CN100584832C - 可用于治疗增殖性病症的2,4-二(苯基氨基)嘧啶类 - Google Patents

可用于治疗增殖性病症的2,4-二(苯基氨基)嘧啶类 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通过用式(I)化合物抑制ALK活性来预防或治疗增殖性病症如肿瘤疾病的方法，(见右式)其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。

Description

可用于治疗增殖性病症的2，4－二(苯基氨基)嘧啶类
本发明涉及嘧啶衍生物用于治疗增殖性病症、如癌症的用途，并涉及包含它们的用于治疗这类增殖性病症的药物组合物。
更具体而言，本发明基于某些嘧啶衍生物具有有价值的、药理学上有用的性质这一发现。具体地，本发明所用的嘧啶衍生物表现出有药理学意义的特定抑制活性。它们尤其是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；例如，它们对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)的酪氨酸激酶活性和NPM-ALK的融合蛋白表现出强抑制作用。该蛋白酪氨酸激酶产生自核磷蛋白(NPM)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因融合，使得ALK的蛋白酪氨酸激酶活性为非配体依赖性的。在许多造血细胞和其它导致血液学和肿瘤性疾病的人细胞中，NPM-ALK在信号传递中发挥关键作用，例如在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，特别是在ALK+NHL或ALK淋巴瘤(Alkoma)中，在炎症性成肌纤维细胞肿瘤(IMT)和成神经细胞瘤中。除了NPM-ALK之外，在人血液学和肿瘤性疾病中还已经确定了其它基因融合；主要是TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白与ALK的融合)。所述嘧啶衍生物可用于抑制所有这些含ALK的基因融合。
可用作ALK或含ALK的基因融合的抑制剂的化合物尤其是式I的化合物：
Figure C20048002694200041
其中
X为＝CR0-或＝N-；
R0、R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基，其可任选地在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧羰基取代；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成5至10元杂环，该杂环可另外包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子；
或者R1、R2和R3各自独立地为卤素；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；卤代-C1-C8烷氧基；羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；杂芳基；杂芳基-C1-C4烷基；5至10元杂环；硝基；羧基；C2-C8烷氧羰基；C2-C8烷基羰基；-N(C1-C8烷基)C(O)C1-C8烷基；-N(R10)R11；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或-C1-C4亚烷基-SO2N(R10)R11；其中R10和R11各自独立地为氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8烷基)-羰基；芳基C1-C8烷基，其可任选地在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C2-C8烷氧羰基取代；或5至10元杂环；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成芳基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；或者
R5和R6各自独立地为氢；卤素；氰基；C1-C8烷基；卤代-C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；C5-C10芳基C1-C8烷基；
R7、R8和R9各自独立地为氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；-Y-R12，其中Y是直连键或O，且R12是被取代的或未被取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基；(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；或者R7和R8或R8和R9分别与它们所连接的碳原子一起形成包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；或5或6元碳环，
其为游离形式或盐形式。
任何芳基均可以是苯基、萘基或1，2，3，4-四氢萘基，优选苯基。杂芳基是芳族杂环，例如5或6元芳族杂环，其任选地稠合至1或2个苯环和/或其它杂环上。
任何杂环均可以是饱和的或不饱和的，并且可以任选地稠合至1或2个苯环和/或其它杂环上。
杂环或杂芳基的实例包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、嘌呤基、嘧啶基、N-甲基-氮杂-环庚烷-4-基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噻唑基、噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、茚满基、噁二唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。优选的杂环或杂芳基为吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基-氮杂-环庚烷-4-基、噻唑基、咪唑基和四唑基。
