PT1268444E - Pirimidinas 2, 4-di(hetero-) arilamino(-oxi)-5-substituídas como agentes antineoplásicos - Google Patents

Pirimidinas 2, 4-di(hetero-) arilamino(-oxi)-5-substituídas como agentes antineoplásicos Download PDF

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PT1268444E
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Robert Hugh Bradbury
Gloria Anne Breault
Elizabeth Janet Pease
Emma Jane Williams
Jeffrey James Morris
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"PIRIMIDINAS 2,4-DI(HETERO-)ARILAMINO(-OXI)-5-SUBSTITUÍDAS COMO AGENTES ANTINEOPLÁSICOS" A invenção refere-se a derivados de pirimidina, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis in vivo que possuem actividade inibidora do ciclo celular e são, por isso, úteis pela sua actividade anti-cancerígena (tais como anti-proliferação celular, anti-migração e/ou apoptose celular) e, assim, são úteis em métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o homem. A invenção refere-se também a processos para o fabrico dos referidos derivados de pirimidina, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e à sua utilização no fabrico de medicamentos ou utilização na produção de um efeito anti-cancerígeno (anti-proliferação/migração e/ou apoptose celular) num animal de sangue quente, tal como o homem.
Uma família de proteínas intracelulares, designada por ciclinas, desempenha um papel fundamental no ciclo celular. A síntese e degradação de ciclinas é fortemente controlada, de tal modo que o seu nível de expressão flutua durante o ciclo celular. As ciclinas ligam-se a cinases de serina/treonina dependentes de ciclina (CDKs) e esta associação é fundamental para a actividade dos CDK (tais como CDK1, CDK2, CDK4 e/ou CDK6) na célula. Apesar dos pormenores precisos de como cada um destes factores se combinam, para regular a actividade de CDK serem insuficientemente entendidos, o balanço entre os dois dita se a célula irá ou não evoluir ao longo do ciclo celular. 1 A recente convergência entre a investigação oncogénica e a investigação sobre o gene da supressão tumoral, identificou a regulação da entrada no ciclo celular como sendo um momento chave de controlo da mitogénese em tumores. Além disso, as CDKs parecem estar a jusante de várias vias de sinalização oncogénicas. A desregulação da actividade de CDK por regulação ascendente de ciclinas e/ou eliminação de inibidores endógenos parece ser um eixo importante entre as vias de sinalização mitogénica e a proliferação de células tumorais.
Em conformidade, foi reconhecido que um inibidor de cinases do ciclo celular, em particular, inibidores de CDK2, CDK4 e/ou CDK6 (que operam na fase S, Gl-S e fase Gl-S, respectivamente) deve ser importante como um inibidor selectivo de proliferação celular, tal como o crescimento de células cancerígenas em mamíferos.
Além disso, pensa-se que a inibição de cinase de adesão focal (FAK), que está envolvida nas vias de transdução de sinal, induz a apoptose (morte celular) e/ou inibe a migração celular e, assim, um inibidor de FAK pode ser importante como um agente anti-cancerígeno. A presente invenção é baseada na verificação de que determinados compostos de 2,4-pirimidina inibem, de um modo surpreendente, os efeitos de cinases do ciclo celular, exibindo selectividade para CDK2, CDK4 e CDK6, e inibem também a FAK e, assim, possuem propriedades anti-cancerígenas (anti-proliferação/migração e/ou apoptose celular). Espera-se que as referidas propriedades sejam importantes no tratamento de estados de doença associados com ciclos celulares aberrantes e proliferação celular, tais como cancros (tumores sólidos e 2 leucemias), alterações fibroproliferativas e de diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda ou crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos na retina.
De acordo com a invenção é proporcionado um derivado de pirimidina da fórmula (I):
R (I) em que:
Qi e Q2 são independentemente seleccionados de arilo ou heteroarilo ligado a carbono; e um de Qi e Q2 ou ambos Qi e Q2 está substituído num carbono do anel com um substituinte da fórmula (Ia) ou (Ia'):
O
da') (Ia) 3 em que: Y é -NHC(O)- OU -C(0)NH-; Z é Ra0-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, cicloalquiloC3-8, fenilo ou um grupo heterocíclico; em que os referidos fenilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterociclico estão, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rh; e em que, se o referido grupo heterociclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de R1;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4 e cicloalquiloC3-8; em que os referidos alquiloCi-4, alceniloC2-4 e cicloalquiloC3-8 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de Rj; n é 0 ou 1; m é 1, 2 ou 3; Q3 é um heterociclo ligado a azoto; em que o referido heterociclo está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rk; e em que se o referido grupo heterociclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de Rm; G é -0- ou -NR2-; 4 R2 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC3-6 e alciniloC3-6; em que os referidos alquiloCi-6, alceniloC3-6 e alciniloC3-6 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de Rn; R1 é seleccionado de hidrogénio, halo, hidroxilo, nitro, amino, N- (alquilCi-3) amino, N,N-di-(alquilCi-3) amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquiloCi-3 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, amino, N- (alquilCi_3) amino, N,N- di-(alquilCi-3) amino, hidroxilo e trifluorometilo], alceniloC3-5 [opcionalmente substituído por até três substituintes halo ou por um substituinte trifluorometilo], alciniloC3-5, alcoxiloCi_3, mercapto, alquilCi-3sulfanilo, carboxilo e alcoxiCi-3carbonilo;
Qi está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um a quatro substituintes independentemente seleccionados de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxilo, ciano, amino, ureído, carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 [em que os referidos alquiloCi-4, alceniloC2-4 e alciniloC2-4 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de R°] , alcanoíloCi-4, alcoxiCi-4carbonilo, grupo heterocíclico, alquilCi-4S (0) a em que a é desde 0 a 2 [opcionalmente substituído por hidroxilo], Ν'-(alquilCi-4) ureído, N',N'~ di-(alquilCi-4) ureído, Ν'- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído, N' ,N'~di- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído, W-alquilCi-4amino, N,N-di- (alquilCi-4) amino, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N,N-di- (alquilCi-4) sulfamoílo, W-alquilCi-4carbamoílo, N,N-di-(alquilCi-4) carbamoílo e alcanoilCi-4amino; 5 e também independentemente, ou para além dos substituintes acima, Qi pode estar, opcionalmente, substituído por um a dois substituintes independentemente seleccionados de arilo, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; em que os referidos arilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterocíclico podem estar, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rp; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de Rq; e também independentemente, ou para além dos substituintes acima, Qi pode estar, opcionalmente, substituído por um alcoxiloCi-4 ou por um substituinte hidroxilo; Q2 está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um a quatro substituintes independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxilo, ciano, amino, ureído, carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4 [em que os referidos alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e alcoxiloCi-4 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de R1, alcanoíloCi-4, alcoxiCi_4carbonilo, grupo heterocíclico, alquilCi^S (0) a, em que a é de 0 a 2 [opcionalmente substituído por hidroxilo] , Ν'- (alquilCi-4) ureído, Ν',Ν'-di- (alquilCi-4) ureído, Ν'- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído, N' ,N'-di- (alquilCi-4) -N-(alquilCi-4) ureído, W-alquilCi-4amino, N,N-di- (alquilCi-4) amino, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, Ν,Ν-di- (alquilCi-4) sulfamoílo, l/-alquilCi-4carbamoílo, N,N-di- (alquilCi-4) carbamoílo, alcenilC2_40xilo, 6 alcinilC2-40xilo, alcanoilCi-4amino e um grupo de fórmula (Ia) ou (Ia'), como descrito acima; e também independentemente, ou para além dos substituintes acima, Q2 pode estar, opcionalmente, substituído por um a dois substituintes independentemente seleccionados de arilo, cicloalquiloC3-8 ou um grupo heterocíclico; em que os referidos arilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterocíclico podem estar, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rs; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de RS’
Rj, Rn, R° e Rr são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, i\J-alquilCi-4amino, N,N-ái- (alquilCi-4) amino, alcanoíloCi-4, alcanoilCi-40xilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4carbonilo, W-alquilCi-4carbamoílo, N,N-di- (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoilCi-4amino, alquilCi-4S (0) a, em que a é de 0 a 2, alquilCi-4Sulfonilamino, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N- (alquilCi-4) 2Sulfamoílo, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, fenilo, feniltio, fenoxilo, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; em que os referidos fenilo, feniltio, fenoxilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterocíclico podem estar, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Ru; e, em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de Rv; Rh, Rk, Rp, Rs e Ru são independentemente 7 seleccionados de hidroxilo, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo, ciano, amino, W-alquilCi_4amino, N,N- di-(alquilCi-4) amino ou hidroxilo], alceniloC2-4 [opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo], alciniloC2-4, W-alquilCi-4amino, N,N-di-(alquilCi-4) amino, alcanoíloCi-4, alcanoilCi-4oxilo, alcoxiloCi_4 [opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo], alcoxiCi-4carbonilo, N- alquilCi-4carbamoílo, N,N-di- (alquilCi_4) carbamoílo, alcanoilCi-4amino, alquilCi-4S (0)a, em que a é 0 a 2, alquilCi-4sulfonilamino, N- (aquilCi_4) sulfamoílo, N- (alquilCi_4) 2sulfamoílo, fenilo, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; e R1, Rq, R* e Rv são independentemente seleccionados de alquiloCi-4, alcanoíloCi-4, aquilCi-4sulfonilo, alcoxiCi-4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-4) carbamoílo, Ν,Ν- (alquilCi-4) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. "Arilo" é fenilo, naftilo, tetralinilo ou indanilo. De um modo particular, "arilo" é fenilo, naftilo ou indanilo. De um modo mais particular "arilo" é fenilo.
Um "heteroarilo ligado a carbono" é um anel monocíclico, de 5 ou 6 membros, ou um anel bicícliclo de 9 ou 10 membros, totalmente insaturado, no qual, pelo menos, um átomo é seleccionado de azoto, enxofre ou oxigénio. Este anel está ligado por um átomo de carbono ao -NH- (para Q4) ou G (para Q2) . 8
De um modo preferido, "heteroarilo ligado a carbono" é furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo ou benzimidazolilo. De um modo mais preferido, "heteroarilo ligado a carbono" é piridilo, tiazolilo ou pirazolilo. De um modo particular, "heteroarilo ligado a carbono" é piridilo.
Um "grupo heterocíclico" é um anel mono ou bicicliclo, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 4-12 átomos, dos quais, pelo menos, um átomo é seleccionado de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode estar, a não ser que de outro modo indicado, ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar, opcionalmente, substituído por um -C(0)-, e um átomo de enxofre do anel pode estar, opcionalmente, oxidado para formar S-óxido(s). De um modo preferido, um "grupo heterocíclico" é pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirazolilo, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, imidazo[1,2-a]piridina ou 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano. De um modo mais preferido, um "grupo heterocíclico" é pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, indolilo, tienilo, furilo, piperazinilo, tiomorfolino, pirazolilo, imidazolilo, 2-pirrolidona, imidazo[1,2-a]piridina ou 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano.
Um "heterociclo ligado a azoto" é um anel mono ou bicicliclo, saturado, parcialmente saturado ou totalmente 9 insaturado, contendo 4-12 átomos, dos quais um átomo é um átomo de azoto (ligado para formar uma amida, como apresentado) e os outros átomos são todos átomos de carbono ou são átomos de carbono e 1-3 heteroátomos seleccionados de azoto, enxofre ou oxigénio, em que um grupo -CH2- pode estar, opcionalmente, substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode ser, opcionalmente, oxidado para formar os S-óxidos. Entender-se-á que na formação desta ligação de azoto, o átomo de azoto não se torna quaternário, i. e., é formado um composto neutro. De um modo preferido "heterociclo ligado a azoto" é pirrol-l-ilo, pirrolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, imidazol-l-ilo, imidazolin-l-ilo, imidazolidin-l-ilo, pirazol-l-ilo, pirazolin-1-ilo, pirazolidin-l-ilo, triazol-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, indol-l-ilo, indolidin-l-ilo ou benzimidazol-l-ilo. De um modo mais preferido, "heterociclo ligado a azoto" é piperidin-l-ilo.
Nesta descrição, o termo "alquilo" inclui os grupos alquilo de cadeia linear e ramificada mas referências a grupos alquilo individuais, tais como "propilo" são específicas para a versão de cadeia linear apenas. Aplica-se uma convenção análoga aos outros termos genéricos. "Halo" é fluoro, cloro, bromo e iodo.
Exemplos de alceniloC2-4 são vinilo e alilo; exemplos de alceniloC2-6 são alceniloC3-5, vinilo e alilo; um exemplo de alceniloC3-6 é alilo; exemplos de alciniloC3-6 são alciniloC3-s e propin-2-ilo; exemplos de alciniloC2-4 são etinilo e propin-2-ilo; exemplos de alciniloC2_6 são etinilo e propin-2-ilo; exemplos de alcanoíloCi-4 são acetilo e propionilo; exemplos de alcoxiCi-4carbonilo são alcoxiCi-3carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo; exemplos de alquilenoCi-4 são metileno, 10 etileno e propileno; exemplos de alquiloCi-4 são alquiloCi-3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo; exemplos de alquiloCi-6 são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e 3-metilbutilo; exemplos de alcoxiloCi-4 são alcoxiloCi-3, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo e butoxilo; um exemplo de alcenilC2-40xilo é aliloxilo; um exemplo de alcinilC2-40xilo é propiniloxilo; exemplos de alquilCi^S(O)a em que a é 0 a 2 são alquilCi_3sulfanilo, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo; exemplos de W-alquilCi_4carbamoílo são IV-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo e N-propilcarbamoilo; exemplos de N,N-di- (alquilCi-4) -carbamoílo são N,N- dimetilcarbamoílo, AJ-etil-AJ-metilcarbamoilo e 1/,17-dietilcarbamoilo; exemplos de W-alquilCi-4amino são N- (alquilCi-3)amino, metilamino, etilamino e propilamino; exemplos de N,N-di-(alquilCi-4) amino são N,N-di-(alquilCi-3) amino, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, W-metil-W-propilamino e dipropilamino; exemplos de alcanoilCi-4amino são acetamido, propionamido e butiramido; exemplos de cicloalquiloC3-8 são ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; exemplos de alcanoíloCi-4 são acetilo e propionilo; exemplos de alcanoilCi_40xilo são acetiloxilo e propioniloxilo; exemplos de Ν'- (alquilCi-4)ureido são Ν'-metilureído e Ν'-etilureído; exemplos de N' ,N'-di- (alquilCi-4)ureído são N' ,Ν'-dimetilureido, Ν',Ν'-diisopropilureído e iV/-metil-l//-propilureido; exemplos de Ν'- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído são I\f'-metil-I\7-etilureido e //'-metil-W-metilureido; exemplos de N',N'-di- (alquilCi-4) -W-(alquilCi-4)ureído são N'/i\7,-dimetil-i\J-etilureido e N'-metil-N'-propil-N-butilureído; exemplos de N- (alquilCi-4) sulfamoílo são W-metilsulfamoilo e Λϊ-isopropilsulfamoílo; exemplos de N,N-di- (alquilCi-4) sulfamoílo são W-metil-W-etilsulfamoílo e 11 Ν,Ν-dipropilsulfamoilo; e exemplos de alquilCi-4Sulfonilamino são mesilamino, etilsulfonilamino e propilsulfonilamino.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de pirimidina da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um derivado de pirimidina da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, citrico ou maléico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de pirimidina da invenção, que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica, a qual proporciona um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um pró-fármaco, o qual é quebrado no organismo humano ou animal para dar um composto da fórmula (I) . Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I).
