MXPA02007581A - Pirimidinas 2, 4-di (hetero-) arilamino (-oxi)-5-sustituidas como agentes antineoplasticos.. - Google Patents

Pirimidinas 2, 4-di (hetero-) arilamino (-oxi)-5-sustituidas como agentes antineoplasticos..

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MXPA02007581A
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Abstract

Los derivados pirimidina de la formula en donde: Q1, Q2, G y R1 son como se definen en la misma; y se describen sales farmaceuticamente aceptables y en esteres hidrolizables in vivo de los mismos. Se describen tambien procesos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y su uso como inhibidores de serina/treonina quinasa dependiente de ciclina (CDK) y quinasa de adhesion focal (FAK).

Description

PIRIMIDINAS 2 , 4-DI (HETERO-) ARILAMINO (-OXI) -5-SUSTITUIDAS COMO AGENTES ANTINEOPLASTICOS La invención se relaciona a derivados de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables o esteres 5 hidrolizables ín vivo de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora de ciclo celular y por consiguiente son útiles por su actividad anti-cancerosa (tal como proliferativa anticelular, de migración anticelular y/o apoptótica) y son por lo tanto útiles en métodos de 10 tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La invención también se relaciona a procesos para la fabricación de tales derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en la fabricación de medicamentos o uso en la producción de un efecto anti 15 canceroso (proliferación/migración anticelular y/o apoptótica) en un animal de sangre caliente tal como el hombre . Una familia de proteinas intracelulares llamadas ciclinas juegan un papel central en el ciclo celular. La 20 síntesis y degradación de ciclmas está estrechamente controlado de tal manera que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a las quinasas de serina/treonina dependientes de ciclina (CDKs) y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tal como 25 CDKl, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores combinan para regular la actividad de CDK se entienden escasamente, el balance entre los dos dicta si o no la célula progresará a través del ciclo celular 5 La reciente convergencia de la investigación del oncogén y gen supresor de tumor ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de mitogénesis en tumores. Además, las CDK parecen estar corriente abajo de un número de trayectorias de 10 señalización de oncogen. La desregulación de la actividad de CDK por sobrerregulación de ciclinas y/o supresión de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las trayectorias de señalización mitogénicas y proliferación de células de tumor. 15 Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de las quinasas de ciclo celular, particularmente inhibidores de CKD2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, Gl-S y fase Gl-S respectivamente) debe ser de valor como un inhibidor selectivo de proliferación celular, tal como crecimiento de 20 células de cáncer mamífero. Además, se cree que la inhibición de la quinasa de adhesión focal (FAK), la cual se implica en las trayectorias de transducción de señal, induce apóptosis (muerte celular) y/o inhibe la migración celular y un inhibidor de FAK puede 25 por lo tanto tener valor como un agente anti-canceroso .
La presente invención se basa en el descubrimiento que ciertos compuestos 2 , 4-pir?m?dina sorprendentemente inhiben los efectos de la quinasa de ciclo celular mostrando selectivamente para CDK2, CDK4 y CDK6, y también inhibe FAK y asi posee propiedades anti-cancerosas (migración/proliferación anticelular y/o apoptótica) . Tales propiedades se espera que sean de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tal como cánceres (tumores 10 sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos , psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis , restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de 15 hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retmal . De acuerdo a la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) : (I) en donde : Qi y Q2 se seleccionan independientemente a partir de arilo o heteroarilo unido al carbono; y uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de N- (alquilo de C?-2) amino, N, N-di- (alquilo de C?_2) amino, fenilo, grupo heterociclico, fenoxi, grupo O-heterociclico, alquilo de C?-2 sustituido, alcoxi de C?-2 sustituido, alcoxicarbonilo de C?-2 sustituido, N- (alquilo de C?_2) amino sustituido, alcoxi de C?-2-alquilo de C1-2 sustituido, alquenilo de C2- sustituido y alquinilo de C2- sustituido; en donde los sustituyentes para alquilo de C?_2, alcoxi de C?-2, alcoxicarbonilo de C1-2, -alquilo de C?-2 amino, alcoxi de C?_2-alquilo de C?_2, alquenilo de C2-4 y alquinilo de C2-4 se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alcanoilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, fenilo, grupo heterociclico, benzoilo, grupo -C(O)-heterociclico, alquilS(0)a de C?_4 en donde a es 0 a 2, N '-(alquilo de C1-4) ureido, N ' , N '-di- (alquilo de C?-4) ureido, N ' -(alquilo de C1-4) -N- (alquilo de C?-4)ureido, N ' , N ' -di- (alquilo de C1-4) -N- (alquilo de C?_4)ureido, ?7-alquilamino de C?_4, N, N-di- (alquilo de C?_ ) amino, N- (alquilo de C?- ) sulfamoilo, N, N-di- (alquilo de C?_ ) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_4, N, N-di- (alquilo de C1-4) carbamoilo y alcanoilamino de C?- ; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoilo o 'ú üik £*í?2¡ Á?¿?f¿* ii&?. .. fff...f .fad,. l (jpf. , heterociclico está opcionalmente sustituido en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R"; y en donde si cualquier grupo heterociclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de Rb; G es -0- o -NR2-; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-6 y alquinilo de C3-6; en donde tal alquilo de C?-6, alquenilo de C3-6 y alquinilo de C3-6 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rc; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N- (alquilo de C?_ )am?no, N, N-di- (alquilo de C1-3) amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo de C1-3 [sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, ciano, amino, N- (alquilo de C?-3) amino, N, N-di- (alquilo de C1-3) amino, hidroxi y trifluorometilo] , alquenilo de C3-5 [opcionalmente sustituido hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo] , alquinilo de C3_ 5, alcoxi de C?_3, mercapto, alquilsulfañilo de C1-3, carboxi y alcoxicarbonilo de C?_3; Qi se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, mercapto, nitro, formilo, i- Ji. .A¿ij^áf. formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?-4, alquenilo de C2_ , alquinilo de C2- [en donde tal alquilo de C?_4, alquenilo de C2-4 y alquinilo de C2-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos 5 seleccionados de Rd] , alcanoilo de C?- , alcoxicarbonilo de C?_ 4, grupo heterociclico, alquilo de C?_4-S(0)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N' - (alquilo de C?_ 4) ureido, N' ,?'-di- (alquilo de C1-4) ureido, N' - (alquilo de C?_ 4) -N- (alquilo de C1-4) ureido, N' , N' -di- (alquilo de C?_4 ) -N- 10 (alquilo de C?_4 ) ureido, N-alqui lamino de C _ , N, N-di - (alquilo de C1-4) amino, N- ( alquilo de C?_4) sulfamoilo, N, N-di - (alquilo de C1-4) sulfamoilo, N-alquilcarbamoi lo de C1-.4, N, N-di - (alquilo de C1-4) carba oilo y alcanoilamino de C?_ ; y también independientemente o en adición a, los 15 sustituyentes anteriores, Qi puede sustituirse opcionalmente por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo de C3-8 y un grupo heterociclico; en donde tal arilo, cicloalquilo de C3-8 o grupo heterociclico pueden sustituirse opcionalmente en un carbono en el anillo 20 por uno o más grupos seleccionados de Re; y en donde si tal grupo heterociclico contiene una porción -?H- ese nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rf; Q2 se sustituye opcionalmente en un carbono en el 25 anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , alcoxi de C?_4 [en donde el alquilo de C?_ , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 y alcoxi de C?_4 son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de R ] , alcanoilo de C?_4, alcoxicarbonilo de C?- , grupo heterociclico, alquiloS(0)a de C?_4 en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi] , N ' - (alquilo de C?_ 4) ureido, N, N ' -di- (alquilo de C?_4) ureido, N ' - (alquilo de CX-4) -N- (alquilo de C1-4) ureido, N ' , N '-di- (alquilo de C?-4 ) -N- (alquilo de C1-4) ureido, N-alquilamino de C1-4, N, N-di- (alquilo de C1-4) amino, N- (alquilo de C?-4) sulfamoilo, N, N-di- (alquilo de C1-4), N-alquilcarbamoilo de C?_4, N, N-di - (alquilo de Ci-4) carbamoilo, alqueniloxi de C2-4, alquiniloxi de C2- , alcanoilammo de C?- ; y también independientemente, o en adición a, los sustituyentes anteriores, Q2 puede sustituirse opcionalmente por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo de C3-8 o un grupo heterociclico; en donde el arilo, cicloalquilo de C-8 o grupo heterociclico puede sustituirse opcionalmente por un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si el grupo heterociclico contiene una porción -?H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R1; Rc, Rd, y Rg se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, N-alquilamino de C?_ 4, N, N-d?- (alquilo de C?-4)am?no, alcanoilo de C?-4, alcanoiloxi de C?-4, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C?-4, N-alquilcarbamoilo de C?_ , N, N-di- (alquilo de C?_4 ) carbamoilo, alcanoilamino de C?_4, alquilo de C?_4-S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilamino de C?_4, N- (alquilo de C?-4) sulfamoilo, N- (alquilo de C?_ ) 2sulfamoilo, N- (alquilo de C?-4 ) carbamoilo, N- (alquilo de C?_4) 2carbamoilo, fenilo, femitió, fenoxi, cicloalquilo de C3-8 y grupo heterociclico; en donde tal fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C3_8 o grupo heterociclico puede opcionalmente sustituirse en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R3 ; y en donde si tal grupo heterociclico contiene una porción -?H-ese nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rk; Ra, Re, Rh, y R11 se seleccionan independientemente a partir de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?_ [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquilammo de C?_4, N, N-di- (alquilo de C?_4) amino o hidroxi] , alquenilo de C2-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados ?í? . de halo], alquinilo de C2-4, N-alqui lamino de CX-4, N, N-di - (alquilo de C]_4) amino, alcanoilo de C?_4, alcanoiloxi de C?_4, alcoxi de C?_4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxicarbonilo de C?_4, N-alquilcarbamoilo de C?- , N, N-di- (alquilo de C?_4) carbamoilo, alcanoilamino de C1-4, alquilo de C?_4-S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilamino de C1-4, N- (alquilo de C1-4) sulfamoilo, N- (alquilo de C?- ) 2sulfamoilo, femlo, cicloalquilo de C3-8 y un grupo heterociclico; y Rb, Rf, R1 y Rk se seleccionan independientemente de alquilo de C?_ , alcanoilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, carbamoilo, N- (alquilo de Ci- ) carbamoilo, N, N- (alquilo de C?_4) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y femlsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos . "Aplo" es un carbono en el anillo mono o biciclico completa o parcialmente saturado que contiene 4-12 átomos. Preferiblemente, "arilo" es un anillo monociclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo biciclico que contiene 9 ó 10 átomos. Más preferiblemente "anlo" es femlo, naftilo, tetralinilo o indanilo. Particularmente "arilo" es fenilo, naftilo o indanilo. Más particularmente "arilo" es fenilo. Un "heteroarilo unido al carbono" es un anillo monociclico de 5 ó 6 miembros completamente msaturado, o un anillo biciclico de 9 ó 10 miembros de los cuales por lo menos un átomo se selecciona a partir del nitrógeno, azufre u oxigeno. Este anillo está unido a través de un átomo de carbono a -NH- (para Qi) o G (para Q2) . Preferiblemente, el "heteroarilo unido al carbono" es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo o bencimidazolilo . Más preferiblemente "heteroarilo unido al carbono" es piridilo, tiazolilo o pirazolilo. Particularmente "heteroarilo unido al carbono" es piridilo. Un "grupo heterociclico" es un anillo mono o biciclico parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se selecciona a partir del nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede, a menos que se especifique de otra manera, ser carbono o nitrógeno unido, en donde un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un -C(O)-, y un anillo de átomo de azufre puede oxidisarse opcionalmente para formar S-óxidos . Preferiblemente un "grupo heterociclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, quinuclidinilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo, 1 , 3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirazolilo, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, ftalimidilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2- pirrolidona, 4 -tiazolidona, imidazo [ 1 , 2-a] piridma o 3-aza-8- oxabiciclo [ 3 , 2 , 1] hexano . Más preferiblemente un "grupo heterociclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, quinuclidinilo, piperazinilo, succinimidilo, imidazolilo o ftalimidilo . En esta especificación, el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, aunque las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena lineal únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. "Halo" es fluoro, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de alquenilo de C2-4 son vi lo y alilo; ejemplos de alquenilo de C2_6 son alquenilo de C3-5, vinilo y alilo; un ejemplo de alquenilo de C3_6 es alilo; unos ejemplos de alquinilo de C3_6 son alquinilo de C3_5 y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo de C2_4 son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo de C2_6 son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alcanoilo de C?