mmol) および4-(2-アミノエチル)モルホリニル (0.5 ml、3.8 mmol、1.3当量) の溶液を3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル使用するクロマトグラフィー (SiO2) により精製すると、2-(4-モルホリニル)-(3-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル (0.5 g) が得られた。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 2.52 (m、4H) 、2.58 (m、2H) 、3.39 (m、2H) 、3.76 (m、4H) 、5.35 (br s、1H) 、7.43 (t、1H) 、7.87, (m、2H) 、8.20 (m、1H) 。
6b) (3-アミノフェニル)-2-(4-モルホリニル)-カルバミン酸エチルエステル
2-(4-モルホリニル)-(3-ニトロフェニル)-カルバミン酸エチルエステル (0.5 g、1.7 mmol) およびメタノール (50 ml) の溶液を10% Pd/C (150 mg) で処理し、H2 (50 psi) 下に2時間配置した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、標題化合物(320 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 2.52 (m、4H) 、2.68 (m、2H) 、3.52 (br s、2H) 、3.74 (m、4H) 、4.31 (m、2H) 、6.39 (m、1H) 、6.58 (m、1H) 、6.68 (br s、1H) 、6.94 (br s、1H) 、7.09 (m、1H) 。
A7
3-(3-アミノフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
7a) [[(3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ酢酸メチルエステル
ジクロロメタン (250 ml) 中の3-ニトロフェニルイソシアネート (10 g、61 mmol) およびグリシンメチルエステル塩酸塩 (8.4 g、67 mmol、1.1当量) の懸濁液に、トリエチルアミン (10 ml、72 mmol、1.2当量) を0℃において添加した。生ずる溶液を室温において一夜攪拌した。生ずる暗褐色溶液を濃縮し、水中で粉砕すると、淡黄色懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、空気乾燥すると、[[[(3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ酢酸メチルエステル (15 g) が定量的収率で得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 3.64 (s、3H) 、3.89 (d、2H) 、6.67 (t、1H) 、7.52, (t、1H) 、7.68 (dd、1H) 、7.76 (dd、1H) 、8.51 (s、1H) 、9.38 (br s、1H) 。
7b) 3-(3-ニトロフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
6N水性塩酸溶液 (40 ml) およびアセトン (20 ml) 中の[[[(3-ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ酢酸メチルエステル (6.9 g、27 mmol) の懸濁液を、一夜還流攪拌した。生ずる溶液を冷却し、濃縮した。生ずる黄色がかった懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水 (50 ml) 、水性重炭酸ナトリウム溶液 (50 ml) で洗浄し、空気乾燥すると、標題化合物 (4.4 g) が得られた。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 4.09 (s、2H) 、7.78 (t、1H) 、7.89 (dd、1H) 、8.23 (dd、1H) 、8.31 (d、1H) 、8.49 (br s、1H) 。
7c) 3-(3-アミノフェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン
3-(3-ニトロフェニル)- 2,4-イミダゾリジンジオン (4.4 g、20 mmol) およびメタノール (100 ml) の溶液を10% Pd/C (1.0 g) で処理し、H2 (40 psi) 下に2時間配置した。この混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、標題化合物(3.8 g) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 4.02 (s、2H) 、5.23 (br s、2H) 、6.39 (d、1H) 、6.47 (s、1H) 、6.54 (d、1H) 、7.06 (t、1H) 、8.19 (br s、1H) 。
A8
D-[2-[(3-アミノフェニル)アミノ]-2‐オキソ‐1-(フェニルメチル)エチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
アセトニトリル (40 ml) 中の1,3-フェニレンジアミン (1.0 g、10 mmol、2当量) およびN-t-ブトキシカルボニル-D-フェニルアラニンヒドロキシスクシンイミドエステル (1.8 g、5 mmol、1当量) の溶液を一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル使用するクロマトグラフィー (SiO2) により精製すると、標題化合物 (1.2 g) が得られた。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 1.43 (s、9H) 、3.14 (m、2H) 、3.71 (br s、2H) 、4.48 (br s、1H) 、5.21, (br s、1H) 、6.43 (m、1H) 、6.53 (br s、1H) 、7.04 (m、2H) 、7.29 (m、5H) 、7.74 (br s、1H) 。
A9
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(4-チアゾリル)エチル]-4-ピリミジンアミン
水素化リチウムアルミニウム (95%) (1,1 g、27.5 mmol) を乾燥THF (20 ml) 中に懸濁させ、氷水浴で冷却した。THF (10 ml) 中の1,3-チアゾル-4-アセトニトリル (1.0 g、8.06 mmol) の溶液を滴下した。生ずる混合物を室温において一夜攪拌した。反応混合物に、水 (1 ml) 、15% NaOH (1 ml) を添加し、次いで水 (3 ml) を添加した。沈殿した無機固体を濾過し、次いで酢酸エチル (100 ml) で洗浄した。一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、真空濃縮すると、4-チアゾールエタナミンが褐色油 (400 mg、3.12 mmol) として得られた。
この油 (400 mg、3.12 mmol) をCH3CN (10 ml) 中に溶解し、Et3N (0.7 ml、97.5 mmol) で処理し、氷水浴で冷却した。次いで、5-ブロモ-2,4‐ジクロロピリミジン (800 mg、3.51 mmol) を添加した。生ずる混合物を室温において一夜攪拌した。この混合物を真空乾燥し、次いでヘキサン/酢酸エチル使用するクロマトグラフィー (SiO2) により精製すると、標題化合物 (110 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：δ/ppm = 3.13 (t、2H) 、3.86 (m、2H) 、6.74 (t、1H) 、7.11 (s、1H) 、8.12 (s、1H) 、8.83 (s、1H) 。
A10
[3-(2-チアゾリルアミノ)プロピル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル
DMF (20 ml) 中の(3-ブロモプロピル)- カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(1.2 g、5.0 mmol) および2-アミノチアゾール (1.0 g、10 mmol、2当量) の溶液に、Cs2CO3 (2.5 g、7.7 mmol、1.5当量) を添加した。生ずる混合物を85℃においてN2下に一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル (200 ml) で希釈し、水 (3×200 ml) およびブライン (200 ml) で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで真空濃縮すると、油が得られた。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル使用するクロマトグラフィー (SiO2) により精製すると、淡黄色固体 (300 mg) として得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.37 (s、9H) 、1.65 (m、2H) 、2.95 (m、2H) 、3.14 (m、2H) 、6.57 (d、1H) 、6.83 (t、1H) 、6.98 (d、1H) 、7.46 (t、1H) 。
A11
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド
11a) N-[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]-β-アラニン
アセトニトリル (10 ml) 中の5-ブロモ-2,4‐ジクロロピリミジン (1.9 g、4.4 mmol、1当量) の溶液に0℃において、トリエチルアミン (0.672 ml、4.8 mmol、1.1当量) およびH-β-Ala-OtBu HCl (0.8 g、4.4 mmol、1当量) を添加した。冷却浴を除去した後、反応混合物を室温において一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に水 (20 ml) を添加した。沈殿を収集し、水およびエーテルで洗浄すると、N-[5-ブロモ-2-クロロ-4-ピリミジニル]-β-アラニン1,1-ジメチルエチルエステル (0.52 g) が得られた。
アセトニトリル (10 ml) 中のN-[5-ブロモ-2-クロロ-4-ピリミジニル]-β-アラニン1,1-ジメチルエチルエステル (348 mg、1.2 mmol、1当量) の溶液に、水 (1.0 ml) 、ジオキシン (1.0 ml) 中の4.0 M HClおよびN-(3-アミノフェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (520 mg、2.5 mmol、2.1当量) を添加した。生ずる混合物を80℃において一夜攪拌した。この白色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄すると、標題化合物 (500 mg) が得られた。 1H NMR (400 MHz、DMSO)：δ/ppm = 2.15 (t、4H) 、2.79 (t、2H) 、3.55 (t、4H) 、3.89 (m、2H) 、7.45 (m、3H) 、8.10 (s、1H) 、8.40 (d、2H) 、8.80 (t、1H) 、10.65 (s、1H) 。
11b) N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド
DMF (20 ml) 中のN-[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]-β-アラニン (200 mg、0.45 mmol) の溶液に、O-(7-アザベンゾチアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (243 mg、0.64 mmol、1.4当量) 、ジイソプロピルエチルアミン (0.46 ml、2.64 mmol、5.9当量) およびプロピルアミン (32 mg、0.54 mmol、1.2当量) を添加した。生ずる混合物を室温において20分間攪拌した。アセトニトリル/水を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物 (40 mg) が得られた。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 0.50 (t、3H) 、1.07 (m、2H) 、1.54 (t、4H) 、2.16 (t、2H) 、2.70 (m、2H) 、3.08 (t、4H) 、3.45 (m、2H) 、6.80 (d、1H) 、6.92 (t、1H) 、7.02 (d、1H) 、7.63 (s、1H) 、7.69 (t、1H) 、7.91 (s、1H) 、7.96 (s、1H) 、8.39 (t、1H) 、10.13 (s、1H) 。
A12
N-(3-((4-(((3-アミノフェニル)メチル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (ZK 822797/26-AKT) (SY)
N-(3-((5-ブロモ-4-(((3-ニトロフェニル)メチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (350 mg、0.68 mmol) をメタノール (5 ml) および酢酸エチル (15 ml) 中に溶解し、次いで塩化スズ(II)二水和物 (1.0 g、4.44 mmol) を添加した。生ずる混合物を2時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、次いで4 N NaOH (60 ml) およびブライン (80 ml) で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで真空濃縮すると、標題化合物 (288 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.76 (m、4H) 、3.28 (m、4H) 、4.47 (d、2H) 、4.93 (s、2H) 、6.35 (d、1H) 、6.44 (m、2H) 、6.88-7.00 (m、3H) 、7.19 (d、1H) 、7.34 (t、1H) 、7.22 (s、1H) 、7.92 (s、1H) 、7.97 (s、1H) 、9.05 (s、1H) 。
A13
N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[(3-チエニルメチル)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド