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo carboxilo ou hidroxilo é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no organismo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool de origem. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxilo incluem ésteres alcoxiCi-êmetilicos, por exemplo, ésteres metoximetilico, alcanoilCi-6oximetílico, por 12 exemplo, ésteres pivaloiloximetilico, ftalidílico, ésteres cicloalcoxiC3-8carboniloxialquílicoCi-6, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietílico; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetílico; e ésteres alcoxiCi-6carboniloxietílicos, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietílico e podem ser formados em qualquer grupo carboxilo nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) contendo um grupo hidroxilo inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato e éteres α-aciloxialquílicos e compostos relacionados que, como um resultado da hidrólise in vivo do éster, quebrado para dar o grupo hidroxilo de origem. Exemplos de éteres α-aciloxialquílicos incluem acetoximetoxilico e 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilico. Uma selecção de grupos que formam ésteres hidrolisáveis in vivo para hidroxilo inclui alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo e benzoilo substituído e fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo e N- (dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo. Exemplos de substituintes no benzoilo incluem morfolino e piperazino ligados a partir de um átomo de azoto no anel, através de um grupo metileno, à posição 3 ou 4 do anel benzoilo.
Alguns dos compostos da fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E e Z) , e entender-se-á que a invenção abrange todos os referidos isómeros ópticos, diastereoisómeros e geométricos que possuem actividade inibidora de CDK e/ou FAK. 13 A invenção refere-se a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem actividade inibidora de CDK e/ou FAK.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas, bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas as referidas formas solvatadas que possuem actividade inibidora de CDK e/ou FAK.
Em particular os compostos preferidos da invenção compreendem um derivado de pirimidina da fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, em que R1, Qi, Q2 e G têm qualquer um dos significados aqui definidos acima ou qualquer dos seguintes valores. Os referidos valores podem ser utilizados, quando apropriado, com qualquer das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas acima ou aqui a seguir.
De um modo preferido, Qi e Q2 são independentemente seleccionados de fenilo, piridilo, tiazolilo e pirazolilo.
De um modo preferido, Qi é fenilo.
De um modo preferido, Q2 é fenilo, piridilo, tiazolilo ou pirazolilo.
De um modo mais preferido, Q2 é fenilo ou piridilo.
De um modo preferido, Qi é fenilo e Q2 é seleccionado de fenilo, piridilo, tiazolilo e pirazolilo. 14
De um modo mais preferido, Qi é fenilo e Q2 é seleccionado de fenilo e piridilo.
De um modo preferido, no substituinte (Ia) ou (la'): Y é -NHC (0)- ou -C (0)NH-; Z é Ra0-, RbRcN-, RdS-, fenilo ou um grupo heterocíclico; em que os referidos fenilo ou grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rh; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de R1;
Ra, Rb, Rc e Rd são alquiloCi-4; n é 0 ou 1; m é 1, 2 ou 3; e Q3 é um heterociclo ligado a azoto; em que o referido heterociclo está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rk.
De um modo mais preferido, no substituinte (Ia) ou (la'): Y é -NHC(0)- ou -C (0)NH-; Z é Ra0-, RbRcN-, RdS-, fenilo, pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, indolilo, tienilo, furilo [opcionalmente substituído por um ou mais metilo], piperazinilo 15 [opcionalmente, substituído num azoto anelar por metilo], tiomorfolino, pirazolilo [opcionalmente, substituído por um ou mais metilo], imidazolilo [opcionalmente, substituído por um ou mais grupos seleccionados de grupos seleccionados de metilo e nitro], 2-pirrolidona, imidazo[1,2-a]piridina ou 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano;
Ra, Rb, Rc e Rd são alquiloCi-4/ n é 0 ou 1; m é 1, 2 ou 3; e Q3 é piperidin-l-ilo, opcionalmente, substituído por pirrolidin-l-ilo.
Em particular, o substituinte (Ia) ou (Ia') é N- [2- (3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hex-3-il)etil]carbamoílo, N- (2-di-n-butilaminoetil)carbamoílo, N- (2-dietilaminoetil)carbamoílo, N-(2-diisopropilaminoetil)carbamoílo, N-[2-(3, 5-dimetilpirazol-1-il)etil]carbamoílo, N- (2-indol-3-iletil)carbamoílo, N- (2-isopropilaminoetil)carbamoílo, N- [2-(2-metil-5-nitroimidazol-l-il)etil]carbamoílo, N- (2-metiltioetil)carbamoílo, N- (2-morfolinoetil)carbamoílo, N-(2-piperidin-l-iletil)carbamoílo, 16 N- (2-pirrolidin-l-iletil)carbamoílo, N- (2-tien-2-iletil)carbamoilo, N- (2-tiomorfolinoetil)carbamoílo, N- (3-n-butoxipropil)carbamoílo, N-(3-di-n-butilaminopropil)carbamoílo, N-(3-imidazol-l- ilpropil)carbamoílo, N-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]carbamoílo, N- (3-metiltiopropil)carbamoílo, N-(3-morfolinopropil)carbamoílo, N- [3-(2-oxpirrolidin-l- il)propil]carbamoílo, N- (3-pirrolidin-l-ilpropil)carbamoílo, N- (2-di-isopropilaminoetil)carbamoilmetilo, N-(2-morfolinoetil)carbamoilmetilo, N- (4-dimetilaminobenzilamina)carbamoílo, N-(imidazo[1,2-a]pirid-2-ilmetil)carbamoílo, N-(5-metilfur-2- ilmetil)carbamoílo, 4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-ilcarbonilo, 3-(dimetilamino)propanamida ou 3-(isopropilamino)propanamida.
De um modo mais particular, o substituinte (Ia) ou (Ia') é N-(2-isopropilaminoetil)carbamoílo, IV-2-pirrolidin-l-iletil)carbamoílo ou IV-3-imidazol-l-ilpropil)carbamoílo. 17
De um modo preferido, o substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia') está no anel Qi.
De um modo preferido, quando Qi é fenilo, o substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia') está em posição para ou meta relativamente ao -NH-.
De um modo mais preferido, quando Qi é fenilo, o substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia') está em posição para relativamente ao -NH-.
Num aspecto da invenção, de um modo preferido, G é -0-.
Noutro aspecto da invenção, de um modo preferido, G é -NR2-.
Num aspecto da invenção, quando G é -NR2-, de um modo preferido, R2 é hidrogénio.
Noutro aspecto da invenção, quando G é -NR2-, de um modo preferido, R2 não é hidrogénio.
De um modo preferido, R1 é fluoro, cloro, bromo, metilo ou ciano.
De um modo mais preferido, R1 é bromo.
De um modo preferido, Qi está não substituído, excepto pelo substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia').
De um modo preferido, Q2 está não substituído ou substituído por um ou dois grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxilo, metiltio ou hidroximetilo. 18
De um modo mais preferido, Q2 está não substituído ou substituído por um ou dois grupos seleccionados de fluoro, metilo ou hidroximetilo.
De um modo preferido, Q2 é fenilo, 2-hidroximetilfenilo, 3- fluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4- metoxifenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-metiltiofenilo, 3,4-difluorofenilo, pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo ou 5-metilpirazol-2-ilo.
De um modo mais preferido, Q2 é pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-fluorofenilo ou 2-hidroximetilfenilo.
Assim, num aspecto preferido da invenção, é proporcionado um derivado de pirimidina da fórmula (I) como descrito acima, em que:
Qi e Q2 são independentemente seleccionados de fenilo, piridilo, tiazolilo e pirazolilo; Q2 está não substituído ou substituído por um ou dois grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxilo, metiltio ou hidroximetilo; e Qi está substituído num carbono do anel por um substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia'), como descrito acima, em que: Y é -NHC(O)- ou -C (0)NH-; Z é Ra0-, RbRcN-, RdS-, fenilo ou um grupo heterocíclico; em que os referidos fenilo ou grupo heterocíclico estão, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rh; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto 19 pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de R1;
Ra, Rb, Rc e Rd são alquiloCi-4; n é 0 ou 1; m é 1, 2 ou 3; e Q3 é um heterociclo ligado a azoto; em que o referido heterociclo está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rk. G é -0- ou -NH-; e R1 é fluoro, cloro, bromo, metilo ou ciano; ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vi vo.
Assim, num aspecto mais preferido da invenção, é proporcionado um derivado de pirimidina da fórmula (I), como descrito acima, em que:
Qi é fenilo e Q2 é pirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-fluorofenilo ou 2-hidroximetilfenilo; e Qi está substituído em para relativamente ao ligante -NH-, por um grupo seleccionado de N-(2-isopropilaminoetil)carbamoílo, N- (2-pirrolidin-l-iletil)carbamoílo ou N- (3-imidazol-l-ilpropil)carbamoílo; G é -NH-; e 20 R1 é bromo; ou os seus sais farmaceuticamente aceitável ou ésteres hidrolisáveis in vivo.
Num aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são os dos Exemplos 41, 80, 82, 84, 85, 92, 94, 96, 114 ou 115, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis in vivo.
Ainda noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção incluem qualquer um dos Exemplos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis in vivo.
Os aspectos preferidos da invenção são aqueles que se referem ao composto ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo, pode ser preparado por qualquer processo conhecido para ser aplicado na preparação de compostos quimicamente relacionados. Os referidos processos, quando utilizados para preparar um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo, são proporcionados como uma outra característica da invenção e são ilustrados pelos seguintes exemplos representativos nos quais, a não ser que de outro modo indicado, R1, Qi, Q2 e G têm qualquer um dos significados aqui definidos acima para um derivado de pirimidina da fórmula (I) e, a não ser que seja apresentado outro substituinte no anel Qi ou Q2, o anel pode conter qualquer dos substituintes aqui descritos acima 21 (opcionalmente protegido, se necessário). Quando um substituinte é apresentado no anel Qi, isto inclui (a não ser que indicado de outro modo) as possibilidades do substituinte estar no anel Q2 além, ou em vez, do substituinte estar no anel Qi. Necessariamente, os materiais de partida podem ser obtidos por processos correntes da química orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March -também útil como guia geral para condições e reagentes reaccionais) . A preparação dos referidos materiais de partida está descrita nos processos e Exemplos não limitativos em anexo. Em alternativa, os materiais de partida necessários são obtidos por processos análogos aos ilustrados que estão no âmbito da prática de um perito em química orgânica.
Assim, como uma outra característica da invenção, são proporcionados os seguintes processos que compreendem:- a) para compostos de fórmula (I) , em que G é -NR2-; fazer reagir de uma pirimidina de fórmula (II):
(Π) em que L é um grupo abandonante, como definido a seguir, com um composto de fórmula (III): 22 (III) (III) q2
H-G em que G é -NR2-; b) reacção de uma pirimidina de fórmula (IV):
L
em que L é um grupo abandonante, como definido a seguir, com um composto de fórmula (V):
nh2 (V) c) para compostos de fórmula (I) , em que a cadeia lateral é de fórmula (Ia) e Y é -C(0)NH-; por reacção de um ácido de fórmula (VI) : 23
ou um seu derivado activado; com uma amina de fórmula (VII): Z-(CH2)m-NH2 (VII) d) para compostos de formula (I), em que a cadeia lateral é de fórmula (Ia) e Y é -NHC(0)- por reacção de uma amina de fórmula (VIII) :
com um ácido de fórmula (IX): Z-(CH2)m-C02H (IX) ou um seu derivado activado; e) para compostos de fórmula (I) , em que a cadeia lateral é de fórmula (Ia'); por reacção de um ácido de fórmula (VI) (ou um seu derivado activado) com uma amina de fórmula (X): 24
e, em seguida, se necessário: i) conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I); ii) remoção de quaisquer grupos protectores; iii) formação de um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. L é um grupo abandonante, valores adequados para L são, por exemplo, um grupo halo, sulfoniloxilo ou enxofre, por exemplo, um cloro, bromo, metanossulfoniloxilo, tolueno-4-sulfoniloxilo, mesilo, metiltio e metilsulfinilo.
Condições reaccionais especificas para as reacções acima são as seguintes
Processo a)
As pirimidinas de fórmula (II) e compostos de fórmula (III) podem ser feitos reagir em conjunto: i) opcionalmente na presença de um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico, tal como 25 ácido acético ou ácido fórmico. A reacção é realizada, de um modo preferido, num solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo, diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilenossulfona, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidin-2-ona, e a uma temperatura na gama, por exemplo, de 0 o a 150 °C, convenientemente, à, ou perto da, temperatura de refluxo; ou ii) sob condições correntes de Buchwald (ver, por exemplo J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc.r 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 e 6066), por exemplo, na presença de acetato de paládio, num solvente adequado, por exemplo, um solvente aromático, tais como tolueno, benzeno ou xileno, com uma base adequada, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de césio ou uma base orgânica, tal como t-butóxido de potássio, na presença de um ligando adequado, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e a uma temperatura na gama de 25 a 80 °C. 26
As pirimidinas da fórmula (II) podem ser preparadas de acordo com o seguinte esquema:
NH H,N-CN, EtOH (V) —-- Δ V (HA)
H o o hVo* R> 'Pr2EtN, EtOH, Δ.
(UB) em que Ra é um grupo alquilo ou arilo, opcionalmente, substituído e L é um grupo abandonante, como definido acima. De um modo preferido, Ra é metilo, etilo ou p-tolilo.
Os compostos de fórmula (III) estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos conhecidos na técnica.
Processo b)
As pirimidinas de fórmula (IV) e anilinas de fórmula (V) podem ser feitas reagir em conjunto, i) na presença de um solvente adequado, por exemplo, uma cetona, tal como acetona, ou 27 um álcool, tal como etanol ou butanol, ou um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno ou N-metilpirrolidina, opcionalmente, na presença de um ácido adequado, tais como os definidos acima (ou um ácido de Lewis adequado) e a uma temperatura na gama de 0 °C até ao refluxo, de um modo preferido, ao refluxo; ou ii) sob condições correntes de Buchwald, como descrito acima.
As pirimidinas de fórmula (IV) são preparadas de acordo com o seguinte esquema:
L
1) ‘Pr2EtN, BuOH, Δ ; ou 2) Condições de Buchwald R1 (IVA) (IV) em que L é um grupo abandonante, como definido acima.
As anilinas de fórmula (V) estão comercialmente disponíveis ou são preparadas por processos conhecidos na técnica.
As pirimidinas da fórmula (IVA) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por reacção, por exemplo, de um composto de fórmula (IVA), em que L é -OH (í. e., um uracilo) , com P0C13 para dar um composto de fórmula (IVA) em que L é -Cl. 28
Processo c)
Os ácidos de fórmula (VI) e aminas de fórmula (VII) podem ser acoplados em conjunto, na presença de um reagente de acoplamento adequado. Os reagentes de acoplamento peptidico correntes, conhecidos na técnica, podem ser utilizados como reagentes de acoplamento adequados ou, por exemplo, carbonildiimidazole e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente, na presença de um catalisador, tal como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina ou 2,6-di-alguil-piridinas, tal como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetra-hidrofurano e dimetilformamida. A reacção de acoplamento pode ser realizada, de um modo conveniente, a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os derivados de ácido activado adequados incluem haletos de ácido, por exemplo, cloretos de ácido e ésteres activos, por exemplo, ésteres pentafluorofenílicos. A reacção destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo, podem ser feitos reagir na presença de uma base, tais como as descritas acima, e num solvente adequado, tais como os descritos acima. A reacção pode ser realizada, de um modo conveniente, a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema: 29
em que Pg é um grupo protector de ácido adequado, tais como os descritos aqui a seguir.
As aminas de fórmula (VII) estão comercialmente disponíveis ou são preparadas por processos conhecidos na técnica.