当R7和R8或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成5或6元碳环时，该碳环可优选为环戊基或环己基。
卤代-烷基为其中一个或多个氢被卤素取代的烷基，例如CF3。
任何烷基或烷基部分均可以是直链的或支链的。C1-8烷基优选为C1-4烷基。C1-8烷氧基优选为C1-4烷氧基。除非另有说明，否则任何烷基、烷氧基、链烯基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基均可以是未被取代的或被一个或多个选自卤素；OH；C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；硝基；氰基；COOH；氨基甲酰基；C(NH2)＝NOH；-N(R10)R11；C3-C6环烷基；3至7元杂环；苯基；苯基-C1-4烷基；5或6元杂芳基的取代基取代。当烷基、烷氧基或链烯基被取代时，取代基优选位于末端碳原子上。当杂环或杂芳基被取代时，例如，如上文所公开的那样被取代时，这种取代可以发生在一个或多个环碳原子和/或环氮原子(如果存在环氮原子的话)上。环氮原子上的取代基的实例有例如：
C1-8烷基、氨基甲酰基、-C(NH2)＝NOH、-N(R10)R11、C3-C6环烷基或苯基-C1-4烷基，优选C1-8烷基、C3-C6环烷基或苯基-C1-4烷基。
作为R7的被取代的烷基或烷氧基优选是在末端碳原子上被OH、C1-4烷氧基或杂环取代的烷基或烷氧基。当R10或R11是5至10元杂环时，它可以是例如噻唑基。
卤素可以是氟、氯、溴或碘。
优选地，R1、R2或R3中至多一个是CONR10R11或SO2NR10R11，更优选SO2NR10R11。
本发明的化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如，与例如有机或无机酸如三氟乙酸或盐酸的加成盐，或当它们含有羧基时可获得的盐，例如与碱的盐，例如碱金属盐，如钠盐、钾盐，或被取代的或未被取代的铵盐。
在式I中，独立地、集体地或以任何组合或亚组合优选以下含义：
(a)X为＝CR0；
(b)R0为氢；卤素，例如氯；C1-C4烷基，例如甲基或乙基；C1-4烷氧基，例如甲氧基；优选氢；
(c)R1为氢；卤素，例如氯或氟；OH；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；被取代的C1-8烷基，例如在末端被OH取代的C1-8烷基；-SO2N(R10)R11；-N(C1-4烷基)C(O)C1-4烷基；任选地在环氮原子上被取代(如果可能的话)的5或6元杂环；C1-C8烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基；或与R2以及R1和R2所连接的碳原子一起形成5至10元芳基或杂芳基，后者包含1或2个氮原子；
(d)R2为氢；羟基；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；被取代的C1-8烷基，例如在末端被OH-或C1-4烷氧基取代的C1-8烷基；C1-8烷氧基；C1-C4烷氧基C1-C8烷氧基；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或与R1以及R1和R2所连接的碳原子一起形成5至10元芳基或杂芳基，后者包含1或2个氮原子；
(e)R3为氢；卤素，例如氯、溴；羟基；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；被取代的C1-8烷基，例如在末端被OH取代的C1-8烷基；羧基；CONR10R11；-SO2N(R10)R11；任选地在环氮原子上被取代(如果可能的话)的5或6元杂环；或与R4以及R3和R4所连接的氮原子和碳原子一起形成6元杂环；
(f)R4为氢；或与R3以及R3和R4所连接的氮原子和碳原子一起形成6元杂环；优选氢；
(g)R5为氢；卤素；C1-4烷基；或CF3；
(h)R6为氢；
(i)R7为氢；羟基；C1-4烷基；被取代的C1-4烷基，例如在末端被OH取代的C1-4烷基；C1-8烷氧基；被取代的C1-8烷氧基，例如在末端被OH、C1-4烷氧基或杂环取代；NR10R11；-SO2N(R10)R11；-Y-R12；CF3；或者R7与R8以及R7和R8所连接的碳原子一起形成5元杂芳基，例如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-进行桥接；
(k)R8是氢；羟基；C1-4烷氧基；羧基；任选地在环碳原子或环氮原子上被取代的5或6元杂环；N(C1-4烷基)-CO-R10R11；或分别与R7或R9以及R7和R8或R8和R9所连接的碳原子一起形成5元杂芳基，例如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-进行桥接；
(l)R9为氢；C1-4烷氧基；NR10R11；或者与R8以及R8和R9所连接的碳原子一起形成5元杂芳基，例如通过-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-NH-N＝N-或-N＝N-NH-进行桥接；
(m)R10和R11中的一个独立地为氢或C1-4烷基，另一个为氢；OH；C1-8烷基、被取代的C1-8烷基，例如在末端被OH、C3-6环烷基或杂环取代；C2-8链烯基；C3-8环烷基；羟基C1-8烷氧基C1-8烷基；或5元杂环。
R3优选为SO2NR10R11。
本发明还提供了式I化合物在制备治疗血液学和肿瘤性疾病的药物中的用途。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，其包括使式II化合物与式III化合物反应，并回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物，并且如果需要，将获得的游离形式的式I化合物转化成所需的盐形式，或者将获得的盐形式的式I化合物转化成游离形式，
其中所述的式II化合物是
Figure C20048002694200091
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上文所定义，Y为离去基团，优选卤素，如溴、碘或特别是氯；