THF (30 ml) 中のN-(3-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド (1.0 g、1.97 mmol、0.8当量) の溶液に、2-チオフェンカルボキシアルデヒド (184 mg、1.64 mmol、0.8当量) 、トリエチルアミン (362 mg、3.6 mmol、1.8当量) およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (688 mg、3.25 mmol、1.6当量) を添加した。生ずる混合物をN2下に室温において一夜攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム (30 ml) でクエンチし、酢酸エチル (3×30 ml) で抽出した。反応混合物を濃縮した。アセトニトリル/水を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物 (310 mg) が得られた。1H NMR (400 MHz、DMSO)：δ/ppm = 1.81 (t、2H) 、1.87 (t、4H) 、2.88 (m、2H) 、3.32 (t、4H) 、3.54 (m、2H) 、4.30 (t、2H) 、7.04 (m、2H) 、7.17 (m、3H) 、7.59 (d、1H) 、7.92 (s、1H) 、8.20 (s、1H) 、8.26 (s、1H) 、8.62 (t、1H) 、8.82 (s、2H) 、10.48 (s、1H) 。
A14
N 2 -(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-ブロモ-N 4 -(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミンおよびN-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-エタンイミドアミド
アセトニトリル (10 ml) 、塩化水素 (ジオキシン中の4.0 M、0.15 ml、0.6 mmol) および水 (0.15 ml) 中の5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジアミノベンゼン (105 mg、0.6 mmol、1.2当量) の懸濁液に 、5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]-4-ピリミジン (150 mg、0.5 mmol、1当量) を添加した。生ずる混合物を一夜還流させた。生ずる白色懸濁液を温室に冷却し、濃縮した。粗製残留物をアセトニトリル/水を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、N2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン (50 mg) およびN-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-エタンイミドアミド (22 mg) が得られた。
N2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 2.96 (t、2H) 、3.64 (t、2H) 、6.42 (s、1H) 、7.01 (s、1H) 、7.24 (br t、1H) 、7.44 (d、2H) 、8.06 (s、1H) 、8.97 (s、1H) 、9.39 (s、1H) 。
N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-エタンイミドアミド：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 2.32 (s、3H) 、2.97 (m、2H) 、3.68 (m、2H) 、7.18 (s、1H) 、7.32 (m、1H) 、7.43 (s、1H) 、7.79 (s、1H) 、8.13 (s、1H) 、8.36 (s、1H) 、8.71 (s、1H) 、8.99 (s、1H) 、9.56 (s、1H) 、9.92 (s、1H) 、11.34 (s、1H) 。
A15
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミドおよび (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[2,5-ジオキソ-3-[[(4R)-2-オキソ-4-チアゾリジノニル]カルボニル]-1-イミダゾリジニル]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド
ジメチルホルムアミド (150 ml) 中の3-[3-[[4-[(3-アミノプロピル)アミノ]-5-ブロモ-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン塩酸塩 (6.9 g、13.9 mmol) 、(-)-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボン酸 (2.5 g、17 mmol、1.2当量) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (10 ml、57.4 mmol、4.1当量) の溶液に、O-(7-アザベンゾチアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (6.5 g、17.1 mmol、1.2当量) を0℃において添加した。生ずる溶液を温室に加温し、一夜攪拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮物して、ジメチルホルムアミドを除去した。粗製残留物を水中で粉砕すると、懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、空気乾燥した (約8 g) 。この固体をアセトニトリル/水を使用するHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド (2.8 g) および (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[2,5-ジオキソ-3-[[(4R)-2-オキソ-4-チアゾリジノニル]カルボニル]-1-イミダゾリジニル]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド (72 mg) が得られた。
N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.71 (m、2H) 、3.14 (m、2H) 、3.36 (m、1H) 、3.42 (m、2H) 、3.64 (t、1H) 、4.04 (s、2H) 、4.23 (m、1H) 、6.99 (d、1H) 、7.01 (t、1H) 、7.59 (d、1H) 、7.72 (s、1H) 、7.81 (br s、1H) 、8.16 (m、2H) 、8.29 (s、1H) 、8.34 (s、1H) 、9.99 (br s、1H) 。
(4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[2,5-ジオキソ-3-[[(4R)-2-オキソ-4-チアゾリジノニル]カルボニル]-1-イミダゾリジニル]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ/ppm = 1.64 (m、2H) 、3.12 (m、2H) 、3.38 (m、4H) 、3.79 (m、2H) 、4.02 (s、2H) 、5.04 (d、2H) 、5.12 (d、2H) 、6.94 (d、1H) 、7.34 (t、1H) 、7.56 (d、1H) 、7.69 (s、1H) 、8.08 (s、1H) 、8.18 (s、1H) 、8.26 (s、1H) 、3.37 (s、1H) 、9.79 (br s、1H) 。
Figure 2006508997
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Figure 2006508997
Figure 2006508997
Figure 2006508997
Figure 2006508997
下記の実施例の化合物を前述のスキームに従い合成した。
A16
N-[3-[[(2R)-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]ピロリジン-1-カルボキシアミド
16a) メチル3-アミノ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート
メタノール (600 ml) 中の5-ブロモ-2-クロロ-4-(プロプ-2-イルニルオキシ)ピリミジン (15 g) 、メチル3,5-ジアミノベンゾエート (45 g) および濃塩酸 (15 ml) の混合物を65℃において 8時間攪拌した。半分の体積に濃縮した後、水を添加し、沈殿を濾過により集めた。次いで沈殿を水酸化ナトリウム溶液 (1 n) およびジクロロメタンで処理した。次いで有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、蒸発乾固すると、標題化合物 (13.8 g) が得られた。融点：207.5-209℃。
16b) メチル5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニル]プロピル]アミノ]ベンゾエート
N-BOC-p-フェニルアラニン (3.3 g) 、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールハイドレート (1.9 g) およびN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカーボジイミド塩酸塩 (2.37 g) をDMF (30 ml) 中で30分間攪拌した。次いでメチル3-アミノ-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イルニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート (3.88 g) を添加し、この混合物を一夜攪拌した。次いで酢酸エチル (500 ml) を添加し、この反応混合物を引き続いて塩酸 (0.1 n) 、飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥 (Na2SO4) した後、有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ジクロロメタン) にかけると、5.36 gの標題化合物が得られた。ESI-MS：624および626 (M+) 。
16c) 5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]- 3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]安息香酸
メチル5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニル]プロピル]アミノ]ベンゾエート (1.0 g) を、テトラヒドロフラン (20 ml) 、メタノール (20 ml) および水酸化ナトリウム溶液 (2 n；20 ml) の混合物中で48時間攪拌した。蒸発後、水 (50 ml) を残留物に添加した。塩酸 (1 n)で中和すると、沈殿が形成した。沈殿をシリカ上のクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) にかけると、標題化合物 (450 mg) が得られた。ESI-MS：610および612 (M+) 。
16d) 1,1-ジメチルエトキシ[(1R)-2-[[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-2‐オキソ‐1-(フェニルメチルエチル)エチル]カルバメート
5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]- 3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニル]プロピル]アミノ]安息香酸 (200 mg) 、ジフェニルホスホリルアジド (0.75 ml) およびトリエチルアミン (0.67 ml) をトルエン (40 ml) 中で1.5時間還流させた。次いでピロリジン (0.26 ml) を添加し、この混合物をさらに2時間還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いて飽和NaHCO3溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥 (Na2SO4) および蒸発後、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) にかけると、標題化合物 (126 mg) が得られた。ESI-MS：678および680 (M+) 。
16e) N-[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]ピロリジン-1-カルボキシアミド
1,1-ジメチルエトキシ[(1R)-2-[[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[[(ピロリジン-1-イル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-2‐オキソ‐1-(フェニルメチルエチル)エチル]カルバメート (105 ml) および硫酸 (0.5 mL；2 n) を、ジオキシン (5 ml) 中で85℃において3.5時間攪拌した。冷却し、水で希釈した後、飽和NaHCO3溶液を添加し、生ずる沈殿を濾過により集めると、標題化合物 (76 mg) が得られた。ESI-MS：578および580 (M+) 。
A17
(αR)-α-アミノ-N-[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンプロパンアミド
17a) 1,1-ジメチルエトキシ-[(1R)-2-[[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]カルバメート
テトラヒドロフラン (2 ml) 中の5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]- 3-[[(2R)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]安息香酸 (100 mg) およびトリエチルアミン (25 μl) の混合物に、エチルクロロホルメート (16 μl) を-10℃において添加した。0℃において15分間攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム (19 mg) およびメタノール (1.6 ml) を添加し、室温において一夜攪拌した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、引き続いて有機層を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。乾燥 (Na2SO4) し、蒸発させた後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) にかけると、標題化合物 (40 mg) が得られた。ESI-MS：596および598 (M+) 。