Processo d)
Os ácidos de fórmula (IX) e aminas de fórmula (VIII) podem ser acoplados em conjunto, sob as condições descritas no processo c) acima.
As aminas de fórmula (VIII) podem ser preparadas de acordo com o seguinte esquema:
30 em que Pg é um grupo protector de amino adequado, tais como os descritos aqui a seguir.
Os ácidos de fórmula (IX) estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos conhecidos na técnica.
Processo e)
Os ácidos de fórmula (VI) e aminas de fórmula (X) podem ser acoplados em conjunto, sob as condições descritas no processo c) acima.
As aminas de fórmula (X) estão comercialmente disponíveis ou são preparadas por processos conhecidos na técnica.
Exemplos de conversões de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) são: i) quando G é -NR2-; conversão de R2 como hidrogénio noutro R2, por exemplo:
(IA) (IB) em que L é um grupo abandonante; 31 ii) quando G é -NR2-; conversão de R2 como uma cadeia lateral substituída noutra cadeia lateral substituída, por exemplo:
Nu (IE) em que Ms é metanossulfonilo e Nu é um nucleófilo que introduz um substituinte que é um substituinte opcional para R2, como definido na fórmula (I) (NB a unidade hidroxilo não tem necessariamente de estar no carbono terminal como descrito acima); iii) conversão de uma cadeia lateral de fórmula (Ia) noutra cadeia lateral de fórmula (Ia) . iv) conversão de um valor de R1 noutro valor de R1, utilizando técnicas correntes, por exemplo, conversão de R1 como hidroxilo em alcoxiloCi-4. 0 leitor com conhecimento entenderá que a formação da cadeia lateral (Ia) ou (Ia'), descrita nos Processos c), d) e e) 32 acima e da cadeia lateral R2 em i) e ii) acima, também pode ser realizada em intermediários. Por exemplo:
(IIAA)
(VII) NaOH, DMF Z-(CH,)-N ri (CH 2)b-/q^ NO, (IIAB) H2, Pd/C (10%), EtOH. z-(CH2)-N Π °v /'"'n NHΛ X -2 _N V_y N NH, ,N-CN, EtOH, X~. Z-(CH2 (CH2)„-
NH, (HA) (IIAC)
Um processo preferido da invenção é o Processo b) .
Entender-se-á que alguns dos vários substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções de substituição aromática correntes ou formados por modificações correntes em grupos funcionais, antes ou imediatamente a seguir, aos processos acima referidos, e como tal estão incluídos no aspecto do processo da invenção. As referidas reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para os referidos processos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos, em particular, de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro, utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um haleto de acilo e 33 ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo, utilizando um haleto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halo. Exemplos, em particular, de modificações incluem a redução de um grupo nitro num grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro, na presença de ácido clorídrico, com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Entender-se-á também que, nalgumas reacções aqui referidas, pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que a protecção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a protecção são conhecidos pelos peritos na técnica. Os grupos protectores correntes podem ser utilizados de acordo com a prática corrente (ver, para ilustração, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Assim, se os reactivos incluem grupos, tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas reacções aqui referidas.
Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo ou 34 alcoxicarbonilo ou um grupo aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Em alternativa, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris (trifluoroacetato) de boro. Um grupo protector alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima irão necessariamente variar com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo ou um aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Em alternativa, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo 35 ou um etilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação com um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer fase conveniente na sintese, utilizando técnicas correntes bem conhecidas na técnica química.
Alguns dos intermediários aqui definidos são novos, por exemplo, os da fórmula II e IV e são proporcionados como uma outra característica da invenção.
ENSAIOS
Como aqui referido acima, o derivado de pirimidina definido na presente invenção possui actividade de anti-proliferação celular, tal como actividade anti-cancerígena que se pensa surgir da actividade inibidora de CDK e/ou FAK do composto. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando o processo apresentado a seguir 36
Ensaio de Inibição de CDK4
As seguintes abreviaturas foram utilizadas HEPES é Ácido Z7-(2-hidroxietil) piperazina-N'-(2- etanossulfónico) DTT é Ditiotretiol PMSF é Fluoreto de fenilmetilsulfonilo
Os compostos foram ensaiados num ensaio de cinase in vitro no formato de 96 poços utilizando o Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA obtido da Amersham) para medir a incorporação de [γ-33-Ρ]-Adenosina Trifosfato num substrato de ensaio (GST-Retinoblastoma). Foi colocado, em cada poço, o composto a ser ensaiado (diluído em DMSO e água para corrigir as concentrações) e nos poços de controlo, p 16 como um controlo de inibidor ou DMSO como um controlo positivo.
Foi adicionado, a cada poço, aproximadamente 0,5 pL de CDK4/enzima parcialmente purificada Dl de ciclina (quantidade dependente da actividade da enzima) diluído em 25 pL de tampão de incubação, em seguida, 20 pL de mistura GST-Rb/ATP/ATP33 (contendo 0,5 pg de GST-Rb e ATP a 0,2 pM e [γ-33-Ρ]-Adenosina Trifosfato a 0,14 pCi), e a mistura resultante agitada gentilmente, em seguida, incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos.
Em seguida, foi adicionado a cada poço, 150 pL de solução de paragem contendo (0,8 mg/poço de pérolas Protein A-PVT SPA (Amersham)), 20 pM/poço de Anti-Glutationa Transferase, IgG de 37
Coelho (obtido da Molecular Probes), EDTA a 61 mM e HEPES a 50 mM pH 7,5 contendo azida de sódio a 0,05%.
As placas foram seladas com selantes de placa Topseal-S, deixadas em repouso durante duas horas e, em seguida, submetido a rotação a 2500 rpm, 1124 x g., durante 5 minutos. As placas foram lidas num Topcount durante 30 segundos por poço. O tampão de incubação utilizado para diluir as misturas de enzima e substrato continha HEPES a 50 mM pH 7,5, MnCl2 a 10 mM, DTT a 1 mM, Vanadato de sódio a 100 μΜ, NaF a 100 μΜ, Glicerofosfato de Sódio a 10 mM, BSA (1 mg/mL final).
Como um controlo, pode ser utilizado outro inibidor conhecido de CDK4 em vez de pl6.
Substrato de ensaio
Neste ensaio foi utilizado apenas parte do retinoblastoma (Science 13 Março 1987; 235(4794): 1394-1399; Lee W.H.,
Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fundido a um "tag" de GST. Foi realizada a PCR de aminoácidos 379-928 de retinoblastoma (obtidos a partir de plasmideo ATCC pLRbRNL de retinoblastoma) , e a sequência clonada em vector de fusão pGEX 2T (Smith D.B. e Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que continha um promotor de tac para expressão indutivel, gene Iq de lac interno para utilização em qualquer hospedeiro E. Coli, e uma região codificante para clivagem da trombina - obtida de
Pharmacia Biotech) que foi utilizada para amplificar os aminoácidos 792-928. Esta sequência foi novamente clonada em pGEX 2T. 38 A sequência 792-928 de retinoblastoma assim obtida foi expressa em E. Coli (células pLysS de BL21 (DE3)) utilizando técnicas de expressão indutível correntes e purificas como se segue. A pasta de E. coli foi re-suspendida em 10 mL/g de tampão NETN (Tris a 50 mM pH 7,5, NaCl a 120 mM, EDTA a 1 mM, NP-40 a 0,5% v/v, PMSF a 1 mM, leupeptina a 1 ug/mL, aprotinina a 1 ug/mL e pepstatina a 1 ug/mL) e submetido a sonicação durante 2 x 45 segundos por homogenato de 100 mL. Após centrifugação, o sobrenadante foi carregado numa coluna de glutationa-Sepharose de 10 mL (Pharmacia Biotech, Herts, UK) , e lavado com tampão NETN. Após lavagem com tampão cinase (HEPES a 50 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, DTT a 1 mM, PMSF a imM, leupeptina a 1 ug/mL, aprotinina a 1 ug/mL e pepstatina a 1 ug/mL), a proteína foi eluída com glutationa reduzida a 50 mM em tampão cinase. As fracções contendo GST-Rb(792-927) foram reunidas e submetidas a diálise durante a noite relativamente ao tampão cinase. O produto final foi analisado por Dodecilsulfato de Sódio (SDS) PAGE (gel de Poliacrilamida) utilizando géis Tris-Glicina a 8-16% (Novex, San Diego, USA). CDK4 e Ciclina Dl CDK4 e Ciclina Dl foram clonadas a partir de ARN de linha celular MCF-7 (obtida da número ATCC: HTB22, linha adenocarcinoma da mama) como se segue. O ARN foi preparado a partir de células MCF-7, em seguida, realizou-se a transcrição reversa utilizando primários oligo dT. A PCR foi utilizada para amplificar a sequência de codificação completa de cada gene 39 [aminoácidos 1-303 de CDK4; Ref. Cell 1992 Oct. 16; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K, Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. e aminoácidos 1-296 da Ciclina Dl; Ref Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56: 93 — 97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
Após a sequenciação, os produtos da PCR foram clonados, utilizando técnicas correntes, no vector de expressão pVL1393 de insecto (obtido da Invitrogen número do catálogo de 1995: V1392-20) . Em seguida, os produtos da PCR foram expressos de forma dupla [utilizando uma técnica corrente de co-infecção com virus, Baculogold] no sistema celular SF21 do insecto (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tecido de ovário da Lagarta do Cartucho - Comercialmente disponível). O seguinte Exemplo proporciona pormenores da produção de Ciclina D1/CDK4 em células SF21 (em TC100 + FBS(TCS) a 10% + Pluronic a 0,2%) que tem um MOI 3 de infecção dupla para cada vírus de Ciclina Dl & CDK4.
Exemplo de produção de Ciclina D1/CDK4
Foram utilizadas células SF21 cultivadas numa cultura em garrafa giratória até 2,33 x 106 células/mL para inocular 10 x garrafas giratórias de 500 mL a 0,2 x 10E6 células/mL. As garrafas giratórias foram incubadas numa plataforma giratória a 28 °C.
Após 3 dias (72 h), as células foram contadas, e constatou-se que a média de 2 garrafas era de 1,86 x 10E6 células/mL. (99% 40 viáveis) . As culturas foram então infectadas duplamente com os virus a uma MOI de 3 para cada virus. 10 x 500 mL foram infectadas com virus JS303 da Ciclina Dl com titulo de 9 x 107 pfu/mL. Virus JS304 de CDK4 com titulo de 1 x 10E8 pfu/mL. 1.86xl0£6x500x3 Ciclina Dl -:- 0.9xl08
31 mL de virus para cada garrafa de 500 mL CDK4 1.86x10^6x500x3lxlO8
28 mL de virus para cada garrafa de 500 mL
Os virus foram misturados antes da adição às culturas e as culturas voltaram à plataforma giratória a 28 °C.
Após 3 dias (72 h.) da infecção, foram recolhidos os 5 Litros de cultura. A contagem de células total da colheita foi de 1,58 x 10E6 células/mL (99% viáveis). As células foram removidas por rotação a 2500 rpm, 30 min, 4 °C numa Heraeus Omnifuge 2.0 RS em lotes de 250 mL. O sobrenadante foi removido. Foram congelados 20 sedimentos de ~4 x 10E8 células/sedimento em LN2 e armazenadas a -80 °C numa câmara fria CCRF. Em seguida, as células SF21 foram lisadas, de forma hipotónica, por re-suspensão em tampão de lise (HEPES a 50 mM pH 7,5, cloreto de magnésio a 10 mM, DTT a 1 mM, glicerofosfato a 10 mM, PMSF a 0,1 mM, fluoreto de sódio a 0,1 mM, ortovanadato de sódio a 0,1 mM, aprotinina a 5 pg/mL, leupeptina a 5 pg/mL e sacarose a 20% p/v) e adição de água desionizada arrefecida em gelo. Após 41 centrifugação, o sobrenadante foi carregado numa coluna de permuta aniónica Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). As CDK4 e Ciclina Dl foram co-eluidas com NaCl a 375 mM em tampão de lise e a sua presença verificada por transferência de Western, utilizando anticorpos anti-CDK4 e anti-Ciclina Dl adequados (obtidos da Santa Cruz Biotechnology, Califórnia, US).
Controlo de p!6 (Nature 366,: 704-707: 1993: Serrano M,
Hannon GJ, Beach D) O pl6 (o inibidor natural de CDK4/Ciclina Dl) foi amplificado a partir de cADN de HeLa (células Hela obtidas a partir de ATCC CCL2, carcinoma epitelióide humano do colo do útero; Câncer Res. 12: 264, 1952), clonado em pTB 375 NBSE que tinha um His-tag em 5', e transformado utilizando técnicas correntes em células pLysS de BL21 (DE3) (obtidas da Promega;
Ref. Studier F.W. e Moffat, B.A., J. Mol. Biol., 189, 113,
1986) . Foi cultivada uma cultura de 1 litro até ao OD apropriado, em seguida, induzida com IPTG para expressar o pl6 durante a noite. As células foram então lisadas por sonicação em fosfato de sódio a 50 mM, cloreto de sódio a 0,5 M, PMSF, leupeptina a 0,5 pg/mL e aprotinina a 0,5 pg/mL. A mistura foi submetida a rotação para ceder, o sobrenadante adicionado a pérolas de quelato de níquel e misturada durante 1 ^ horas. As pérolas foram lavadas em fosfato de sódio, NaCl pH 6,0 e o produto pl6 eluído com fosfato de sódio, NaCl pH 7,4 com imidazole a 200 mM. O pTB NBSE foi construído a partir de pTB 375 NBPE como se segue: - 42 ρ ΤΒ375 Ο vector secundário utilizado para geração de pTB 375 foi o pZEN0042 (ver patente UK 2253852) e continha a sequência de resistência à tetraciclina indutivel tetA/tetR de plasmideo RP4 e a sequência de estabilidade cer de plasmideo pKS492 num derivado pAT153 secundário. 0 pTB375 foi gerado pela adição de uma cassete de expressão do promotor T7 do gene 10, sitio de clonagem múltiplo e sequência de terminação do gene 10 de T7. Além disso, foi incluída uma sequência de terminação desenvolvida para reduzir a leitura total transcricional do vector secundário a jusante da cassete de expressão.
pTB 375 NBPE
Foi removido o único sítio de restrição EcoRI presente no pTB 375. Foi introduzido, no pTB 375, um novo sítio de clonagem múltipla contendo as sequências de reconhecimento para as enzimas de restrição Ndel, BamHI, PstI e EcoRI entre os sítios Ndel e BamHI destruindo o sítio BamHI original no pTB 375.
pTB 375 NBSE
Foi introduzido, no pTB 375 NBPE, um novo sítio de clonagem múltiplo contendo as sequências de reconhecimento para as enzimas de restrição Ndel, BamHI, Smal e EcoRI entre os sítios das Ndel e EcoRI. O oligonucliótido contendo estes sítios de restrição também continha 6 codões de histidina localizados entre os sítios das Ndel e BamHI na mesma grelha de leitura do codão iniciador (ATG) presente no sítio de Ndel. 43
Por analogia com acima, podem ser construídos os ensaios projectados para avaliar a inibição de CDK2 e CDK6. A CDK2 (N° de Acesso da EMBL X62071) pode ser utilizada em conjunto com a Ciclina A ou Ciclina E (ver N° de Acesso da EMBL M73812), e mais pormenores para os referidos ensaios estão contidos na Publicação Intenacional PCT N° W099/21845, sendo que as secções de Avaliação Bioquímica & Biológica importantes estão aqui incorporadas por referência.