_ son acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxicarbonilo de C?_ son alcoxicarbonilo de Ci- 3, alcoxicarbonilo de C?-2f metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; ejemplos de alquileno de C1-4 son metileno, etileno y propileno; ejemplos de alquilo de C1-4 son alquilo de C?_3, alquilo de C?_2 , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terbutilo; ejemplos de alquilo de C?_6 son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo y 3-metilbutilo; ejemplos de alcoxi de C?_4 son alcoxi de C1-3, alcoxi de C?_2, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; un ejemplo de alqueniloxi de C2_4 es aliloxi, un ejemplo de alquiniloxi de C2_ es propiniloxi; ejemplos de alquilo de C?_4-S(0)a en donde a es 0 a 2 son alquilsulfañilo de C?-3, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; ejemplos de alquilcarbamoilo N-alquilo de Ci-4 son N-metilcarbamoilo , N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; ejemplos de ?,?-di- (alquilo de C?-4) -carbamoilo son Z\7,N-dimetilcarbamoilo , N-etil-N-metilcarbamoilo y N, N-dietilcarbamoilo ; ejemplos de N-alquila ino de C?_ son N- (alquilo de C?_3) amino, N- (alquilo de C?_2) amino, metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de ?,?-di- (alquilo de C?_ ) amino son N, N-di - (alquilo de C?_ 3) amino, N, N- (alquilo de C?-2) amino, dimetilamino, N-e t il -N-metilamino, dietilamino, N-meti l -N-propi lamino y dipropilamino; ejemplos de alcanoilamino de C1-4 son acetamido, propionamido y butiramido; ejemplos de cicloalquilo de C3_a son ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de alcanoilo de C?_4 son acetilo y propionilo; ejemplos de alcanoiloxi de C?_4 son acetiloxi y propioniloxi; ejemplos de #'- (alquilo de C?_4)ureido son N' -metilureido y N' -etilureido ; ejemplos de ?' ,?'-di- (alquilo de C?_4) ureido son N' , N' -dimetilureido , N' , N' -dii sopropilureido y N' -jpetil -N' -propilureido ; ejemplos de ?'-(alquilo de C?_ ) -?_ (alquilo de C?_4)ureido son N' -metil-N-etilureido y N' -metil-N-metilureido ; ejemplos de ?' , N' -di- (alquilo de C?- ) -N- (alquilo de C?_ )ureido son N' , N' -dimetil-N-etilureido y N' -metil-N' -propil-N-butilureido ; ejemplos de N- (alquilo de C?_ 4) sulfamoilo son N-metilsulfamoilo y N-isopropilsulfamoilo; ejemplos de N, ?-di- (alquilo de C?_4) sulfamoilo son N-metil-N-etilsulfamoilo y N, N-dipropilsulfamoilo; ejemplos de-alquilsulfonilamino de C?_ son mesilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino; ejemplos del grupo -O- heterociclico son piperidiniloxi , piridiloxi y pirimidiniloxi , ejemplos de alcoxi de C?_2-alquilo de C?_2 son metoximetilo y etoxietilo; ejemplos de grupo -C (O) heterociclico son piperazinilcarbonilo, piridilcarbamoilo y pirimidinilcarbamoilo . Una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un derivado pirimidina de la invención el cual es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado pirimidina de la invención el cual es suficientemente acidico, es una sal de metal álcali, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil ) amina . Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en la forma de un pro-fármaco el cual está dividido en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I) . Ejemplos de pro-fármacos incluyen esteres hidrolizables in vi vo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene el grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido principal o alcohol. Los esteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen alcoximetilésteres de C?_s por ejemplo metoximetilo, alcanoiloximetiléster de C?-6 por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidilésteres, cicloalcoxicarboniloxi de C3_8-alquilésteres de C?-6 por ejemplo 1- - • • 11 1 lltltfr»fal?« lt?^.««aB^^- á*lM-*»I^A4«>*¿^^ ciclohexilcarboniloxietilo; 1, 3-dioxolen-2-onilmetilésteres por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y alcoxicarboniloxietilésteres de C?_6 por ejemplo 1- metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluyen esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y a- aciloxialquiléteres y compuestos relacionados qué como un resultado de la hidrólisis ín vivo del éster dividido para dar el grupo hidroxi principal. Ejemplos de a- aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2,2- dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección de éster hidrolizable in vivo que forman grupos para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoetil ) - N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino unido a partir de un átomo de nitrógeno en el anillo a través de un grupo metileno a la posición 3- o 4- del anillo benzoilo . Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (isómeros E- y Z-), y se entenderá que la invención abarca todos de tales diastereoisómeros ópticos e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora CDK y/o FAK. La invención se relaciona a cualquiera de todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora CDK y/o FAK. También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas asi como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención abarca todas de tales formas solvatadas que poseen actividad inhibidora CDK y/o FAK. Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un derivado pirimidina de la fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, en donde R1, Qi, Q2, y G tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior, o cualquiera de los siguientes valores. Tales valores pueden usarse cuando es apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o más adelante. Preferiblemente Qi y Q2 se seleccionan independientemente a partir de femlo y piridilo. Preferiblemente Qi es femlo. Preferiblemente Q2 es fenilo o piridilo.
L. ? . Í¿,ii-rÍ?lL¿..fff^?¿ l¿?j?thit¡ ?¡, muí n.-?to r-tiliB*. *¡ j*JI llí?ti±^É*.it t Fm.^~.«A, *.. . .. í*t...t f* 'Xru? ' * .
Preferiblemente Qi es fenilo y Q2 se selecciona de fenilo y piridilo. Preferiblemente uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de N, N-di- (alquilo de C?_2) amino, grupo heterociclico, grupo -O-heterociclico, alquilo de C?_2 sustituido, alcoxi de C?-2 sustituido, alcoxicarbonilo de C?_2 sustituido, N- (alquilo de C?_2) amino sustituido, alcoxi de C?_ 2-alquilo de C?_2 sustituido y alquinilo de C2-4 sustituido; en donde los sustituyentes para alquilo de C?-2, alcoxi de C1-2, alcoxicarbonilo de C?-2, N- (alquilo de C?_2) amino, alcoxi de C?_ 2-alquilo de C?-2 y alquinilo de C2- se seleccionan de hidroxi, carboxi, amino, grupo hoterociclico grupo -C(O)-heterociclico, N-alquilamino de C?_4 y N, N-di - (alquilo de Ci-4) amino; en donde cualquier grupo heterociclico se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R4; y en donde si cualquier grupo heterociclico contiene una porción -?H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R . Más preferiblemente uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de N, N-di - (alquilo de C1-2) amino, piperazino (opcionalmente sustituido en el 4-nitrógeno por metilo), piperidin-3-iloxi (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo), piperidin-4-iloxi (opcionalmente • -*-*•-* - sustituido en el nitrógeno por metilo) , alquilo de C?-2 sustituido, alcoxi de C?_2 sustituido, alcoxicarbonilo de C?_2 sustituido, N- (alquilo de C?-2) amino sustituido, alcoxi de Ci-2-alquilo de C?_2 sustituido y alquinilo de C2-4 sustituido; en donde los sustituyentes para alquilo de C?-2, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?_2, N- (alquilo de C?-2) amino, alcoxi de C?_ 2-alquilo de C?_2 y alquinilo de C2-4 se seleccionan de hidroxi, carboxi, amino, succinimid-1-ilo, piperidin-3-ilo (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo) , ftalimid-1-ilo, morfolino, quinuclidin-3-ilo (opcionalmente sustituido por hidroxi), piperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazino (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por metilo) , imidazol-1-ilo, piperidino, piperazinocarbonilo (opcionalmente sustituido en el nitrogen por isopropilo), N-alquilamino de C1-4 y N, N-di- (alquilo de C1-4) amino. Particularmente uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetil, succinimid-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-yletilo, 2-aminoetilo, piperid-4 -iloxi, l-metilpiperid-4-iloxi, l-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi, 1-metilpiperid-2-ilmetoxi, l-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi , 2-ftalimid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi , 2-dimetilaminoetoxi , 2-dietilaminoetoxi , 2-( 4-metilpiperazino) etoxi , 2-imidazol-l-iletoxi , 2-pirrolidin- Ü 1-iletoxi, 2-aminoetinil, 2-d?metilammoetinil, 2- metilaminoetiml , 2- (3-hidroxiquinuclidin-3-il ) etinil , 2- morfolinoetoximetil, 2-dietilaminoetoximetil , 2-pirrolidin-l- iletoximetil, 2- ( 4-metilpiperazino) etoximetil, 2- dietilaminoetoxicarbonilo, 2-piperidinoetilamino o 2- isopropilammoetilamino . Más particularmente uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de l-metilpiperid-4-iloxi, carboximetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-metilaminoetinil, 2- piperidinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino . Preferiblemente es Qi que se sustituye en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de N- (alquilo de C?_2) amino, N, N-di - (alquilo de C?_2) amino, fenilo, grupo hoterociclico, fenoxi, grupo -O-heterociclico, alquilo de C1-2 sustituido, alcoxi de C?_2 sustituido, alcoxicarbonilo de C?-2 sustituido, N- (alquilo de C?_2) sustituido, alcoxi de C?-2-alquilo de C?_2 sustituido, alquenilo de C2-4 sustituido y alquinilo de C2-4 sustituido; en donde los sustituyentes para alquilo de C?_2, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?_2, N- (alquilo de C?_2) amino, alcoxi de C?_2-alquilo de C?-2, alquenilo de C2-4 y alquinilo de C -4 se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, arrimo, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alcanoilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, fenilo, grupo hoterociclico, benzoilo, grupo-C (O) - heterociclico, alquilS(0)a de C?_4 en donde a es 0 a 2, N '- (alquilo de C?_4)ureido, N 'N ' -di- (alquilo de C?_4) ureido, N '- (alquilo de C4-4 ) -N- ( alquilo C?_4) ureido, N 'N ' -di- (alquilo de C?- ) -N- (alquilo de C?_4) ureido, N-alquilamino de C?_4, N, N-di- (alquilo de C?_4) amino, N- (alquilo de C?-4) sulfamoilo, N, N-di- (alquilo de C?-4) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-4, N, N-di- (alquilo de C?_4) carbamoilo y alcanoilamino de C?- ; en donde cualquier fenilo, benzilo, benzoilo o grupo heterociclico se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de R2; y en donde si cualquier grupo heterociclico contiene una porción -?H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo selecionado de Rb, y más preferiblemente Qi no se sustituye a partir del sustituyente seleccionado de esta lista. Más preferiblemente Qi se sustituye en la posición para- o meta- relativa a -?H- . Particularmente Qi se sustituye en la posición para- con relación al -?H- . En un aspecto de la invención preferiblemente G es -0-. En un aspecto adicional de la invención preferiblemente G es -?R2. En un aspecto de la invención cuando G es -?R2-, preferiblemente R2 es hidrógeno. . ni A.&i-i i 2 En otro aspecto de la invención cuando G es -NR -, preferiblemente R2 no es hidrógeno. Preferiblemente R1 es hidrógeno, cloro o bromo. Más preferiblemente R1 bromo. Preferiblemente Q2 está sin sustituir o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano . Más preferiblemente Q está sin sustituir o sustituido por un grupo metilo. Preferiblemente Q2 es fenilo, 2-cianofenilo, 3- metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo o 6-metilpirid-2-ilo . Más preferiblemente Q2 es fenilo o 6-metilpirid-2- ilo . Por lo tanto, en un aspecto preferido de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se ilustró anteriormente, en donde: Qi y Q2 se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo; y Qi se sustituye en un anillo de carbono por un sustituyente seleccionado de N, N-di-alquilamino de C?_2, grupo heterociclo, grupo -O-heterociclo alquilo de C?_2 sustituido, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?-2 sustituido, N- alquilamino de C?_2 sustituido, alcoxi de C?-2-alquilo de C?_2 sustituido y alquenilo de C2-4 sustituido; en donde los sustituyentes para alquilo de C-2, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?-2, N-alquilaimino de C?-2, alcoxi de C?-2-alquilo de C?