ES2346288T3 - 2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-pirimidinas sustituidas como agentes antineoplasicos. - Google Patents

2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-pirimidinas sustituidas como agentes antineoplasicos. Download PDF

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Abstract

Un derivado de pirimidina de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: Q1 y Q2 se seleccionan independientemente del arilo o del heteroarilo ligado al carbono; y uno de entre Q1 y Q2 o los dos, Q1 y Q2, es sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N-(alquil C1-2)-amino, N,N-2-di-(alquil C1-2)-amino, fenilo, grupo heterocíclico, fenoxi, grupo-O-heterocíclico, alquilo C1-2 sustituido, alcoxi C1-2 sustituido, alcoxi C1-2-carbonilo sustituido, N-(alquil C1-2)amino sustituido, alcoxi C1-2-alquilo C1-2 sustituido, alquenilo C2-4 sustituido y alquinilo C2-4 sustituido; en donde dichos sustituyentes para alquilo C1-2, alcoxi C1-2, alcoxi C1-2-carbonilo, N-(alquil C1-2)-amino, alcoxi C1-2-alquilo C1-2, alquenilo C2-4 y alquinil C2-4 se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, fenilo, grupo heterocíclico, benzoílo, grupo-C(O)-heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, N'-(alquil C1-4)ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo y alcanoil C1-4-amino; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoílo o heterocíclico se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Ra; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rb; G es -O- o -NR2-; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6; en donde dicho alquiloC1-6, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rc; R1 se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1-3)amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C1-3 [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, N-(alquil C1-3)amino, N,N-di-(alquil C1-3)amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C3-5 [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C3-5, alcoxi C1-3, mercapto, alquil C1-3-sulfanilo, carboxi y alcoxi C1-3-carbonilo; Q1 se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, [en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rd], alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituida con hidroxi], N'-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)-amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo y alcanoíl C1-4-amino; y de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q1 puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Re; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rf; Q1 se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4 [en donde dicho alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, y alcoxi C1-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rg], alcanoílo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N'-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-ureido, N'-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N',N'-di-(alquil C1-4)-N-(alquil C1-4)-ureido, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)-amino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo, alquenil C2-4-oxi, alquinil C2-4-oxi y alcanoíl C1-4-amino; y, de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q2 puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C3-8 o un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico puede estar, opcionalmente, susituido en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Ri; Rc, Rd y Rg se seleccionan, de forma independiente, de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)-amino, alcanoílo C1-4, alcanoíl C1-4-oxi, alcoxi C1-4, alcoxi (C1-4)-carbonilo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)-carbamoílo, alcanoíl C1-4-amino, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, alquil C1-4-sulfonilamino, N-(alquil C1-4)-sulfamoílo, N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, N-(alquil C1-4)carbamoílo, N-(alquil C1-4)2-carbamoílo, fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocíclico; en donde dicho fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de Rj; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Rk; Ra, Re, Rh y Rj se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C1-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino o hidroxi], alquenilo C2-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C2-4, N-alquil C1-4-amino, N,N-di-(alquil C1-4)amino, alcanoílo C1-4, alcanoíl C1-4-oxi, alcoxi C1-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C1-4-carbonilo, N-alquil C1-4-carbamoílo, N,N-di-(alquil C1-4)carbamoílo, alcanoil C1-4-amino, alquil C1-4-S(O)a en donde a es 0 a 2, alquil C1-4-sulfonilamino, N-(alquil C1-4)sulfamoílo, N-(alquil C1-4)2sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C3-8 y un grupo heterocíclico; y Rb, Rf, Ri y Rk se seleccionan, de forma independiente, de alquilo C1-4, alcanoílo C1-4, alquil C1-4-sulfonilo, carbamoílo, N-(alquil C1-4)-carbamoílo, N,N-(alquil C1-4)-carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo. en donde arilo es un anillo de carbonos monocíclico o bicíclico, completa o parcialmente insaturado, que contiene 4-12 átomos, un heteroarilo unido a un carbono es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros completamente insaturados de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, y un grupo heterocíclico es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se especifique otra cosa, pueden estar unidos a carbono o a nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede, opcionalmente, ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede, opcionalmente, ser oxidado para formar óxido u óxidos de S.

Description

2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-pirimidinas sustituidas como agentes antineoplásicos.
La invención se refiere a derivados de pirimidina o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus ésteres hidrolizables in vivo, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y son útiles, en consecuencia, por su actividad anticáncer (como anti-proliferación de células, anti migración de células y/o apoptosis) y, por lo tanto, son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente como el ser humano. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos o uso en la producción de un efecto anti-cáncer (antiproliferación/migración de células y/o apoptosis) en un animal de sangre caliente como el ser humano.
Una familia de proteínas intracelulares llamada ciclinas juega un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada de tal manera que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a las quinasas serina/treonina dependientes de ciclinas (CDK) y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo se combinan cada uno de estos factores para regular la actividad CDK están mal entendidos, el equilibrio entre los dos dicta si la célula progresará a través del ciclo celular o no lo hará.
La convergencia reciente de la investigación de oncogenes y de genes supresores de tumores ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogenia en tumores. Además, las CDK parecen estar aguas abajo de varias vías de señalización de oncogenes. La alteración de la regulación de la actividad de las CDK mediante la regulación por incremento de las ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las vías de señalización mitógenas y la proliferación de células tumorales.
Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de las quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y fase G1-S, respectivamente) deben tener valor como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas de mamífero.
Además, se cree que la inhibición de la quinasa de adhesión focal (FAK), que está implicada en las vías de transducción de señal, induce apoptosis (muerte celular) y/o inhibe la migración celular y un inhibidor de la FAK puede por lo tanto tener valor como agente anti-cáncer.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos 2-4-pirimidina inhiben sorprendentemente los efectos de las quinasas del ciclo celular que muestran selectividad por las CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhiben a la FAK y, por eso, poseen propiedades anti-cáncer (anti-migración/anti-proliferación de las células y/o apoptosis). Se espera que tales propiedades sean de valor en el tratamiento de patologías asociadas con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades de los huesos y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Los derivados de pirimidina que tienen actividad inhibidora de las CDK y de la FAK se describen en WO-A-00/53595, WO-A-00/12485 y WO-A-00/39101, publicados después de la fecha de prioridad de la presente invención. Comparado con el contenido reivindicado por la presente invención, los compuestos de estas referencias tienen cadenas de componente alquilo más largas como sustituyentes en los grupos Q_{1}/Q_{2}.
Los derivados de pirimidina que tienen grupos heterocíclicos enlazados directamente en la posición 4 del anillo de pirimidina que son inhibidores de la quinasa C de la proteína e inhibidores de la tirosina quinasa específica del receptor EGF se describen en WO-A-95/09852 y EP-A-564409.
De acuerdo con la invención se ha proporcionado un derivado de pirimidina de la fórmula (I):
1
en la que:
Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente del arilo o del heteroarilo ligado al carbono; y uno de Q_{1} y Q_{2} o ambos, Q_{1} y Q_{2}, es sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N-(alquilo C_{1-2})amino, N,N-di-(alquilo C_{1-2})amino, fenilo, grupo heterocíclico, fenoxi, grupo O-heterocíclico, alquilo C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2}-carbonilo sustituido, N-(alquilo C_{1-2})amino sustituido, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} sustituido, alquenilo C_{2-4} sustituido y alquinilo C_{2-4} sustituido; en donde dichos sustituyentes para alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, N-(alquil C_{1-2})amino, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4} se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, grupo heterocíclico, benzoílo, grupo-C(O)-heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, N'-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoílo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{a}; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{b};
G es -O- o -NR^{2}-;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6}; en donde dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R^{c};
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, carboxi y alcoxi C_{1-3}-carbonilo;
Q_{1} se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, [en donde dicho alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}, se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R^{d}], alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituida por hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo y alcanoíl C_{1-4}-amino;
y de forma independiente también o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{e}; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{f};
Q_{1} se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4} [en donde dicho alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4} se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R^{g}], alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, alquenil C_{2-4}-oxi, alquinil C_{2-4}-oxi y alcanoíl C_{1-4}-amino;
y, de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico puede estar, opcionalmente, susituido en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{i};
R^{c}, R^{d} y R^{g} se seleccionan, independientemente, de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoíl C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, alcanoíl C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}-carbamoílo, fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en donde dicho grupo fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} o heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{i}; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{k};
R^{a}, R^{e}, R^{h} y R^{j} se seleccionan, de forma independiente, de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido por uno más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino o hidroxi], alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C_{2-4}, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi,
alcoxi C_{1-4} [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino,
N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; y
R^{b}, R^{f}, R^{i} y R^{k} se seleccionan, de forma independiente, de alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
en donde "Arilo" es un anillo de carbonos monocíclico o bicíclico, completa o parcialmente insaturado, que contiene 4-12 átomos, un heteroarilo unido a un carbono es un anillo monocíclico de de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros completamente insaturados de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno y un grupo heterocíclico es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se especifique otra cosa, pueden estar unidos a carbono o a nitrógeno, en donde un grupo -CH_{2}- puede, opcionalmente, ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de S en el anillo puede, opcionalmente, ser oxidado para formar óxido u óxidos de S.
Preferiblemente el "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Más preferiblemente "arilo" es fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo. Particularmente "arilo" es fenilo, naftilo o indanilo. Más particularmente "arilo" es fenilo.