17b) (αR)-α-アミノ-N-[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンプロパンアミド
1,1-ジメチルエトキシ-[(1R)-2-[[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]-2-オキソ-1-(フェニルメチル)エチル]カルバメート (22 mg) および硫酸 (0.3 ml；2 n) を、100℃においてジオキシン (3 ml) 中で2.5時間攪拌した。冷却し、水で希釈した後、飽和NaHCO3溶液を添加し、生ずる沈殿を濾過により集めると、標題化合物 (10 mg) が得られた。
A18
3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[(2-ヒドロキシエチル) アミノ]ベンゼンエタノール
18a) メチル3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾエート
メチル2-アミノ5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート (2 g) 、グルコアルデヒド二量体 (0.7 g) 、シアノホウ水素化ナトリウム (0.49 g) および酢酸 (0.3 ml) をメタノール (100 ml) 中で時間攪拌した。蒸発させ、半分に濃縮した後、NaHCO3溶液および酢酸エチルを残留物に添加した。次いで有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にかけると、標題化合物 (1.1 g) が得られた。融点：179-179.5℃。
18b) 3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]安息香酸
テトラヒドロフラン (6 ml) および水酸化ナトリウム溶液 (2 n；6 ml) の混合物中のメチル3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イルニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾエート (350 mg) を室温において48時間攪拌した。蒸発後、残留物を水で希釈し、生成物が沈殿するまで、酸性化した。濾過し、乾燥すると、標題化合物 (340 mg) が得られた。MS：406および408 (M+) 。
18c) 2-[3-(5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ]-5-ヒドロキシメチルフェニルアミノ]-エタノール
テトラヒドロフラン (4 ml) 中の3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]安息香酸 (57 μl) の混合物に、-10℃においてエチルクロロホルメート (37 μl) を添加した。0℃において15分間攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム (44 mg) およびメタノール (3.6 ml) を添加し、室温において一夜攪拌した。水で希釈した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を引き続いて飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。乾燥 (Na2SO4) および蒸発後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) にかけると、標題化合物 (59 mg) が得られた。CI-MS：393および395 (M+) 。
A19
フェニルメチル[3-[[2-[[3-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート
19a) 1-メチルエチル2,4‐ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート
テトラヒドロフラン (20 ml) 中の2,4‐ジクロロピリミジン-5-カルボニルカルボニルクロライド (5 ml) の予冷溶液 (-40℃) に、イソプロパノール (2.6 ml) を滴下した。次いで反応混合物を温室にし、2時間攪拌した。蒸発後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ジクロロメタン/酢酸エチル) にかけると、標題化合物 (8.2 g) が得られた。1H NMR (300 MHz、CDCl3)：σ/ppm = 1.40 (d、6H、J = 7 Hz) 、5.31 (m、1H) 、9.0 (s、1H) 。
19b) 1-メチルエチル2-クロロ-4-[[3-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート
アセトニトリル (250 ml) 中の1-メチルエチル2,4‐ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート (4.7 g) およびエチルジイソプロピルアミン (3.4 ml) の溶液に、フェニルメチル[3-アミノプロピル]カルバメート (4.2 g) を0℃において添加した。引き続いて、反応混合物を室温において一夜攪拌した。蒸発後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ジクロロメタン/イソプロパノール) にかけると、標題化合物 (5.9 g) が得られた。 ESI-MS：407および409 (M+) 。
19c) 1-メチルエチル2-[(3-ニトロフェニル)アミノ]-4-[[3-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル] アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート
1-メチルエチル2-クロロ-4-[[3-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート (3 g) および3-ニトロアニリン (1 g) を、ジオキシン (150 ml) とジオキシン中の塩酸 (4 n；25 ml) との混合物に添加した。85℃において3.5時間攪拌した後、反応混合物を半濃縮NaHCO3溶液の中に注いだ。標題化合物が沈殿し、これを濾過により単離した（3.5 g）。ESI-MS：509 (M+) 。
19d) フェニルメチル[3-[[5-(ヒドロキシメチル)-2-[(3-ニトロフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート
テトラヒドロフラン (100 ml) 中の1-メチルエチル2-[(3-ニトロフェニル)アミノ]-4-[[3-[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル] アミノ]ピリミジン-5-カルボキシレート (1.7 g) の溶液に、LiAlH4 (410 mg) を0℃において少しずつ添加した。0℃において6時間後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチした。酢酸エチルを添加し、この混合物を濾過した。濾液の蒸発後、残留物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にかけると、標題化合物 (650 mg) が得られた。ESI-MS：453 (M+) 。
19e) フェニルメチル[3-[[5-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-2-[(3-ニトロフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート
フェニルメチル[3-[[5-(ヒドロキシメチル)-2-[(3-ニトロフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート (250 ml) 、クロロ(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシラン (190 mg) および1H-イミダゾール(170 mg) のDMF溶液 (5 ml) を室温において攪拌した (48時間) 。氷水を添加した後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題化合物 (300 mg) が得られた。ESI-MS：567 (M+) 。
19f) フェニルメチル[3-[[2-[(3-アミノフェニル)アミノ]-5-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート
エタノール (30 ml) 中に溶解したフェニルメチル[3-[[5-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-2-[(3-ニトロフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート (244 mg) を、FeSO4七水和物 (1.25 g) 、濃アンモニア溶液 (25%；1.25 ml) および水 (5 ml) の混合物にゆっくり添加した。3時間還流させた後、この混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させると、粗製標題化合物 (230 mg) が得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において使用した。
19g) フェニルメチル[3-[[5-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-2-[[3-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート
アセトニトリル (5 ml) 中のフェニルメチル[3-[[2-[(3-アミノフェニル)アミノ]-5-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート (225 mg) の溶液に、エチルイソシアネート (33 μl) を添加し、この混合物を室温において18時間攪拌した。次いで5滴のアンモニア溶液 (25%) を添加し、沈殿した標題化合物を濾過により単離した (158 mg) 。ESI-MS：608 (M+) 。
19h) フェニルメチル[3-[[2-[[3-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート
フェニルメチル[3-[[5-[[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]-2-[[3-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート (145 mg) を、エタノール (10 ml) と塩酸 (4 n；1 ml) との混合物中で室温において3時間攪拌した。次いで半濃縮したNaHCO3溶液および酢酸エチルを添加した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、蒸発させると、標題化合物 (120 mg) が得られた。ESI-MS：494 (M+) 。
20A
1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素
20a) 2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
4-ニトロアニリン (50 g) をピリジン (500 ml) 中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物 (52.2 ml) を0℃においてゆっくり添加し、室温において一夜攪拌した。ピリジンを減圧下に蒸留除去し、固体を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、82 g (97%) の2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミドが得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において直接使用した。
20b) 2,2,2-トリフルオロ-N-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミド
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド (30 g) を酢酸エチル (500 ml) 中に溶解し、Pd/C (10%、3 g) を添加した。室温において3時間水素化 (1バール、温室) した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、20.6 g (79%) の2,2,2-トリフルオロ-N-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミドが得られた。ESI-MS：205。
20c) N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-トリフルオロアセトアミド
5-ブロモ-4-[2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ-2-クロロピリミジン (5 g、手順1bに従い製造した) をアセトニトリル (100 ml) 中に溶解し、2,2,2-トリフルオロ-N-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミド (3.37 g) およびジオキシン中のHCl溶液 (4 M、10 ml) を添加し、反応混合物を一夜加熱還流させた。反応混合物を温室に冷却し、沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-トリフルオロアセトアミドの収量：7.6 g (90％) 。ESI-MS：471。
20d) N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン
N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-トリフルオロアセトアミド (1 g、1.9 mmol) をTHF (10 ml) 、MeOH (10 ml) および水 (5 ml) 中に溶解し、LiOH (455 mg) を室温において一度に添加した。反応混合物を室温において2日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルおよび水中に溶解し、を酢酸エチル (3×) で抽出した。一緒にした有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、350 mgのN2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミンが得られた。ESI-MS：375。
20e) 1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素