_2 y alquenilo de C2-4 se seleccionan de hidroxi, carboxi, amino, grupo heterociclo, grupo -C(0)-heterociclico, N-alquilamino de C_4, y N, N-di -alquilamino de C1-4; en donde cualquier grupo heterociclico esta opcionalmente sustituido en un anillo de carbono por uno o más grupos seleccionados de Ra; y en donde si cualquier grupo heterociclico contiene una porción -?H- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado Rb; y Q2 está sin sustituir o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano; G es -?H-; y R1 es hidrógeno, cloro o bromo; o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Por lo tanto, en un aspecto más preferido de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se ilustró anteriormente, en donde: Qi es fenilo y Q2 se selecciona de fenilo y piridilo; Qi esta sustituido en la posición para- o meta-relativa al -?H- por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetilo, succinimid-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 2-ammoetilo, piperid-4-?loxi, l-metilpiperid-4-iloxi, l-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi, 1-metilp?perid- 2-ilmetoxi, l-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi , 2-ftalamid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-dimetilaminoetoxi , 2-dietilaminoetoxi, 2- ( 4-metilpiperazino) etoxi, 2-imidazol-l-iletoxi , 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-aminoetinilo, 2-dimetilaminoetinilo, 2-metilaminoetinilo, 2- (3-hidroxiquinuclidin-3-il ) etinilo, 2-morfolinoetoximetilo, 2-etilaminoetoximetilo, 2-pirrolidin-l-iletoximetilo, 2- ( 4-metilpiperazino) etoximetilo, 2-dietilaminoetoxicaronilo, 2-piperdinoetilamino o 2-isopropilaminoetilamino; y Q2 esta sin sustituir o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano G es -NH-; y R1 es hidrógeno, cloro o bromo; o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 2, 12, 21, 28, 30 ó 38 o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención incluyen cualquiera de los Ejemplos o sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos los cuales se relacionan al compuesto o a la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo, puede prepararse por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado pirimidma de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, se proporcionan como una caracteristica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos en donde, a menos que se establezca de otra manera R1, Qi, Q2 y G tienen cualquiera de los significados definidos en lo anterior para un derivado pipmidina de la fórmula (I) y a menos que otro sustituyente se trace en el anillo Qi o Q2 el anillo puede soportar cualquiera de los sustituyente descritos en lo anterior (opcionalmente protegido como sea necesario) . Donde un sustituyente se traza en el anillo Qi, este incluye (a menos que se establezca de otra manera) las posibilidades del sustituyente estando en el anillo Q2 además de, o en lugar del sustituyente estando en el anillo Qi . Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándares de química orgánica (véase por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March - también útil para guia general en condiciones de reacción y reactivos) . La preparación de tales materiales de partida se describen dentro de los procesos no limitantes anexos y Ejemplos. Los materiales de partida alternativamente necesarios se obtienen por procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Asi, como una caracteristica adicional de la invención se proporcionan los siguientes procesos que comprenden de : a) para compuestos de la fórmula (I) en donde G es -NR2-; haciendo reaccionar una pirimidina de la fórmula (II) : di) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) : (III) en donde G es -NR¿ b) reacción de una pirimidina de la fórmula (IV) (IV) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (V) : (V) y después de esto si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; 11) eliminar cualesquiera grupos de protección; m) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo . 10 L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son por ejemplo, un halo, sulfoniloxi o grupo azufre, por ejemplo un cloro, bromo, metansulfoniloxi , toluen-4- sulfoniloxi, mesilo, metiltio y metilsulfinilo . Las condiciones de reacción especificas para las 15 reacciones anteriores son como sigue: Proceso a) Las pirimidinas de la fórmula (II) y compuestos de la fórmula (III) pueden reaccionar juntos: i) opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado, por e emplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente inerte adecuado o diluyente, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametileno, sulfona, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimeti lacetamida o N-met ilpi rrol idin- 2 -ona , y a temperatura en el rango, por ejemplo, 0o a 150°C, convenientemente a, o cerca de la temperatura de reflujo; o ii) bajo condiciones Buch ald estándares (por ejemplo, véase J. Am . Chem . Soc . , 118, 7215; J. Am . Chem . Soc . , 119, 8452; J. Org. Chem . , 62, 1568 y 6066) por ejemplo en la presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por e emplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como potasio-t-butóxido, en la presencia de un ligando adecuado tal como 2 , 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo y a temperatura en el rango de 25 a 80°C. Las pirimidinas de la fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo al siguiente esquema: (IIB) (II) en donde Ra es un alquilo sustituido opcionalmente o grupo arilo y L es un grupo desplazable como se definió anteriormente. Preferiblemente Ra es metilo, etilo o p-tolilo . Los compuestos de la fórmula (III) son comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en la técnica. Proceso b) Las pirimidinas de la fórmula (IV) y anilinas de la fórmula (V) pueden reaccionar juntas, i) en la presencia de un solvente adecuado por ejemplo, una cetona tal como una acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina , opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado tal como ^^tj|»^^t-a^»^-j-.-.^....^...J.,?.jtn-j....J-.t. .«a.^.. ? s,au ¿„?*.~* ?jm¿**..? *J>r?. .., ,**......,A*^ém8. *ua?é..?.. . l??em?» aquel definido anteriormente (o un ácido Lewis adecuado) y a una temperatura en el rango de 0°C a reflujo, preferiblemente reflujo; o ii) bajo condiciones Buchwald estándares como se describieron anteriormente. Las pirimidinas de la fórmula (IV) se preparan de acuerdo al siguiente esquema: (iv) d en donde L es un grupo desplazable como se definió anteriormente . Las anilinas de la fórmula (V) son comercialmente disponibles o se preparan por procesos conocidos en la técnica . Las pirimidinas de la fórmula (IVA) son comercialmente disponibles o pueden prepararse por, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IVA) en la cual L es -OH (es decir, un uracilo) , con POCI3, para dar un compuesto de la fórmula (IVA) en la cual L es -Cl . Ejemplos de conversiones de un compuesto de la fórmula (I) dentro de otro compuesto de la fórmula (I) son: i) donde G es -NR2-; la conversión de R2 como hidrógeno en otro R por ejemplo: (IA) (IB) en donde L es un grupo desplazable; 11 ) donde G es -NR2-; la conversión de R2 como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo: en donde Ms es metansulfomlo, y Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para R2 como se definió en la fórmula (I) (NB la porción hidroxilo no tiene que estar necesariamente en el carbono terminal como se ilustró anteriormente) ; iii) la conversión de un valor de R1 en otro valor de R1, utilizando técnicas estándares, por ejemplo, conversión de R1 como hidroxi en alcoxi de C?-4. Un proceso preferido de la invención es el Proceso b) . Se apreciará que ciertos de varios sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática estándar o generados por modificaciones de grupo funcional convencional ya sea antes a, o inmediatamente siguiendo los procesos mencionados anteriormente, y como tal se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes . Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo arrimo por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de niquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, pueden ser necesarias/deseables para proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los ejemplos en donde la protección es necesaria o métodos deseables y adecuados para la protección se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1991) . Asi, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, esto puede ser deseable para proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, ....M^a^afc^..,^<Efr?a ftisfcA»*.* *. ???m kjmm por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t- butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente varian con la elección del grupo de protección. Asi, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con un ácido Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo ariimetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección adecuados necesariamente variarán con la elección del grupo de protección. Asi, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo ariimetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Los grupos de protección pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son novedosos, por ejemplo, aquellos de las fórmulas ft ?. t«i---»- r^„-. ?* t.. F. ....,¡fFi.F..FÍ... ^..^m^,- ~^A?...—^.^..--.iii. M^^tfd^^^MMí^^ ^^^ttj^taß II y IV y se proporcionan como una característica adicional de la invención. ANÁLISIS Como se estableció en lo anterior el derivado pirimidina definido en la presente invención posee actividad de proliferación anticelular tal como actividad anticancerosa que se cree surge de la actividad inhibidora CDK y/o FAK del compuesto. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento establecido posteriormente: Análisis de Inhibición CDK4 Se han utilizado las siguientes abreviaturas: HEPES es N- ( 2-hidroxietil ) piperazin-N' - ( 2-ácido etansulfónico) DTT es Ditiotretiol PMSF es Fluoruro de fenilmetilsulfonilo Los compuestos se probaron en un análisis de quinasa in vi tro en un formato de 96 pozos utilizando Análisis de Proximidad de Centelleo (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de [?-33-P] -Trifosfato de Adenosina en un sustrato de prueba (GST-Retinoblastoma) . En cada pozo se colocó el compuesto a ser probado (diluido en DMSO y agua a concentraciones correctas) y en pozos de control ya sea plß como un control inhibidor o DMSO como un control positivo.
Se agregó a cada pozo aproximadamente 0.5 µl de enzima purificada parcialmente CDK4/Ciclina DI (cantidad dependiente de la actividad de la enzima) diluida en 25 µl de regulador de incubación, luego 20 µl de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (conteniendo 0.5 µg GST-Rb y 0.2 µM de ATP y 0.14 µCi de Trifosfato de [?-33-P] ) , y la mezcla resultante se agitó suavemente, entonces se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. A cada pozo entonces se agregó 150 µl de solución detenida conteniendo (0.8 mg/pozo de una cuentecilla de Proteina A-PVT SPA (Amersham) ) , 20 pM/pozo de Transferasa de Anti-glutationa, IgG de Conejo (obtenido de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7.5 conteniendo 0.05% de azida de sodio. Las placas se sellaron con selladores de placa Topseal-S, se dejaron durante dos horas, entonces se prolongaron a 2500 rpm, 1124 xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pozo . El regulador de incubación utilizado para diluir la enzima y mezclas del sustrato contuvieron 50 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 100 µM de vanadato de sodio, 100 µM de NaF, 10 mM de Glicerofosfato de Sodio, BSA ( 1 mg/ml final ) . Como un control, otro inhibidor conocido de CDK4 ..¿AJ^ --..» •'•'«^ -• puede utilizarse en lugar de pl6. Sustrato de prueba En este análisis únicamente parte del retinoblastoma (Science 1987 Mar 13; 235 ( 4794 ): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F. , Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) se utilizó, mezclado en un tag GST. PCR de retinoblastoma de aminoácidos 379-928 (obtenido a partir del plásmido de retinoblastoma ATCC pLRbRNL) se realizó, y la secuencia se clonó en vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que contiene un promotor tac para expresión inducible, el gen interno lac Iq para uso en cualquier huésped E. Coli y una región de codificación para desdoblamiento de trombina - obtenido a partir de Pharmacia Biotech) que se utilizó para amplificar aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX 2T. La secuencia de retinoblastoma 792-928 asi obtenida se expresó en E.Coli (BL21 (DE3) células pLysS) utilizando técnicas de expresión inducibles estándares, y purificadas como sigue. La pasta E. coli se volvió a suspender en 10 ml/g de regulador NETN (50 mM de Tris pH 7.5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0.5% de v/v NP-40, 1 mM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de peptatma) y se estableció el sonido durante 2 x 45 segundos por 100 ml homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de 10 ml de glutathiona Sepharose (Pharmacia Biotech, Herts, UK) , y se lavó con regulador NETN. Después de lavar con regulador de quinasa (50 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM de MgC12, 1 mM de DTT, imM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) la proteina se eluyó con 50 mM de glutationa reducida en regulador de quinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb (792-927) se introdujeron y dializaron durante la noche contra el regulador de quinasa. El producto final se analizó por Dodecasulfato de Sodio (SDS) PAGE (gel de poliacrilamida) utilizando 8-16% de Geles de Tris-Glicina (Novex, San Diego, USA) . CDK4 y Ciclina Di CDK4 y Ciclina DI se clonaron de ARN a partir de la linea celular MCF-7 (obtenida de ATCC número : HTB22 , linea de adenocarcinoma de mama) como sigue. El ARN se preparó a partir de células MCF-7, luego de la transcripción inversa utilizando cebadores de oligo dT . El PCR se utilizó para amplificar la secuencia de codificación completa de cada gen [CDK4 amino acids 1-303; Ref. Cell 1992 Oct 16; 71(2): 323- 334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. and Cyclin DI amino acids 1- 296; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant . Biol. 1991; 56:93- 97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J. , Juppner H . , Kim H . G . ] .