Se se utilizar CDK2 com Ciclina E, pode ser conseguida a co-purificação parcial como se segue:- As células Sf21 são re-suspendidas em tampão de lise (Tris a 50 mM pH 8,2, MgCl2 a 10 mM, DTT a 1 mM, glicerofosfato a 10 mM, ortovanadato de sódio a 0,1 mM, NaF a 0,1 mM, PMSF a 1 mM, leupeptina a 1 ug/mL e aprotinina a 1 ug/mL) e homogeneizadas durante 2 minutos num homogeneizador Dounce de 10 mL. Após centrifugação, o sobrenadante é carregado numa coluna de permuta aniónica Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . As CDK2 e Ciclina E são co-eluídas no início de um gradiente 0-1 M de NaCl (corrido em tampão de lise menos inibidores de protease) em 20 volumes de coluna. A co-eluição é verificada por transferência de Western utilizando anti-corpos anti-CDK2 e anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, Califórnia, US).
Ensaio de Inibição da Cinase FAK3
Este ensaio determina a capacidade de um composto de ensaio em inibir a actividade da tirosina cinase da Cinase de Adesão Focal humana (FAK). 44 0 ADN que codifica FAK é obtido por síntese genética total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) ou por clonagem. Estes são então expressos num sistema de expressão adequado para obter polipéptido com actividade tirosina cinase. Por exemplo, constatou-se que FAK obtida por expressão de proteína recombinante em células de insecto, apresenta actividade tirosina cinase intrínseca. A FAK (cADN humano de comprimento total descrito por Andre et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190 (1): 140-147; Número de Acesso EMBL/GenBank L05186))
foi modificada de modo que quando se transladou a proteína resultante tinha um "tag" de 6-histidina no N terminal precedendo imediatamente a metionina de partida. A Proteína de FAK activa foi previamente expressa num sistema baculovírus utilizando um "tag" de 6-histidina N-terminal (Protein Expression And Purification, 1996, 7: 12-18). 0 cADN de FAK humana foi clonado no vector de transferência de baculovírus, pFastbac 1 (Life Technologies) e a construção recombinante foi co-transfectada para células de insecto (por exemplo, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) com ADN virai para preparar o baculovírus recombinate (pormenores dos métodos para construir as moléculas de ADN recombinante e a preparação e utilização de baculovírus recombinante pode ser constatada em textos correntes, por exemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbour Laboratory Press e 0'Reilly et al., 1992, Baculovírus Expression Vectors - A
Laboratory Manual, W.H. Freeman e Co, New York. Os pormenores específicos para a utilização do sistema pFastbac ('Bac a Bac') são proporcionados em Anderson et al., 1995, FOCUS (Life
Technologies Bulletin Magazine), 17, p53.) 45
Para a expressão da proteína de FAK humana biologicamente activa, as células Sf21 foram infectadas com vírus recombinante FAK, puro em placa, a uma multiplicidade de infecção de 3, e colhidas 48 horas depois. As células colhidas foram lavadas com solução saturada gelada de cloreto de sódio tamponada com fosfato (PBS) (fosfato de sódio a 10 mM pH 7,4, cloreto de sódio a 138 mM, cloreto de potássio a 2,7 mM), em seguida, ressuspensas em tampão de lise gelado (HEPES a 50 mM pH 7,5, Ditiotreitol a 1 mM, Fluoreto de Sódio a 100 uM, Ortovanadato de Sódio a 100 uM, Glicerofosfato a 10 mM, Fluoreto de fenilmetilsulfonilo (PMSF) a 100 uM, Aprotinina a 5 ug/mL, Leupeptina a 5 ug/mL, Tween a 1%; sendo o PMSF adicionado mesmo antes da utilização a partir de uma solução a 100 mM em metanol, recentemente preparada) utilizando 250 pL de tampão de lise por 10 milhões de células. Em seguida, a suspensão foi incubada em gelo durante 15 minutos e centrifugada durante 10 minutos a 13000 rpm a 4 °C. O sobrenadante (lote de enzima) foi removido e alíquotas preparadas foram congeladas em azoto líquido e, em seguida, armazenadas a -70 °C. Para uma carga comum, o lote de enzima foi diluído de 1 para 250 com diluente de enzima ( (HEPES a 100 mM pH 7,4, Ditiotreitol a 0,2 mM, Ortovanadato de Sódio a 200 uM, Triton X-100 a 0,1%) e foi utilizado 50 mL de enzima recentemente diluída para cada poço de ensaio (ver protocolo FAK3, a seguir) . FAK3: Protocolo de Ensaio de Enzima In Vitro
Foi preparado um lote de solução de substrato a partir de um copolímero aleatório contendo tirosina, por exemplo, Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) , armazenado como lote de 1 46 mg/mL em PBS, a -20 °C, e diluído de 1 para 500 com PBS para revestimento de placa.
No dia anterior ao ensaio, foi colocado 100 pL da solução diluída de substrato em todos os poços das placas de ensaio (imunoplacas de 96 poços Maxisorp da Life technologies, N° de Cat. 439454A) que foram selados com selantes de placa e deixados durante a noite a 4°C.
No dia do ensaio, a solução de substrato foi removida e os poços da placa de ensaio foram lavados uma vez com 200 pL de PBST (PBS contendo Tween 20 a 0,05% v/v) e uma vez com 200 pL de Hepes a 50 mM pH 7,4.
Os compostos de ensaio foram preparados em lotes de 10 mM ou 30 mM em DMSO e, em seguida, ainda diluídos numa garrafa de água destilada diluída até uma concentração 10 vezes superior à concentração final de ensaio. Foi transferido 10 pL de composto diluído para os poços nas placas de ensaio lavadas. Os poços de controlo "sem composto" continham 10 pL numa garrafa de água destilada em vez de composto.
Foi adicionado, a todos os poços de ensaio, quarenta microlitros de cloreto de manganês a 25 mM contendo adenosina-5'-trifosfato (ATP) a 6,25 pM. Para iniciar as reacções, foi adicionado 50 pL de enzima recentemente diluída a cada poço e as placas foram incubadas, a 23 °C, durante 90 minutos. Em seguida, a reacção foi parada por adição de 100 pL de PBS contendo EDTA a 20 mM. O líquido foi então removido e os poços foram lavados duas vezes com PBST. 47
Foi adicionado, a cada poço, cem microlitros de anti-corpo anti-fosfotirosina ligado a HRP de murganho (Santa Cruz, Produto SC 7020-HRP) , diluído de 1 para 1500 com PBST contendo albumina de soro bovino (BSA) a 0,5% p/v, e as placas foram incubadas durante 1 hora, à temperatura ambiente, antes de se eliminar o líquido e lavar os poços duas vezes com 200 pL de PBST. Foi adicionado, a cada poço, cem microlitros de solução de ácido 2,2'-azino-bis(3-etilbenztiazolina-6-sulfónico) (ABTS), recentemente preparada utilizando um comprimido de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 521) em 50 mL de tampão fosfato-citrato a 50 mM pH 5,0, recentemente preparado, + perborato de sódio a 0,03% (preparado com 1 cápsula de tampão fosfato citrato com perborato de sódio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 mL de água destilada) . Em seguida, as placas foram incubadas durante 20-60 minutos, à temperatura ambiente, até que o valor de absorvância dos poços de controlo "sem composto", medido a 405 nm, utilizando um espectrofotómetro de leitura de placas, fosse de, aproximadamente, 1,0.
As curvas de resposta à dosagem foram geradas a partir das leituras de absorvância utilizando o Origin Software. Os compostos foram ordenados por potência, utilizando a Concentração Inibidora 50 (IC50), como definido pela análise Origin Software.
Apesar das propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula (I) variarem com a modificação estrutural, em geral, a actividade apresentada pelos compostos da fórmula (I), nos ensaios acima, pode ser demonstrada a concentrações de IC50 ou dosagens na gama de 250 μΜ a 1 nM. 48
Quando ensaiada no ensaio in vitro acima, a actividade inibidora de CDK4 do Exemplo 45 foi medida como IC50 = 0,235 μΜ. Quando ensaiada no ensaio in vitro acima, a actividade inibidora de FAK do Exemplo 47 foi medida como IC50 = 0,097 μΜ e a do Exemplo 52 como IC50 = 0,814 μΜ. A actividade in vivo dos compostos da presente invenção pode ser avaliada por técnicas correntes, por exemplo, por determinação da inibição do crescimento celular e avaliação da citotoxicidade. Por exemplo, mais pormenores podem ser encontrados nas seguintes referências:- a) Attenution of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, p 413-418; b) The COOH- Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, p 999—1005; c) Inhibition of pp 125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, p 1383-1390; d) Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P e Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, p 1209-1224. A inibição do crescimento celular pode ser determinada por coloração de células com Sulforodamina B (SRB), um corante 49 fluorescente que marca as proteínas e, assim, dá uma estimativa da quantidade de proteína (í. e., células) num poço (ver Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1-12). Assim, são proporcionados os seguintes pormenores da determinação da inibição do crescimento celular
As células foram colocadas em placas, num meio apropriado, num volume de 100 pL em placas de 96 poços; o meio foi meio de Eagle Modificado por Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B e SK-UT-1. As células foram deixadas para se ligarem durante a noite, em seguida, foram adicionados compostos inibidores, a várias concentrações, a uma concentração máxima de DMSO a 1% (v/v).
Uma placa de controlo foi ensaida para dar um valor para as células antes do doseamento. As células foram incubadas a 37 °C, (CO2 a 5%) durante três dias.
No final dos três dias, foi adicionado TCA às placas até
uma concentração final de 16% (v/v). As placas foram então incubadas a 4 °C durante 1 hora, o sobrenadante removido e as placas lavadas com água da torneira. Após secagem, foi adicionado, durante 30 minutos a 37 °C, 100 pL de corante SRB (SRB a 0,4% em ácido acético a 1%). O excesso de SRB foi removido e as placas lavadas em ácido acético a 1%. A ligação de SRB à proteína foi solubilizada em Tris a 10 mM pH 7,5 e agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. As ODs foram lidas a 540 nm e a concentração de inibidor que provoca inibição de crescimento em 50% foi determinada a partir do traçado do gráfico semi-log de concentração inibidora versus absorvância. A concentração de composto que reduziu a densidade óptica abaixo da obtida quando as células foram colocadas em placas no início da experiência deu o valor para a toxicidade. 50
Os valores típicos de IC50 para compostos da invenção, quando ensaiados no ensaio de SRB, estão na gama de 1 mM a 1 nM.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como definido aqui acima, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou perfusão), como uma solução, suspensão ou emulsão esterilizada, para administração tópica, como um unguento ou pomada, ou para administração rectal, como um supositório.
Em geral, as composições acima podem ser preparadas de um modo corrente utilizando excipientes correntes.
Em geral, a pirimidina será administrada a um animal de sangue quente a uma dosagem unitária gama de 5-5000 mg por metro quadrado de área corporal do animal, í. e., aproximadamente 0,1-100 mg/kg, e isto normalmente proporciona uma dosagem terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária, tal como um comprimido ou cápsula, irá conter, normalmente, por exemplo, 1-250 mg do ingrediente activo. De um modo preferido, é utilizada uma dosagem diária na gama de 1-50 mg/kg. No entanto, a dosagem diária irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via de administração em particular 51 e da gravidade da doença a ser tratada. Deste modo, a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente em particular.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como definido aqui acima, para utilização num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem.
Constatou-se que os derivados de pirimidina definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, são inibidores eficazes do ciclo celular (agentes anti-proliferação celular), cuja propriedade (sem querer estar ligado à teoria) se pensa surgir das propriedades inibidoras de CDK. Os compostos também são inibidores de FAK eficazes. Em conformidade, é de prever que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados clínicos mediados apenas, ou em parte, por enzimas de CDK e/ou FAK, i. e., os compostos podem ser utilizados para proporcionar um efeito inibidor de CDK e/ou FAK num animal de sangue quente necessitado do referido tratamento. Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para tratamento a proliferação e/ou migração de células malignas caracterizado pela inibição de enzimas de CDK e/ou FAK, i. e., os compostos podem ser utilizados para proporcionar um efeito anti-proliferativo/migração mediado apenas, ou em parte, pela inibição de CDKs e/ou FAK. Os compostos também podem ser úteis como inibidores de FAK por indução de morte celular (apoptose) . É de prever que o referido derivado de pirimidina da invenção possua uma vasta gama de propriedades anti-cancerígenas uma vez 52 que as CDKs e/ou FAK têm sido associadas a vários cancros humanos comuns, tais como leucemia e cancro da mama, pulmão, cólon, rectal, do estômago, próstata, bexiga, pâncreas e dos ovários. Assim, é de prever que um derivado de pirimidina da invenção possua actividade anti-cancerigena face a estes cancros. Assim, é de prever ainda que um derivado de pirimidina da invenção possua actividade face a uma gama de leucemias, doenças linfociticas e tumores sólidos, tais como carcinomas e sarcomas em tecidos, tais como o figado, rim, próstata e pâncreas. Em particular, é de prever que os referidos compostos da invenção retardem, de um modo vantajoso, o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes do, por exemplo, cólon, da mama, próstata, pulmões e pele. De um modo mais particular, é de prever que os referidos compostos da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, inibam o crescimento desses tumores sólidos primários e recorrentes que estão associados com CDK e/ou FAK, em especial, os tumores que dependem significativamente de CDK e/ou FAK para o seu crescimento e dispersão incluindo, por exemplo, determinados tumores do cólon, da mama, próstata, pulmão, vulva e pele. É ainda de prever que um derivado de pirimidina da presente invenção possua actividade face a outras doenças de proliferação/migração celular numa vasta gama de outros estados patológicos incluindo leucemias, distúrbios fibroproliferativos e de diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda ou crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos na retina. 53
Assim, de acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como aqui definido acima, para utilização como um medicamento; e a utilização de um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como definido aqui acima, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-cancerígeno, inibidor do ciclo celular (anti-proliferação celular) e/ou um efeito inibidor de FAK (anti-migração celular e/ou indutor de apoptose) num animal de sangue quente, tal como o homem. De um modo particular, um efeito inibidor do ciclo celular é produzido na fase S ou Gl-S por inibição de CDK2, CDK4 e/ou CDK6, em especial, CDK4 e CDK6.
Como referido acima, o tamanho da dosagem necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de uma doença de proliferação celular em particular irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. É considerada uma dosagem unitária na gama de, por exemplo, 1-100 mg/kg, de um modo preferido, 1-50 mg/kg. A actividade inibidora de CDK e/ou FAK, definida aqui acima, pode ser aplicada como uma terapêutica individual ou pode envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. 0 referido tratamento em conjunto pode ser conseguido por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Na área da oncologia médica, é prática normal utilizar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada doente com cancro. Em oncologia médica, o(s) 54 outro (s) componente(s) do referido tratamento em conjunto, além do tratamento inibidor do ciclo celular, definido aqui acima, pode(m) ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. A referida quimioterapia pode abranger três categorias principais de agente terapêutico: (i) outros agentes inibidores do ciclo celular que funcionam por mecanismos iguais ou diferentes aos definidos aqui acima; (ii) agentes citostáticos, tais como anti-estrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano), anti-progestogénios, anti-androgénios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores de 5a-di-hidroreductase da testosterona (por exemplo, finasterida), agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinase, tal como marimastat e inibidores da função receptora do activador urocinase de plasminogénio) e inibidores da função do factor de crescimento, (os referidos factores de crescimento incluem, por exemplo, factor de crescimento derivado de plaquetas e factor de crescimento hepatócito, os referidos inibidores incluem anticorpos de factor de crescimento, anticorpos de receptor de crescimento, inibidores de tirosina cinase e inibidores de serina/treonina cinase); e 55 (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e as suas combinações, como utilizado em oncologia médica, tal como anti-metabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina e adenosina, citosina arabinosideo); antibióticos anti-tumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo, iperite de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa); agentes anti-mitóticos (por exemplo, vinca-alcalóides, como vincrisitina e taxóides, como taxol, taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecan) . De acordo com este aspecto da invenção, é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um derivado de pirimidina da fórmula (I), como definido aqui acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, e um substância anti-tumoral adicional, como definido aqui acima, para o tratamento em conjunto de cancro. Um antiemético também pode ser administrado, de forma útil, por exemplo, quando se utiliza o referido tratamento em conjunto, como descrito acima.