シクロプロピルアミン (0.275 mmol) をTHF (2 ml) 中に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール (0.28 mmol) を添加した。反応混合物を室温において一夜攪拌し、N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン (0.26 mmol) をTHF (3 ml) およびDMF (1 ml) 中の溶液として添加し、反応混合物を一夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュマスターカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH 9:1) により精製すると、12.5 mgの1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素が得られた。ESI-MS：474。
Figure 2006508997
Figure 2006508997
 下記の実施例の化合物を前述のスキームに従い合成した。
A21
1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素
21a) 2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
4-ニトロアニリン (50 g) をピリジン (500 ml) 中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物 (52.2 ml) を0℃においてゆっくり添加し、室温において一夜攪拌した。ピリジンを減圧下に蒸留除去し、固体を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、82 g (97%) の2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミドが得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程において直接使用した。
21b) 2,2,2-トリフルオロ-N-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミド
2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド (30 g) を酢酸エチル (500 ml) 中に溶解し、Pd/C (10%、3 g) を添加した。室温において3時間水素化 (1バール、温室) した後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、20.6 g (79%) の2,2,2-トリフルオロ-N-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミドが得られた。ESI-MS：205。
21c) N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-トリフルオロアセトアミド
5-ブロモ-4-[2-(1H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ-2-クロロピリミジン (5 g、手順1bに従い製造した) をアセトニトリル (100 ml) 中に溶解し、2,2,2-トリフルオロ-N-(4-アミノ-フェニル)-アセトアミド (3.37 g) およびジオキシン中のHCl溶液 (4 M、10 ml) を添加し、反応混合物を一夜加熱還流させた。反応混合物を温室に冷却し、沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-トリフルオロアセトアミドの収量：7.6 g (90％) 。ESI-MS：471。
21d) N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン
N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-トリフルオロアセトアミド (1 g、1.9 mmol) をTHF (10 ml) 、MeOH (10 ml) および水 (5 ml) 中に溶解し、LiOH (455 mg) を室温において一度に添加した。反応混合物を室温において2日間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルおよび水中に溶解し、を酢酸エチル (3×) で抽出した。一緒にした有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、350 mgのN2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミンが得られた。ESI-MS：375。
21e) 1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素
シクロプロピルアミン (0.275 mmol) をTHF (2 ml) 中に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール (0.28 mmol) を添加した。反応混合物を室温において一夜攪拌し、N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン (0.26 mmol) をTHF (3 ml) およびDMF (1 ml) 中の溶液として添加し、反応混合物を一夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュマスターカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH 9:1) により精製すると、12.5 mgの1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素が得られた。ESI-MS：474。
A21A
1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-尿素
シクロプロピルアミン (0.275 mmol) をTHF (2 ml) 中に溶解し、カルボニルジイミダゾール (0.28 mmol) を添加した。反応混合物を室温において一夜攪拌し、N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン (0.26 mmol、手順21に従い製造した) をTHF (3 ml) およびDMF (1 ml) 中の溶液として添加し、反応混合物を一夜攪拌した。減圧下に溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュマスターカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH 9:1) により精製すると、23 mgの1-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-3-シクロプロピル-チオ尿素が得られた。ESI-MS：458。
A22
5-ブロモ-N2-(4-ブチルアミノ-フェニル)-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン
N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン (1 g、0.26 mmol、手順21に従い製造した) をMeOH (10 ml) 中に溶解し、ブタノール (0.261 ml、2.9 mmol) を室温において添加し、反応混合物を室温において20分間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム (266 mg、3.6 mmol) を添加し、反応混合物を室温において一夜攪拌した。酢酸エチル/重炭酸塩溶液 (3×) で抽出した後、一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュマスターカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH 95:5) により精製すると、5-ブロモ-N2-(4-ブチルアミノ-フェニル)-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン (130 mg) が得られた。ESI-MS：431。
A23
N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-4-メタンスルホニル-3-ニトロ-ベンズアミド
23a) 4-メチルスルホニル-3-ニトロ-安息香酸
4-クロロ-3-ニトロ安息香酸 (10 g) をエタノール (50 ml) および水 (50 ml) 中に懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム (4.16 g) を少しずつ添加した。反応混合物を5分間加熱還流させ、NaSMe (6.95 g) をこの温度において一度に添加した。反応混合物をさらに3時間還流下に攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿を濾過により集めると、4-メチルスルホニル-3-ニトロ-安息香酸 (11 g、定量的) が得られた。この物質をそれ以上精製しないで次の工程 (手順23b) において使用した。
23b) 4-メタンスルホニル-3-ニトロ-安息香酸
4-メチルスルホニル-3-ニトロ-安息香酸 (1 g、4.69 mmol) をメタノール (25 ml) 中に溶解し、5℃に冷却した。水 (20 ml) 中のOxone（商標）の溶液を同一温度において少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度において一夜攪拌し、メタノールを減圧下に除去した。この懸濁液を水で希釈し、固体を濾過し、真空乾燥すると、4-メタンスルホニル-3-ニトロ-安息香酸が89%の収率 (960 mg) で得られた。ESI-MS：246。
23c) N-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-4-メタンスルホニル-3-ニトロ-ベンズアミド
4-メタンスルホニル-3-ニトロ-安息香酸 (72 mg、0.29 mmol) をDMA (3 ml) 中に溶解し、塩化チオニル (0.29 mmol) を周囲温度において添加した。この混合物を5分間攪拌した後、N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-ピリミジン-2,4-ジアミン (100 mg、0.26 mmol、手順21に従い製造した) を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。重炭酸塩溶液および酢酸エチル (3×) で抽出した後、一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカ上のフラッシュマスターカラムクロマトグラフィーにより精製すると、37 mgのN-(4-{5-ブロモ-4-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-4-メタンスルホニル-3-ニトロ-ベンズアミド (23%の収率) が得られた。ESI-MS：602。
A24
[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸ブチルエステル
N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-プロプ-2-イルニル-ピリミジン-2,4-ジアミン (0.31 mmol、手順21に従い製造した) をTHF (20 ml) 中に溶解し、チエニルアミン (0.33 mmol) およびブチルクロロホルメート (0.33 mmol) を室温において添加し、出発物質が消失するまで (TLC、3時間) 、反応混合物をこの温度において攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸ブチルエステルを濾過により単離した。収量：91 mg (70%) 。ESI-MS：419。
A25
1-アリル-3-[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-チオ尿素
N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-プロプ-2-イルニル-ピリミジン-2,4-ジアミン (100 mg、0.3 mmol、手順21に従い製造した) をアセトニトリル (10 ml) 中に溶解し、アリルイソチオシアネート (1 ml) を室温において添加した。反応混合物を3時間還流下に加熱し、溶媒を減圧下に除去し、1-アリル-3-[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-チオ尿素をアセトン/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させた。収量：37 mg。ESI-MS：418。
A26
1-[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-エチル-尿素
N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-プロプ-2-イルニル-ピリミジン-2,4-ジアミン (100 mg、0.3 mmol、手順21に従い製造した) をアセトニトリル (10 ml) 中に溶解し、エチルシアネート (0.5 ml) を室温において添加した。反応混合物を5時間還流下に加熱し、次いで温室に冷却し、一夜攪拌した。固体を濾去し、高い真空下に乾燥すると、47 mgの1-[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-エチル-尿素が得られた。ESI-MS：390。
A27
1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホン酸[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド
N2-(4-アミノ-フェニル)-5-ブロモ-N4-プロプ-2-イルニル-ピリミジン-2,4-ジアミン (100 mg、0.3 mmol、手順21に従い製造した) をアセトニトリル (10 ml) およびトリエチルアミン (1 ml) 中に溶解し、1-メチル-1H-イミダゾル-4-スルホニルクロライド (120 mg、0.66 mmol) を室温において添加した。反応混合物を5時間還流下に攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン 1:1) により精製すると、収量41 mgの1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホン酸[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミドが得られた。ESI-MS：433。
前述の化合物と同様にして、下記の実施例の化合物を製造した。