Un "heteroarilo unido a un carbono" es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros completamente insaturados del que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno. Este anillo está unido mediante un átomo de carbono al -NH- (para Q_{1}) o G (para Q_{2}). Preferiblemente el "heteroarilo unido a un carbono" es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo o benzimidazolilo. Más preferiblemente el "heteroarilo unido a un carbono" es piridilo, tiazolilo o pirazolilo. Particularmente el "heteroarilo unido a un carbono" es piridilo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4 a 12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH_{2}- puede estar, opcionalmente, reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo puede ser, opcionalmente, oxidado para formar el óxido u óxidos de S; Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, quinuclidinilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, succinimidilo, tiomorfolino, pirazolilo, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, ftalimidilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, imidazo[1,2-a]piridina o 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano. Más preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, quinuclidinilo, piperazinilo, succinimidilo, imidazolilo o ftalimidilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada, si bien las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal. Se aplica un convenio análogo a otras terminologías genéricas. "Halo" es fluoro, cloro, bromo y yodo;
Ejemplos de alquenilo C_{2-4} son vinilo y alilo; ejemplos de alquenilo C_{2-6} son alquenilo C_{3-6}, vinilo y alilo; un ejemplo de alquenilo C_{3-6} es alilo; ejemplos de alquinilo C_{3-6} son alquinilo C_{3-5} y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo C_{2-4} son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo C_{2-6} son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alcanoílo C_{1-4} son acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxi C_{1-4}-carbonilo son alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; ejemplos de alquileno C_{1-4} son metileno, etileno y propileno; ejemplos de alquilo C_{1-4} son alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-2}, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo; ejemplos de alquilo C_{1-6} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y 3-metilbutilo; ejemplos de alcoxi C_{1-4} son alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-2}, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; un ejemplo de alquenil C_{2-4}-oxi es aliloxi; un ejemplo de alquinil C_{2-4}-oxi es propiniloxi; ejemplos de alquil C_{1-4}-S(O)_{2} en donde a es 0 a 2 son alquil C_{1-3}-sulfanilo, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; ejemplos de N-alquil C_{1-4}-carbamoílo son N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo y N-propilcarbamoílo; ejemplos de N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo son N,N-dimetilcarbamoílo, N-etiil-N-metilcarbamoílo y N,N-dietilcarbamoílo; ejemplos de N-alquil C_{1-4}-amino son N-(alquil C_{1-3})amino, N-(alquil C_{1-2})amino, metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de N,N-di-(alquil C_{1-4})amino son N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-2})amino, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de alcanoil C_{1-4}-amino son acetamido, propionamido y butiramido; ejemplos de cicloalquilo C_{3-8} son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de alcanoílo C_{1-4} son acetilo y propionilo; ejemplos de alcanoíl C_{1-4}-oxi son acetiloxi y propioniloxi; ejemplos de N'-(alquil C_{1-4})ureido son N-metilureido y N'-etilureido; ejemplos de N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido son N',N'-dimetilureido, N',N'-diisopropilureido y N'-metil-N'-propilureido; ejemplos de N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido son N'-metil-N-etilureido y N'-metil-N-metilureido; ejemplos de N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido son N',N'-dimetil-N-etilureido y N'-metil-N'-propil-N-butilureido; ejemplos de N'-(alquil C_{1-4})sulfamoílo son N-metilsulfamoílo y N'-isopropilsulfamoílo; ejemplos de N,N-di-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo son N-metil-N-etilsulfamoílo y N,N-dipropilsulfamoílo; ejemplos de alquil C_{1-4}-sulfonilamino son mesilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino; ejemplos de grupo-O-heterocíclico son piperidiniloxi, piridiloxi y pirimidiniloxi; ejemplos de alcoxi C_{1-2-}alquilo C_{1-2} son metoximetilo y etoxietilo; ejemplos de grupo-C(O)-heterocíclico son piperazinilcarbonilo, piridilcarbonilo y pirimidinilcarbonilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un derivado de pirimidina de la invención que sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un profármaco que se descomponga en el cuerpo del ser humano o animal dando un compuesto de la fórmula (I). Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidrolice en el cuerpo del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoxi C_{1-6}-metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil C_{1-6}-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquilo C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetilos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietilos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi de los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y éteres \alpha-aciloxialquilo y compuestos afines, que como consecuencia de la hidrólisis in vivo experimentan la rotura del éster para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el benzoílo incluyen los grupos morfolino y piperazino unidos por un átomo de nitrógeno del anillo por medio de un grupo metileno a la posición 3- o 4- del anillo de benzoílo.
Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z) y se debe entender que la invención abarca todos esos isómeros ópticos, diastereómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de la GSK y/o de la FAK.
La invención se refiere a cualquiera y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de la CDK y/o de la FAK.
También debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la CDK y/o de la FAK.
Compuestos particulares preferidos de la invención comprenden un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, en donde R^{1}, Q_{1}, Q_{2} y G tengan cualquiera de los significados definidos en lo que antecede, o cualquiera de los siguientes valores. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones descritas en lo que antecede o en lo sucesivo en la presente memoria.
Preferiblemente, Q_{1} y Q_{2} se seleccionan, de forma independiente, de fenilo y piridilo.
Preferiblemente, Q_{1} es fenilo.
Preferiblemente, Q_{2} es fenilo o piridilo.
Preferiblemente, Q_{1} es fenilo y Q_{2} se selecciona de fenilo y piridilo.
Preferiblemente, uno de entre Q_{1} y Q_{2} o los dos, Q_{1} y Q_{2}, se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N,N-di-(alquil C_{1-2})amino, grupo heterocíclico, grupo-O-heterocíclico, alquilo C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2}-carbonilo sustituido, N-(alquil C_{1-2})amino sustituido, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} sustituido y alquinilo C_{2-4} sustituido; en donde dichos sustituyentes de alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, N-(alquil C_{1-2})amino, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} y alquinilo C_{2-4} se seleccionan de hidroxi, carboxi, amino, grupo heterocíclico, grupo-C(O)-heterocíclico, N-alquil C_{1-4}-amino y N,N-di-(alquil C_{1-4})amino; en donde cualquier grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{a}; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{b};
Más preferiblemente, uno de entre Q_{1} y Q_{2} o los dos, Q_{1} y Q_{2}, se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N,N-di-(alquil C_{1-2})amino, piperazino (opcionalmente sustituido en el nitrógeno 4 por metilo), piperidin-3-iloxi (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo), piperidin-4-iloxi (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo), alquilo C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2}-carbonilo sustituido, N-(alquil C_{1-2})amino sustituido, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} sustituido y alquinil C_{2-4} sustituido; en donde dichos sustituyentes de alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, N-(alquil C_{1-2})amino, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} y alquinilo C_{2-4} se seleccionan de hidroxi, carboxi, amino, succinimid-1-ilo, piperidin-3-ilo (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo), ftalimid-1-ilo, morfolino, quinuclidin-3-ilo (opcionalmente sustituido por hidroxi), piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazino (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo), imidazol-1-ilo, piperidino, piperazinocarbonilo (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por isopropilo), N-alquil C_{1-4}-amino y N,N-di-(alquil C_{1-4})
amino.
Particularmente, uno de entre Q_{1} y Q_{2}, o los dos, Q_{1} y Q_{2}, se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetilo, succinimid-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 2-aminoetilo, piperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi, 1-metilpiperid-2-ilmetoxi, 1-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi, 2-ftalimid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-(4-metilpiperazino)etoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-aminoetinilo, 2-dimetilaminoetinilo, 2-metilaminoetinilo, 2-(3-hidroxiquinuclidin-3-il)etinilo, 2-morfolinoetoximetilo, 2-dietilaminoetoximetilo, 2-pirrolidin-1-iletoximetilo, 2-(4-metilpiperazino)etoximetilo, 2-dietilaminoetoxicarbonilo, 2-piperidinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino.
Más particularmente, uno de entre Q_{1} y Q_{2}, o los dos, Q_{1} y Q_{2}, se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de 1-metilpiperid-4-iloxi, carboximetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-metilaminoetinilo, 2-piperidinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino.
Preferiblemente, es el Q_{1} el que es sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N-(alquil C_{1-2})-amino, N,N-2-di-(alquil C_{1-2})amino, fenilo, grupo heterocíclico, fenoxi, grupo-O-heterocíclico, alquilo C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2}-carbonilo sustituido, N-(alquil C_{1-2})amino sustituido, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2-4} sustituido, alquenilo C_{2-4} sustituido y alquinilo C_{2-4} sustituido; en donde dichos sustituyentes para alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, N-(alquil C_{1-2})amino, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2}, alquenilo C_{2-4} y alquinil C_{2-4} se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, grupo heterocíclico, benzoílo, grupo-C(O)-heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoílo o heterocíclico se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{a}; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{b}, y más preferiblemente Q_{1} es no sustituido aparte de un sustituyente seleccionado de esta lista.
Más preferiblemente, Q_{1} se sustituye en la posición para- o meta- respecto al -NH-.
Particularmente, Q_{1} se sustituye en la posición para- respecto al -NH-.
En un aspecto de la invención, G es, preferiblemente, -O-.
En un aspecto adicional de la invención, G es, preferiblemente, -NR^{2}-.
En un aspecto de la invención, cuando G es -NR^{2}-, R^{2} es, preferiblemente, hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, cuando G es -NR^{2}-, R^{2}, preferiblemente, no es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, cloro o bromo.
Más preferiblemente, R^{1} es bromo.
Preferiblemente, Q_{2} es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano.
Más preferiblemente, Q_{2} es no sustituido o sustituido por un grupo metilo.
Preferiblemente, Q_{2} es fenilo, 2-cianofenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo o 6-metilpirid-2-ilo.
Más preferiblemente, Q_{2} es fenilo o 6-metilpirid-2-ilo.
Por tanto, en un aspecto preferido de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I) como se ha representado anteriormente, en el que:
\quad
Q_{1} y Q_{2} se seleccionan, de forma independiente, de fenilo y piridilo. y Q_{1} se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N,N-di-(alquil C_{1-2})amino, grupo heterocíclico, grupo-O-heterocíclico, alquilo C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2}-carbonilo sustituido, N-(alquil C_{1-2})amino sustituido, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} sustituido y alquinilo C_{2-4} sustituido; en donde dichos sustituyentes de alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, N-(alquil C_{1-2})amino, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} y alquinilo C_{2-4} se seleccionan de hidroxi, carboxi, amino, grupo heterocíclico, grupo-C(O)-heterocíclico, N-alquil C_{1-4}-amino y N,N-di-(alquil C_{1-4})amino; en donde cualquier grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{a}; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{b}; y Q_{2} es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano.
\quad
G es -NH-; y
\quad
R^{1} es hidrógeno, cloro o bromo.