Além das suas utilizações em medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores da actividade do ciclo celular em animais de laboratório, tais como 56 gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e murganhos, como parte da investigação de novos agentes terapêuticos.
Nos outros, composição farmacêutica, processo, método, utilização e caracteristicas de fabrico de medicamento, acima, as alternativas e formas de realização preferidas dos compostos da invenção aqui descritos, também se aplicam. A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitativos, em que podem ser utilizadas, quando apropriado, técnicas correntes conhecidas pelo perito em química e técnicas análogas às descritas nestes Exemplos, e em que, a não ser que de outro modo indicado: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação em rotavapor, in vacuo, e os processos de tratamento das reacções foram realizados após remoção de sólidos residuais, tais como agentes secantes, por filtração; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, tipicamente, na gama de 18-25 °C e ao ar, a não ser que indicado, ou a não ser que o perito opere sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como árgon; (iii) cromatografia em coluna (pelo procedimento flash) e cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou em sílica de fase reversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtidas da E. Merck, Darmstadt, Alemanha; a cromatografia em bond elute foi realizada utilizando cartuchos Varian Mega Bond Elut (10 g, código de ordem 1225-6034), obtidos da Varian Sample Preparation Products, Califórnia, USA; 57 (iv) os rendimentos são indicados para ilustração apenas e não são necessariamente o máximo possível de obter; (v) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foram confirmadas, de um modo geral, pelas técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente de protão) e de espectrometria de massa; os valores de desvio químico de ressonância magnética de protão foram determinados em DMSOdê deuterado (a não ser que de outro modo indicado) na escala delta (ppm relativamente ao sinal do tetrametilsilano) utilizando um espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a 300 MHz, ou um espectrómetro Bruker AM250 operando a 250 MHz; e as multiplicidades dos picos são apresentadas como se segue: s, singuleto; d, dupleto; dd, duplo dupleto; t, tripleto; tt, triplo tripleto; q, quarteto; tq, quarteto triplo; m, multipleto; 1, largo; a espectrometria de massa (MS) foi realizada por electropulverização numa plataforma VG; (vi) a não ser que sejam especificados no texto outros pormenores, a cromatografia líquida de elevada performance (HPLC) analítica foi realizada numa coluna Waters Spherisorb ODS1 de 25 cm, a uma velocidade de fluxo de 2 mL/minuto utilizando acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético (60:40:0,1 v/v) como eluente, a detecçâo a um comprimento de onda de 254 nm, e os dados são indicados como tempo de retenção (RT) em minutos; (vii) a síntese robótica foi realizada utilizando um robô Zymate XP, com adições de solução via um Zymate Master Laboratory Station e agitada via um Stem RS5000 Reacto-Station a 25 °C; 58 (viii) o tratamento e purificação das misturas reaccionais da síntese robótica foi realizado como se segue: as evaporações foram realizadas in vacuo utilizando um Savant AES 2000; a cromatografia em coluna foi realizada utilizando um sistema Anachem Sympur MPLC ou um sistema Jones Flashmaster MPLC em sílica utilizando cartuchos Varian Mega Bond Elut; as estruturas dos produtos finais foram confirmadas por LCMS num sistema Micromass OpenLynx utilizando o seguinte e são indicadas como tempo de retenção (RT) em minutos:
Coluna: 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100Ã Solvente (Sistema A): I = Metanol a 5% em Água + ácido fórmico a 0,1%, II = Metanol a 5% em Acetonitrilo + ácido fórmico a 0,1% Solvente (Sistema B): I = Água + ácido fórmico a 0,1%, II = Acetonitrilo + ácido fórmico a 0,1% Tempo de corrida: 10 minutos com um gradiente de 6 minutos de 5-95% II Comprimento de onda: 254 nm, largura de banda de 10 nm Detector de massa: Plataforma LC (ix) de um modo geral, os intermediários não foram totalmente caracterizados e a pureza foi avaliada por análise por cromatografia em camada fina (TLC), HPLC, infra-vermelho (IV), MS ou RMN; 59 (x) quando as soluções são secas, o sulfato de magnésio foi o agente secante; (xi) as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas aqui acima ou aqui a seguir DCM diclorometano; DMF N,N-dimetilformamida; DMSO sulfóxido de dimetilo; NMP N-metilpirrolidin-2-ona; THF tetra-hidrofurano; e (xii) para evitar a dúvida, onde estão descritas "Aminas precursoras" e esta amina contém mais do que um azoto, o exemplo resultante formado não é um composto quaternário.
Exemplo 1 4-Anilino-5-cloro-2-{4-{N-[3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilino}pirimidina
Foi adicionada, num tubo reaccional, 4-anilino-2- (4-carboxianilino)-5-cloropirimidina (Método 1; 170 mg, 0,5 mmol) a 1-(3-aminopropil)imidazole (93,9 mg, 0,75 mmol). Foi adicionado 1-hidroxibenzotriazole (101 mg, 0,75 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (130 mL, 0,75 mmol) em DCM (4 mL) . 60
Fez-se passar um fluxo de árgon na mistura e, em seguida, agitada durante 1 hora. Foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (105 mg, 0,55 mmol) em DCM (3 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) , água (10 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (10 mL), e a fase orgânica foi carregada numa coluna Varian Mega Bond Elut. A eluição com 0-10% de solução metanólica de amoniaco a 2,0 M em DCM deu o produto (11,6 mg, 5,2%) . RMN: 2,0-2,15 (m, 2H) , 3,0-3,1 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 7,25 (t, 1H), 7,4 (t, 2 H) , 7,6 (d, 4H) , 7,7 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,85 (d, 1H), 8,3 (s, 1H) , 8,6 (t 1, 1H) , 9,25 (d, 1H) , 9,6 (s 1, 1H) , 10,3 (s 1, 1H); LCMS (MH+) : 448; HPLC (RT, Sistema A): 6,16.
Exemplos 2-10
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um robô Zymate XP por um método análogo ao descrito no Exemplo 1, utilizando 4-anilino-2-(4-carboxianilino)-5-cloropirimidina (Método 1) e a amina apropriada: N Λ ^-C1
HN' 'N XNH 61
Ex R (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC1 (RT) 2 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidona 465 6,5 3 4-(2-Aminoetil)morfolina 453 5, 99 4 4-(3-Aminopropil)morfolina 467 6, 04 5 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 437 6,12 6 2- (Dietilamino)etilamina 439 6,09 7 1-(3-Aminopropil)-4-metilpiperazina 480 5,7 8 1-(3-Aminopropil)pirrolidina 451 5, 95 9 3-(2-Aminoetil)-3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano2 479 CN 10 4-(2-Aminoetil)tiomorfolina3 4 69 6,27 1 Sistema A 2 Amina precursora obtida como descrito no Pedido de Pat. US 3856783 3 Amina precursora obtida como descrito em J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4
Exemplos 11-20
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um robô Zymate XP por um método análogo ao descrito no Exemplo 1, utilizando 4-anilino-5-bromo-2-(3-carboxianilino)pirimidina (Método 4) e a amina apropriada:
N
-V®1 62
Ex R (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC1 (RT) 11 1-(3-Aminopropil)pirrolidina 495 5,94 12 3-(2-Aminoetil)-3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano2 523 6,25 13 4-(2-Aminoetil)tiomorfolina3 513 6,25 14 1-(3-Aminopropil)imidazole 492 5,8 15 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 509 6,4 16 4-(2-Aminoetil)morfolina 497 5,86 17 4-(3-Aminopropil)morfolina 511 6,36 18 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 481 5,99 19 2- (Dietilamino)etilamina 483 6,05 20 1-(3-Aminopropil)-4-metilpiperazina 524 5,68 1 Sistema A 2 Amina precursora obtida como descrito no Pedido de Pat. US 3856783 3 Amina precursora obtida como descrito em J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4
Exemplos 21-30
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um robô Zymate XP por um método análogo ao descrito no Exemplo 1, utilizando 5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(4-metoxianilino)pirimidina (Método 5) e a amina apropriada: 63
"1 OMe
Ex R (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC1 (RT) 21 1-(3-Aminopropil)imidazole 522 6,09 22 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 539 6,53 23 4-(2-Aminoetil)morfolina 527 6,05 24 4-(3-Aminopropil)morfolina 541 60,1 25 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 511 6,05 26 2-(Dietilamino)etilamina 513 6,16 27 1-(3-Aminopropil)-4-metilpiperazina 554 5,75 28 1-(3-Aminopropil)pirrolidina 525 6,01 29 3-(2-Aminoetil)-3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]-hexano2 553 6,43 30 4-(2-Aminoetil)tiomorfolina3 543 6,32 1 Sistema A 2 Amina precursora obtida como descrito no Pedido de Pat. US 3856783 3 Amina precursora obtida como descrito em J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4
Exemplos 31-40
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um robô Zymate XP por um método análogo ao descrito no 64
Exemplo 1, utilizando 5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(4-metoxifenoxi)pirimidina (Método 26) e a amina apropriada: Ν^γΒΓ HN^N^ 0 OMe
R^O
Ex R (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC1 (RT) 31 1-(3-Aminopropil)imidazole 523 6,82 32 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 540 7,19 33 4-(2-Aminoetil)morfolina 528 6,75 34 4-(3-Aminopropil)morfolina 542 6,45 35 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 512 6,79 36 2-(Dietilamino)etilamina 514 6,86 37 1-(3-Aminopropil)-4-metilpiperazina 555 6,55 38 1-(3-Aminopropil)pirrolidina 526 6,97 39 3-(2-Aminoetil)-3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano2 554 6,91 40 4-(2-Aminoetil)tiomorfolina3 544 6,95 1 Sistema A 2 Amina precursora obtida como descrito no Pedido de Pat. US 3856783 3 Amina precursora obtida como descrito em J. Med. Chem. (1974), 17, 1232-4 65
Exemplos 41-58
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um robô Zymate XP por um método análogo ao descrito no Exemplo 1, utilizando 4-anilino-5-bromo-2-(4-carboxianilino)pirimidina (Método 6) e a amina apropriada:
N' .A ,Br - x
HN N NH
Ex R (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC1 (RT) 41 1-(3-Aminopropil)imidazole 492 5,9 42 N-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 509 6,3 43 Triptamina 527 6,7 44 4-(3-Aminopropil)morfolina 511 5,9 45 1-(2-Aminoetil)piperidina 495 6,1 46 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 481 6,0 47 3-(Di-n-butilamino)propilamina 553 6, 4 48 3-(n-Butoxi)propilamina 498 7,0 49 3-(Metiltio)propilamina 472 6, 6 50 2- (Di-n-butilamino)etilamina 539 6,5 51 2- (Tien-2-il)etilamina 494 6,8 52 4- (Pirrolidin-l-il)piperidina 521 5, 9 53 2-Aminometilimidazo[ 1,2-a]piridina 514 6,1 54 4-(2-Aminoetil)morfolina 497 5,9 55 l-Aminoetil-3,5-dimetilpirazole 506 6,5 66 (continuação)
Ex R (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC1 (RT) 56 2-(Metiltio)etilamina 458 76 57 1-(2-Aminoetil)-2-metil-5- nitroimidazole 537 6, 4 58 2-Metilamina-5-metilfurano 478 6,7 1 Sistema B 2 Amina precursora obtida como descrito em Heterocycl. Commun. (1996), 2, 241-246 3 Amina precursora obtida como descrito em Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1992), 111, 371-8 4 Amina precursora obtida como descrito em Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1975), 10, 171-7
Exemplo 59 5-Bromo-4-(4 —fluoroanilino)-2-(4-{N- [3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]carbamoil}anilino)pirimidina
Foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (52 mg, 0,27 mmol) a uma mistura de 5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(4-fluoroanilino)pirimidina (Método 7; 100 mg, 0,25 mmol), N- (3-aminopropil)-2-pirrolidinona (38 mg, 0,27 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (44 mg, 0,32 mmol) em DMF (0,5 mL) . A mistura foi agitada durante 16 horas e, em seguida, foi adicionada uma mistura 1:1 de solução saturada de cloreto de sódio e água (10 mL) . O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco num forno sob vácuo a 40 °C, até um peso constante, para dar o produto como um sólido branco sujo (98 mg, 75%). MS (MH+) : 528; HPLC (RT) : 4,01. 67
Exemplos 60-85
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 59, utilizando a 4-anilino-5-bromo-2-(4-carboxianilino)pirimidina apropriada (Métodos 7-13) e a amina apropriada:
HN
N
O
Ex R1 R2 (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC (RT) 60 4-F 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 499, 501 5,11 61 4-F 1-(2-Aminoetil)piperidina 514, 516 5,80 62 4-F 2-Isopropilaminoetilamina1 488, 490 4,03 63 3,4-di-F 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 545, 547 4,52 64 3,4-di-F 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 518, 520 5, 63 65 3,4-di-F 1-(2-Aminoetil)piperidina 531, 533 7,09 66 3,4-di-F 2-Isopropilaminoetilamina1 505, 507 4,71 67 4-SMe 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 555, 557 5,18 68 4-SMe 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 527, 529 5,08 69 4-SMe 1-(2-Aminoetil)piperidina 541, 543 7,12 70 4-SMe 2-Isopropilaminoetilamina1 516, 518 4,84 68 (continuação)
Ex R1 R2 (Amina precursora) LCMS (MH+) HPLC (RT) 71 4-Br 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 589, 591 5,72 72 4-Br 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 561, 563 6,29 73 4-Br 1-(2-Aminoetil)piperidina 575, 577 7,48 74 4-Br 2-Isopropilaminoetilamina1 549, 551 4,56 75 3-Me 1-(3-Aminopropil)-2- pirrolidinona 523, 525 5,10 76 3-Me 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 495, 497 5,25 77 3-Me 1-(2-Aminoetil)piperidina 509, 511 6, 66 78 3-Me 2-Isopropilaminoetilamina1 483, 485 4,72 79 3-F 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 527, 529 4,12 80 3-F 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 499, 501 5, 69 81 3-F 1-(2-Aminoetil)piperidina 513, 515 6,58 82 3-F 2-Isopropilaminoetilamina1 487, 489 6, 63 83 2-CH2OH 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 539, 541 2,53 84 2-CH2OH 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 511, 513 2,47 85 2-CH2OH 2-Isopropilaminoetilamina1 499, 501 2,15 1 0 substituinte na posição 4 do 2-anilino do exemplo resultante é N-(2-isopropilaminoetil)carbamoilo.