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図1-1は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-2は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-3は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-4は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-5は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-6は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-7は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図1-8は、Akt、Pdkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-1は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-2は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-3は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-4は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-5は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-6は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図2-7は、Chkキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図3-1は、Aktおよび/またはPdkおよびVEGF-Rキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図3-2は、Aktおよび/またはPdkおよびVEGF-Rキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図3-3は、Aktおよび/またはPdkおよびVEGF-Rキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。 図3-4は、Aktおよび/またはPdkおよびVEGF-Rキナーゼを優先的に阻害する好ましい化合物を示す。

Claims (22)

  1. 下記一般式の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    Figure 2006508997
     式中、
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アリールまたは基-NO2、-NH2、-NR3R4、-C1-6-アルキル-NR3R4、-N(C1-6-ヒドロキシアルキル)2、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-CONH-C1-6-アルキル-COOH、-SO2-CH3もしくは4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ-3-イルを表すか、あるいは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、シアノで、または基-COOR5、-CONR8R9、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-R7-(CO)-NR8R9、-SO2-NHR3、-O-(CO)-R5または-O-(CO)-C1-6-アルキル-R5で置換されていてもよいC1-6-アルキルを表し；
    Xは酸素原子または基-NH-もしくは-NR3R4を表し；
    R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシメチル、C1-6-アルキル、シアノまたは基-COOH、-COO-イソプロピル、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOHもしくは-NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-アルキルを表し、ここでC1-6-アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンで置換されていてもよく；
    R2は水素または基-NH-(CO)-アリールもしくはC1-6-アルキルを表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子で中断されていてもよく、あるいは基-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-アルキル、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)O-CH2-フェニル、-NH-(CO)H、-NH(CO)-R5、-NH(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-アルキル、-COOH、
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよく、ここでアリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-(CO)-C(CH2)-C2H5、-COOR6、-COOC(CH3)3で置換されていてもよく、あるいは
    R2はC3-アルキニルを表し；
    R3またはR4は、各場合において互いに独立して、水素またはC1-6アルキルを表し、前記アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで置換されていてもよく、あるいは
    R3およびR4は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-COOHまたはC1-6-アルキル-NH2で置換されていてもよく；
    R5は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル環、アリール、ヘテロアリール、基-(CO)-NH2またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環を表し、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく；
    そしてC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル環、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよいか、あるいは基-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-アルキル-NH-(CO)-C1-6-アルキル、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-アリール、-SH、-S-C1-6-アルキル、-SO2-NR8R9で置換されていてもよく、ここでアリールそれ自体は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシで置換されていてもよく；
    R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはフェニルを表し、ここでC1-6-アルキルはC3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく；
    R7は水素またはC1-6-アルキルを表し；
    R8またはR9は、各場合において互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールまたは基R10を表し、ここでC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシまたは基-COOH、-NO2、-NR8R9、-N(C1-6-アルキル)2またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく；あるいは
    R8およびR9は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシまたは基-NR8R9、-NH(CO)-R5、ヒドロキシ-C1-6-アルキルまたは-COOHで置換されていてもよく；そして
    R10は-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールまたは-SO2-NH2または-SO2-C1-6-アルキルを表し、ここでアリールは-C1-6-アルキルで置換されていてもよく、ただし
    Xが-NR3R4を表すとき、R2は置換基を表さず、
    AおよびBが水素を表し、Xが-NH-を表し、そしてR2がC1-6-アルキルを表すとき、R1は-NH-(CO)-(CH2)2-COOHまたは-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5を表し、
    Aが-(CO)-OC2H5またはヒドロキシを表し、Bが水素を表し、Xが酸素を表し、R1がハロゲンを表すとき、R2はC3-アルキニルを表し、
    Aが-(CO)-OC2H5またはヒドロキシを表し、Bが水素を表し、Xが-NH-を表し、R1が-NO2を表すとき、R2はC3-アルキニルを表し、
    Aが-(CO)-OCH3を表すとき、Xは酸素を表し、R1はハロゲンを表し、R2はC3-アルキニルを表し、そしてBは-NH2、-NHC2H4OH、-N(C2H4OH)2、−NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3を表し、
    Aが-(CO)-OCH3を表すとき、Xは−NH-を表し、R1はハロゲンを表し、R2は-C2H4-イミダゾリルを表し、そしてBは水素-NH2を表し、
    Aが-NHSO2-CH3を表すとき、Bは水素を表し、Xは-NH-を表し、R1はハロゲンを表し、そしてR2は-C2H4-イミダゾリルを表し、
    R1が-COO-イソプロピルを表すとき、Xは-NH-を表し、そしてR2はC3-アルキニルを表し、そしてAまたはBは互いに独立して基-NO2または-NH-(CO)-CF3を表し、
    R1がハロゲンを表し、Xが-NH-を表し、Bが水素を表し、そしてR2が-NH2で置換されたC1-6-アルキルを表すとき、Aは−NH-(CO)-C6-シクロアルキル-NH2を表し、
    R1がハロゲンを表し、Xが-NH-を表し、Bが-S-CH3を表し、そしてR2がイミダゾリルを表すとき、Aは基
    Figure 2006508997
     を表す。
  2. 各記号が下記の意味を有する、請求項1に記載の一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、テトラゾリルまたは基-NH2、-NR3R4、-C1-6-アルキル-NR3R4、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-C1-6-アルキル-COOH、-COOH、-CONH2、-CONH-C1-6-アルキル-COOHを表すか、あるいは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシで、または基-COOH、-CONR8R9、-NH-SO2-CH3または-NR8R9で置換されていてもよいC1-6-アルキルを表し；
    Xは基-NH-または-NR3R4を表し；
    R1はシアノ、水素、ハロゲンまたはC1-6-アルキルを表し、ここでC1-6-アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンで置換されていてもよく；
    R2は水素または基-NH-(CO)-アリールまたはC1-6-アルキルを表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、C3-6-ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の位置において1または2以上の窒素原子で中断されていてもよく、あるいは基-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6アルキル、-NH-(CS)-NR8R9、-NH(CO)-R5、-NH(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-アルキル、-COOHで置換されていてもよく、ここでアリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、C1-6-アルキル、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-COOR6、
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよく；
    R3またはR4は、各場合において互いに独立して、水素またはC1-6-アルキルを表し、前記アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで置換されていてもよく；あるいは
    R3およびR4は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環はC1-6アルキル、C1-6-アルキル-COOHまたはC1-6-アルキル-NH2で置換されていてもよく；
    R5は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル環、ヘテロアリール、基-(CO)-NH2またはC3-6-ヘテロシクロアルキル環を表し、前記C3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、
    そしてC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル、上に定義したC3-6-ヘテロシクロアルキル環、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、あるいは基-NR8R9、-NO2、-NR7-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-アルキル-NH-(CO)-C1-6-アルキル、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、-CO-NR8R9、-SO2-アリール、-SH、-S-C1-6-アルキル、-SO2-NR8R9で置換されていてもよく、ここでアリールそれ自体は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンまたはヒドロキシ、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシで置換されていてもよく；
    R7は水素またはC1-6-アルキルを表し；