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
Por tanto, en un aspecto más preferido de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula (I) como se ha representado anteriormente, en la que:
\quad
Q_{1} es fenilo y Q_{2} se selecciona de fenilo y piridilo; Q_{1} es sustituido en la posición para- o meta- respecto al -NH- por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetilo, succinimid-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 2-aminoetilo, piperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi, 1-metilpiperid-2-ilmetoxi, 1-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi, 2-ftalimid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-(4-metilpiperazino)etoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-aminoetinilo, 2-dimetilaminoetinilo, 2-metilaminoetinilo, 2-(3-hidroxiquinuclidin-3-il)etinilo, 2-morfolinoetoximetilo, 2-dietilaminoetoximetilo, 2-pirrolidin-1-iletoximetilo, 2-(4-metilpiperazino)etoximetilo, 2-dietilaminoetoxicarbonilo, 2-piperidinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino; y Q_{2} es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano.
\quad
G es -NH-; y
\quad
R^{1} es hidrógeno, cloro o bromo.
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 2, 12, 21, 28, 30 ó 38 o su sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención incluyen uno cualquiera de los Ejemplos o su sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
Aspectos preferidos de la invención son los que se refieren al compuesto o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de éste, puede prepararse por cualquier proceso que se sabe que se puede aplicar a la preparación de compuestos afines químicamente. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos en los que, a menos que se indique lo contrario, R^{1}, Q_{1}, Q_{2} y G tienen cualquiera de los significados definidos en lo que antecede para un derivado de pirimidina de la fórmula (I) y a menos que otro sustituyente sea puesto en el Q_{1} o en el Q_{2} del anillo, el anillo puede llevar cualquiera de los sustituyentes descritos en lo que antecede (opcionalmente protegido si es necesario). Cuando se pone un sustituyente en el Q_{1} del anillo, éste incluye (a menos que se indique lo contrario) las posibilidades del sustituyente de estar en el Q_{2} del anillo, además de o en lugar del sustituyente que está en el Q_{1} del anillo. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March - útil también como orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos). La preparación de dichos materiales de partida se describe en los procesos y Ejemplos adjuntos no limitativos. Como alternativa, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
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Por ello, como una característica adicional de la invención se han proporcionado los siguientes procesos que comprenden:
a)
para compuestos de fórmula (I) donde G es -NR^{2}-; hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
2
en la que L es un grupo desplazable como se define más adelante, con un compuesto de fórmula (III):
3
donde G es -NR^{2}-;
b)
hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
4
en la que L es un grupo desplazable como se define más adelante, con un compuesto de fórmula (V):
5
y después, si es necesario:
i)
transformar un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
retirar cualquier grupo protector;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
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L es un grupo desplazable, valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halo, sulfoniloxi o azufre, por ejemplo un cloro, bromo, metansulfoniloxi, toluen-4-sulfoniloxi, mesilo, tiometilo y metilsulfinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:
Proceso a)
Pueden hacerse reaccionar juntas pirimidinas de fórmula (II) y compuestos de fórmula (III):
i)
opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico como ácido hidroclórico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilen-sulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura de reflujo; o
ii)
en condiciones Buchwald estándar (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
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Las pirimidinas de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema:
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{a} es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido y L es un grupo desplazable como se ha definido anteriormente. Preferiblemente R^{a} es metilo, etilo o p-tolilo.
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Compuestos de la fórmula (III) están comercialmente disponibles o se preparan por los procesos conocidos en la técnica.
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Proceso b)
Las pirimidinas de fórmula (IV) y anilinas de fórmula (V) pueden hacerse reaccionar juntas, i) en presencia de un disolvente adecuado por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metil-pirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como los definidos anteriormente (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta temperatura de reflujo, preferiblemente la de reflujo; o ii) en las condiciones Buchwald estándar descritas anteriormente.
Las pirimidinas de fórmula (IV) se preparan de acuerdo con el siguiente esquema:
7
en donde L es un grupo desplazable como el definido anteriormente.
Las anilinas de la fórmula (V) están comercialmente disponibles o se preparan por los procesos conocidos en la técnica.
Las pirimidinas de fórmula (IVA) están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula (IVA) en el que L es -OH (es decir, un uracilo), con POCl_{3} dando un compuesto de fórmula (IVA) en el que L es -Cl.
Ejemplos de transformaciones de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:
i)
en donde G es -NR^{2}-; transformación de R^{2} como hidrógeno en otro R^{2} por ejemplo:
8
en la que L es un grupo desplazable;
ii)
en donde G es -NR^{2}-; transformación de R^{2} como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo:
9
en donde Ms es metansulfonilo, y Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para el R^{2} definido en la fórmula (I) (NB, el resto hidroxilo no tiene que estar necesariamente en el carbono terminal como se ha representado anteriormente);
iii)
transformación de un valor de R^{1} en otro valor de R^{1}, usando técnicas estándar, por ejemplo, transformación de R^{1} como hidroxi en alcoxi C_{1-4}.
Un proceso preferido de la invención es el Proceso b).
Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por reacciones de sustitución aromática clásicas o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales o antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de tioalquilo a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria, puede ser necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los procedimientos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (como ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si los agentes de reacción incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroílo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo, puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede separar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como el ácido hidroclórico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo, que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo, benzoílo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroílo puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede retirarse por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Muchos de los intermedios definidos en el presente documento son nuevos, por ejemplo, los de las fórmulas II y IV y estos son proporcionados como una característica adicional de la invención.
Ensayos
Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria el derivado de pirimidina definido en la presente invención posee actividad anti-proliferativa celular tal como actividad anticancerosa que se cree que surge de la actividad inhibidora de las CDK y/o de la FAK del compuesto. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando el procedimiento que se describe a continuación.
Ensayo de inhibición de la CDK4
Se han utilizado las abreviaturas siguientes:
HEPES es ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico
DTT es ditiotretiol
PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo
Los compuestos se ensayaron en un ensayo de quinasa in vitro en formato de 96 pocillos usando el Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de [\gamma-33-P]-adenosin-trifosfato en un sustrato de ensayo (GST-Retinoblastoma). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua a las concentraciones correctas) y en pocillos de control o bien p16 como inhibidor de control o bien DMSO como control positivo.
A cada pocillo se añadieron aproximadamente 0,5 \mul de enzima CDK4/Ciclina D1 parcialmente purificada (cantidad dependiente de la actividad de la enzima) diluida en 25 \mul de tampón de incubación, después 20 \mul de la mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (conteniendo 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de [\gamma-33-P]-adenosin-trifosfato), y la mezcla resultante agitada suavemente, después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
A cada pocillo se añadieron después 150 \mul de solución de parada que contenía 0,8 mg/pocillo de perla SPA de Proteina A-PVT (Amersham), 20 pM/pocillo de anti-glutatión-transferasa, IgG de conejo (obtenida mediante Sondas Moleculares), 61 mM de AEDT y 50 mM de HEPES pH 7,5 que contenía 0,05% de azida sódica.
Las placas se sellaron con sellantes de placa Topseal-S, se dejaron durante dos horas, después se centrifugaron a 2.500 rpm, 1124\cdotg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pocillo.
El tampón de incubación usado para diluir las mezclas de enzima y sustrato contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato sódico, 100 \muM de NaF, 10 mM glicerofosfato sódico, BSA (1 mg/ml final).
Como control puede usarse otro inhibidor conocido de CDK4 en lugar de p16.
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Sustrato de ensayo
En este ensayo sólo se usó parte de retinoblastoma (Science, 13 de marzo de 1987; 235 (4794):1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionado con etiqueta GST. Se realizó la PCR de los aminoácidos 379-928 de retinoblastoma (obtenido a partir de plásmido pLRbRNL ATCC de retinoblastoma), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D. y Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac para expresión inducible, gen lac I^{q} interno para uso en cualquier anfitrión E. Coli, y una región codificante para desdoblamiento de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó de nuevo en pGEX 2T.
La secuencia 792-928 de retinoblastoma así obtenida se expresó en E. coli (células pLysS BL21 (DE3)) usando técnicas de expresión inducible estándares, y se purificó de la forma siguiente.
Se volvió a suspender pasta de E. coli en 10 ml/g de tampón NETN (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM de AEDT, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1\mug/ml aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina) y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por 100ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de 10 ml de glutatión Sepharose (Pharmacia Biotech, Herts, Reino Unido), y se lavó con tampón NETN. Después de lavar con tampón quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1\mug/ml leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina) la proteína se eluyó con glutatión reducido 50 mM en tampón quinasa. Las fracciones que contenían GST-Rb(792-927) se mezclaron y se dializaron durante la noche frente a tampón quinasa. El producto final se analizó mediante dodecasulfato sódico (SDS) PAGE (gel de Poliacrilamida) usando 6-16% de geles de Tris-Glicina (Novex, San Diego, EE.UU.).
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CDK4 y Ciclina D1
CDK4 y Ciclina D1 se clonaron a partir de ARN de la estirpe de células MCF-7 (obtenida del número HTB22 de la ATCC, estirpe de adenocarcinoma de mama) de la forma siguiente. El ARN se preparó a partir de células MCF-7, después transcripción inversa usando cebadores oligo dT. Se usó la PCR para amplificar la secuencia codificante completa de cada gen [aminoácidos 1-303 de CDK4; Ref. Cell 1992 Oct 16; 71 (2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. y aminoácidos 1-296 de Ciclina D1; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
Después de la secuenciación, los productos de la PCR se clonaron usando técnicas estándar en el vector de expresión de insecto pVL1393 (obtenido del número de catálogo de Invitrogen de 1995: V1392-20). Los productos de la PCR se expresaron dualmente [usando una técnica de co-infección de virus estándar Baculogold] en el sistema de células SF21 del insecto (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido de ovario del Gusano Ejército de Otoño-comercialmente disponible).
El Ejemplo siguiente proporciona detalles de la producción de Ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) que tienen una MOI 3 de infección dual para cada virus de Ciclina D1 y CDK4.
Ejemplo de producción de Ciclina D1/CDK4
Se usaron células SF21 desarrolladas en un cultivo en botellas de rodillo de 2,33 x 10^{6} células/ml para sembrar 10 botellas de rodillo de 500 ml a 0,2 x 10E6 células/ml. Las botellas de rodillo se incubaron en un banco de rodillos a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) se contaron las células, y se encontró que el promedio de 2 botellas era de 1,86 x 10E6 células/ml (99% viables). Los cultivos se infectaron después con el virus dual a una MOI 3 para cada virus.
Se infectaron 10 x 500 ml con título de virus JS303 Ciclina D1-9 x 10E7 pfu/ml. título de virus JS304 CDK4-1 x 10E8 pfu/ml.