Después de secuenciar los productos PCR se clonaron utilizando técnicas estándares en el vector de expresión de insecto pVL1393 (obtenido de Invitrogen 1995 número de catálogo: V1392-20) . Los productos PCR se expresaron entonces dualmente [utilizando una técnica de co-infección de virus estándar Baculogold] en el sistema de célula SF21 de insecto (células Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido de ovario de Fall Army Worm - disponible comercialmente) . El siguiente ejemplo proporciona detalles de la producción de Ciclina D1/CDK4 en las células SF21 (en TClOO + 10% de FBS(TCS) + 0.2% de Pluronic) que tiene infección dual MOI 3 durante cada virus de Ciclina DI & CDK . Ejemplo de producción de Ciclina D1/CDK4 Las células SF21 se cosecharon en un cultivo de botella de rodillo a 2.33 x 106 células/ml se utilizaron para inocular 10 x 500 ml de botellas de rodillo a 0.2 x 10E6 células/ml. Las botellas de rodillo se incubaron en un equipo de rodillo a 28°C. Después de 3 dias (72 horas), las células se contaron, y el promedio de 2 botellas se encontró ser 1.86 x 10E6 células/ml. (99% viable) . Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales en un MOI 3 para cada virus. 10 x 500 ml se infectaron con concentración de virus de Ciclina DI JS303 - 9 x 10E7 pfu/ml . La concentración de virus JS304 CDK4 - 1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina D I 1.86 x 10E6 x 500 x 3 = 31 ml de virus para cada 0.9 x 108 botella de 500 ml . CDK4 1.86 x 10E6 x 500 x 3 = 28 ml de virus para cada botella 1 x 108 de 500 ml . Los virus se mezclaron juntos antes de la adición en los cultivos, y los cultivos regresaron al equipo de rodillo a 28°C. Después de 3 dias (72 horas) la post infección los 5 litros de cultivo se cosecharon. La cantidad de célula total en la cosecha fue 1.58 x 10E6 células/ml. (99% viable) . Las células se prolongaron a 2500 rpm, 30 minutos, 4°C en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 ml . El sobrenadante se descartó, 20 granulos de ~ 4 x 10E8 células/granulos se congeló instantáneamente en LN2 y almacenó a -80°C en ambiente frió CCRF. Las células SF21 se Usaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en regulador de lisis (50 mM de HEPES pH 7.5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0.1 mM de PMSF, 0.1 mM de fluoruro de sodio, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 5 ug/ml de aprotinina, 5 ug/ml de leupeptina y 20% de p/v de sacarosa), y agregando agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio anión Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . La ciclina DI y CDK4 se co-eluyeron con 375 mM de NaCl en regulador lisis, y su presencia se verificó por western blot, utilizando anticuerpos anti-CDK4 y anti-Ciclina DI adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US) . Control p!6 (Nature 366:704-707; 1993; Serrano M. Hannon GJ. Beach D) pl6 (el inhibidor natural de CDK4/Ciclina Di) se amplificó de HeLa ADNc (células Hela obtenidas de ATCC CCL2 , carcinoma epiteloide humano de cerviz; Cáncer Res. 12: 264, 1952), clonados en pTB 375 NBSE que tuvieron un tag 5' His, y transformados utilizando técnicas estándares en BL21 (DE3) células pLysS (obtenidos de Promega; Ref. Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986) . Un cultivo de 1 litro se cosechó en OD apropiado entonces se indujo con IPTG para expresar pl6 durante la noche. Las células se Usaron entonces por establecimiento de sonido en 50 mM de fosfato de sodio, 0.5 M de cloruro de sodio, PMSF, 0.5 µg/ml de leupeptina y 0.5 µg/ml de aprotimna. La mezcla se prolongó, el sobrenadante se agregó a cuentecillas de quelato de niquel y mezcló durante 1 horas. Las cuentecillas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6.0 y el producto pl6 eluido en fosfato de sodio, NaCl pH 7.4 con 200 mM de imidazol. El pTB NBSE se construyó de pTB 375 NPE como sigue: p TB375 El vector de ambiente utilizado para generación de pTB375 fue pZEN0042 (véase patente UK 2253852) y contuvo la secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR a partir del plásmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer a partir del plásmido pKS492 en un ambiente derivado pAT153. pTB375 se generó por la adición de un cásete de expresión que consiste del promotor 10 gen T7, sitio de clonación múltiple y secuencia de terminación 10 del gen T7. Además, una secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional a través del vector de ambiente se incluye corriente arriba del cásete de expresión. pTB 375 NBPE El sitio de restricción EcoRI única presente en pTB 375 se eliminó. Un sitio de clonación múltiple nuevo que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción Ndel, BamHI, PstI y EcoRI se introdujo en pTB 375 entre los sitios Ndel y BamHI destruyendo el sitio BamHI original presente en pTB 375. pTB 375 NBSE Un sitio de clonación múltiple nuevo que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción Ndel, BamHI, Smal y EcoRI se introdujo en pTB 375 NBPE entre los sitios Ndel y EcoRI . El oligonucleótido que contiene estos sitios de restricción también contuvieron 6 codones histidina ubicados entre los sitios Ndel y BamHI en el mismo cuadro de lectura como el codón iniciador (ATG) presente dentro del sitio Ndel. .«a ?*? ?uit.*.r—*í~FFti?a*Ma á*-f -.^a^-:__^ -:^-^-:^ Por analogía a lo anterior, los análisis diseñados para evaluar la inhibición de CDK2 y CDK6 pueden construirse. CDK2 (EMBL No. de Acceso X62071) puede utilizarse junto con Ciclina A o Ciclina E (véase EMBL No. de Acceso M73812), y detalles adicionales para tales análisis se contuvieron en Publicación Internacional PCT No. WO 99/21845, las secciones de Evaluación Bioquímica y Biológica relevantes de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Si se utiliza la co-purificación de CDK2 con Ciclina E puede lograrse como sigue: las células Sf21 se resuspendieron en regulador de lisis (50 mM de Tris pH 8.2, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 0.1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 ug/ml de leupeptina y 1 ug/ml de aprotinina) y homogenizó durante 2 minutos en un homogenizador de 10 ml de Dounce . Después de centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio de anión HQ/M 1.4/100 (PE biosystems, hertford, UK) . CDK2 y Ciclina E se co-eluyeron en el inicio de un gradiente 0-1 M de NaCl (corrida en regulador de lisis menos inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna. La co-elución se verificó por western blot utilizando anticuerpos anti-CDK2 y anti-Ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US) . Análisis de Inhibición de Quinasa FAK3 Este análisis determina la capacidad de un JMll?ajA^J^i^.l^UA..aA^---t....—rf-i^. i-.,.to^, --^A.i-.i.i.i compuesto de prueba para inhibir la actividad de tirosina quinasa de Quinasa de Adhesión Focal humana (FAK) . El ADN que codifica FAK se obtiene por síntesis de gen total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) o por clonación. Esto se expresa entonces en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, FAK, obtenida por expresión o proteina recombinante en células de insecto, se encontró para desplegar actividad de tirosina quinasa intrínseca. FAK (ADNc humana de longitud completa descrita por Andre et al (Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190 (1) : 140-147; EMBL/GenBank Número de Acceso L05186)) se modificó de manera que la proteina resultante, cuando se trasladó tuvo una tag 6-histidina en el término N inmediatamente precediendo la metionina inicial. La proteina FAK activa ha sido expresada previamente en un sistema de baculovirus utilizando una tag N-terminal 6- histidina similar (Protein Expression and Purification, 1996, 7: 12-18) . El ADNc FAK humano se clonó en el vector de transposición de baculovirus, pFastbac 1 (Life Technologies), y la construcción recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN viral para preparar baculovirus recombinante (detalles de los métodos para el montaje de moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinantes pueden encontrarse en textos estándares por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York. Los detalles específicos para el uso del sistema pFastbac ( Bac a Bac' ) se proporcionan en Anderson et al., 1995, FOCUS (Life Technologies Bulletin Magazine), 17, p53.) Para la expresión de proteina FAK humana biológicamente activa, las células Sf21 se infectaron con virus recombinante FAK de placa pura en una multiplicidad de infección de 3 y cosecharon 48 horas más tarde. Las células cosechadas se lavaron con solución salina regulada de fosfato enfriado con hielo (PBS) (10 mM de fosfato de sodio pH7.4, 138 mM de cloruro de sodio, 2.7 mM de cloruro de potasio) entonces se volvió a suspender en regulador de lisis enfriado con hielo (50 mM de HEPES pH 7.5, 1 mM de ditiotreitol, 100 uM de Fluoruro de sodio, 100 uM de ortovanadato de sodio, 10 mM de glicerofosfato, 100 M de fenilmetilsulfonilfluoruro (PMSF), 5 ug/ml de Aprotinina, 5 ug/ml de Leupept a, 1% de Tween; el PMSF se ajustó justo antes del uso de una solución al 100 mM recientemente preparada en metanol) utilizando 250 µl de regulador de lisis por 10 millones de células. La suspensión se incubó entonces en hielo durante 15 minutos y se centrifugo durante" .10 minutos a 13,000 rpm a 4°C. El sobrenadante (concentración de enzima) se eliminó y se hicieron las alícuotas las cuales se congelaron instantáneamente en nitrógeno liquido y luego se almacenó a - 70°C. Para un lote tipico, la concentración de enzima se diluyó 1 en 250 con el diluyente de enzima ((100 mM de HEPES pH 7.4, 0.2 mM de ditiotreitol, 200 µM de ortovanadato de sodio, 0.1% de Tritón X-100) y 50 ml de enzima recientemente diluida se utilizó para cada pozo de análisis (véase protocolo FAK3, siguiente) . FAK3 : Protocolo de Análisis de Enzima In Vitro Una concentración de la solución de sustrato se preparó a partir del copolimero aleatorio que contiene tirosina, por ejemplo, Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), almacenada como 1 mg/ml de concentración en PBS a - 20°C y diluida 1 en 500 con PBS para recubrimiento de placa. En el dia anterior el análisis 100 µl de la solución de sustrato diluido se distribuyó en todos los pozos de las placas de análisis ( inmunoplacas de Maxisorp de 96 pozos Life technologies , Cat. No. 43954A) las cuales se sellaron con selladores de placa y se dejaron durante la noche a 4°C. En el dia del análisis la solución de sustrato se desechó y los pozos de la placa de análisis se lavaron una vez con 200 µl de PBST (PBS conteniendo 0.05% v/v de Tween 20) y una vez con 200 µl 50 mM de Hepes pH 7.4. Los compuestos de prueba se realizaron como concentraciones de 10 mM o 30 mM en DMSO y entonces además se diluyeron en agua destilada vitrea diluida en una concentración de 10 veces más alta que la concentración de análisis final. Los pozos de control "Sin compuesto" contienen 10 µl de agua destilada vitrea en lugar del compuesto . Cuarenta microlitros de cloruro de manganeso 25 mM que contienen 6.25 µM de adenosina-5' -trifosfato (ATP) se agregó a todos los pozos de prueba. Para iniciar las reacciones, se agregó 50 µl de enzima recientemente diluida a cada pozo y las placas se incubaron a 23 C durante 90 minutos. Entonces la reacción se detuvo agregando 100 µl de PBS conteniendo 20 mM de EDTA. El liquido se desechó entonces y los pozos se lavaron dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina unida a HRP de ratón (Santa Cruz, Product SC 7020-HRP) , diluido 1 en 1500 con PBST conteniendo 0.5% p/v de albúmina de suero de bovino (BSA) , se agregó a cada pozo y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el liquido y lavar los pozos dos veces con 200 µl de PBST. Cien microlitros de solución 2 , 2 ' -azino-bis (ácido 3-etilbenztiazolm-6-sulfónico) (ABTS), recientemente preparada utilizando una tableta de 50 mg de ABTS (Boehringer 1204 521) j^j^^^^^^^^j^j¡^s^s^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^¡^^^^ií^í^^s!^^^^g^^^^^^g^^ en 50 ml de regulador de fosfato-citrato 50 mM recientemente preparado pH 5.0 + 0.03% de perborato de sodio (hecho con 1 regulador de fosfato-citrato con cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada), se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron entonces durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de absorbancia de los pozos control "sin compuesto", medidos a 405 nm utilizando un espectofotómetro de lectura de placa, fue aproximadamente 1.0. Las curvas de respuesta de dosis se generaron a partir de las lecturas de absorbancia utilizando Origin Software. Los compuestos se clasificaron por potencia utilizando la Concentración Inhibidora 50 (IC50), como se definió por análisis Origin Software. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varian con el cambio estructural, en la actividad general poseída por los compuestos de la fórmula (I) en los análisis anteriores puede demostrarse en concentraciones o dosis IC50 en el rango de 250 µM a 1 nM. Cuando se prueba en el análisis in vi tro anterior la actividad inhibidora CDK4 del Ejemplo 31 se midió como IC50 = 0.679 µM. Cuando se prueba en el análisis in vi tro anterior la actividad inhibidora FAK del Ejemplo 25 se midió como IC50 = 0.218 µM.