    R8またはR9は、各場合において互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールまたは基R10を表し、ここでC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルコキシまたは基-COOH、-NO2、またはC3-6ヘテロシクロアルキル環で置換されていてもよく、前記環は1または2以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく；あるいは
    R8およびR9は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキルまたは基-NR8R9、-NH(CO)-R5もしくは-COOHで置換されていてもよく；そして
    R10は-SO2-NH2、-SO2-C1-6-アルキル、-SO2-アリール、または-SO2-ヘテロアリールを表し、ここでアリールは-C1-6-アルキルで置換されることができる。
  3. 各記号が下記の意味を有する、請求項1または2に記載の一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素、テトラゾリルまたは基-N(CH3)2、-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-ペンチル、-NH-(CO)-ヘキシル、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-C3H7、-NH-(CO)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-C2H4-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH3、-NH-(CO)-CH(NH2)-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(NH-(CO)-CH3)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-ピペリジニル)、-NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-ピペリジニル)、-NH-(CO)-CH2-NH(CH3)、-CH2-N(CH3)2、-NH-(CO)NH-CH2-COOH、ヒダントイニル、-CH2-COOHを表し、ここでピロリジニルはヒドロキシまたは基-NH2、-N(CH3)2または-NH-CO-CH3で置換されていてもよく、そしてヒダントイニルは-CH3、-CH2-COOHまたは-(CO)-チアゾリジノイルで置換されていてもよく；
    Xは基-NH-を表し；
    R1はハロゲンを表し；そして
    R2は水素または基-NH-(CO)-フェニルまたは-C2H4-、-C3H6-を表し、両方は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、2-オキサゾリニル、ピペリジニル、-NH2、-NH-CH2-チエニル、-NH-ピリジニル-NO2、-NH-チアゾリル、-SO2-チエニル、-SO2-NH2、-SO2-CH3、-SO2-C3H7、-COOH置換ピロリジノニル、-NH-(CO)-NH-チエニル、-NH-(CO)-NH-フェニル、-NH-(CO)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、-NH-(CO)-S-C2H5、-NH-(CS)-NH-C2H5、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-チエニル、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C2H5、-COOHで置換されていてもよく、ここでフェニルまたはイミダゾリル、チアゾリルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、-CH3、-NH-(CO)-CH2-NH2、-COOC2H5、-COOC(CH3)3、
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよい。
  4. 各記号が下記の意味を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素または基-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-ピペリジニル、-NH-(CO)-モルホリニル、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-ヒドロキシフェニル、ヒダントイン (-CH3で置換されていてもよい) を表し；
    Xは基-NH-を表し；
    R1はハロゲンを表し；そして
    R2は水素または-C2H4-イミダゾリルまたは-C3H7を表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるように基-NH-CH2-チエニル、-NH-(CO)-C2H5、-NH-(CO)-C(CH3)3、
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよい。
  5. 下記の化合物である請求項4に記載の一般式 (I) の化合物：
    N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[[1-(トリフルオロメチル)シクロブチル]カルボニル]アミノ]プロピル]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[1-オキソ-3-(フェニルスルホニル)プロピル] アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N-[3-[[4-[[3-[[(1-アミノシクロペンチル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-5-ブロモ-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[4-[[3-[[(1-アミノシクロブチル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-5-ヨード-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N1-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-1,1-シクロペンタンジカルボキシアミド、
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリンカルボキシアミド、
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリンカルボキシアミド、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン、
    N’-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-N-エチル-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-尿素、
    N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-(2,2-ジメチル-1-オキソプロピル)アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(1-アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-アミノ-2-フェニルアセチル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]- 2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N1-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[[(2S)-2-ピロリジニルカルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]- 4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]- 1,1-シクロプロパンジカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル] -2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-4-モルホリンカルボキシアミド、
    N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-(3-((5-ブロモ-4-((3-((2-チエニルカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N1-(3-((5-ブロモ-2-((3-((1-ピロリジニルカルボニル)アミノ)フェニル)アミノ)-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-1,1-シクロプロパンジカルボキシアミド、
    N-(3-((5-ブロモ-4-((3-((1-オキソプロピル)アミノ)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-(3-((5-ヨード-4-((3-((2-チエニルカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[[(2S)-5-オキソ-2-ピロリジニル]カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[[(2S)-4-オキソ-2-アゼチジニル]カルボニル]アミノ] プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリンカルボキシアミドまたは
    N-[3-[[4-[[3-[[(1-アミノシクロブチル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-5-ブロモ-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]−1-ピロリジンカルボキシアミド。
  6. 各記号が下記の意味を有する、請求項1に記載の一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素または基-NO2、-NH2、-NR3R4、-N(C1-6-ヒドロキシアルキル)2、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-SO2-CH3、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ-3-イルまたはC1-6-アルキルを表し、前記C1-6-アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにシアノ、ハロゲン、ヒドロキシで、または基-NH2、-NH(CO)-R5、-SO2-NHR3、-COOR5、-CONR8R9、-O-(CO)-R5、-O-(CO)-C1-6アルキル-R5で置換されていてもよく；
    Xは酸素原子または基-NH-を表し；
    R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシメチルまたは基-COOH、-COO-イソプロピル、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOHまたは-NH-(CO)-(CH2)2-COO- C1-6-アルキルを表し；
    R2はC1-6-アルキルを表し、前記C1-6-アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、イミダゾリルまたは基-NH2、-NH-(CO)O-CH2-フェニル、-NH-(CO)H、-NH-(CO)-フェニル、-NH-(CO)-CH2-O-フェニル、-NH-(CO)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-フェニル、-NH-(CO)- CH2-CH(CH3)-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH、
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよく、ここで前記フェニルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、C1-6-アルキルまたは-(CO)-C(CH2)-C2H5で置換されていてもよく；あるいは
    R2はC3-アルキニルを表し；
    R3またはR4は、各場合において互いに独立して、水素またはC1-6-アルキルを表し、前記アルキルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、フェニルまたはヒドロキシフェニルで置換されていてもよく；あるいは
    R3およびR4は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環はC1-6-アルキル、C1-6-アルキル-COOHまたはC1-6-アルキル-NH2で置換されていてもよく；
    R5はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキルまたはフェニルを表し、各々は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、ヒドロキシ、フェニルで置換されていてもよく、あるいは基-NH2、-NH(CO)-O-C1-6-アルキルで置換されていてもよく、ここでフェニルそれ自体は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲンまたはヒドロキシまたはC1-6-アルキルで置換されていてもよく；
    R6はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはフェニルを表し；
    R7は水素またはC1-6-アルキルを表し；
    R8またはR9は、各場合において互いに独立して、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、アリールまたはフェニルを表し、ここでアリールまたはフェニルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシまたは基-NO2もしくは-N(C1-6-アルキル)2で置換されていてもよく；あるいは
    R8またはR9は一緒にC3-6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環は少なくとも1つの窒素原子を含有し、そして1または2以上の酸素原子および/または硫黄原子で中断されていてもよく、そして/または環中で1または2以上の-(CO)-基で中断されていてもよく、そして/または環中に1または2以上の可能な二重結合を含有してもよく、ここでC3-6-ヘテロシクロアルキル環は-NH2で置換されていてもよい。