10
Los virus se mezclaron antes de añadirlos a los cultivos y los cultivos se devolvieron al banco de rodillos a 28ºC.
Después de 3 días (72 h.) de post-infección, se cosecharon los 5 litros de cultivo. El recuento total de células de la cosecha fue de 1,58 x 10E6 células/ml (99% viables). Las células se centrifugaron a 2.500 rpm, 30 min, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2,0 RS en porciones de 250 ml. El sobrenadante se desechó. 20 gránulos de \sim 4 x 10E8 células/gránulo se congelaron rápidamente en N_{2} líquido y se conservaron a -80ºC en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron de forma hipotónica por resuspensión en tampón de lisis (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM cloruro de magnesio, 1 mM DTT, 10 mM glicerofosfato, 0,1 mM PMSF, 0,1 mM fluoruro sódico, 0,1 mM ortovanadato sódico, 5 \mug/ml aprotinina, 5 \mug/ml leupeptina y 20% peso/vol sacarosa), y añadiendo agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, Reino Unido). CDK4 y Ciclina D1 se co-eluyeron con 375 mM NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó por inmunotransferencia, usando adecuados anticuerpos anti-CDK4 y anti-Ciclina D1 (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, EE.UU.).
Control p16 (Nature 366, 704-707; 1993: Serrano M, Hannon GJ. Beach D)
Se amplificó p16 (el inhibidor natural de CDK4/Ciclina D1) a partir de ADNc HeLa (células Hela obtenidas a partir de CCL2 de ATCC, carcinoma epitelial humano de cérvix; Cancer Res. 12: 264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE que tenía una etiqueta 5' His, y usando técnicas estándar se transformó en células pLysS BL21 (DE3) (obtenidas de Promega; Ref. Studler F.W. y Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Un cultivo de 1 litro se desarrolló al apropiado OD, después se indujo con IPTG para expresar p16 durante la noche. Las células se lisaron después sometiéndolas a ultrasonidos en fosfato sódico 50 mM, cloruro sódico 0,5 M, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5 \mug/ml de aprotinina. La mezcla se centrifugó, el sobrenadante se añadió a perlas de quelato de níquel y se mezcló durante 1 ½ horas. Las perlas se lavaron en fosfato sódico, NaCl pH 6,0 y el producto p16 se eluyó en fosfato sódico, NaCl pH 7,4 con 200 mM imidazol.
El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375 NBPE de la forma siguiente:
p TB375
El vector de fondo usado para la generación de pTB 375 fue pZEN0042 (véase la patente de Reino Unido 2253852) y contenía la secuencia de resistencia a la tetraciclina inducible por tetA/tetR del plásmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer del plásmido pKS492 en un antecedente derivado de pAT153. El pTB375 se generó por la adición de una casete de expresión que consistía en un promotor 10 del gen T7, lugar de clonación múltiple y secuencia de terminación 10 del gen T7. Además, se incluyó aguas arriba de la casete de expresión una secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional del vector de fondo.
pTB 375 NBPE
Se eliminó el único lugar de restricción EcoRI presente en pTB 375. Un nuevo lugar de clonación múltiple que contenía las secuencias de reconocimiento de las enzimas de restricción NdeI, BamHI, PstI y EcoRI se introdujo en pTB 375 entre los lugares NdeI y BamHI destruyendo el lugar original BamHI presente en pTB 375.
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pTB 375 NBSE
Un nuevo lugar de clonación múltiple que contenía las secuencias de reconocimiento de las enzimas de restricción NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI se introdujo en pTB 375 entre los lugares NdeI y EcoRI. The oligonucleótido que contenía estos lugares de restricción contenían también codones de 6-histidina colocados entre los lugares NdeI y BamHI en el mismo marco de lectura que el codón iniciador (ATG) presente en el lugar NdeI.
Por analogía con lo anterior, pueden construirse los ensayos diseñados para evaluar la inhibición de CDK2 y CDK6. CDK2 (nº de acceso X62071 del EMBL) puede usarse junto con Ciclina A o Ciclina E (véase nº de acceso M73812 del EMBL), y detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la publicación internacional nº WO99/21845 del PCT, cuyas secciones relevantes de Biochemical & Biological Evaluation se incorporan aquí a modo de referencia.
Si se usa CDK2 con co-purificación parcial de Ciclina E puede lograrse lo siguiente: células-Sf21 se resuspenden en tampón de lisis (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, 10 mM glicerofosfato, 0,1 mM ortovanadato sódico, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 \mug/ml leupeptina y 1 \mug/ml aprotinina) y se homogeneizan durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, Reino Unido). CDK2 y Ciclina E se coeluyen al principio de un gradiente de 0-1 M NaCl (pasada en tampón de lisis menos inhibidores de proteasa) durante más de 20 volúmenes de columna.. La co-elución se comprobó por inmunotransferencia usando anticuerpos tanto CDK2 como anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, EE.UU.).
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Ensayo de inhibición de la quinasa FAK3
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la tirosina quinasa de la Quinasa de Adhesion Focal (FAK) humana.
La FAK que codifica el ADN se obtiene por síntesis total del gen (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Éstos se expresan después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad tirosina quinasa. Por ejemplo, FAK, obtenida por expresión de proteína recombinante en células de insecto, se encontró que presenta actividad tirosina quinasa intrínseca.
FAK (ADNc humano de longitud completa descrito por Andre et al (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190 (1): 140-147; EMBL/Número L05186 de Acceso al Banco de Genes)) se modificó de manera que la proteína resultante cuando se tradujo tenía una etiqueta 6-histidina en el N-terminal que precede inmediatamente a la metionina del principio. La proteína FAK activa se ha expresado previamente en un sistema baculovirus usando una etiqueta 6-histidina N-terminal similar (Protein Expression And Purification, 1996, 7: 12-18). El ADNc de FAK humano se clonó en el vector de transposición del baculovirus, pFastbac 1 (Life Technologies), y la construcción recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo, en Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN vírico para preparar baculovirus recombinante (pueden encontrarse detalles de los procedimientos para el ensamblado de moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinante puede encontrarse en los ensayos estándar, por ejemplo Sambrook et al., 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva York. Los detalles específicos para el uso del sistema pFastbac ('Bac to Bac') se proporcionan en Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p53.)
Para la expresión de la proteína FAK humana biológicamente activa se infectaron células Sf21 con virus recombinante FAK de placa pura a una multiplicidad de infección de 3 y se cosecharon 48 horas después. Las células cosechadas se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo (10 mM fosfato sódico pH7,4, 138 mM cloruro sódico, 2.7 mM cloruro potásico), después se volvió a suspender en tampón de lisis enfriado con hielo (50 mM HEPES pH 7,5, 1 mM Ditiotreitol, 100 \muM Fluoruro Sódico, 100 \muM Ortovanadato Sódico, 10 mM Glicerofosfato, 100 \muM Fluroruro de Fenilmetilsulfonilo (PMSF), 5 \mug/ml de Aprotinina, 5 \mug/ml de Leupeptina, 1% de Tween; el PMSF se añade justo antes del uso desde una disolución 100 mM en metanol recién preparada) usando 250 \mul de tampón de lisis por 10 millones de células. La suspensión se incubó después en hielo durante 15 minutos y se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC. El sobrenadante (patrón de enzima) se eliminó y se hicieron alícuotas que se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y después se conservaron a -70ºC. Para un lote típico, el patrón de enzima se diluyó 1 en 250 con diluyente de enzima ((100 mM de HEPES pH 7,4, 0,2 mM de Ditiotreitol, 200 \muM de Ortovanadato sódico, 0,1% de Triton X-100) y 50 ml de enzima recién diluida se usó en cada pocillo de ensayo (véase protocolo FAK3, más abajo).
FAK3: Protocolo de ensayo de la enzima in vitro
Se preparó un patrón de solución de sustrato a partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo Poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), conservado como patrón de 1 mg/ml en PBS a -20C y se diluyó 1 en 500 con PBS para recubrimiento de placas.
El día antes del ensayo, se dispensaron 100 \mul de la solución diluida de sustrato en todos los pocillos de las placas de ensayo (inmunoplacas de 96 pocillos Maxisorp Life technologies, nº de Cat. 439454A) que fueron selladas con selladores de placas y se dejaron durante la noche a 4ºC.
El día del ensayo, la solución del sustrato se desechó y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una vez con 200 \mul de PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una vez con 200 \mul de Hepes 50 mM pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se repusieron con patrones de 10 mM o 30 mM en DMSO y después se diluyeron adicionalmente en agua, destilada en alambique de vidrio, diluidos hasta una concentración 10 veces mayor que la concentración final del ensayo. Se transfirieron 10 \mul del compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "sin compuesto" contenían 10 \mul de agua destilada en alambique de vidrio en vez de compuesto.
A todos los pocillos de ensayo se añadieron cuarenta microlitros de cloruro de manganeso 25 mM que contenían adenosin-5'-trifosfato (ATP) 6,25 \muM. Para empezar las reacciones, se añadieron 50 \mul de enzima recién diluida a cada pocillo y las placas se incubaron a 23ºC durante 90 minutos. Después, la reacción se detuvo añadiendo 100 \mul de PBS que contenía 20 mM de AEDT. El líquido se desechó después y los pocillos se lavaron dos veces con PBST.
Se añadieron cien microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina ligado a HRP de ratón (Santa Cruz, Producto SC 7020-HRP), diluido 1 en 1500 con PBST que contenía 0,5% p/v de albúmina de suero bovino (BSA) a cada pocillo y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar los pocillos dos veces con 200 \mul de PBST. A cada pocillo se añadieron cien microlitos de solución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico) (ABTS), recién preparada usando un comprimido de ABTS (Boehringer 1204 521) en 50ml de tampón de fosfato-citrato 50mM recién preparado pH 5,0 + 0,03% perborato sódico (hecho con una cápsula de tampón de fosfato-citrato con perborato sódico (PCSB) (Sigma P4922) por 100ml de agua destilada). Las placas se incubaron después durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de absorbancia de los pocillos de control "sin compuesto", medidos a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placa era de aproximadamente 1,0.