La actividad"' in vivo de los compuestos de la presente invención puede evaluarse por técnicas estándares, por ejemplo, midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando citotoxicidad. Por ejemplo, detalles adicionales pueden encontrarse en las siguientes referencias : a) Attenution of the Expression of the Focal Adhesión Kinase induces Apoptosis m Tumor Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996) 7, p413-418; b) The COOH-Terminal Domain of the Focal Adhesión Kinase Induces Loss of Adhesión and Cell Death in Human Tumour Cells. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998) 9, p999-1005; c) Inhibition of ppl25-FAK in Cultured Fibroblasts Results in Apoptosis. Hungerford J.E et al. The Journal of Cell Biology (1996) 135, pl383-1390; d) Inhibition of Focal Adhesión Kinase (FAK) Signalling in Focal Adhesions Decreases Cell Motility and Proliferation. Gilmore A.P and Romer L.H. Molecular Biology of the Cell (1996) 7, pl209-1224. La inhibición del crecimiento celular puede medirse por células de tinción con Sulforhodamina B (SRB), un tinte fluorescente que tiñe las proteinas y por lo tanto da una estimación de cantidad de proteina (es decir, células) en un pozo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen Prin. Prac Oncol 10:1-12) .
Asi, los siguientes detalles se proporcionan de la inhibición medida del crecimiento celular. Las células se colocaron en placas en el medio apropiado en un volumen de 100 µl en placas de 96 pozos; los medios fueron medios Eagle Modificados de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Las células se dejaron unir durante la noche, luego los compuestos inhibidores se agregaron a varias concentraciones en una máxima concentración de 1% de DMSO (v/v) . Una placa control se analizó para dar un valor para las células anteriormente dosificadas. Las células se incubaron a 37°C, (5% de C02) durante tres dias. Al termino de tres dias se agregó TCA a las placas a una concentración final de 16% (v/v) . Las placas se incubaron entonces a 4°C durante 1 hora, el sobrenadante se eliminó y las placas se lavaron en agua corriente. Después del secado, se agregó 100 µl de tinte SRB (0.4% de SRB en 1% de ácido acético) durante 30 minutos a 37°C. Se eliminó el exceso de SRB y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La unión SRB a la proteina se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7.5 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los OD se leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provocó 50% de inhibición de crecimiento se determinó a partir de un diagrama semi-log de la concentración inhibidora contra la absorbancia. La concentración del compuesto que reduce la densidad óptica que sigue aquella obtenida cuando *.--&.,, j» a.»„.-._, . ~.-_. . ,..*. las células se colocaron en placas al inicio del experimento dio el valor para la toxicidad. Los valores típicos IC50 para los compuestos de la invención cuando se probaron en el análisis SRB están en el 5 rango 1 mM a 1 nM. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de 10 la misma, como se definió en lo anterior en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, por inyección parenteral (incluyendo intravenosa, 15 subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, por administración tópica como un ungüento o crema o por administración rectal como un supositorio. En general las composiciones anteriores pueden 20 prepararse en una manera convencional utilizando excipientes convencionales . La pirimidina normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del 25 animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto ,-#1?* normalmente proporcioría una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de unidad de cfosis tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, una dosis diaria en el rango de 1-50 5 mg/kg se emplea. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Por consiguiente la dosis óptima puede determinarse por el practicante quien está tratando cualquier paciente en 10 particular. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un derivado pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió en lo 15 anterior para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un humano . Se ha encontrado que los derivados pirimidina definidos en la presente invención, o una sal 20 farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores del ciclo celular efectivos (agentes de proliferación anti-celular ) , cuyas propiedades (sm estar limitadas por teoría) surgen que sus propiedades inhibidoras CDK. Los compuestos también son inhibidores 25 efectivos de FAK. Por consiguiente los compuestos de la m ?? am?í^.Fr-~-*HN»jgs*¡gHtf-HH*fiÉi>? inini 11 i I jrMp v yS»>ß' presente invención se esperan que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solas o en parte por enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos pueden usarse para producir un efecto inhibidor 5 CDK y/o FAK en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento. De esta forma, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación y/o migración de células malignas caracterizadas por la inhibición de enzimas CDK y/o FAK, es decir, los compuestos 10 pueden utilizarse para producir un efecto anti- proliferativo/migración mediado solo o en parte por la inhibición de CDK y/o FAK. Los compuestos pueden también ser útiles como inhibidores FAK induciendo células muertas (apóptosis) . Tal como un derivado pirimidina de la invención 15 se espera que posean un amplio rango de propiedades anticancerosa como CDK y/o FAK han sido implicados en muchos cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de mama, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. De esta manera, se espera que un derivado 20 pirimidina de la invención poseerá actividad anti-cancerosa contra estos cánceres. Se espera además que un derivado pirimidina de la presente invención poseerá actividad contra un rango de leucemias, malignidades de linfoide y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales 25 como higado, riñon, próstata y páncreas. En particular, tales A--Éte£££Ü£B-!?Í¡ÉÍ= Ítt-^*ÉÜÉÍÉ^ÉlÉ-Í compuestos de la invención se esperan que disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, se esperan que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que se asocian con CDK y/o FAK, especialmente aquellos tumores los cuales son significativamente dependientes de CDK y/o FAK para su crecimiento y dispersión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel. Se espera además que un derivado pirimidina de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación/migración de célula en un amplio rango de otros estados de enfermedad incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda y crónica, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguada y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal . De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un derivado pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió en lo anterior para uso como un medicamento; y el uso de un derivado pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster 5 hidrolizable in vivo del mismo, como se definió en lo anterior en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de ciclo celular anticanceroso (proliferación anticelular) y/o un efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o induciendo apóptosis) en un 10 animal de sangre caliente tal como humano. Particularmente, un efecto inhibidor de ciclo celular se produce en la fase S o Gl-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6. De acuerdo a una caracteristica adicional de este 15 aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto de ciclo celular anti-canceroso (proliferación anticelular) y/o efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o inducción de apóptosis) en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con necesidad 20 de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado pirimidina como se definió inmediatamente en lo anterior. Particularmente, un efecto inhibidor se produce en la fase S o Gl-S por inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6. 25 Como se estableció anteriormente el tamaño de la i i mi ?? ?? - 1 i i - i ?i. lirtiiii lij * •»* -»"• -•*- --<*-* -*A*»»"t «-J». *"-— »"*• • » dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Una unidad de dosis en el rango, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg se concibe . La actividad inhibidora CDK y/o FAK definida en lo anterior puede aplicarse como una sola terapia o puede implicar, en adición a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por una manera de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros componentes de tal tratamiento conjunto en adición al tratamiento inhibidor de ciclo celular definido en lo anterior puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) otros agentes inhibidores de ciclo celular que trabajan por el mismo o diferentes mecanismos a partir de aquellos definidos en lo anterior; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, yodoxifen) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) , antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida) , inhibidores de 5a-dihidroreductasa de testosterona (por ejemplo, finasterida) , agentes de anti- invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminogen de uriquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaqueta y factor de crecimiento de hepatocito tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y (m) fármacos antiproliferativos/antmeoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosma arabinosida) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina) ; agentes de alquilación (por ejemplo, iperita nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides como vincristina y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan) . De acuerdo a este aspecto de la invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado pirimidina de la fórmula (I) como se definió en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo del mismo, y una sustancia anti-tumoral adicional como se definió en lo anterior para el tratamiento conjunto de cáncer. Un anti-emético puede también ser administrado útilmente, por ejemplo cuando se utiliza tal tratamiento conjunto como se describió en lo anterior. En adición a su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad de ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda para nuevos agentes terapéuticos. En lo anterior, otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y características de fabricación de medicamento, las modalidades alternativa y preferida de los compuestos de la invención descritos en la presente también se aplican. La invención se ilustrará ahora en lo siguiente sin Ejemplos limitantes, en los cuales las técnicas estándares conocidas en los análogos químicos y técnicos experimentados por aquellos descritos en estos Ejemplos pueden usarse cuando sea apropiado, y en la cual, a menos que se establezca de otra manera : (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria al vacio y los procedimientos desarrollados se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración; (ii) se llevaron a cabo las operaciones a una temperatura ambiente, tipicamente en el rango de 18-25°C y en aire al menos de que se establezca, o al menos de que una persona experta opere de otra manera bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y cromatografía liquida de presión media (MPLC) se realizaron en silice Merck Kieselgel (Art. 9385) o en Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) silice de fase inversa, obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; la cromatografía de elución unida se realizó utilizando cartuchos Varian Mega Bond Elut (10 g, código de orden 1225- 6034), obtenidos de Varian Sample Preparation Products, California, USA; (iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente por resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente protón) y técnicas espectrales de masa; valores de cambio químico de resonancia magnética de protón se midieron en DMSOd6 deuterizado (a menos que se establezca de otra manera) en la escala delta (ppm campo descendente a partir de tetrametilsilano) utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 operando en una resistencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 operando en una resistencia de campo de 250 MHz; y multiplicidades de pico se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete, dd, doble doblete; t, triplete; tt, triple triplete; q, cuarteto, tq, triple cuarteto; m, multiplete; br, amplio; espectrometría de masa (MS) se realizó por electroaspersión en una plataforma VG; (vi) a menos que detalles adicionales se especifiquen en el texto, la cromatografía liquida de alta resolución analítica (HPLC) se realizó en una columna Waters Spherisorb 0DS1 25 cm, a una velocidad de flujo de 2 ml/minuto utilizando acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60:40:0.1 v/v) como eluyente, la detección fue a una longitud de onda de 254 nm, y los datos se citaron como el tiempo de retención (RT) en minutos; (vii) la síntesis robótica se llevó a cabo utilizando un robot Zymate XP, con adiciones en solución a través de una Zymate Master Laboratory Station y se agitó a través de una Stem RS5000 Reacto-Station a 25°C; (vni) la preparación y purificación de las mezclas de reacción a partir de la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo in va cuo utilizando un Savant AES 2000; la cromatografía en columna se realizó utilizando ya sea un sistema Anachem Sympur MPLC o Jones Flashmaster MPLC en silice utilizando cartuchos Varian Mega Bond Elut; las estructuras de los productos finales se confirmaron por LCMS en un sistema Micromass OpenLynx utilizando lo siguiente y se citaron como el tiempo de retención (RT) en minutos: Columna: 4.6 mm x 10 cm de Hichrom RPB 100Á (Sistema A) 2.1 mm x 3cm Waters Symmetry C18 C3.5 µm (Sistema B) Solvente I = Agua + 0.1% de ácido fórmico, afe-A-^i^^j .>.-a- , : f|,,,... j)^^^ ^^^g^^^^te^-aA^..^^ ^^fe^^aat-^-^^^^^^.^.^....^^^^^t^^flj-^-friir,fttir lr^^^«^^ °*^"-*- »-^ .^^aaaia-a.
II = Acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico Tiempo de ejecución: 10 minutos con un gradiente de 6 minutos de 5-95% II (Sistema A) 5 minutos con un gradiente de 4.5 minutos de 5-96% II (Sistema B) Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Detector de masa: Plataforma LC (ix) los intermediarios no se caracterizaron general y completamente y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, infrarrojo (IR), análisis MS o NMR; (x) donde las soluciones se secaron, el sulfato de magnesio fue el agente secante; (xi) las siguientes abreviaciones pueden utilizarse en lo anterior o en lo siguiente: DCM diclorometano; DMF N, N-dimetilformamida; DMSO dimetilsulfóxido; ?MP N-metilpirrolidin-2-ona ; THF tetrahidrofurano. Ejemplo 1 4 -Anilino-5-bromo-2- [ 4- ( 4-metilpiperazin) amlmo] pirimidina Una solución de clorhidrato de 4- (4- metilpiperazin) anilina (obtenida como se describe en J. Med.
Chem. 1993, 36, 2716-25; 156 mg, 0.56 mmol) en metanol (1 ml) se agrega a una solución de 4-anilino-5-bromo-2- cloropirimidina (Método 1, 250 mg, 0.90 mmol) en n-butanol (2 mi) . La mezcla se calentó a 100°C durante 5 horas y el sólido insoluble se recolectó y se lavó con n-butanol (5 ml ) y dietiléter (5 ml ) para dar el producto como una sal de clorhidrato (50 mg, 14%). NMR: 2.2 (s, 3H) , 2.4 (m, 4H), 3.0 (m, 4H) , 6.8 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 7.3-7.5 (m, 4H) , 7.7 (m, 2H) , 8.2 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 9.0 (s, 1H); MS (MH+) : 438.9, 440.9. Ejemplos 2-6 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1) y el clorhidrato de anilina apropiado (obtenido como se describió en J. Med. Chem. 1993, 36, 2716-25; Eur. Pat. Appl. EP 487252; Eur. Pat. Appl. EP 401358; J. Med. Chem., 1972, 15, 523-9; J. Med. Chem., 1985, 28, 1427): Producto aislado como base libre por cromatografía de elución de unión, eluyendo con solución de amonio metanólica 0-4% 2.0 M en DCM. 2HPLC (RT) : 6.33. 3Reacción llevada a cabo en presencia de cloruro ácido etéreo l.OM (2 eq) y el producto aislado como sal de diclorhidrato Reacción llevada a cabo en presencia de cloruro ácido etéreo de 1.0 M (2 eq) y el producto aislado como sal de triciorhidrato . Ejemplos 7-9 -- « .**».. -...*.. ....--,... i.».,. A.^*,^.t.^?i * ¿Mi.Ma?i¿t?iBM* ?**a^. i¡t*.? ,.
Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando a partir de 4-anilino-2-cloro-5-halopirim?dma apropiada (Métodos 2-3, u obtenido como se describió en PCT Int. Appl. WO 9719065) y el clorhidrato de anilina apropiado (obtenido como se describió en Eur. Pat. Appl. EP 401358; J. Med. Chem., 1985, 28, 1427; Ger. Offen. DE 2315791), y se aislaron los productos como bases libres por cromatografía de elución de unión eluyendo con solución de amonio metanólica 0-4% 2. OM en DCM. fT^-p'ttyt^- jj^¿^ Ejemplos 10-12 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1) y el clorhidrato de anilina apropiado (comercialmente disponible u obtenido como se describió en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1921-1926; J. Med. Chem., 1984, 27, 967-78), y se aislaron los productos como bases libres por cromatografía de elución de unión eluyendo con solución de amonio metanólica 0-4% 2.0M en DCM: HPLC (RT): 5.73 Ejemplo 13 4-Anilino-5-bromo-2- [4- (aminometil) anilino] pirimidina Se agregó 4-aminobencilamina (122 mg, 1.0 mmol) y cloruro ácido etéreo (l.OM; 1.0 ml, 1.0 mmol) a una solución de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (256 mg, 0.9 mmol) en n-butanol (4 ml ) y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. El sólido insoluble se extrajo por filtración y se disolvió en metanol (5 ml ) . Se agregó silice (2 g) y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en elución de unión, eluyendo con solución de amonio metanólico 0-4% 2.0M en DCM para dar el producto (163 mg, 49%) : LCMS (MH+) : 370, 372; HPLC (RT, . 1E-,jfc J»M*,,,,.^-to,.«,..?Aia^^^ rrrriiinrrirt if i Sistema A) : 2.04. Ejemplos 14-15 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un robot Zymate XP por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 13, iniciando a partir de 4-amlmo-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1) y la anilina apropiada: Sistema B Ejemplos 16-17 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1) y el clorhidrato de anilina apropiado (obtenido como se describió en J. Med. Chem., 1971, 14, 836-42; PCT Int. Appl. WO 9921846), y se aislaron los productos como bases libres por cromatografía de elución de unión eluyendo con solución de iiáÍiáaii iteÉai¿i tt» iiii<it - ?i??-"f'¿'-t ^ -*- — »-¿at» .^^«^-^^.^^^^ ......A.^.^..A^ .S .**.* . amonio metanólica 0-4% 2. OM en DCM: Ejemplos 18-19 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Métodos 1, 4) y clorhidrato de 4- ( 4-isopropilpiperazino) carbometoxianilina (Método 13), y se aislaron los productos como bases libres por cromatografía de elución de unión eluyendo con solución de amonio metanólica 0-4% 2. OM en DCM: bUA*^^,,,., , 1 ...Ai---^^--^-^^--AmMji^-,MMMjMt?a?^^ -MHII Ejemplos 20-23 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 13, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1) y la anilina apropiada (Métodos 15-17) : si ÜÉÉ ^ÜttteitfÜ^ßÉ^Éií iái^bÉl Aislado directamente a partir de la reacción de 4-anilino-5- bromo-2-cloropirimidina con 4- [ 1- ( t-butoxicarbonil ) piperidin- 4-il] anilina (se obtuvo como se describe en PCT Int. Appl, W09952895) 2HPLC (RT) : 3.50 Ejemplo 24 -Anilino-5-bromo-2- [3- ( l-metilpiperidin-3-il )metoxianilino] -pirimidina Una mezcla de carbonato de potasio (160 mg, 1.2 mmoles) , 4 -anilino-5-bromo-2- (3-hidroxianilino) pirimidina (Método 10, 200 mg, 0.6 mmol) y 3-clorometil-l-metilpipepdina (obtenida como se describió en Eur. J. Med. Chem. 1994, 29, 967-73; 0.11 ml , 0.62 mmol) en DMSO (2 ml ) se calentó a 100°C durante 18 horas. Se agregó sílice (1 g) y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se cargó en una columna de Varial Mega Bond Elut y la columna se eluyó con solución de amonio metanólica 0-10% 2-0 M para dar el producto como un sólido café (40 mg, 15%) . NMR: 1.0 (m, 1H) , 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 3H) , 1.8 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 6.4 (d, 1H) , 7.0-7.4 (m, 6H) , 7.6 (m, 2H), 8.2 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 9.2 (s, 1H); MS (MH+) : 468.5, 470.5. Ejemplos 25-26 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 24, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2- ( 4-hidroxianilino) pirimidina (Método 9) y el cloruro de 2- (dialquilamin) etilo apropiado: ...^¡ *»*^^,,^^^ ....^.«-«^^.^t^i^ -^ Ejemplo 27-30 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 1, iniciando a partir de 5-bromo-2-cloropirimidina 4-sustitu?da apropiada (Métodos 1, 5-7) y el clorhidrato de anilina apropiado (Métodos 21-22) y se aislaron los productos como bases libres por cromatografía de elución de unión eluyendo con solución de amonio metanólica 0-4% 2. OM en DCM: Ejemplo 31 4 -Anilino-5-bromo-2- [4- (2-hidroxietoxi)metilanilino] -pirimidina Se disolvió 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1, 2.0 g, 7.03 mmoles) en n-butanol (40 ml ) y metanol (10 ml) . Se agregó alcohol 4-aminobencilo (778 mg, 6.33 mmoles) y cloruro ácido etéreo (l.OM; 6.33 ml, 6.33 mmoles) y la solución se calentó a 100°C durante 20 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en etilenglicol (20 ml) . La solución se calentó a 100°C durante 6 horas y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con solución de metanol 0-4% en DCM conteniendo solución de amonio acuosa al 0.5%, para dar el producto como un sólido blanco (550 mg, 19%) . NMR: 3.40 (t, 2H) , 3.50 (dt, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.57 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.10 (s, 1H) , 7.15 (t, 1H), 7.36 (dd, 2H) , 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.09 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H), 9.29 (s, 1H) ; MS (MH~) : 415.2, 417.2. Ejemplo 32 fe^-^afc.^, J?<«lt-^t^J.u.,<J^^i '-^«»ttt^- - .-¡¡J*+ M.**aLsM?? > 4 -anilino-5-bromo-2- { 4- [2- (dietilamino) etoxi] metilanilino} -pirimidina Se agregó trietilamina (33 ml, 0.241 mmol) y cloruro de metansulfonilo (19 ml, 0.241 mmol) a una solución de 4-anilino-5-bromo-2- [ 4- (2-hidroxietoxi ) metilanilino] -pirimidina (Ejemplo 31; 100 mg, 0.241 mmol) en DCM (5 ml ) a 0°C. La solución se calentó a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 1 hora. Se agregó dietilamina (2 ml), y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con solución de metal 0-2% en DCM conteniendo 0.5% de solución de amonio acuosa, para dar el producto como un sólido crema (38 mg, 34%) . NMR (CDC13) : 1.03 (t, 6H) , 2.58 (q, 4H), 2.69 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.48 (s, 2H) , 7.06 (d, 2H) , 7.17 (t, 1H), 7.22 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H), 7.38 (dd, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 8.15 (s, 1H) ; MS (MH+) : 470.4, 472.4. Ejemplos 33-35 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 32, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2- [ - (2-hidroxietoxi ) metilanilino] pirimidina (Ejemplo 31) y la amina apropiada y se aislaron los productos como sales de di- o triclorhidrato : ytíb^^káms 1A?slado como sal de diclorhidrato 2Aislado como sal de triclorhidrato Ejemplo 36 4-Anilino-5-bromo-2- [4- (2-pirrolidin-l-ilet?l ) amlino] pirimidina Utilizando un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 32, pero iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2- [ 4- (2-hidroxietil) anilino] pirimidma (Método 11) y pirrolidina, se obtuvo el producto. MS (MH"1): 438.1, 440.1; HPLC (RT) : 5.64. Ejemplo 37 4-Anilino-5-bromo-2- [4- (3-dimetilammo-l-propinil) anilino] -pirimidina Una solución de 4-anilino-5-bromo-2- ( 4-yodoanilino) pirimidina (Método 12; 200 mg, 0.40 mmol), N, N-dimetilpropargilamina (0.09 ml, 0.85 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (25 mg, 0.02 mmol) en pirrolidina (3 ml ) se agitó durante 60 horas y luego se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se agregó silice (2 g) . El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se cargó en una columna Varian Mega Bond Elut. La elución con solución de amonio metanólica 0-10% 2.0 M en DCM para dar el producto (30 mg, 17%). ?MR: 2.2 (s, 6H) , 3.4 (s, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.4 (m, 2H) , 7.6 (m, 4H), 8.2 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H) ; MS (MH+) : 422.3, 424.3. Ejemplos 38-39 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 37, iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2- ( 4-yodoanilino) pirimidina -''-"f™"— ^i-aMfa^.^^B^ ..-^.^.^^iiu^^^uiaa^jiiíA.^^-.a^ai-ak^tafc (Método 12) y la alquina apropiada (comercialmente disponible u obtenida como se describió en PCT Int. Appl. WO 9425459) : Ejemplo 40 4-Anilino-5-bromo-2- [4- (3-amino-l-propinil) anilino] pirimidina Se agregó ácido trifluoroacético (0.25 ml ) a una solución de 4-anilino-5-bromo-2- { 4- [3- ( t-butoxicarbonilamino) -1-propinil] anilino}pirimidina (Método 25; 30 mg, 0.06 mmol) en DCM (1 ml ) . La solución se dejó reposar durante 3 horas y el material volátil se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con dietiléter para dar el ^?M^i^^^^ ^^^^^ ^^m ^^^^^ ^^^^^^?