Exemplos 86-90
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 59, utilizando 2-(4-carboxianilino)-5-fluoro-4-(4-metoxianilino)pirimidina (Método 27) e a amina apropriada: 69
F
N HN^N^ 0 OMe
Ex R (Amina precursora) RMN MS (MH+) 86 4-(2-Amino- 2,31 -2,48 (m, 6H) , 3,22 -3,40 468 etil)morfolina (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 7,05 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 8,08 -8,17 (m, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 9,78 (s, 1H) 87 1-(2-Amino- 1,27 -1,48 (m, 6H) , 2,23 -2,47 4 66 etil)piperidina (m, 6H) , 3,23- -3, 42 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 7, 05 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 8,10 (m, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 9, 78 (s, 1H) 88 4-(Dimetilamino)- 2,83 (s, 6H) , 3, 80 (s, 3H) , 488 benzilamina 4,30 (d, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 7, 60 (d, 2H) , OO (d, 1H) , 8, 61 (t, 1H) , co (s, 1H) 70 (continuação)
Ex R (Amina precursora) RMN MS (MH+) 89 4- (3-Amino- 1,58 -1,71 (m, 2H), 2,22 -2,40 482 propil)morfoiina (m, 6H) , 3,18- -3,32 (m, 2H) , 3,51 -3, 60 (m, 4H), 3,80 (s, 3H) , 7,04 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,54 (d, 2H) , 8,14- -8,24 (m, 1H), 8,47 (d, 1H) , 9,76 (s, 1H) 90 2- (Diiso- 0,97 (d, 12H) 2,23-2,31 482 propilamino)etilamina (m, 2H), 2,95 (sept, 2H), 3,06 -3,20 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) , 7,04 (d, 2H), 7,24 (d, 2H) , 7,46 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,07 (t, 1H), 8,47 (d, 1H) , 9,77 (s, 1H)
Exemplos 91-98
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 59, utilizando a 5-bromo-2-(4-carboxianilino)-4-(2-piridilamino)pirimidina apropriada (Métodos 30-31) e a amina apropriada: 71
Br
0 R2^
Ex R1 R2 (Amina precursora) MS (MH+) HPLC (RT) 91 Me 1-(3-Aminopropil)-2-pirrolidina 524, 526 6, 61 92 Me 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 496, 498 5,10 93 Me 1-(2-Aminoetil)piperidina 510, 512 7,54 94 Me 2-Isopropilaminoetilamina1 484, 486 3, 68 95 H 1- (3-Aminopropil)-2-pirrolidinona 510, 512 4,00 96 H 1-(2-Aminoetil)pirrolidina 482, 484 3,14 97 H 1-(2-Aminoetil)piperidina 496, 498 1—1 1—1 'ET 98 H 2-Isopropilaminoetilamina1 470, 472 2,80 1 0 substituinte na posição 4 do 2-anilino do exemplo resultante é N-(2-isopropilaminoetil)carbamoilo.
Exemplos 99-100
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 59, utilizando 4-anilino-5-bromo-2-[4-(carboximetil)anilino]pirimidina (Método 32) e a amina apropriada: 72
A A ην'ή nh
0
Ex R (Amina precursora) MS (MH+) HPLC (RT) 99 2- (Diisopropilamino)etilamina 525,2, 527,2 4,81 100 4-(2-Aminoetil)morfolina 511,0, 512,9 2,52
Exemplo 101 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[3-(dimetilamino)propionamido]anilino}pirimidina
Foi adicionada uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (2,0 M; 4 mL) a uma solução de 4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-cloropropionamido)anilino]pirimidina (Método 37; 60 mg, 0,135 mmol) em DMF (0,2 mL) . A solução foi aquecida, a 80 °C, durante 1 hora, diluída com DCM (4 mL) e carregada numa coluna Varian Mega Bond Elut. A eluição com 0-10% de uma solução metanólica de amoníaco a 2,0 M em DCM deu o produto (5,4 mg, 9%). MS (MH+) : 455, 457; HPLC (RT) : 2,70. 73
Exemplo 102 4-Anilino-5-bromo-2-{4-[3-(isopropilamino)propionamido]anilino}pirimidina
Utilizando um método análogo ao descrito no Exemplo 101, mas começando com 4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-cloropropionamido)anilino]pirimidina (Método 37) e isopropilamina, foi obtido o produto. MS (MH+) : 469, 471; HPLC (RT): 3,70.
Exemplo 103 4-Anilino-2-{4-{N- [3-(imidazol-1-il)propil]carbamoil}anilino}-5-metilpirimidina
Foi dissolvida 4-anilino-2-cloro-5-metilpirimidina (Método 23; 219 mg, 1,0 mmol) em n-butanol (20 mL) e metanol (4 mL). Foram adicionados 4 — {N— [3-(imidazol-1-il)propil]carbamoiljanilina (Método 40; 220 mg, 0,9 mmol) e cloreto de hidrogénio etéreo (1,0 M; 2 mL, 2,0 mmol) e a solução foi aquecida a 100 °C, durante 20 horas e, em seguida, deixada em repouso durante 4 dias. 0 sólido que se separou foi recolhido por filtração e lavado com éter (20 mL) para dar o produto como um : sal de cloridrato (128 mg, 31%) . RMN: 2,0 -2,1 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H), 3,2- 3, 3 (m, 2H) , 4,25 (t, 2H), 7,35 (t, 1H) , 7,45 -7,6 (m, 6H) , 7,7 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H), 7, 85 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 8,65 (t 1, 1H), 9, ,25 (s , 1H), 10 , 0 (s 1, 1H) , 11, 0 (s 1, 1H) ; MS (MH+) : 428 ,2. 74
Exemplo 104 4-Anilino-5-bromo-2-{4-{N-[2-(dietilamino)etil]carbamoil}anilino}pirimidina
Utilizando um método análogo ao descrito no Exemplo 103, mas começando com 4 — {iV— [2-(dietilamino)etil]carbamoil}anilina e 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 15) , foi obtido o produto. RMN: 1,0 (t, 6H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H) 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (t, 6H), 8,1 (sl, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); MS (MH+) : 483, 485.
Exemplos 105-109
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 103, utilizando 4-{N- [3-(imidazol-l-il)propil]carbamoil}anilina (Método 40) e a 4-anilino-2-cloropirimidina apropriada, substituída em 5 (Métodos 16, 22, 24-25):
75 Εχ R1 R2 RMN MS (MH+) 105 Br 2- ch2oh 1, 93 (tt, 2H) 3,20 (dt , 2H), 522 ,2, 524, 2 4, 00 (t, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 6, 88 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7, 20 (dd, 1H) 7,36 (d, 1H) , 7, 40 (dd, 1H) 7, 63 (m, 6H) , 7, 89 (d, 1H) , 8,24 (t, 1H) , 8, 26 (s, 1H) , 9, 59 (s, 1H) 106 Br 4- -ch2oh 1, 94 (tt, 2H) 3,20 (dt , 2H), 522 ,5, 524, 6 4, 00 (t, 2H) , 4,51 (d, 2H) , 5, 18 (t, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 7, 55 (d, 2H) , 7, 65 (m, 5H) , 8, 21 (t, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8, 62 (s, 1H) , 9, 53 (s, 1H) 107 Br 4- -F 1, 94 (tt, 2H) 3,20 (dt , 2H), 510 ,4, 512, 4 4, 00 (t, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,21 (dd, 2H) , 7, 60 (dd, 2H) 7, 63 (m, 5H) , 8, 24 (s, 1H) , 8,26 (t, 1H) , 8, 73 (s, 1H) , 9, 55 (s, 1H) 108 CN H 1, 94 (tt, 2H) 3,20 (dt , 2H), 439 4, 00 (t, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 7, 40 (dd, 2H) 7,56 (d, 2H) , 7, 65 (m, 5H) , 8,31 (t, 1H) , 8, 53 (s, 1H) , 9, 59 (s 1 , 1H), 10 ,08 (s, 1H) 76 (continuação)
Ex
RMN 109
Cl
4-F 1, 93 (tt, 2H) , 3,20 (dt ·, 2H), 4, 00 (t, 2H) , 6,87 (d, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,22 (dd, 2H) , 7, 65 (m, 7H) , 8,17 (s, 1H) , 8, 26 (t, 1H) , 8, 96 (s, 1H) , 9, 57 (s, 1H) 1 Preparado a partir de 4-anilino-5-ciano-2-(metanossulfonil)pirimidina (Método 42) MS (MH+) 466, 468
Exemplos 110-113
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 103, utilizando 4-{N-[3-(imidazol-l-il)propil]carbamoil}anilina (Método 40) e a 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina apropriada (Métodos 16-18, 21) :
77
Ex R MS (MH+) HPLC (RT) 110 4-SMe 538, 540 3,30 111 4-Br 572, 574 4,17 112 3,4-di-F 528, 530 3, 97 113 3-F 509,9, 511,7 1,79
Exemplos 114-117
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 103, utilizando 4-{IV- [3-(imidazol-l-il) propil] carbamoil}anilina (Método 40) e a 2-cloro-4-(piridin-2-ilamino)pirimidina, substituída em 5, apropriada (Métodos 33-36):
78
79
Exemplos 118-119
Os seguintes compostos foram preparados por um método análogo ao descrito no Exemplo 103, utilizando 4 — {IV— [3-(imidazol-l-il) propil] carbamoil}anilina (Método 40) e o intermediário apropriado 5-bromo-2-cloropirimidina substituída em 4 (Métodos 44-45):
N
A A
HN N NHR
N i h
Ex R RMN MS (MH+) 118 4-metiltiazol-2- 1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 513 , 515 ilo 3,2 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,7 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H), 7,8 (m, 4H), 8,3 (m, 2H), 9,4 (s, 1H) 119 5-metilpirazol-3- 1,9 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 496 , 498 ilo 3,2 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,4 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,7 (m, 4H), 8,3 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 12,2 (s, 1H) 80
Preparação de Materiais de Partida
Os materiais de partida para os Exemplos acima estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados por métodos correntes a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as seguintes reacções são uma ilustração, mas não uma limitação, de alguns dos materiais de partida utilizados nas reacções acima. Método 1 4-Anilino-2-(4-carboxianilino)-5-cloropirimidina
Foi adicionado cloreto de hidrogénio etéreo (1,0 M; 10 mL, 10.0 mmol) a uma solução de 4-anilino-2,5-dicloropirimidina (Método 2; 2,41 g, 10,0 mmol) e ácido 4-aminobenzóico (1,10 g, 8.0 mmol) em sulfolano (10 mL) e a mistura foi aquecida, a 140 °C, durante 3 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e foi adicionada acetona (75 mL). O sólido insolúvel foi recolhido por filtração e lavado com acetona (50 mL), para dar o produto (2,63 g, 97%). RMN: 7,25 (t, 1H) , 7,4 (t, 2H) , 7,55-7,65 (m, 4H) , 7,7 (d, 2H), 8,35 (s, 1H) , 9,6 (s 1, 1H) , 10,4 (s 1, 1H) ; MS (MH+) : 341, 343. Método 2 4-Anilino-2,5-dicloropirimidina
Foi aquecida, sob refluxo durante 4 horas, uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (Método 3; 5,5 g, 30,0 mmol), anilina 81 (2,79 g, 30,0 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (3,87 g, 30,0 mmol) em n-butanol (75 mL) . O material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) . A solução foi lavada com água (3 x 100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca. O material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 15%/iso-hexano, para dar o produto como um óleo que solidificou em repouso (3,94 g, 54%). RMN: 7,2 (t, 1H), 7,4 (t, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 8,4 (s, 1H) , 9,45 (s 1, 1H) ; MS (MH+) : 240, 242, 244. Método 3 2,4,5-Tricloropirimidina
Foi dissolvido 5-clorouracilo (10,0 g, 68,5 mmol) em oxicloreto de fósforo (60 mL) e foi adicionado pentacloreto de fósforo (16,0 g, 77,0 mmol). A mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 16 horas, deixada a arrefecer e, em seguida, vertida lentamente em água (200 mL) com agitação vigorosa. A mistura foi agitada durante 1,5 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (250 mL) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com outra porção de acetato de etilo (250 mL) . Os extractos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (200 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) e, em seguida, seco. O material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com DCM, para dar o produto como um líquido amarelo (6,37 g, 51%). RMN (CDC13) : 8,62 (s, 1H) ; MS (MH+) : 182, 184, 186. 82 Método 4 4-Anilino-5-bromo-2-(3-carboxianilino)pirimidina
Utilizando um método análogo ao descrito no Método 1, mas começando com 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina e ácido 3-aminobenzóico, foi obtido o produto. RMN: 7,2-7,4 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 3H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 9,3 (s 1, 1H) , 10,2 (s 1, 1H); MS (MH+) : 385, 387. Métodos 5-13 foram preparados por um Método 1, utilizando ácido 4-anilino-2-cloropirimidina,
Os seguintes intermediários método análogo ao descrito no 4-aminobenzóico e a apropriada substituída em 5 (Métodos 14-22) :
N "AÀ
Br
A
HN N NH
co2h Método R MS (MH+) 5 4-OMe 415, 417 6 H 385, 387 7 4-F 403, 405 8 3,4-di-F 421, 423 83 (continuação) Método R MS (MH+) 9 4-SMe 431, 433 10 4-Br 463, 465, 467 11 3-Me 399, 401 12 3-F 403, 405 13 2-CH2OH 415, 417 Métodos 14-25
Os seguintes intermediários foram preparados por um método análogo ao descrito no Método 2, utilizando a anilina apropriada e a apropriada 2,4-dicloropirimidina, substituída em 5:
N
R 1
Cl
N
NH +R2 Método R1 R2 MS (MH+) ou RMN 14 Br 4-OMe 314, 316 15 Br H 284, 286, 288 16 Br 4-F 7,22 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) , 8,42 (s, 1H), 9,32 (s, 1H) 17 Br 3,4-di-F 7,42 (m, 2H), 7,72 (m, 1H) , 8,47 (s, 1H), 9,37 (s, 1H) 84 (continuação) Método R1 R2 MS (MH+) OU RMN 18 Br 4-SMe 2,50 (s, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,23 (s, 1H) 19 Br 4-Br 360,0, 362,0, 364,0, 366, 0 (MH") 20 Br 3-Me 298, 300, 302 21 Br 3-F 6,97 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) 22 Br 2-CH2OH 314, 316 23 Me H 220,2, 222,2 24 Br 4-CH2OH 314, 316, 318 25 Cl 4-F 258, 260 Métodos 26-27
Os seguintes intermediários método análogo ao descrito no 4-aminobenzóico e a apropriada substituída em 5 (Métodos 28-29): foram preparados por um Método 1, utilizando ácido 4-fenoxi-2-cloropirimidina,
N HN N 0 co2h OMe 85 Método R MS (MH+) 26 Br 416, 418 27 F 356 Método 28 5-Bromo-2-cloro-4-(4-metoxifenoxi)pirimidina
Foi agitada, durante 24 horas, uma mistura de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 22,0 mmol), 4-metoxifenol (2,72 g, 22,0 mmol) e carbonato de potássio (6,07 g, 44,0 mmol) em DMF (20 mL) . A mistura foi adicionada a água (100 mL) e o sólido que se separou foi recolhido por filtração, lavado com água (50 mL) e seco, sob alto vácuo, para dar o produto (6,6 g, 96%). RMN: 3,8 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,8 (s, 1H). Método 29 2-Cloro-5-fluoro-4-(4-metoxifenoxi)pirimidina
Utilizando um método análogo ao descrito no Método 28, mas começando com 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina e 4-metoxifenol, foi obtido o produto. RMN: 3,84 (s, 3H) , 6, 79-7, 00 (m, 2H) , 7,06-7,18 (m, 2H) , 8,31-8,36 (m, 1H) ; MS (M+) : 254, 256. Métodos 30-31
Os seguintes intermediários foram preparados por um método análogo ao descrito no Método 1, utilizando ácido 86 4-aminobenzóico e a 5-bromo-2-cloro-4-(2-piridilamino)pirimidina apropriada (Métodos 32-33):
„BrHN^N^ NH
co2h
N
R Método R MS (MH+) 30 Me 400, 402 31 H 386, 388 Método 32 4-Anilino-5-bromo-2-[4-(carboximetil)anilino]pirimidina
Foi aquecida, a 100 °C durante 18 horas, uma mistura de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 15; 1,50 g, 5,3 mmol), ácido 4-aminofenilacético (0,76 g, 5,0 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,98 mL, 5,3 mmol) em n-butanol (20 mL) . 0 sólido que se separou por arrefecimento foi recolhido por filtração e lavado com n-butanol (20 mL) e éter dietílico (20 mL) . 0 sólido foi dissolvido em THF (20 mL) e metanol (10 mL). Foi adicionado hidróxido de sódio a 2 M (3,80 mL, 7, 6 mmol) e a solução foi agitada durante 18 horas. 0 material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi dividido entre éter (20 mL) e água (20 mL) . A fase aquosa foi separada e acidificada a pH 3 para dar o produto como um sólido branco 87 (350 mg) . RMN : 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H) , 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,3 (s, 1H); MS (ΜΗ+) ; 399, 401. Métodos 33-36
Os seguintes intermediários foram preparados por um método análogo ao descrito no Método 2, utilizando a 2-aminopiridina apropriada e a apropriada 2,4-dicloropirimidina, substituída em 5:
N ^/Rl
Cl
N NH Método R1 R2 MS (MH+) 33 Br Me 299, 301 34 Br H 285, 287 35 Cl H 240, 242 36 Cl Me 254, 256 88 Método 37 4-Anilino-5-bromo-2-[4-(3-cloropropionamido)anilino]pirimidina
Foi adicionado cloreto de cloropropionilo (0,143 g, 1,13 mmol) a uma solução agitada de 2- (4-aminoanilino)-4-anilino-5-bromopirimidina (Método 38; 0,40 g, 1,13 mmol) e trietilamina (0,173 mL, 1,24 mmol) em DMF (1 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada água (4 mL) . 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e lavado com éter (1 mL) para dar o produto (0,21 g, 42%) como um sólido castanho. MS (MH+) : 448, 450. Método 38 2-(4-Aminoanilino)-4-anilino-5-bromopirimidina
Foi adicionado, durante 30 minutos, hidrossulfito de sódio (9,5 g, 54,5 mmol) a uma solução agitada de anilino-5-bromo-2-(4-nitroanilino)pirimidina (Método 39; 7,0 g, 18,2 mmol) numa mistura quente de etanol e água (1:1, 100 mL) . A suspensão resultante foi agitada durante mais duas horas e o material insolúvel foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre hidróxido de sódio aquoso a 1 M (50 mL) e DCM (100 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 10 mL) e seca. O material volátil foi removido por evaporação para dar o produto (4,55 g, 70%). MS (MH+) : 356, 358. 89 Método 39 4-Anilino-5-bromo-2-(4-nitroanilino)pirimidina
Utilizando um método análogo ao descrito no Método 1, mas começando de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 15), foi obtido o produto. MS (MH+) : 386, 388. Método 40 4-{N-[3-(Imidazol-l-il)propil]carbamoil}anilina