Las curvas de respuesta de las dosis se generaron a partir de las lecturas de absorbancia usando un programa informático Origin. Los compuestos fueron ordenados según la potencia usando la Concentración Inhibidora 50 (IC50), definida por el análisis mediante el programa informático Origin.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general se puede demostrar la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) en los anteriores ensayos a concentraciones IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM a 1 nM.
Cuando se ensayó en el anterior ensayo in vitro la actividad inhibidora de la CDK4 del Ejemplo 31 se midió como IC_{50} = 0,679 \muM. Cuando se ensayó en el anterior ensayo in vitro la actividad inhibidora de la FAK del Ejemplo 25 se midió como IC_{50} = 0,218 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención puede ser evaluada por técnicas estándar, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando la citotoxicidad. Por ejemplo, pueden encontrarse detalles adicionales en las siguientes referencias:
a)
Attenution of the Expression of the Focal Adhesion Kinase induces Apoptosis in Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, pág. 413-418;
b)
The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesion Kinase Induces Loss of Adhesion and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, pág. 999-1005;
c)
Inhibition of pp125-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E. et al., The Journal of Cell Biology (1996) 135, pág. 1383-1390;
d)
Inhibition of Focal Adhesion Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P y Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, pág. 1209-1224.
La inhibición del crecimiento celular puede medirse manchando células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que mancha proteínas y, por tanto, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir, de células) en un pocillo (véase Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). Por ello, se proporcionan los siguientes detalles de la medida de la inhibición del crecimiento celular:
Las células se llevaron a placas en el medio apropiado en un volumen de 100 \mul en placas de 96 pocillos; el medio fue medio "Modified Eagle" de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Las células se dejaron unir durante la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores a varias concentraciones en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se ensayó una placa de control para dar un valor de las células antes de las dosis. La células se incubaron a 37ºC, (5% CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron después a 4ºC durante 1 hora, el sobrenadante se eliminó y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se añadieron 100 \mul de colorante SRB (0,4% de SRB en ácido acético al 1%) durante 30 minutos a 37ºC. El exceso de SRB se eliminó y las placas se lavaron en ácido acético al 1%. El SRB ligado a la proteína se solubilizó en Tris 10 mM pH 7,5 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las OD se leyeron a 540 nm, y la concentración de inhibidor que causa una inhibición del crecimiento del 50% se determinó a partir de un gráfico semilogarítmico de concentración de inhibidor frente a absorbancia. La concentración de compuesto que reducía la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocaron en las placas al principio del experimento dio el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50} para los compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB se encuentran dentro del intervalo de 1 mM a 1 nM.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se ha proporcionado una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo, como se ha definido en lo que antecede, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluida intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de supositorio.
En general las composiciones anteriores se pueden preparar de una forma convencional usando excipientes convencionales.
La pirimidina se administrará normalmente a animales de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5.000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del anfitrión tratado, de la particular vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarla el médico que está tratando a un paciente particular.
Los autores de la invención han encontrado que los derivados de pirimidina definidos en la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o uno de sus ésteres hidrolizable in vivo, son eficaces inhibidores del ciclo celular (agentes anti-proliferación de las células), cuya propiedad (sin ser limitados por la teoría) se cree que surge de las propiedades inhibidoras de las CDK. Los compuestos son también eficaces inhibidores de la FAK. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibitorio de las CDK y/o de la FAK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación y/o migración de células malignas caracterizado por la inhibición de enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto anti-proliferativo/migración mediado, solo o en parte, por la inhibición de las CDK y/o de la FAK. Los compuestos pueden ser útiles también como inhibidores de la FAK por inducir muerte celular (apoptosis). Se espera que un derivado de pirimidina de este tipo de la invención posea una amplia gama de propiedades anti-cancerosas en la medida en que las CDK y/o la FAK han estado implicadas en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Así, se espera que un derivado de pirimidina de la invención poseerá actividad anti-cancerosa frente a estos cánceres. Se espera adicionalmente que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a una gama de leucemias, neoplasias linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñón, próstata y páncreas. En particular, es de esperar que dichos compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, de colon, mama, próstata, pulmón y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK y/o la FAK, especialmente los tumores que son significativamente dependientes de las CDK y/o de la FAK para su crecimiento y extensión, incluidos por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
Se espera adicionalmente que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación/migración celular en una amplia gama de otras patologías incluidas leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Por ello, de acuerdo con este aspecto de la invención, se ha proporcionando un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o uno de sus ésteres hidrolizable in vivo, como se ha definido en lo que antecede para uso como un medicamento; y el uso de un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, como se ha definido en lo que antecede en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer, inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) y/o un efecto inhibidor de FAK (inductor de anti-migración celular y/o de apoptosis) en un animal de sangre caliente, como el ser humano. Particularmente, se produce un efecto inhibidor del ciclo celular en la fase S o G1-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6.
Como se ha establecido anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad citoproliferativa particular variará necesariamente en función del anfitrión tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
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La actividad inhibitoria de las CDK y/o de la FAK definida anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como terapia exclusiva o puede implicar, además de a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En oncología médica el otro componente o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente puede o pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede abarcar tres categorías principales de agente terapéutico:
(i)
otros agentes inhibitorios del ciclo celular que trabajan mediante el mismo mecanismo o mecanismos diferentes de los definidos anteriormente en la presente memoria;
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaquetas y factores de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasas); y
(iii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, usados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purina y análogos de adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina y idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de fórmula (I), como se ha definido anteriormente en la presente memoria, o su sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, y una sustancia anti-tumoral adicional como se definió antes en este documento para el tratamiento conjunto del cáncer. Un antiemético puede administrase también de forma útil, por ejemplo cuando se usa un tratamiento conjunto como el descrito anteriormente.
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Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En lo anterior, también se aplican otras, las características de composición farmacéutica, proceso, método, utilización y las características de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria.
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La invención será ilustrada ahora con los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar cuando sea apropiado técnicas habituales conocidas para el químico experto y las técnicas análogas a éstas descritas en estos Ejemplos, y en los que, a menos que se especifique de otra manera:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de tratamiento final se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como los agentes de secado, por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y al aire a menos que se indique lo contrario o a menos que la persona experta trabajara en atmósfera de un gas inerte como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía líquida de media presión (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 (Art. 9303) de Merck, obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; la cromatografía "Bond-elut" se llevó a cabo usando cartuchos Bond-Elut de Varian Mega (10 g, código de pedido 1225-6034), obtenidos de Varian Sample Preparation Products, California, EE.UU.;
(iv)
los rendimientos se proporcionan sólo para ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden conseguir;
(v)
las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron en general por las técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectrometría de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSOd_{6} deuterado (salvo que se indique lo contrario) en la escala delta (ppm a campo bajo del tetrametilsilano) usando un espectrómetro Gemini 2000 de Varian que funciona a una intensidad de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que funciona a una intensidad de campo de 250 MHz; y las multiplicidades de los picos se presentan como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; c, cuadruplete; tc, triple cuadruplete; m, multiplete; a, ancho; la espectrometría de masas (EM) se realizó por electropulverización en una plataforma VG;
(vi)
salvo que en el texto se especifiquen detalles adicionales, se realizó un análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en una columna Waters Spherisorb ODS1 de 25 cm, a un caudal de 2 ml/minuto usando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60:40:0,1 v/v) como eluyente, la detección fue a una longitud de onda de 254 nm, y los datos se citaron como tiempo de retención (RT) en minutos;
(vii)
la síntesis robótica se llevó a cabo usando un robot XP de Zymate, con adiciones de solución vía una Master Laboratory Station de Zymate y se agitó mediante una RS5000 Reacto-Station de Stem a 25C;
(viii)
el tratamiento final y la purificación de las mezclas de reacción desde la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo bajo vacío usando un Savant AES 2000; la cromatografía en columna se llevó a cabo usando un sistema de MPLC Anachem Sympur MPLC o Jones Flashmaster en sílice usando cartuchos Bond-Elut de Varian Mega; las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema OpenLynx de Micromass usando lo siguiente y se expresan como los tiempos de retención (TR) en minutos:
11
12 
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(ix)
los productos intermedios en general no se caracterizaron completamente y la pureza se evaluó mediante análisis por cromatografía en capa fina (TLC), HPLC, infrarrojos (IR), EM o RMN.
(x)
donde las soluciones se secaban, el agente desecante era sulfato de magnesio;
(xi)
las siguientes abreviaturas pueden usarse en lo que antecede o en lo sucesivo:
DCM
diclorometano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
DMSO
dimetilsulfóxido;
NMP
N-metilpirrolidin-2-ona;
THF
tetrahidrofurano.
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Ejemplo 1
4-anilino-5-bromo-2-[4-(4-metilpiperazino)anilino]pirimidina
Una solución de hidrocloruro de 4-(4-metilpiperazino)anilina (obtenido como se describe en J. Med. Chem. 1993, 36, 2716-25; 156 mg, 0,56 mmol) en metanol (1 ml) se añadió a una solución de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1, 250 mg, 0,90 mmol) en n-butanol (2 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 horas, y el sólido insoluble se recogió y se lavó con n-butanol (5 ml) y éter dietílico (5 ml) dando el producto en forma de sal hidrocloruro (50 mg, 14%). RMN: 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); EM (MH^{+}): 438,9, 440,9,
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Ejemplos 2-6
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1) y el hidrocloruro de anilina apropiado (obtenido como el descrito en J. Med. Chem., 1993, 36, 2716-25; solicitud de patente europea EP 487252; solicitud de patente europea EP 401358; J. Med. Chem., 1972, 15, 523-9; J. Med. Chem., 1985, 28, 1427):
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14
15 
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Ejemplos 7-9
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de la apropiada 4-anilino-2-cloro-5-halopirimidina (Procedimientos 2-3, u obtenidos como se describe en la solicitud internacional del PCT WO 9719065) y el apropiado hidrocloruro de anilina (obtenido como se describe en la solicitud de patente europea EP 401358; J. Med. Chem., 1985, 28, 1427; Ger. Offen. DE 2315791), y aislar los productos como bases libres por cromatografía "bond elut" eluyendo con 0-4% de solución amoniacal metanólica 2,0M en DCM:
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16
17
Ejemplos 10-12
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1) y el hidrocloruro de anilina apropiado (comercialmente disponible u obtenido como el descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7,1921-1926; J. Med. Chem., 1984, 27, 967-78), y aislar los productos como bases libres por cromatografía "bond elut" eluyendo con 0-4% de solución amoniacal metanólica 2,0M en DCM:
18
19
Ejemplo 13
4-anilino-5-bromo-2-[4-(aminometil)anilino]pirimidina
4-aminobencilamina (122 mg, 1,0 mmol) y cloruro de hidrógeno volátil (1,0M; 1,0 ml, 1,0 mmol) se añadieron a una solución de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (256 mg, 0,9 mmol) en n-butanol (4 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas. El sólido insoluble se filtró y se disolvió en metanol (5 ml). Se añadió sílice (2 g) y el material volátil se retiró por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía "bond elut", eluyendo con 0-4% de solución amoniacal metanólica 2,0 M en DCM, dando el producto (163 mg, 49%): CL-EM (MH^{+}): 370, 372, HPLC (RT, Sistema A): 2,04.