^í^t^M ^i^^bá^^ producto como una sal de trifluoroacetato (25 mg, 81%) . NMR: 4.0 (m, 2H) , 7.2 (m, 2H) , 7.4 (m, 2H) , 7.5-7.7 (m, 4H) , 7.8 (m, 1H) , 8.2 (br s, 2H) , 8.7 (s, 1H) , 9.6 (s, 1H) ; MS (MH+) : 394.3, 396.3. Ejemplo 41 4-Anilino-5-bromo-2- [4- (piperidino-4-il)metoxianilino] - pirimidina Utilizando un método análogo a aquél descrito en el Ejemplo 40, aunque iniciando a partir de 4-anilino-5-bromo-2- {4- [1- ( t-butoxicarbonil) piperidin-4-il] metoxianilino}- pirimidina (Método 26), se obtuvo el producto. NMR: 1.4-1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.2-3.3 (m, 2H) , 3.8 (d, 2H) , 6.8 (d, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 7.3-7.4 (m, 4H), 7.55 (d, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 8.6-9.0 (br d, 1H), 9.0-9.2 (br s, 1H) , 9.5 (br s, 1H) ; MS (MH+) : 453.9, 455.9. Preparación de los Materiales de Partida Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están ya sea comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores . Método 1 4-Anilino-5-bromo-2-cloropirimidina Una solución de 5-bromo-2 , 4-dicloropirimidina (6.84 g, 30.0 mmoles), anilina (2.79 g, 30.0 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (3.87 g, 30.0 mmoles) en n-butanol (75 ml ) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en DCM (100 ml ) . La solución se calentó con agua (3 x 100 ml) y salmuera saturada (100 ml) y se seco. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/isohexano al 15%, para dar el producto como un aceite que se solidificó en permanencia (5.12 g, 60%) . ?MR: 7.1 (t, 1H) , 7.4 (t, 2H) , 7.55 (d, 2H), 8.4 (s, 1H) , 9.2 (br s, 1H) ; MS (MH+) : 284, 286, 288. Métodos 2-7 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el método 1, utilizando la anilina sustituida apropiada o aminopiridina y 5-bromo-2,4-dicloropirimidina o 2 , 4 , 5-tricloropirimidina (Método 8): i.itJ tjÉfa.t . ;,.^,, , ¿¿¿dHH NMR: 7.22 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H) Método 8 2,4, 5-tricloropirimidina Se disolvió 5-clorourac?lo (10.0 g, 68.5 mmoles) en oxicloruro de fósforo (60 ml) y se agregó pentacloruro de fósforo (16.0 g, 77.0 mmoles) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas, se dejó enfriar y luego se vertió lentamente en agua (200 ml) con agitación vigorosa. La mezclase se agitó durante 1.5 horas y luego se agregó acetato de etilo (250 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con la porción adicional de acetato de etilo (250 ml) . Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (200 ml ) , y cloruro de sodio saturado (200 ml), y luego se secó. El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con DCM, para dar el producto como un liquido amarillo (6.37 g, 51%) NMR (CDC13): 8.62(s, 1H) ; MS (MH+) : 182, 184, 186. Método 9 JÉJfcMjÉÉlíliÉliilliÉ l fi t - + '+ f ff.f. ^..»^**^,.-. ¡^^.¿JA^^Jt,.^,^....^^ 4-Anilino-5-bromo-2- ( 4-hidroxiamlino) pirimidina Se agregó 4-aminofenol (0.73 g, 7.8 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (1.30 ml, 7.1 mmoles) a 4-anilino-5-bromo-2-cloropirimidina (Método 1; 3.0 g, 7.1 mmoles) en n-butanol (30 ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas. El sólido que se precipitó en enfriamiento, se extrajo por filtración y se lavó con n-butanol y dietiléter para dar el producto (0.80 g, 32%). MS (MH+) : 357, 359. Métodos 10-12 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Método 9, iniciando a partir de 4-amlino-5-bromo-2-clorop?rimidina (Método 1) y la anilina sustituida apropiada. ^^^^t^^^j^^^^ttA.»»^^^.^-!^^-^^^..« *.F^F. .«- f- **—f"ff?f-|t HH Método 13 4- ( 4-isopropilpiperazin) carbometoxianilina Una solución de 4-[(4-isopropilpiperazino) carbometoxi] nitrobenceno (Método 14, 830 mg, 2.70 mmoles) en etanol (25 ml) se hidrogenó catalíticamente sobre paladio en carbono al 10% (60 mg) durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a un volumen de 5 ml . Se agregó el cloruro ácido etéreo (l.O M, 3 ml), y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el producto como una sal de clorhidrato (613 mg, 82%) . NMR: 0.9 (d, 6H) , 2.4 (m, 4H) , 2.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 4.6 (m, 4H) , 6.4 (d, 2H) , 6.6 (d, 2H) ; MS (MH+) : 277.9. Método 14 4- [ (4-isopropilpiperazino) carbometoxi] nitrobenceno Se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (2.14 g, 11.0 mmoles) a una solución de ácido 4-nitrofenoxiacético (obtenido como se describió en J. Med. Chem., 1984, 27, 967-78; 2.0 g, 10.0 mmoles), 4-isopropilpiperazina (2.56 g, 20.0 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (2.06 g, 15.0 mmoles) en DMF (50 ml ) a 0°C. La mezcla se agitó durante 16 horas y el material volátil se eliminó por evaporación. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos se secaron y se concentraron por evaporación para ^^-M---ßii^^ÉM^^^^^il^||Ífe^^tf^^u^fa Mifeg ^^MI^ -^ái dar el producto como un sólido amarillo (600 mg, 22%) . NMR: 1.0 (d, 6H), 2.4 (m, 4H) , 2.7 (m, 1H) , 3.4 (m, 4H) , 5.0 (s, 2H) , 7.1 (d, 2H), 8.2 (d, 2H) ; MS (MH+) : 307.9. Métodos 15-17 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Método 13, iniciando a partir del nitrobenceno sustituido apropiado (Métodos 18-20) : Método 18 4- ( 1-metilpiperidin-4 -iloxi) nitrobenceno Se agregó trifenilfosfina (7.9 g, 30.0 mmoles) a una solución agitada de 4-nitrofenol (1.39 g, 10.0 mmoles) en DCM (100 ml ) y la solución se agitó durante 30 minutos. Una solución de 4-hidroxi-l-metilpiper?dina (1.15 g, 11.0 mmoles) en DCM (5 ml ) se agregó y la solución se agitó durante 2 minutos. Se agregó a gotas azodicarboxilato de dietilo (4.9 ml, 30.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas.
El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml ) . La solución se lavó con agua (2 x 100 ml ) y luego se extrajo con ácido clorhídrico 2M (2 x 50 ml ) . Los extractos acidicos combinados se lavaron con éter (2 x 100 ml) y luego se basificaron por adición de solución de amonio 0.88. La solución basificada se extrajo con éter (2 x 100 ml) y los extractos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y cloruro de sodio saturado (100 ml) y se seco. El material volátil se eliminó por evaporación y la solución saturada de cloruro ácido en metanol se agregó a los residuos . El material volátil se eliminó por evaporación y el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de etanol y éter para dar el producto como una sal de clorhidrato (350 mg) . NMR (373 K) : 2.0-2.1 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.75 (s, 3H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 4.9 (br s, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 8.2 (d, 2H) ; MS (MH+) : 237. Método 19 4- [ ( l-metilpiperidin-2-il) metoxi] nitrobenceno Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 400 mg, 10.0 mmoles) a una solución de 2- h?droximet?l-1-metilpiperidina (1.29 g, 10.0 mmoles) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó 4- fluoronitrobenceno (1.4 g, 10.0 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 17 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y luego se extrajeron con ácido clorhídrico 2M (2 x 50 ml) . Los extractos acidicos combinados se lavaron con éter (2 x 100 ml) y luego se basificaron por adición de 0.88 de solución de amonio. La solución basificada se extrajo con éter (2 x 100 ml ) y los extractos se lavaron con agua (2 x 100 ml) y cloruro de sodio saturado (100 ml) y se secaron. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación y se agregó una solución saturada de cloruro ácido en metanol al residuo. La evaporación dio la sal de clorhidrato del producto como un aceite (2.4 g) . NMR (el asterisco denota la forma conformérica) : 1.4-1.6 (m, 1H) , 1.6-1.9 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 8.2 (d, 2H) , 10.6-10.8 (br s, 1H) *, 11.0-11.1 (br s, 1H)*; MS (MH+) : 251.2. Método 20 4- ( l-metilp?peridin-3-iloxi) nitrobenceno Utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en el método 18, aunque iniciando a partir de 4-nitrofenol y 3-hidroxi-l-metilpiperidina, se obtuvo el producto. MS (MH+) : 237. Métodos 21-22 Los siguientes intermediarios se prepararon por un método análogo a aquél descrito en el Método 13 iniciando a ¡áÍÍÉiÉÍ £ Mritf¡ÉÉÍ partir del nitrobenceno apropiado (Métodos 23-24 Método 23 4- [2- (isopropilamin) etilamin] nitrobenceno Se agregó N-isopropiletilendiamina (4.87 ml, 39.0 mmoles) y carbonato de potasio (6.37 g, 46.0 mmoles) a una solución de 4-fluoronitrobenceno (5.0 g, 35.0 mmoles) en DMF (50 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El material insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml ) y la solución se lavó con agua (3 x 100 ml) y el cloruro de sodio saturado (50 ml) y se secó. El solvente se eliminó por evaporación para dar el producto como un aceite naranja el cual se cristalizó en permanencia (7.55 g, 95%). NMR: 1.0 (d, 6H) , 1.7 (m, 1H) , 2.7 (m, 3H) , 3.2 (m, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 8.0 (m, 2H) ; MS (MH+) : 224. ltltJHi?r,-M*—J-'-^' ¡fc^^aK^ Método 24 4- [2- (piperidm) etilamin] nitrobenceno Utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en el Método 23, aunque iniciando a partir de 4-fluoronitrobenceno y 1- (2-aminoetil) piperidina, se obtuvo el producto. NMR: 1.3 (m, 2H), 1.5 (m, 4H) , 2.3 (m, 4H), 2.4 (t, 2H) , 3.2 (m, 2H), 6.6 (d, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 8.0 (d, 2H) ; MS (MH+) : 250. Método 25 4-anilino-5-bromo-2- { 4- [3- ( t-butoxicarbonilamino) -1-propinil] anilino }pirimidina Utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en el Ejemplo 37, iniciando a partir de 4-anilmo-5-bromo-2- ( 4-yodoanilino) pirimidina (Método 12) y 3-(t-butoxicarbonilamino) propina, se obtuvo el producto. NMR: 1.4 (s, 9H) , 3.9 (d, 2H) , 7.1-7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 2H) , 7.6 (m, 4H) , 8.2 (s, 1H) , 8.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H) ; MS (MH+) : 494.3, 496.3. Método 26 4 -anilino-5-bromo-2- { 4- [ 1- ( t-butoxicarbonil) piperidin-4-il] metoxianilino } pirimidina Utilizando un procedimiento análogo a aquél descrito en el Ejemplo 24, iniciando a partir de 4-anilmo-5-bromo-2- ( 4-hidroxianilino) pirimidina (Método 9) y 1- ( t-butoxicarbonil ) -4- ( -toluensulfoniloxi ) metilpiperidina y^^^*.^.-.. ^*.^...* i iiiimmitiiiiiiiiMiÉiiiíttiiiÜMt (obtenida como se describió en PCT Int. Appl. WO 9427965), el producto se obtuvo y se utilizó sin caracterización en la siguiente etapa. Ejemplo 42 Las formas de dosificación farmacéutica representativas ilustradas en lo siguiente que contienen el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (de aqui en adelante compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en 10 humanos : - ÉÉIiliÉÉiÜililliiÉiilii" •^^^>-"->^- t?m Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un derivado pirimidina de la fórmula en donde : Qi y Q2 se seleccionan independientemente a partir de arilo o heteroarilo unido al carbono; y uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de N- (alquilo de C?_2) amino, N, N-di- (alquilo de C?_2) amino, fenilo, grupo heterociclico, fenoxi, grupo -O-heterociclico, alquilo de C?_2 sustituido, alcoxi de C?-2 sustituido, alcoxicarbonilo de C?_2 sustituido, N- (alquilo de C?-2) amino sustituido, alcoxi de C?_2-alquilo de C?-2 sustituido, alquenilo de C2-4 sustituido y alquinilo de C2-4 sustituido; en donde los sustituyentes para alquilo de C?