Foi aquecida, sob refluxo, sob uma atmosfera de azoto, durante 4 horas, uma mistura de 4-{W-[3-(imidazol-l-il) propil]carbamoil}nitrobenzeno (Método 41; 2,0 g, 7,30 mmol), paládio sobre carvão a 10% (100 mg), ciclo-hexeno (40 mL) e etanol (80 mL) . Foram adicionadas mais duas porções de ciclo-hexeno (40 mL) e o aquecimento foi continuado durante 1 hora após cada adição. A mistura foi deixada a arrefecer e o catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado por evaporação e o residuo foi recristalizado de uma mistura de etanol e éter para dar o produto (1,2 g, 67%) . RMN: 1,9-2,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H) , 4,0 (t, 2H), 5,6 (s 1, 2H), 6,55 (d , 2H), 6,85 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 8,0 (t 1, H) . 90 Método 41 4-{N-[3-(Imidazol-l-il)propil]carbamoil}nitrobenzeno
Foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 4-nitrobenzoílo (18,5 g, 0,1 mol), em DCM (200 mL) , a uma solução agitada de 1- (3-aminopropil)imidazole (14,0 g, 0,112 mol) e trietilamina (15 mL, 0,107 mol) em DCM (200 mL), a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C, durante 1 hora e o sólido que se separou foi recolhido por filtração e lavado com água (100 mL) e acetona (100 mL), para dar 0 produto (21,6 g, 79%) . RMN: 1,9· -2,0 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H) , 4,0 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7, 65 (s, 1H) , 8 ,05 (d, 2H) , 8,3 (d, 2H), co co (s 1, 1H) . Método 42 4-Anilino-5-ciano-2-(metanossulfonil)pirimidina
Foi adicionado, em aliquotas, ácido 3-cloroperoxibenzóico (57-86%; 2,67 g, 8,8-13,3 mmol) a uma solução de 4-anilino-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina (Método 43; 1,0 g, 4,13 mmol) em clorofórmio (100 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (100 mL), água (100 mL) e cloreto de sódio saturado (100 mL) e seco. O material volátil foi removido por evaporação e o resíduo foi tomado em DCM (10 mL) . A solução foi carregada numa coluna de sílica pré-equilibrada com solução de acetato etilo a 20% em iso-hexano. A eluição com acetato de etilo a 20-50% em iso-hexano e concentração das fracções apropriadas deu o produto, como um sólido amarelo (680 mg, 61%). RMN (CDCI3) : 3,26 91 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,44 (dd, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,65 (s 1, 1H) , 8,71 (s, 1H) ; MS (MH+) : 274,9. Método 43 4-Anilino-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina
Utilizando um método análogo ao descrito no Método 2, mas começando com 4-cloro-5-ciano-2-(metiltio)pirimidina (obtido como descrito em J. Het. Chem. 1971, 8, 445) e realizando a reacção a 85 °C, foi obtido o produto. RMN (CDC13) : 2,51 (s, 3H), 7,15 (s 1, 1H), 7,20 (t, 1H) , 7,40 (dd, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 8,38 (s, 1H) . Métodos 44-45
Os seguintes intermediários foram preparados por um método análogo ao descrito no Método 2, utilizando o amino heterociclo apropriado e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina:
Método R ν-^Βγ
MS (MH') 44 4-metiltiazol-2-ilo 303, 305 45 5-metilpirazol-3-ilo 288, 290 92
Exemplo 120 0 seguinte ilustra as formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo (composto X, agui a seguir), para utilização terapêutica ou profiláctica em humanos (a): Comprimido I mg/comprimido Composto X 100 Lactose Ph.Eur 182,75 Croscarmelose de sódio 12,0 Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) 2,25 Estearato de magnésio O cn (b): Comprimido II mg/comprimido Composto X 50 Lactose Ph.Eur 223,75 Croscarmelose de sódio 6,0 Amido de milho 15,0 Polivinilpirrolidona (pasta a 5% p/v) 2,25 Estearato de magnésio 3,0 (c): Comprimido III mg/comprimido Composto X 1,0 Lactose Ph.Eur 93,25 Croscarmelose de sódio 4,0 Pasta de amido de milho (pasta a 5% p/v) 0, 75 Estearato de magnésio 1,0 93 (d): Cápsula mg/cápsula Composto X 10 Lactose Ph.Eur 488,5 Estearato de magnésio 1,5 (e): Injecção I (50 mg/mL) Composto X 5,0% p/v Solução de hidróxido de sódio a 1 M 15,0% v/v Ácido clorídrico a 0,1 M (para ajustar o pH a 7,6) Polietilenoglicol 400 4,5% p/v Água para injecção para 100% (f): Injecção II 10 mg/mL Composto X 1,0% p/v Fosfato de sódio BP 3,6% p/v Solução de hidróxido de sódio a 0,1 M 15,0% v/v Água para injecção para 100% (g): Injecção III 10 mg/mL, tamponado para pH 6 Composto X 1,0% p/v Fosfato de sódio BP 2,26% p/v Ácido cítrico 0,38% p/v Polietilenoglicol 400 3,5% p/v Água para injecção para 100% 94
Nota
As formulações acima podem ser obtidas por processos correntes bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos de modo entérico por meios correntes, por exemplo, para proporcionar um revestimento de acetato-ftalato de celulose.
Lisboa, 8 de Março de 2007 95

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de pirimidina da fórmula (I):
    R (I) em que: Qi e Q2 são independentemente seleccionados de arilo ou anel monociclico de 5 ou 6 membros ou um anel biciclico de 9 a 10 membros, totalmente insaturado, ligado a carbono, do qual, pelo menos, um átomo é seleccionado de azoto, enxofre ou oxigénio; e um de Qi e Q2 ou ambos de Qi e Q2 está substituído num carbono do anel por um substituinte da fórmula (Ia) ou (Ia'):
    O
    (Ia’) (Ia) em que: Y é -NHC(O)- ou —C (0)NH-; 1 Z é Ra0-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, cicloalquiloC3-8, fenilo ou um grupo heterocíclico; em que os referidos fenilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterocíclico estão opcionalmente substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rh; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído por um grupo seleccionado de R1; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-4, alceniloC2-4 e cicloalquiloC3-8; em que os referidos alquiloCi-4, alceniloC2-4 e cicloalquiloC3-8 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de R]; n é 0 ou 1; m é 1, 2 ou 3; Q3 é um anel mono- ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou totalmente saturado, ligado a azoto, contendo de 4 a 12 átomos, um dos quais é azoto e que contém, opcionalmente, de 1 a 3 outros heteroátomos seleccionados de azoto, enxofre ou oxigénio, em que um grupo —CH2— pode estar, opcionalmente, substituído por um -C (0) - e um átomo de enxofre do anel pode ser, opcionalmente, oxidado para formar os S-óxidos; em que o referido heterociclo está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rk; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode 2 estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de Rm; G é -0- ou -NR2-; R2 é seleccionado de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC3-6 e alciniloC3-6; em que os referidos alquiloCi-6, alceniloC3-6 e alciniloC3-6 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de Ru; R1 é seleccionado de hidrogénio, halo, hidroxilo, nitro, amino, N- (alquilCi-3) amino, N,N-di-(alquilCi-3) amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquiloCi-3 [opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente seleccionados de halo, ciano, amino, N- (alquilCi-3) amino, N,N-di-(alquilCi-3) amino, hidroxilo e trifluorometilo] , alceniloC3-s [opcionalmente substituído por até três substituintes halo ou por um substituinte trifluorometilo] , alciniloC3-5, alcoxiloCi-3, mercapto, alquilCi-3sulfanilo, carboxilo e alcoxiCi-3carbonilo; Qi está opcionalmente substituído num carbono do anel por um a quatro substituintes independentemente seleccionados de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxilo, ciano, amino, ureído, carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 [em que os referidos alquiloCi-4, alceniloC2-4 e alciniloC2-4 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de 3 R°] , alcanoíloCi-4, alcoxiCi-4carbonilo, grupo heterocíclico, alquilCi-4S (0) a, em que a é de 0 a 2 [opcionalmente substituído por hidroxilo], Ν'- (alquilCi-4) ureído, N' ,N'~di- (alquilCi-4) ureído, Ν'- (alquilCi-4) -N- (alquilCi_4) ureído, Ν',Ν'-di- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído, iV-alquilCi-4amino, N,N-di- (alquilCi-4) amino, N- (alquilC4-4) sulfamoílo, N,N-di- (alquilC4-4) sulfamoílo, ii-alquilCi-4carbamoílo, N,N-di-(alquilC4-4) carbamoílo e alcanoilCi-4amino; e também independentemente, ou para além, dos substituintes acima, Q4 pode estar, opcionalmente, substituído por um a dois substituintes independentemente seleccionados de arilo, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; em que os referidos arilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterocíclico podem estar, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rp; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de Rq; e também independentemente, ou para além, dos substituintes acima, Qi pode estar, opcionalmente, substituído por um alcoxiloCi-4 ou por um substituinte hidroxilo; Q2 está, opcionalmente, substituído num carbono do anel por um a quatro substituintes independentemente seleccionados de halo, hidroxilo, mercapto, nitro, 4 formilo, formamido, carboxilo, ciano, amino, ureído, carbamoílo, sulfamoílo, alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4, alcoxiloCi-4 [em que os referidos alquiloCi-4, alceniloC2-4, alciniloC2-4 e alcoxiloCi-4 estão, opcionalmente, substituídos por um ou mais grupos seleccionados de Rf] , alcanoíloCi-4, alcoxiCi-4carbonilo, grupo heterocíclico, alquilCi-4S (0) a, em que a é de 0 a 2 [opcionalmente substituído por hidroxilo] , N'-(alquilCi_4) ureído, N' ,N'~di- (alquilCi-4) ureído, Ν'- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído, Ν',Ν'-di- (alquilCi-4) -N- (alquilCi-4) ureído, ii-alquilCi-4amino, N,N-di- (alquilCi-4) amino, N- (alquilCi-4) sulfamoílo, N,N-di- (alquilCi-4) sulfamoílo, i/-alquilCi-4carbamoílo, N,N-di- (alquilCi-4) carbamoílo, alcenilC2-40xilo, alcinilC2-40xilo, alcanoilCi-4amino e um grupo de fórmula (Ia) ou (Ia') como descrito acima; e também independentemente, ou para além, dos substituintes acima, Q2 pode estar, opcionalmente, substituído por um a dois substituintes independentemente seleccionados de arilo, cicloalquiloC3-8 ou um grupo heterocíclico; em que os referidos arilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterocíclico podem estar, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Rs; e em que se o referido grupo heterocíclico contém uma unidade -NH-, o azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de íR; 5 R3, Rn, R° e Rr são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, W-alquilCi-4amino, N,N-di-(alquilCi-4) amino, alcanoiloCi-4, alcanoilCi-40xilo, alcoxiloCi-4, alcoxiCi-4carbonilo, W-alquilCi-4carbamoilo, NfN-di- (alquilCi-4) carbamoilo, alcanoilCi-4amino, alquilCi-4S (0) a, em que a é de 0 a 2, alquilCi-4Sulfonilamino, N- (alquilCi-4) sulfamoilo, N- (alquilCi-4) 2sulfamoilo, N- (alquilCi-4) carbamoilo, N- (alquilCi-4) 2carbamoílo, fenilo, feniltio, fenoxilo, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterociclico; em que os referidos fenilo, feniltio, fenoxilo, cicloalquiloC3-8 ou grupo heterociclico podem estar, opcionalmente, substituídos num carbono do anel por um ou mais grupos seleccionados de Ru; e em que, se o referido grupo heterociclico contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído por um grupo seleccionado de Rv; Rh, Rk, Rp, Rs e Ru são independentemente seleccionados de hidroxilo, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxilo, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, alquiloCi-4 [opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquilCi^amino, N,N-di-(alquilCi-4) amino ou hidroxilo] , alceniloC2-4 [opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo], alciniloC2-4, I\J-alquilCi-4amino, N,N-di- (alquilCi-4) amino, alcanoíloCi-4, alcanoilCi-40xilo, alcoxiloCi-4 [opcionalmente substituído por um ou mais grupos seleccionados de halo], alcoxiCi-4carbonilo, 6 N-alquilCi-4carbamoílo, N,N-di- (alquilCi-4) carbamoílo, alcanoilCi-4amino, alquilCi^S (0) a, em que a é de 0 a 2, alquilCi-4Sulfonilamino, N- (aquilCi-4) sulfamoílo, N- (alquilCi-4) 2sulfamoílo, fenilo, cicloalquiloC3-8 e um grupo heterocíclico; e R1, Rq, Rt e Rv são independentemente seleccionados de alquiloCi-4, alcanoíloCi-4, aquilCi-4sulfonilo, alcoxiCi-4carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-4) carbamoílo, N,N- (alquilCi-4) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; em que arilo é fenilo, naftilo, tetralinilo ou indanilo; um grupo heterocíclico é um anel mono ou bicícliclo, saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado, contendo 4-12 átomos, dos quais, pelo menos, um átomo é seleccionado de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode estar, a não ser que de outro modo indicado, ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar, opcionalmente, substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxidos; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  2. 2. Derivado de pirimidina de acordo com a reivindicação 1, em que Qi é fenilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. 7 Derivado de pirimidina de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que Q2 é fenilo, piridilo, tiazolilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o substituinte (Ia) ou (Ia') é N-[2- (3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hex-3-il)etil]carbamoilo, N-(2-di-n-butilaminoetil)carbamoilo, N-(2-dietilaminoetil)carbamoilo, N- (2-diisopropilaminoetil)carbamoilo, N-[2-(3,5-dimetilpirazol-l-il)etil]carbamoilo, N-(2-indol-3-iletil)carbamoilo, N-(2-isopropilaminoetil)carbamoilo, N-[2-(2-metil-5-nitroimidazol-l-il)etil]carbamoilo, N- (2-metiltioetil)carbamoilo, N- (2-morfolinoetil)carbamoilo, N-(2-piperidin-l-iletil)carbamoilo, N- (2-pirrolidin-l- iletil)carbamoilo, N-(2-tien-2-iletil)carbamoilo, N-(2-tiomorfolinoetil)carbamoilo, N-(3-n-butoxipropil)carbamoilo, N- (3-di-n-butilaminopropil)carbamoilo, N-(3-imidazol-l-ilpropil)carbamoilo, Ν- [3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]carbamoílo, N- (3-metiltiopropil)carbamoílo, N-(3-morfolinopropil)carbamoílo, N- [3- (2-oxpirrolidin-l-il)propil]carbamoílo, N- (3-pirrolidin-l-ilpropil)carbamoílo, N- (2-di-isopropilaminoetil)carbamoilmetilo, N- (2-morfolinoetil)carbamoilmetilo, N-(4-dimetilaminobenzilamina)carbamoílo, N- (imidazo[1,2-a]pirid-2-ilmetil)carbamoílo, N-(5-metilfur-2-ilmetil)carbamoílo, 4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-ilcarbonilo, 3-(dimetilamino)propanamida ou 3-(isopropilamino)propanamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  3. 5. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia') está no anel Qi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  4. 6. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que quando Qi é fenilo, o substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia') está na posição para 9 ou meta, relativamente ao -NH-, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  5. 7. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que G é -0- ou -NH-, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  6. 8. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R1 é fluoro, cloro, bromo, metilo ou ciano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  7. 9. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que Qi não está substituído, excepto pelo substituinte de fórmula (Ia) ou (Ia'), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  8. 10. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que Q2 está não substituído ou substituído por um ou dois grupos seleccionados de fluoro, bromo, metilo, metoxilo, metiltio ou hidroximetilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  9. 11. Derivado de pirimidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, seleccionado de 2 — {4 —[N-(3-imidazol-l-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-anilino-5-bromopirimidina; 10 2 — {4 —[N-(2-pirrolidin-l-iletil)carbamoil]anilino}-4-(3-fluoroanilino)-5-bromopirimidina; 2—{4—[N-(2-isopropilaminoetil)carbamoil]anilino}-4-(3-fluoroanilino)-5-bromopirimidina; 2—{4—[N-(2-pirrolidin-l-iletil)carbamoil]anilino}-4-(2-hidroximetilanilino)-5-bromopirimidina; 2 — {4—[N- (2-isopropilaminoetil)carbamoil]anilino}-4-(2-hidroximetilanilino)-5-bromopirimidina; 2—{4—[N-(2-pirrolidin-l-iletil)carbamoil]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina; 2 — {4 —[N-(2-isopropilaminoetil)carbamoil]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina; 2-{4-[N-(2-pirrolidin-l-iletil)carbamoil]anilino}-4-(pirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina; 2—{4—[N-(3-imidazol-l-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-(pirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina; 2 — {4 —[N-(3-imidazol-l-ilpropil)carbamoil]anilino}-4-(6-metilpirid-2-ilamino)-5-bromopirimidina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável ín vivo.