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Ejemplos 14-15
Los compuestos siguientes se prepararon usando un robot Zymate XP por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 13, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1) y la anilina apropiada:
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Ejemplos 16-17
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1) y el hidrocloruro de anilina apropiado (obtenido como el descrito en J. Med. Chem., 1971, 14, 836-42; solicitud internacional del PCT WO 9921846), y aislar los productos como bases libres por cromatografía "bond elut" eluyendo con 0-4% de solución amoniacal metanólica 2,0 M en DCM:
22
23 
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Ejemplos 18-19
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de la apropiada 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimientos 1, 4) e hidrocloruro de 4-(4-isopropilpiperazin)carbometoxianilina (Procedimiento 13), y aislar los productos como bases libres mediante cromatografía "bond elut" eluyendo con 0-4% 2,0 M de solución amoniacal metanólica en DCM:
24
25
Ejemplos 20-23
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 13, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1) y la anilina apropiada (Procedimientos 15-17):
26
27
28 
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Ejemplo 24
4-anilino-5-bromo-2-[3-(1-metilpiperidin-3-il)metoxianilino]pirimidina;
Una mezcla de carbonato potásico (160 mg, 1,2 mmol), 4-anilino-5-bromo-2-(3-hidroxianilino)pirimidina (Procedimiento 10, 200 mg, 0,6 mmol) y 3-clorometil-1-metilpiperidina (obtenido como se ha descrito en Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 967-73; 0,11 ml, 0,62 mmol) en DMSO (2 ml) se calentaron a 100ºC durante 18 horas. Se añadió sílice (1 g) y el material volátil se retiró por evaporación. El residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut y la columna se eluyó con 0-10% de solución amoniacal metanólica 2,0 M para dar el producto en forma de un sólido marrón (40 mg, 15%). RMN: 1,0 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 6H), 7,6 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); EM (MH^{+}): 468,5, 470,5,
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Ejemplos 25-26
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Procedimiento 9) y el apropiado cloruro de 2-(dialquilamino)etilo:
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29 
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30 
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Ejemplos 27-30
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, partiendo de la apropiada 5-bromo-2-cloropirimidina sustituida en 4 (Procedimientos 1, 5-7) y el apropiado hidrocloruro de anilina (Procedimientos 21-22), y aislar los productos como bases libres mediante cromatografía "bond elut" eluyendo con 0-4% de solución amoniacal metanólica 2,0 M en DCM:
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31 
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32 
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Ejemplo 31
4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-hidroxietoxi)metilanilino]pirimidina
Se disolvió 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1, 2,0 g, 7,03 mmol) en n-butanol (40 ml) y metanol (10 ml). Se añadieron alcohol 4-aminobencílico (778 mg, 6,33 mmol) y cloruro de hidrógeno volátil (1,0 M; 6,33 ml, 6,33 mmol) y la solución se calentó a 100ºC durante 20 horas. El material volátil se retiró por evaporación y el residuo se disolvió en etilenglicol (20 ml). La solución se calentó a 100ºC durante 6 horas y el material volátil se retiró por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 0-4% de solución de metanol en DCM que contenía 0,5% de solución acuosa de amoníaco, para dar el producto en forma de sólido de color blanco (550 mg, 19%); RMN: 3,40 (t, 2H), 3,50 (dt, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,57 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,29 (s, 1H); EM (MH^{-}): 415,2, 417,2.
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Ejemplo 32
4-anilino-5-bromo-2-{4-[2-(dietilamino)etoxi]metilanilino}pirimidina
Se añadieron trietilamina (33 ml, 0,241 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (19 ml, 0,241 mmol) a una solución de 4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-hidroxietoxi)-metilanilino]pirimidina (Ejemplo 31; 100 mg, 0,241 mmol) en DCM (5 ml) a 0ºC. La solución se calentó a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 1 hora. Se añadió dietilamina (2 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 0-2% de solución de metanol en DCM que contenía 0,5% de solución acuosa de amoníaco, para dar el producto en forma de sólido de color crema (38 mg, 34%); RMN (CDCl_{3}): 1,03 (t, 6H), 2,58 (q, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,15 (s, 1H); EM (MH^{+}): 470,4, 472,4.
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Ejemplos 33-35
Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 32, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-hidroxietoxi)metilanilino]pirimidina (Ejemplo 31) y la apropiada amina y aislando los productos como sales di-hidrocloruro o tri-hidrocloruro:
33
34 
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Ejemplo 36
4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)anilino]pirimidina
El producto se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 32, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-hidroxietil)anilino]pirimidina (Procedimiento 11) y pirrolidina. EM (MH^{+}): 438,1, 440,1; HPLC (RT) 5,64.
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Ejemplo 37
4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-dimetilamino-1-propinil)anilino]pirimidina
Una solución de 4-anilino-5-bromo-2-(4-yodoanilino)pirimidina (Procedimiento 12; 200 mg, 0,40 mmol), N,N-dimetilpropargilamina (0,09 ml, 0,85 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmol) en pirrolidina (3 ml) se agitó durante 60 horas y después se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se añadió sílice (2 g). La materia volátil se eliminó por evaporación y el residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut. La elución con 0-10% 2,0 M de solución amoniacal metanólica en DCM dio el producto (30 mg, 17%). RMN: 2,2 (s, 6H), 3,4 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); EM (MH^{+}): 422,3, 424,3,
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Ejemplos 38-39
Los compuestos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(4-yodoanilino)pirimidina (Procedimiento 12) y el alquino apropiado (comercialmente disponible u obtenido como el descrito en la solic. internac. del PCT WO9425459);
36 
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37
Ejemplo 40
4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-amino-1-propinil)anilino]pirimidina
Ácido trifluoroacético (0,25 ml) se añadió a una solución de 4-anilino-5-bromo-2-{4-[3-(t-butoxicarbonilamino)-1-propinil]anilino}pirimidina (Procedimiento 25; 30 mg, 0,06 mmol) en DCM (1 ml). La solución se dejó en reposo durante 3 horas y la materia volátil se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto como una sal trifluoroacetato (25 mg, 81%); RMN: 4,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (s ancho, 2H), 8,7 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); EM (MH^{+}): 394,3, 396,3,
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Ejemplo 41
4-anilino-5-bromo-2-[4-(-4-piperidin-4-il)metoxianilino]pirimidina
El producto se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 40, pero partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-{4-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxianilino}pirimidina (Procedimiento 26). RMN: 1,4-1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,8 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,25 (t,1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,6-9,0 (br d, 1H), 9,0-9,2 (s ancho, 1H), 9,5 (s ancho, 1H); EM (MH^{+}): 453,9, 455,9,
Preparación de los Materiales de Partida
Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están o bien disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero sin limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
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Procedimiento 1
4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina
Una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (6,84 g, 30,0 mmol), anilina (2,79 g, 30,0 mmol) y N,N-diisopro-
piletilamina (3,87 ml, 30,0 mmol) en n-butanol (75 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La materia volátil se retiró por evaporación y el residuo se disolvió en DCM (100 ml). La solución se lavó con agua (3 100 ml) y salmuera saturada (100 ml) y se secó. Se eliminó el material volátil por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo al 15%/isohexano para dar el producto en forma de un aceite que solidificaba al dejarlo en reposo (5,12 g, 60%). RMN: 7,1 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,2 (s ancho, 1H); EM (MH^{+}): 284, 286, 288.
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Procedimientos 2-7
Los intermedios siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Procedimiento 1, usando la apropiada anilina o aminopiridina sustituida y 5-bromo-2,4-dicloropirimidina o 2,4,5-tricloropirimidina (Procedimiento 8):
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38 
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39 
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Procedimiento 8
2,4,5-tricloropirimidina
5-clorouracilo (10,0 g, 68,5 mmol) se disolvió en oxicloruro de fósforo (60 ml) y se añadió pentacloruro de fósforo (16,0 g, 77,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar y después se vertió lentamente en agua (200 ml) agitando enérgicamente. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y después se añadió acetato de etilo (250 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con una porción adicional de acetato de etilo (250 ml). Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado (200 ml) y cloruro sódico saturado (200 ml), y después se secó. La materia volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con DCM, para dar el producto en forma de un líquido amarillo (6,37 g, 51%). RMN (CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H); EM (MH^{+}): 182, 184, 186.
\newpage
Procedimiento 9
4-anilino-5-bromo-2-4-(hidroxianilino)pirimidina
Se añadieron 4-aminofenol (0,73 g, 7,8 mmol) y ácido hidroclórico concentrado (1,30 ml, 7,1 mmol) a 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1; 3.0 mg, 7,1 mmol) en n-butanol (30 ml) y la mezcla se calentó durante 12 horas a 100ºC. El sólido que precipitó al enfriar se filtró y se lavó con n-butanol y éter dietílico para dar el producto (0,80 g, 32%). EM (MH^{+}): 357, 359.
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Procedimientos 10-12
Los intermedios siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Procedimiento 9, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Procedimiento 1) y la anilina apropiada sustituida:
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41 
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42 
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Procedimiento 13
4-(4-isopropilpiperazino)carbometoxianilina
Una solución de 4-[(4-isopropilpiperazino)carbometoxi]nitrobenceno (Procedimiento 14, 830 mg, 2,70 mmol) en etanol (25 ml) se hidrogenó catalíticamente sobre 10% de paladio sobre carbono (60 mg) durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de tierras de diatomeas y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 5ml. Se añadió cloruro de hidrógeno volátil (1,0 M, 3 ml) y el precipitado sólido se recogió por filtración para dar el producto como una sal hidrocloruro (613 mg, 82%). RMN: 0,9 (d, 6H), 2,4 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 6,4(d, 2H), 6,6 (d, 2H); EM (MH^{+}): 277,9.