-2, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?-2, N-alquilo de C?_2 amino, alcoxi de C?_2-alquilo de C?_2, alquenilo de C2-4 y alquinilo de C2- se seleccionan de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, - - ^.^-^-^»".**? carbamoilo, sulfamoilo, alcanoilo de C3.-4, alcoxicarbonilo de C1-4, fenilo, grupo heterociclico, benzoilo, grupo -C (0) -heterociclico, alquilo de C?- -S(0)a en donde a es 0 a 2, N '- (alquilo de C?-4)ureido, N ' , N '-di- (alquilo de C?-4)ureido, N ' - (alquilo de C?-4) -N- (alquilo de C?_4)ureido, N ' , N ' -di- (alquilo de C1-4) -N- (alquilo de C?- ) ureido, 7\7-alquilamino de C?-4, N, N-di- (alquilo de C?_4) amino, N- (alquilo de C?_ ) sulfamoilo, N, N-di- (alquilo de C?_4) sulfamoilo, W-alquilcarbamoilo de C1-4, N, N-di- (alquilo de C?_ ) carbamoilo y alcanoilammo de C?_ ; en donde cualquier grupo fenilo, bencilo, benzoilo o heterociclico está opcionalmente sustituido en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Ra; y en donde si cualquier grupo heterociclico contiene una porción -?H- ese nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de Rb; G es -0- o -?R2-; R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C3-6 y alquinilo de C3-6; en donde tal alquilo de C?_6, alquenilo de C3_6 y alquimlo de C3-6 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rc; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N- (alquilo de C?_3) amino, N, N-di-(alquilo de C1-3) amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo de C?-3 [sustituido opcionalmente por M ¿*^^s^ É ÉiÉ J&£ ^á^& 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, ciano, amino, N- (alquilo de C?_3) amino, N, N-di- (alquilo de C?-3) amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo de C3-5 [opcionalmente sustituido hasta tres sustituyentes halo, o por un sustituyente trifluorometilo] , alquinilo de C3-. 5, alcoxi de C1-3, mercapto, alquilsulfañilo de C?_3, carboxi y alcoxicarbonilo de C?-3; Qi se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?_ , alquenilo de C2_4, alquimlo de C2-4 [en donde tal alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4 y alquinilo de C2-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rd] , alcanoilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?_4, grupo heterociclico, alquilo de C1-4-S(0)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N' - (alquilo de C?_4) ureido, N' , N' -di- (alquilo de C1-4) ureido, N' - (alquilo de C?_4) -N- (alquilo de C?_4) ureido, N' , N' -di- (alquilo de C?_4) -N- (alquilo de C1-4) ureido, N-alquilamino de C?_4, N, N-di- (alquilo de C?_4) amino, N- (alquilo de C1-4) sulfamoilo, N, N-di- (alquilo de C?_4 ) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_4, N, N-di- (alquilo de C1-4) carbamoilo y alcanoilamino de C?- ; y también independientemente o en adición a, los fiAf? -» - *• f-'-'- - --, f-tltff *f 1 r^f~ --irtir-f ~ ¡M*?u?? mMÍU ?í rr* ítirMiMi i?"??ÉWÉÉl sustituyentes anteriores, Qi puede sustituirse opcionalmente| por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo de C3-8 y un grupo heterociclico; en donde tal arilo, cicloalquilo de C3-8 o grupo heterociclico pueden sustituirse opcionalmente en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Re; y en donde si tal grupo heterociclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rf; Q2 se sustituye opcionalmente en un carbono en el anillo por uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C?_ , alquenilo de C2_4, alquimlo de C2-4, alcoxi de C?-4 [en donde tal alquilo de C?_4, alquemlo de C2-4, alqumilo de C2-4 y alcoxi de C1-4 se sustituyen opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Rg] , alcanoilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, grupo heterociclico, alquilo de C?_4-S(0)a en donde a es 0 a 2 [opcionalmente sustituido por hidroxi], N' - (alquilo de C?_4)ureido, N' , N' -di - (alquilo de C?_4)ureido, N' - (alquilo de C1-4) -N- (alquilo de C1-4) ureido, N' , N' -di- (alquilo de C?_4) -N-(alquilo de C?_ ) ureido, N-alquilamino de C?-4, N, N-di - ( alquilo de C -4) amino, N- (alquilo de C1-4 ) sulfamoilo, N, N-di - (alquilo de C1-4) sulfamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?_4, N, N-di- ( alquilo r- •* -*-..^ -«. *..* — ^..^ ^-...^.-^- «.^. µ ! r ?m? 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[n?y? ?iin¡fn r? ti de C_4 ) carbamoilo, alqueniloxi de C2_4, alquiniloxi de C2_4, alcanoilamino de C?_4; y también independientemente, o en adición a, los sustituyentes anteriores, Q2 puede sustituirse opcionalmente por uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de arilo, cicloalquilo de C3-8 o un grupo heterociclico; en donde tal aplo, cicloalquilo de C3-8 o grupo heterociclico pueden opcionalmente sustituirse en un carbono en el anillo por uno o más grupos seleccionados de Rh; y en donde si tal grupo heterociclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de R1; Rc, Rd y Rg se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, N-alquilamino de C1-4, N, N-di- (alquilo de C?_4) arrimo, alcanoilo de C?_ , alcanoiloxi de C?_4, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C1-.4, N-alquilcarbamoilo de C?_4, N, N-d?- (alquilo de C?_4 ) carbamoilo, alcanoilammo de C?_4, alquilo de C?-4-S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfomlamino de C?_4, N- (alquilo de C?_4) sulfamoilo, N- (alquilo de C?_ ) 2sulfamoilo, N- (alquilo de C?_4 ) carbamoilo, N- (alquilo de C?-4) 2carbamoilo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C3-8 o grupo heterociclico; en donde tal fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo de C3-8 o grupo heterocíclico pueden opcionalmente sustituirse en un carbono — *wM^-^"f*,^-:tit~*'Tj *t'rftlftt^ en el anillo por uno o más grupos seleccionados de RJ ; y en donde si tal grupo heterociclico contiene una porción -NH-ese nitrógeno puede opcionalmente sustituirse por un grupo seleccionado de Rk; Ra, Re, Rh, y B? se seleccionan independientemente a partir de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo de C1-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquilamino de C1-4, N, N-di- (alquilo de C?-4) amino o hidroxi] , alquemlo de C2-4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo] , alquinilo de C2-4, N-alquilamino de C?_4, N, N-di- (alquilo de C?_4) amino, alcanoilo de C?_4, alcanoiloxi de C?_4, alcoxi de C?_4 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxicarbonilo de C?_4, N-alquilcarbamoilo de C?_4, N, N-di- (alquilo de C?-4) carbamoilo, alcanoilamino de C?_4, alquilo de C?_4-S(0)a en donde a es 0 a 2, alquilsulfonilamino de C?-4, N- (alquilo de C?_4 ) sulfamoilo, N- (alquilo de C?_ ) 2sulfamoilo, fe lo, cicloalquilo de C3_8 y un grupo heterociclico; y Rb, Rf, R y Rk se seleccionan independientemente de alquilo de C?-4, alcanoilo de C?_4, alquilsulfonilo de C?_4, carbamoilo, N- (alquilo de C?_4) carbamoilo, N, N- (alquilo de C?-4) carbamoilo, bencilo, benciloxicarbomlo, benzoilo y fenilsulfonilo; [-| f?.l jí.J^^ ^H ü^í..^^ o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. 2. El derivado pirimidina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Qi es fe lo o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 3. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Q2 es fenilo o piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo. 4. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque uno de Qi y Q2 o ambos de Qi y Q2 se sustituyen en un carbono en el anillo por un sustituyente seleccionado de dimetilamino, 4-metilpiperazino, aminometilo, 2-hidroxietoximetilo, succinimid-1-?lmetilo, 2-pirrol?din-l-iletilo, 2-aminoetilo, piperid-4-iloxi, l-metilpiperid-4-iloxi, l-metilpiperid-3-iloxi, carboximetoxi , 1-metilpiperid-2-ilmetoxi, l-metilpiperid-3-ilmetoxi, piperid-4-ilmetoxi, 4-isopropilpiperazinocarbonilmetoxi, 2-ftalamid-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2- ( -metilpiperazino) etoxi, 2-imidazol-l-iletoxi, 2-pirrolidin- 1-iletoxi, 2-aminoetinilo, 2-dimetilaminoetinilo, 2-metilaminoetinilo, 2- ( 3-hidroxiquinuclidin-3-il ) etinilo, 2-morfolinoetoximetilo, 2-etilaminoetoximetilo, 2-pirrol?din-l- ?i (-" -T-frt-tii twgíÜgÉfi^^a^iil iletoximetilo, 2- ( 4-metilpiperazino) etoximetilo, 2-dietilaminoetoxicarbonilo, 2-piperdinoet?lammo o 2-isopropilaminoetilamino o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 5. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Qi está sustituido en la posición para- o meta-relativa al -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 6. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque G es -NH- o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 7. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es hidrógeno, cloro o bromo o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo . 8. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Q2 está sin sustituir o sustituido por un grupo seleccionado de fluoro, bromo, metilo, metoxi y ciano o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 9. El derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de: 4-anilino-5-bromo-2- [4- (2-dimetilaminoetoxi) anilino] pirimidina; 4 -anilino-5-bromo-2- [ 4- (carboximetoxi ) anilino] piri-midina 4 -anilino-5-bromo-2- [ 4- ( l-metilpiperid-4-iloxi ) -anilino] pirimidina; 4- ( 6-metilpirid-2-il) -5-bromo-2- [4- (2-piperid-l-iletilamino) anilino] pirimidina; 4-anilino-5-bromo-2- [4- (2-isopropilammoetilamino) -anilino] pirimidina; o 4-anilino-5-bromo-2- [4- (3-metilamino-l-propinil) -anilino] pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. 10. El proceso para preparar derivado de pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se selecciona de: a) por compuestos de la fórmula (I) en donde G es -NR -; haciendo reaccionar una pirimidina de la fórmula (II) : (II) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) : (ni) en donde G es -NR2-; b) la reacción de una pirimidina de la fórmula (IV) : (IV) en donde L es un grupo desplazable como se define posteriormente, con un compuesto de la fórmula (V) : (V) y más adelante si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); íi) eliminar cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo . 11. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado pirimidma de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable ín vivo de la misma, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 12. El derivado pirimidina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como humano. 13. El derivado pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento. 14. El uso de un derivado pirimidma de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de ciclo celular, anti-canceroso (proliferación anticelular) •^pp??r-^**J*"J-J"" ^gg^^gjUgUg y/o efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o inducción de apóptosis) en un animal de sangre caliente tal como humano . 15. El método para producir un efecto inhibidor de ciclo celular anti-canceroso (proliferación anticelular) y/o efecto inhibidor FAK (migración anticelular y/o inducción por apóptosis) en un animal de sangre caliente, tal como humano, con necesidad de tal tratamiento caracterizado porque comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un derivado pirimidina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
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