  10. 12. Processo para preparar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável 11 in vivo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 que é: a) para compostos de fórmula (I), em que G é -NR2-; fazer reagir de uma pirimidina de fórmula (II):
    H (Π) em que L é um grupo abandonante, como definido a seguir, com um composto de fórmula (III) : H- (III) em que G é -NR2-; b) reacção de uma pirimidina de fórmula (IV): L
    em que L é um grupo abandonante, como definido a seguir, com um composto de fórmula (V): 12
    νη2 (V) c) para compostos de fórmula (I), em que a cadeia lateral é de fórmula (Ia) e Y é -C(0)NH-; por reacção de um ácido de fórmula (VI):
    ou um seu derivado activado; com uma amina de fórmula (VII) : Z-(CH2)m-NH2 (VII) d) para compostos de formula (I), em que a cadeia lateral é de fórmula (Ia) e Y é -NHC (0) - por reacção de uma amina de fórmula (VIII):
    13 (ix) com um ácido de fórmula (IX): Z- (CH2)m-C02H ou um seu derivado activado; e) para compostos de fórmula (I), em que a cadeia lateral é de fórmula (Ia'); por reacção de um ácido de fórmula (VI) (ou um seu derivado activado) com uma amina de fórmula (X):
    (X) e, em seguida, se necessário: i) conversão de um composto da fórmula (I) num outro composto da fórmula (I); ii) remoção de quaisquer grupos protectores; iii) formação de um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo.
  11. 13. Composição farmacêutica que compreende um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 14
    ÍS$rffyY0 LVS TOPFíftMS. (11) Número de Publicação: PT 1268444 E (51) Classificação Internacional: C07D 239/48 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) (12) FASCÍCULO DE PATENTE DE INVENÇÃO (22) Data de pedido: 2001.02.26 (30) Prioridade(s): 2000.03.01 GB 0004890 (43) Data de publicação do pedido: 2003.01.02 (45) Data e BPI da concessão: 2007.01.17 003/2007 (73) Titular(es): ASTRAZENECA AB 15185 SODERTALJE SE (72) Inventor(es): ROBERT HUGH BRADBURY GB GLORIA ANNE BREAULT GB ELIZABETH JANET PEASE GB EMMA JANE WILLIAMS GB JEFFREY JAMES MORRIS GB (74) Mandatário: PEDRO DA SILVA ALVES MOREIRA RUA DO PATROCÍNIO, N.g 94 1350-232 LISBOA PT (54) Epígrafe: PIRIMIDINAS 2, 4-DI(HETERO-) ARILAMINO(-OXI)-5-SUBSTITUÍDAS COMO AGENTES ANTINEOPLÁSICOS (57) Resumo:
  12. 14. Derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para utilização num método de tratamento profiláctico ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem.
  13. 15. Derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para utilização como um medicamento.
  14. 16. Utilização de um derivado de pirimidina da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anti-cancerigeno, inibidor do ciclo celular (anti-proliferação celular) e/ou um efeito inibidor de FAK (anti-migração celular e/ou indutor de apoptose) num animal de sangue quente, tal como o homem. Lisboa, 8 de Março de 2007 15
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Families Citing this family (267)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AU5438299A (en) * 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4105948B2 (ja) 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MXPA03005696A (es) 2000-12-21 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis.
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4510442B2 (ja) * 2001-06-26 2010-07-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ＴＮＦ−α発現のＮ−ヘテロ環インヒビター
US7115617B2 (en) * 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
DE50212771D1 (de) 2001-10-17 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2003037877A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3β INHIBITORS
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003301758A1 (en) * 2002-05-06 2004-05-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation Use of pyrimidine derivates for the manifacture of a medicament for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2003095448A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
NZ538426A (en) 2002-08-02 2007-05-31 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
RS20060097A (en) * 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1590341B1 (en) * 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
JP4634367B2 (ja) * 2003-02-20 2011-02-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
CA2533320A1 (en) * 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
CN100494177C (zh) * 2003-09-18 2009-06-03 中国医学科学院血液学研究所 具有抗肿瘤活性的双酰胺基杂环类衍生物及其制备方法和用途
DE602004022187D1 (de) 2003-10-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidinderivate zur verwendung bei der behandlung von krebs
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060047260A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-02 Gregory Ashton Absorbent article having a telescoping waist
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) * 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
WO2006064251A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
AU2006215386B2 (en) 2005-02-16 2009-06-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
EP1888534B1 (en) 2005-06-06 2017-07-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006274733B2 (en) * 2005-07-30 2010-09-16 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US7745428B2 (en) * 2005-09-30 2010-06-29 Astrazeneca Ab Imidazo[1,2-A]pyridine having anti-cell-proliferation activity
EP2388259A1 (en) 2005-10-28 2011-11-23 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US7528143B2 (en) * 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
JP4332590B2 (ja) * 2005-12-21 2009-09-16 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
EP2081431B1 (en) 2006-11-13 2013-01-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
MX2009006081A (es) * 2006-12-08 2009-06-17 Irmc Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
SI2091918T1 (sl) 2006-12-08 2015-01-30 Irm Llc Spojine in sestavki kot inhibitorji protein-kinaze
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
FR2911138B1 (fr) * 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
PL2154967T3 (pl) * 2007-04-16 2014-08-29 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pochodne pirymidyny
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101174201B1 (ko) 2007-08-28 2012-08-16 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체
MY152948A (en) 2007-11-16 2014-12-15 Incyte Corp 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
JP5275371B2 (ja) 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CA2726508C (en) 2008-06-17 2016-06-07 Astrazeneca Ab Pyridine compounds
EP2331526A2 (en) * 2008-06-25 2011-06-15 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010098839A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde 1 inhibitors for ophthalmic disorders
ES2659725T3 (es) * 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
BRPI1012159B1 (pt) 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
SI2448938T1 (sl) 2009-06-29 2014-08-29 Incyte Corporation Experimental Station Pirimidinoni kot zaviralci pi3k
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
JP5946768B2 (ja) 2009-10-09 2016-07-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルのヒドロキシル、ケト及びグルクロニド誘導体
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
KR20130031296A (ko) 2010-05-21 2013-03-28 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
CN103096716B (zh) 2010-08-10 2016-03-02 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
BR112013010564B1 (pt) 2010-11-01 2021-09-21 Celgene Car Llc Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
EP2646448B1 (en) 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
ES2764848T3 (es) 2010-12-20 2020-06-04 Incyte Holdings Corp N-(1-(fenilo sustituido)etilo)-9H-purina-6-aminas como inhibidores de PI3K
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
US9249124B2 (en) 2011-03-30 2016-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
HUE030869T2 (en) 2011-09-02 2017-06-28 Incyte Holdings Corp Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN103059030B (zh) * 2012-12-28 2015-04-29 北京师范大学 一种具有粘着斑激酶抑制作用的嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
EP2970279B1 (en) 2013-03-15 2020-09-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9545406B2 (en) 2013-03-15 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
TWI719401B (zh) 2013-05-17 2021-02-21 美商英塞特公司 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN105555313A (zh) 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EA201691745A1 (ru) 2014-02-28 2016-12-30 Инсайт Корпорейшн Ингибиторы jak1 для лечения миелодиспластических синдромов
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
WO2015168246A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
ES2732442T3 (es) 2014-06-20 2019-11-22 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos orgánicos
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
ES2857567T3 (es) 2014-09-17 2021-09-29 Intra Cellular Therapies Inc Derivados de 7,8-dihidro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5h)-ona como inhibidores de fosfodiesterasa 1 (PDE1) para tratar enfermedades, trastornos o lesiones del sistema nervioso central (SNC)
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI748941B (zh) 2015-02-27 2021-12-11 美商英塞特公司 Ｐｉ３ｋ抑制劑之鹽及製備方法
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
US11203576B2 (en) * 2016-03-11 2021-12-21 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and Janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
CN107903256B (zh) * 2017-11-29 2019-11-15 南方医科大学 一种含取代噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
IL276725B2 (en) 2018-02-16 2024-09-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
WO2019227007A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
JP2021535182A (ja) 2018-09-05 2021-12-16 インサイト・コーポレイションIncyte Corporation ホスホイノシチド３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤の結晶形態
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3923949A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
TW202112377A (zh) 2019-06-10 2021-04-01 美商英塞特公司 藉由jak抑制劑局部治療白斑症
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543062A (ja) 2019-08-01 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤の投与レジメン
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021041360A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US11685731B2 (en) 2020-06-02 2023-06-27 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
EP4213800A1 (en) 2020-09-16 2023-07-26 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
TW202317565A (zh) 2021-07-07 2023-05-01 美商英塞特公司 作為kras抑制劑的三環化合物
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
EP4396187A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
IL312114A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Incyte Corp Quinoline compounds as Kras inhibitors
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
AR128717A1 (es) 2022-03-07 2024-06-05 Incyte Corp Formas sólidas, sales y procesos de preparación de un inhibidor de cdk2
US20230399331A1 (en) 2022-06-14 2023-12-14 Incyte Corporation Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
TW202419088A (zh) 2022-08-05 2024-05-16 美商英塞特公司 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
TW225528B (pt) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
DE69329067T2 (de) 1992-10-05 2001-05-10 Ube Industries, Ltd. Pyridmidin-derivate
NZ273617A (en) 1993-10-01 1996-11-26 Ciba Geigy Ag N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives pharmaceutical compositions
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
DE69434721T2 (de) 1993-10-01 2006-11-09 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
CA2197298C (en) 1994-08-13 1999-10-19 Jong Wook Lee Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
CZ9904452A3 (cs) 1997-06-12 2002-02-13 Rhone-Poulenc Rorer Limited Cyklické acetaly imidazolylu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2316296A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
AU5438299A (en) * 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
JP2002526500A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
PL347138A1 (en) 1998-09-18 2002-03-25 Basf Ag 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2000025780A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
WO2000026209A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GEP20033092B (en) 1999-02-01 2003-10-27 Cv Therapeutics Inc Us Purine Inhibitors of Cyclin Dependent Kinase 2 and Ik-Aa
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2254238T3 (es) 1999-10-27 2006-06-16 Novartis Ag Compuestos de tiazol e imidazo(4,5-b)piridina y su uso farmaceutico.
WO2001037835A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Smithkline Beecham Plc. Novel compounds
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20030149266A1 (en) 2003-08-07
NO20024153D0 (no) 2002-08-30
IL150921A0 (en) 2003-02-12
GB0004890D0 (en) 2000-04-19
CN1406230A (zh) 2003-03-26
JP2003525278A (ja) 2003-08-26
NZ520414A (en) 2004-06-25
KR20020075461A (ko) 2002-10-04
DK1268444T3 (da) 2007-04-10
US6649608B2 (en) 2003-11-18
NO325100B1 (no) 2008-02-04
MXPA02007302A (es) 2002-11-29
ES2278720T3 (es) 2007-08-16
AU771144B2 (en) 2004-03-11
CN1211373C (zh) 2005-07-20
WO2001064655A1 (en) 2001-09-07
KR100771455B1 (ko) 2007-10-31
BR0108834A (pt) 2002-12-10
ZA200206195B (en) 2003-11-26
DE60126071T2 (de) 2007-07-12
CA2398685A1 (en) 2001-09-07
DE60126071D1 (de) 2007-03-08
IL150921A (en) 2008-11-03
EP1268444B1 (en) 2007-01-17
NO20024153L (no) 2002-10-29
AU3397601A (en) 2001-09-12
EP1268444A1 (en) 2003-01-02

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