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Procedimiento 14
4-[(4-isopropilpiperazino)carbometoxi]nitrobenceno
Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,14 g, 11,0 mmol) se añadió a una solución de ácido 4-nitrofenoxiacético (obtenido como se describe en J. Med. Chem., 1984, 27, 967-78; 2,0 g, 10,0 mmol), 4-isopropilpiperazina (2,56 g, 20,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2,06 g, 15,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas y la materia volátil se eliminó por evaporación. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos se secaron y se concentraron por evaporación para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (600 mg, 22%). RMN: 1,0 (d, 6H), 2,4 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 3,4 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 8,2 (d, 2H); EM (MH^{+}): 307,9.
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Procedimientos 15-17
Los siguientes intermedios se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Procedimiento 13 partiendo del apropiado nitrobenceno sustituido (Procedimientos 18-20):
43
44
Procedimiento 18
4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)nitrobenceno
Trifenilfosfina (7,9 g, 30,0 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-nitrofenol (1,39 g, 10,0 mmol) en DCM (100 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución de 4-hidroxi-1-metilpiperidina (1,15 g, 11.0 mmol) en DCM (5 ml) y la solución se agitó durante 2 minutos. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (4,9 ml, 30,0 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 4 horas. La materia volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó con agua (2 x 100 ml) y después se extrajo con ácido hidroclórico 2 M (2 x 50 ml). Los extractos ácidos combinados se lavaron con éter (2 x 100 ml) y después se basificaron añadiendo 0,88 ml de solución amoniacal. La solución basificada se extrajo con éter (2 x 100 ml) y los extractos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y cloruro sódico saturado (100 ml) y se secó. La materia volátil se eliminó por evaporación y al residuo se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol. La materia volátil se eliminó por evaporación y el residuo se recristalizó en el seno de una mezcla de etanol y éter para dar el producto como una sal hidrocloruro (350 mg). RMN (373 K): 2,0-2,1 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,9 (s ancho, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H); EM (MH^{+}): 237.
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Procedimiento 19
4-[(1-metilpiperidin-2-il)metoxi]nitrobenceno
Hidruro sódico (60% dispersión en aceite; 400 mg, 10,0 mmol) se añadió a una solución de 2-hidroximetil-1-metilpiperidina (1,29 g, 10,0 mmol) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió 4-fluoronitrobenceno (1,4 g, 10,0 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 17 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y después se extrajeron con ácido hidroclórico 2 M (2 x 50 ml). Los extractos ácidos combinados se lavaron con éter (2 x 100 ml) y después se basificaron añadiendo 0,88 ml de solución amoniacal. La solución basificada se extrajo con éter (2 100 ml) y los extractos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y cloruro sódico saturado (100 ml) y se secó. La materia volátil se eliminó por evaporación y al residuo se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol. La evaporación dio la sal hidrocloruro del producto en forma de un aceite (2,4 g). RMN (el asterisco indica forma confórmera): 1,4-1,6 (m, 1H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,75 (s, 3H)^{*}, 2,8 (s, 3H)^{*}, 3,0-3,2 (m, 2H)^{*}, 3,3-3,4 (m, 2H)^{*}, 3,4-3,6 (m, 1H)^{*}, 3,7-3,9 (m, 1H)^{*}, 4,4 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H), 10,6-10,8 (s ancho, 1H)^{*}. 11,0-11,1 (s ancho, 1H)^{*}; EM (MH^{+}): 251,2.
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Procedimiento 20
4-(1-Metilpiperidin-3-iloxi)nitrobenceno
El producto se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Procedimiento 18, pero partiendo de 4-nitrofenol y 3-hidroxi-1-metilpiperidina. EM (MH^{+}): 237.
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Procedimientos 21-22
Los siguientes intermedios se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Procedimiento 13 partiendo del apropiado nitrobenceno (Procedimientos 23-24):
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Procedimiento 23
4-[2-(isopropilamino)etilamino]nitrobenceno
N-isopropiletilendiamina (4,87 ml, 39,0 mmol) y carbonato de potasio (6,37 g, 46,0 mmol) se añadieron a una solución de 4-fluoronitrobenceno (5,0 g, 35,0 mmol) en DMF (50 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y la solución se lavó con agua (3 100 ml) y cloruro sódico saturado (50 ml) y se secó. El disolvente se eliminó por evaporación para dar el producto en forma de un aceite de color naranja que cristalizó en reposo (7,55 g, 95%). RMN: 1,0 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 8,0 (m, 2H); EM (MH^{+}): 224.
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Procedimiento 24
4-[2-(piperidin)etilamino]nitrobenceno
El producto se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Procedimiento 23 pero partiendo de 4-fluoronitrobenceno y 1-(2-aminoetil)piperidina. RMN: 1,3 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,2 (m, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 8,0 (d, 2H); EM (MH^{+}): 250.
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Procedimiento 25
4-anilino-5-bromo-2-4-[3-(t-butoxicarbonilamino)-1-propinil)anilino]pirimidina
El producto se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(4-yodoanilino)pirimidina (Procedimiento 12) y 3-(t-butoxicarbonilamino)propino. RMN: 1,4 (s, 9H), 3,9 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); EM (MH^{+}): 494,3, 496,3.
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Procedimiento 26
4-anilino-5-bromo-2-{4-[1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxianilino}pirimidina
El producto se obtuvo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, partiendo de 4-anilino-5-bromo-2-(4-hidroxianilino)pirimidina (Procedimiento 9) y 1-(t-butoxicarbonil)-4-(4-toluensulfoniloxi)metilpiperidina (obtenido como se describe en la Sol. Int. del PCT WO 9427965), y se usó sin caracterización en la siguiente etapa.
\newpage
Ejemplo 42
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo (en lo sucesivo denominado compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
47 
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53
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) pueden ser entéricos recubiertos por medios convencionales, por ejemplo, que proporcione un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa.

Claims (14)

1. Un derivado de pirimidina de fórmula (I):
54
en la que:
Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente del arilo o del heteroarilo ligado al carbono; y uno de entre Q_{1} y Q_{2} o los dos, Q_{1} y Q_{2}, es sustituido en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de N-(alquil C_{1-2})-amino, N,N-2-di-(alquil C_{1-2})-amino, fenilo, grupo heterocíclico, fenoxi, grupo-O-heterocíclico, alquilo C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2} sustituido, alcoxi C_{1-2}-carbonilo sustituido, N-(alquil C_{1-2})amino sustituido, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2} sustituido, alquenilo C_{2-4} sustituido y alquinilo C_{2-4} sustituido; en donde dichos sustituyentes para alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}-carbonilo, N-(alquil C_{1-2})-amino, alcoxi C_{1-2}-alquilo C_{1-2}, alquenilo C_{2-4} y alquinil C_{2-4} se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, fenilo, grupo heterocíclico, benzoílo, grupo-C(O)-heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoílo o heterocíclico se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{a}; y en donde si cualquier grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{b};
G es -O- o -NR^{2}-;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6}; en donde dicho alquiloC_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R^{c};
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, carboxi y alcoxi C_{1-3}-carbonilo;
Q_{1} se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, [en donde dicho alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}, se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R^{d}], alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituida con hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo y alcanoíl C_{1-4}-amino;
y de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{e}; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{f};
Q_{1} se sustituye opcionalmente en un carbono del anillo por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4} [en donde dicho alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4} se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de R^{g}], alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N'-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, alquenil C_{2-4}-oxi, alquinil C_{2-4}-oxi y alcanoíl C_{1-4}-amino;
y, de forma independiente, también, o además de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede estar sustituida opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en donde dicho arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico puede estar, opcionalmente, susituido en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{i};
R^{c}, R^{d} y R^{g} se seleccionan, de forma independiente, de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoíl C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4},
alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, alcanoíl C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})-sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}-carbamoílo, fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en donde dicho fenilo, tiofenilo, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico puede estar susituido opcionalmente en un carbono del anillo por uno o más grupos seleccionados de R^{j}; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{k};
R^{a}, R^{e}, R^{h} y R^{j} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino o hidroxi], alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C_{2-4}, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoíl C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4} [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; y
R^{b}, R^{f}, R^{i} y R^{k} se seleccionan, de forma independiente, de alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})-carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
en donde arilo es un anillo de carbonos monocíclico o bicíclico, completa o parcialmente insaturado, que contiene 4-12 átomos, un heteroarilo unido a un carbono es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros completamente insaturados de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, y un grupo heterocíclico es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los que al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se especifique otra cosa, pueden estar unidos a carbono o a nitrógeno, en donde un grupo -CH_{2}- puede, opcionalmente, ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre en el anillo puede, opcionalmente, ser oxidado para formar óxido u óxidos de S.
2. Un derivado de pirimidina según la reivindicación 1, en el que Q_{1} es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
3. Un derivado de pirimidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Q_{2} es fenilo o piridilo o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
4. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de entre Q_{1} y Q_{2}, o los dos, Q_{1} y Q_{2}, se sustituye en un carbono del anillo por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetilo, succinimid-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 2-aminoetilo, piperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-4-iloxi, 1-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi, 1-metilpiperid-2-ilmetoxi, 1-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi, 2-ftalimid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-(4-metilpiperazino)etoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-aminoetinilo, 2-dimetilaminoetinilo, 2-metilaminoetinilo, 2-(3-hidroxiquinuclidin-3-il)etinilo, 2-morfolinoetoximetilo, 2-dietilaminoetoximetilo, 2-pirrolidin-1-iletoximetilo, 2-(4-metilpiperazino)etoximetilo, 2-dietilaminoetoxicarbonilo, 2-piperidinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
5. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Q_{1} es sustituido en la posición para- o meta- respecto a -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
6. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que G es -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
7. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} es hidrógeno, cloro o bromo o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
8. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que Q_{2} es no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 seleccionado de:
4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-dimetilaminoetoxi)anilino]pirimidina;
4-anilino-5-bromo-2-[4-(carboximetoxi)anilino]pirimidina;
4-anilino-5-bromo-2-[4-(1-metilpiperid-4-iloxi)anilino]pirimidina;
4-(6-metilpirid-2-il)-5-bromo-2-[4-(2-piperid-1-iletilamino)anilino]pirimidina;
4-anilino-5-bromo-2-[4-(2-isopropilaminoetilamino)anilino]pirimidina; o
4-anilino-5-bromo-2-[4-(3-metilamino-1-propinil)anilino]pirimidina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus ésteres hidrolizables in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento para preparar un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionado de:
a)
para compuestos de fórmula (I) donde G es -NR^{2}-; hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
55
en la que L es un grupo desplazable como se define más adelante, con un compuesto de fórmula (III):
56
donde G es -NR^{2}-;
\vskip1.000000\baselineskip
b)
hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
57 
\newpage
en la que L es un grupo desplazable como se define más adelante, con un compuesto de fórmula (V):
58
y después, si es necesario:
i)
transformar un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii)
retirar cualquier grupo protector
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hodrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un procedimiento de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, como el ser humano.