  7. 各記号が下記の意味を有する、請求項1または6に記載の一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、水素または基-NH-C2H4-OH、-NH-CH2-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-フェニル-NH2、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH2-ヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH2-メチルフェニル、-NH-(CO)-C2H4-ジヒドロキシフェニル、-NH-(CO)-CH(OH)-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH)、-NH-(CO)-C(CH3)2NH2、-NH-(CO)-NH(C2H5)、-CH2OH、-(CO)-NH-シクロプロピル、-(CO)-NH-CH(CH3)2を表し、ここでピロリジニルはヒドロキシまたは基-NH2で置換されていてもよく；
    Xは酸素原子または基-NH-を表し；
    R1はハロゲンまたはヒドロキシメチルを表し；そして
    R2は-C2H5を表し、これは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにヒドロキシ、イミダゾリルで置換されていてもよいか、あるいは-C3H7または-C4H8を表し、これらは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるように-NH2、-NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH、-NH-(CO)-フェニル、-NH-(CO)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-フェニル、-NH-(CO)-CH2-O-フェニル、-NH-(CO)O-CH2-フェニル、-NH-(CO)-CH(NH2)CH2-フェニル、
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよく、ここでフェニルは1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるようにハロゲン、-CH3または-(CO)-C(CH2)C2H5で置換されていてもよく；あるいは
    R2はC3-アルキニルを表す。
  8. 下記の化合物である請求項7に記載の一般式 (I) の化合物：
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、
    N-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-[[(5-オキソ-2-ピロリジニル)カルボニル]アミノ]プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[2-(4-ブロモ-フェニル)-アセチルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸(3-{5-ブロモ-4-[3-(2-p-トリル-アセチルアミノ)-プロピルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)アセチルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸{3-[5-ブロモ-4-(3-{2-[2,3-ジクロロ-4-(2-メチレン-ブチリル)-フェノキシ]-アセチルアミノ}-プロピルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸[3-(5-ブロモ-4-{3-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ブチリルアミノ]-プロピルアミノ}-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸(3-{5-ブロモ-4-[3-(3-ブロモ-ベンゾイルアミノ)-プロピルアミノ]-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド、
    N-(3-((4-((4-アミノブチル)アミノ)-5-ブロモ-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    N-[3-[[(2S)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]-ピロリジン-1-カルボキシアミド、
    N-[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]-ピロリジン-1-カルボキシアミド、
    (αR)-α-アミノ-N-[3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンゼンプロパンアミド、
    2-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-5-ヒドロキシメチル-フェニルアミノ]-エタノール、
    (2R)-アミノ-N-[3-ヒドロキシメチル-5-(4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド、
    3-((2R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-5-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-シクロプロピル-ベンズアミド、
    3-((2R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-5-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピル-ベンズアミド、
    フェニルメチル[3-[[2-[[3-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ]プロピル]カルバメート、
    ピロリジン-1-カルボン酸(3-{4-[3-((2R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)プロピルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド、
    ピロリジン-1-カルボン酸(3-{4-[3-((2S)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)プロピルアミノ]-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ}-フェニル)-アミド、
    2-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-エタノール、
    1-アミノ-シクロペンタンカルボン酸[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
    1-アミノ-シクロペキサンカルボン酸-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
    (2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド、
    (2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-フェニル-プロピオンアミド、
    2-{[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニルアミノ]-メチル}-フェノール、
    (2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド、
    N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(3,4-ジヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド、
    N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-(2S)-フェニル-アセトアミド、
    N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-(2R)-フェニル-アセトアミド、
    (2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、
    (2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-ヒドロキシ-プロピオンアミド、
    2-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-2-メチル-プロピオンアミド、
    (2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド、
    (2S)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-プロピオンアミド、または
    (2R)-アミノ-N-[3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-3-p-トリル-プロピオンアミド。
  9. 各記号が下記の意味を有する、請求項1に記載の一般式 (I) の化合物ならびにすべての関係する同位体、ジアスレオマー、鏡像異性体、溶媒和物、多形体またはそれらの薬学上許容される塩：
    AまたはBは、各場合において互いに独立して、ハロゲン、水素または基-SO2-CH3、-NO2、-NH2、-CF3、-CH2-NH-(CO)-NH2、-CH2-ピロリジニル、-NH-(CO)-CH3、-NH-(CO)-ヘキシル-NH2、-NH-(CO)-フェニル、-NH-(CO)-ピロリジニル、-NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-フェニル、-NH-(CO)-OCH3、-NH-(CO)-OCH(CH3)2、-NH-(CO)-OC2H4-モルホリノ、-NH-(CO)-NH-シクロプロピル、-NH-(CO)-モルホリノ、-NH-(CO)-NH-C2H4-モルホリノ、-NH-(CO)-NH-ヒドロキシシクロアルキル、ヒダントイニルを表し、ここでピロリジニルはヒドロキシまたは基-NH2で置換されていてもよく、そしてヒダントイニルは基-CH3または-(CO)-チアゾリジノニルで置換されていてもよく；
    Xは基-NH-を表し；
    R1はハロゲンを表し；そして
    R2は-CH2-ジヒドロキシフェニル、-C2H4-イミダゾリル、または-C3H7を表し、前記基は1または2以上の位置において同一であるか、あるいは異なるように
    Figure 2006508997
     で置換されていてもよい。
  10. 下記の化合物である請求項7に記載の一般式 (I) の化合物：
    4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-ヨード-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)メチル)-尿素、
    1-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)メチル)-ピロリジノール、
    (3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-カルバミン酸メチルエステル、
    N2-(3-アミノフェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-N’-シクロプロピル-尿素、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-4-モルホリンカルボキシアミド、
    (3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-カルバミン酸1-メチルエチルエステル、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-メタンスルホンアミド、
    N2-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-N’-(2-(4-モルホリニル)エチル)-尿素、
    N2-(3-アミノ-5-クロロフェニル)-5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-2,4-ピリミジンジアミン、
    (3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-カルバミン酸2-(4-モルホリニル)エチルエステル、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-N’-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-尿素、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-アセトアミド、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-ベンズアミド、
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン、
    1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、
    1-[3-[[2-[[3-[[(1-アミノシクロヘキシル)カルボニル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-ブロモ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]フェニル]アミノ]-5-クロロ-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-1-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン、
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシアミド、
    N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2,2-ジメチル-プロパンジアミド、
    3-[3-[[5-ブロモ-4-[[3-(2-オキソ-1-ピロリジニル)プロピル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]フェニル]-2,4-イミダゾリジンジオン、
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミドまたは
    (4R)-N-[3-[[5-ブロモ-2-[[3-[2,5-ジオキソ-3-[[(4R)-2-オキソ-4-チアゾリジニル]カルボニル]-1-イミダゾリジニル]フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]プロピル]-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシアミド。
  11. 下記の構造を有する化合物：
    N-(3-((4-((3-アミノメチル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル-1-ピロリジン-カルボキシアミド、
    4-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-1-ナフタレン酢酸、
    5-[[5-ブロモ-4-[[2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル]アミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-1H-インドール-2-カルボン酸、エチルエステル、
    5-ブロモ-N4-[2-(1H-イミダゾル-5-イル)エチル]-N2-(2-メチル-6-キノリニル)-2,4-ピリミジンジアミン、
    4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンズアミド、
    4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-ヨード-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)- 2-ピリミジニル)アミノ)-ベンズアミド、
    3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)- 2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    5-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾリル-2-オン、
    3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-安息香酸メチルエステル、
    3-アミノ-5-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-安息香酸メチルエステル、
    N-((3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)メチル)-メタンスルホンアミド、
    4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-安息香酸メチルエステル、
    3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-フェノール、
    5-((ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン、
    5-ブロモ-N4-(2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)-N2-(3-メチルフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン、
    N-(3-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)フェニル)-メタンスルホンアミド、
    4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-メチル-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((4-((3-アミノプロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((5-ブロモ-4-((3-(1H-イミダゾル-1-イル)プロピル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((5-ブロモ-4-((2-(1-ピロリジニル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((4-((4-アミノブチル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-ブタン酸、
    4-((4-((3-((アミノカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-ブタン酸エチルエステル、
    4-((5-ブロモ-4-((4-(メチルアミノ)ブチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-イミダゾル-1-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((5-エチル-4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((4-((2-(1H-イミダゾル-4-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((5-ブロモ-4-((2-(2-ピリジニル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-((5-ブロモ-4-((2-(1H-インドル-3-イル)エチル)アミノ)-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    2-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-アセトアミド、
    N-(2-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)エチル)-アセトアミド、
    3-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-プロパンアミド、
    N-(4-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)ブチル)-アセトアミド、
    N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-アセトアミド、
    N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-2-フランカルボキシアミド、
    N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド、
    4-((2-((4-((アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)-ブタンアミド、
    N-(3-((2-((4-(アミノスルホニル)フェニル)アミノ)-5-ブロモ-4-ピリミジニル)アミノ)プロピル)-2-チオフェンカルボキシアミド、
    4-((4-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジニル)-5-ブロモ-2-ピリミジニル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド、
    4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-N,N-ジメチルアミノスルホニルアミン、
    1-メチル-1H-イミダゾル-4-スルホン酸[4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アミド、
    3-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
    4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
    2-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
    2-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェノール、
    4-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル、
    3-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェノール、
    2-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
    3-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
    4-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸エチルエステル、
    4-(5-ニトロ-4-プロプ-2-イニルアミノ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェノール、
    メチル-3-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]-5-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾエート、
    メチル-3-アミノ-5-[[5-ブロモ-4-(プロプ-2-イニルオキシ)ピリミジン-2-イル]アミノ]ベンゾエート、または
    3-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-5-(5-ブロモ-4-プロプ-2-イニルオキシ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル。
  12. 活性成分として、細胞増殖の崩壊および/または血管形成により引き起こされる、それに関連するまたはそれを伴う疾患を予防または治療するために治療的に有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の一般式 (I) の少なくとも1種の化合物または請求項11に記載の化合物と、薬学上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  13. Chk、Akt、Pdk、Cdkおよび/またはVEGF-R活性ならびにそれらの組み合わせにより引き起こされる、それに関連するまたはそれを伴う疾患を予防または治療する薬剤を製造するための請求項1又は10に記載の一般式 (I)の化合物または請求項11に記載の化合物の使用。
  14. キナーゼがPDK1、Akt1、Akt2および/またはAkt3から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物の使用。
  15. キナーゼがPDK1、Akt1、Akt2および/またはAkt3とVEGF-Rとの組み合わせから選択される、請求項13に記載の一般式 (I) の化合物の使用。
  16. キナーゼがChk1および/またはChk2から選択される、請求項1および6〜8のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物の使用。
  17. 疾患が癌、血管繊維腫、関節炎、眼の疾患、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス (mucositis) 、クローン病、子宮内膜炎、繊維症 (fibrotic diseases) 、血管腫、心臓血管系疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性および急性神経原性疾患、例えば、神経組織の崩壊、ウイルス感染、血管の再狭窄、瘢痕の形成、老人性角化腫、および接触膚炎から選択される、請求項13〜16のいずれかに記載の使用。
  18. 癌が充実腫瘍、腫瘍または転移増殖、カポージ肉腫、ホジキン病および/または白血病を意味し、関節炎が慢性関節リウマチを意味し、眼の疾患が糖尿病性網膜炎、血管新生緑内症を意味し、自己免疫疾患が乾癬、脱毛症および/または多発性硬化症を意味し、繊維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化症を意味し、感染性疾患が単細胞寄生生物により引き起こされる疾患を意味し、心臓血管系疾患が狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を意味し、神経学的疾患が糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症を意味し、慢性神経原性疾患がハンチントン病、筋萎縮症側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆およびアルツハイマー病を意味し、急性神経変性疾患が脳虚血および神経外傷を意味し、そしてウイルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、BまたはC型肝炎およびHIVを意味する、請求項17に記載の使用。
  19. 哺乳動物に治療的有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物または請求項11に記載の化合物を投与することを含んでなる、Akt、Pdk、chkおよび/またはVEGF-R活性の阻害により軽減される疾患状態を有する哺乳動物を治療する方法。
  20. 哺乳動物がヒトである、請求項19に記載の方法。
  21. 疾患が癌、血管繊維腫、関節炎、眼の疾患、自己免疫疾患、化学療法剤誘発脱毛症およびムコシチス、クローン病、子宮内膜炎、繊維症、血管腫、心臓血管系疾患、感染性疾患、腎臓病学的疾患、慢性および急性神経原性疾患、例えば、神経組織の崩壊、ウイルス感染、血管の再狭窄、瘢痕の形成、老人性角化腫、および接触皮膚炎から選択される、請求項19または20に記載の方法。
  22. 癌が充実腫瘍、腫瘍または転移増殖、カポージ肉腫、ホジキン病および/または白血病を意味し、関節炎が慢性関節リウマチを意味し、眼の疾患が糖尿病性網膜炎、血管新生緑内症を意味し、自己免疫疾患が乾癬、脱毛症および/または多発性硬化症を意味し、繊維症が肝硬変、糸球体間質細胞増殖疾患、アテローム性動脈硬化症を意味し、感染性疾患が単細胞寄生生物により引き起こされる疾患を意味し、心臓血管系疾患が狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を意味し、神経学的疾患が糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症を意味し、慢性神経原性疾患がハンチントン病、筋萎縮症側索硬化症、パーキンソン病、AIDS、痴呆およびアルツハイマー病を意味し、急性神経変性疾患が脳虚血および神経外傷を意味し、そしてウイルス感染が巨細胞感染、ヘルペス、BまたはC型肝炎およびHIVを意味する、請求項21に記載の方法。
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