13. Un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como medicamento.
14. El uso de un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o su éster hidrolizable in vivo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cáncer, inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) y/o un efecto inhibidor de la FAK (inductor de anti-migración celular y/o de apoptosis) en un animal de sangre caliente, como el ser humano.
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Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
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GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
DK1318997T3 (da) 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
HUP0400639A3 (en) 2000-12-21 2010-03-29 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) * 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) * 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
WO2003040141A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR20050030169A (ko) * 2001-10-17 2005-03-29 유씨비 소시에떼아노님 퀴누클리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 ｍ2 및/또는 ｍ3무스카린 수용체 억제제로서의 이의 용도
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR20040084896A (ko) * 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP2130541A3 (en) * 2002-07-29 2013-12-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
HRP20050089B1 (hr) * 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
RU2376992C2 (ru) * 2002-07-29 2009-12-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина
PL208533B1 (pl) * 2002-08-09 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób otrzymywania 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu oraz sposób otrzymywania związku pośredniego
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
CA2529611C (en) * 2002-12-20 2009-12-15 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2006516561A (ja) * 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
BR122019017579B8 (pt) 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
KR20060123164A (ko) 2003-10-17 2006-12-01 아스트라제네카 아베 암 치료에 사용하기 위한 4-(피라졸-3-일아미노)피리미딘유도체
GB0324551D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7338536B2 (en) 2004-02-27 2008-03-04 L'oreal S. A. N-alkylamino secondary para-phenylenediamine, composition for dyeing keratin fibers comprising such a para-phenylenediamine, processes using this composition and uses thereof
FR2866879A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylaminee, composition de teinture des fibres keratiniques contenant une telle para-phenylenediamine, procedes mettant en oeuvre cette composition et utilisations
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
BRPI0510963A (pt) * 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2005111024A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
AU2005276974B2 (en) 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP2008520713A (ja) 2004-11-17 2008-06-19 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US20090099160A1 (en) * 2004-12-17 2009-04-16 David Andrews 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
PT1899322E (pt) 2005-06-28 2009-11-09 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina como inibidores de rho-cinase
HRP20110839T1 (hr) 2005-07-26 2011-12-31 Sanofi Derivati cikloheksaminizokinolona kao inhibitori rho-kinaze
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
CA2617170A1 (en) * 2005-07-30 2007-02-08 Astrazeneca Ab Imidazolyl-pyrimidine compounds for use in the treatment of proliferative disorders
AU2006279376B2 (en) * 2005-08-18 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Pyrazine kinase inhibitors
BRPI0616722A2 (pt) * 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
CA2622352C (en) * 2005-09-30 2014-05-27 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
DK1945631T3 (da) 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
UA109412C2 (uk) * 2005-11-01 2015-08-25 5-метил-n2-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]-піримідин-2,4-діамін та його застосування в способі одержання сполуки
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ567851A (en) * 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
AU2012230091B2 (en) * 2005-11-01 2015-04-23 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200734327A (en) * 2005-11-03 2007-09-16 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7705009B2 (en) 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
WO2007072158A2 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
WO2008057940A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ME00811B (me) * 2006-12-08 2012-03-20 Novartis Ag JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
WO2008077086A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5405314B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-05 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノロン誘導体
RU2009128693A (ru) 2006-12-27 2011-02-10 Санофи-Авентис (Fr) Замещенные производные изохинолина и изохинолинона
MY150746A (en) 2006-12-27 2014-02-28 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
RU2468011C2 (ru) 2006-12-27 2012-11-27 Санофи-Авентис Замещенные циклоалкиламином производные изохинолина и изохинолинона
BRPI0721180A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-18 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina substituídos com cicloalquilamina
KR101545533B1 (ko) 2006-12-27 2015-08-19 사노피 치환된 이소퀴놀린 및 Ｒｈｏ-키나아제 억제제로서의 이의 용도
CL2008000197A1 (es) 2007-01-26 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de 2,4-diamino pirimidina, inhibidores de antranilamida de cinasa aurora; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer.
EP2134709A1 (en) * 2007-03-09 2009-12-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2137183B1 (en) * 2007-03-09 2011-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112642A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5569956B2 (ja) 2007-03-16 2014-08-13 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 接着斑キナーゼのインヒビター
EP2136635A4 (en) * 2007-03-20 2011-07-27 Glaxosmithkline Llc CHEMICAL COMPOUNDS
JP2010523700A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリミジン
DK2146779T3 (en) * 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101801959A (zh) * 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN101679378A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2409700A1 (en) 2007-05-08 2012-01-25 Schering Corporation Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
JP2010529193A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
WO2009010794A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Astrazeneca Ab 2,4-diamino-pyrimidine derivatives
AR067762A1 (es) * 2007-07-31 2009-10-21 Vertex Pharma Proceso para preparar 5-fluoro-1h-pirazolo (3,4-b) piridin-3-amina y derivados de la misma
EP2200436B1 (en) * 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
US20100317663A1 (en) * 2008-02-19 2010-12-16 Jerry Leroy Adams Anilinopyridines as inhibitors of fak
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
AU2009262516B8 (en) 2008-06-24 2014-01-30 Sanofi 6-substituted isoquinolines and isoquinolinones
MX2010013867A (es) 2008-06-24 2011-02-24 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policiclicos sustituidos.
RU2538588C2 (ru) 2008-06-24 2015-01-10 Санофи-Авентис ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗИХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009288200A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
US20120196858A1 (en) * 2009-08-12 2012-08-02 Poniard Pharmaceuticals ,Inc. Method of promoting apoptosis and inhibiting metastasis
US8466155B2 (en) * 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
JP5936609B2 (ja) 2010-06-29 2016-06-22 ベラステム インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの経口製剤
JP5923499B2 (ja) 2010-06-30 2016-05-24 ベラステム インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの合成および使用
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
DK2675793T3 (en) 2011-02-17 2018-11-12 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd FAK INHIBITORS
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
BR112013027734A2 (pt) 2011-05-04 2017-08-08 Ariad Pharma Inc compostos para a inibição de proliferação celular em cânceres impulsionados pelo egfr, método e composição farmacêutica
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
SMT201800571T1 (it) 2012-03-15 2019-01-11 Celgene Car Llc Sali di un inibitore di chinasi del recettore del fattore di crescita dell’epidermide
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN103059030B (zh) * 2012-12-28 2015-04-29 北京师范大学 一种具有粘着斑激酶抑制作用的嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US9561228B2 (en) 2013-02-08 2017-02-07 Celgene Avilomics Research, Inc. ERK inhibitors and uses thereof
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
KR20170056702A (ko) 2014-09-26 2017-05-23 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 지효성 약제학적 조성물
CN109627263B (zh) 2017-12-21 2022-05-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物
CN114302878A (zh) * 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
TWI902729B (zh) 2019-11-28 2025-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 以組合整合酶阻礙劑及抗ｈｉｖ藥為特徵之ｈｉｖ感染症的預防及治療用醫藥
CA3152105A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Wai Yip Thomas Lee Composition including rilpivirine and use thereof for treating tumors or cancer
EP4126824A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted pyrimidines and methods of use
CN112390760B (zh) * 2020-10-15 2022-07-29 北京师范大学 靶向fak的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (es) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
PT664291E (pt) 1992-10-05 2000-11-30 Ube Industries Composto de pirimidina
DE69434721T2 (de) 1993-10-01 2006-11-09 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
DK0672041T3 (da) 1993-10-01 2002-02-25 Novartis Ag Farmakologisk aktive pyridinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
CN1102144C (zh) 1994-08-13 2003-02-26 株式会社柳韩洋行 新的嘧啶衍生物及其制备方法
ATE251141T1 (de) 1995-03-10 2003-10-15 Berlex Lab Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US5780446A (en) 1996-07-09 1998-07-14 Baylor College Of Medicine Formulations of vesicant drugs and methods of use thereof
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
AU4916497A (en) 1996-10-23 1998-05-15 Gtn Technologies, L.L.C. Transportation reservation system
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
PT988301E (pt) 1997-06-12 2006-10-31 Aventis Pharma Ltd Acetais ciclicos de imidazolilo
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
EP1021173A1 (en) 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
NZ506679A (en) 1998-03-27 2002-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv HIV inhibiting pyrimidine derivatives
DE69932828T2 (de) 1998-08-29 2007-10-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
SK3842001A3 (en) 1998-09-18 2002-04-04 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised)
JP2002527359A (ja) 1998-09-18 2002-08-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000044750A1 (en) 1999-02-01 2000-08-03 Cv Therapeutics, Inc. PURINE INHIBITORS OF CYCLIN DEPENDENT KINASE 2 AND Iλ-A$g(a)
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2277689A1 (fr) 1999-07-09 2001-01-09 Krystyna Drya-Lisiecka Construction alveolaire transdynamique
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2254238T3 (es) 1999-10-27 2006-06-16 Novartis Ag Compuestos de tiazol e imidazo(4,5-b)piridina y su uso farmaceutico.
HK1050190A1 (zh) 1999-11-22 2003-06-13 Smithkline Beecham Plc 咪唑衍生物和它们做为raf激酶抑制剂的用途
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
MXPA02007957A (es) 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds

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