所述的式III化合物是
Figure C20048002694200092
其中R7、R8和R9如上文所定义。
该方法可以根据本领域已知的方法进行，例如，如实施例1至4中所述的那样进行。
用作起始原料的式II化合物可以通过使式IV化合物与式V化合物反应而获得，其中所述的式IV化合物是
Figure C20048002694200093
所述的式V化合物是
Figure C20048002694200094
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X如上文所定义。
式IV和式V的化合物是已知的或者可以根据已知方法制备。
以下实施例用于阐明本发明，但不限制本发明。
使用了以下缩略语：APC＝别藻蓝蛋白，BINAP＝2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘，cDNA＝互补DNA，DCM＝二氯甲烷，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DMF＝二甲基甲酰胺，Pmc＝2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃；tBu＝叔丁基；DIPCDI＝N，N’-二异丙基碳二亚胺；DTT＝1，4-二硫-D，L-苏糖醇(treitol)，DNA＝脱氧核糖核酸，EDTA＝乙二胺四乙酸，Lck＝淋巴T-细胞蛋白酪氨酸激酶，LAT-11＝T细胞活化接头，RT＝室温；RT-PCR＝反转录聚合酶链反应，MS＝通过电喷雾质谱学测定的分子离子(例如M+H1+)；Eu＝铕。
实施例1：2-[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
Figure C20048002694200101
(a)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺：向8.52g(49.47mmol)2-氨基苯磺酰胺在200ml异丙醇中的混悬液中加入22.1g(148.42mmol，3当量)2，4-二氯嘧啶和20ml 10M的盐酸(200mmol，4当量)。将该混悬液在60℃下搅拌2小时15分钟。将反应混合物用2l乙酸乙酯稀释并加入500ml水。通过加入碳酸氢钠将pH调至8-9。分离各层，用500ml乙酸乙酯反萃取水层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至体积为300ml。形成结晶性沉淀，将其通过过滤取出(副产物)。将滤液蒸发至100ml，由此产物析出结晶，得到2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺(用HPLC法测定，纯度为97％)。将结晶母液用柱色谱法进行进一步纯化并结晶，得到另外的2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺。
(b)2-[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺：向7.25g(25.46mmol)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺和4.07g(30.55mmol，1.2当量)6-氨基吲唑在400ml异丙醇中的混悬液中加入13ml浓HCl＊(130mmol，5当量)。将该混悬液回流4小时30分钟。将反应混合物用1.5l乙酸乙酯稀释并加入1l水。通过加入碳酸氢钠将pH调至8-9。分离各层，用500ml乙酸乙酯反萃取水层，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至体积为300ml。形成结晶性沉淀(1.01g)，将其通过过滤取出(副产物)。将滤液在200g硅胶上通过色谱法纯化，用乙酸乙酯/甲醇95/5v/v洗脱。经蒸发形成结晶，将其过滤，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，8.34(d，1h)，8.28(d，1H)，8.27(s，1H)，7.93(s，1H)，7.88(d，1H)，7.62(m，2H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，6.40(d，1H)。
MS m/z(％)：382(M+H，100)。
实施例2：2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
Figure C20048002694200111
标题化合物是如实施例1中所述由2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺制备的，在步骤(b)中用3，4，5-三甲氧基-苯胺代替6-氨基吲唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，7.89(d，1H)，7.55(t，1H)，7.25(t，1H)，7.14(s，2H)，6.40(d，1H)，3.69(s，6H)，3.62(s，3H)。MS m/z(％)：432(M+H，100)。
实施例3：2-甲基-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
Figure C20048002694200121
标题化合物是如实施例1中所述进行制备的，不同之处是：在步骤(a)中，用2-氨基-6-甲基-苯磺酰胺代替2-氨基苯磺酰胺。2-氨基-6-甲基-苯磺酰胺可以如Girard，Y等人，J.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1979，4，1043-1047中所述进行制备：在氮气氛下，将间-甲苯胺(32.1g，32.5ml，0.30mmol)逐滴加入到在-55-49℃下的异氰酸氯磺酰基酯(51.3ml，83.6g，0.59mmol)在硝基乙烷(400ml)中的溶液中。除去冷却浴，使混合物升温至-8℃，这时，加入氯化铝(51g，0.38mmol)。将混合物加热至100℃达20分钟，形成澄清的棕色溶液，将其冷却至室温，倾倒至冰上。过滤后，用冰水和乙醚进行洗涤，收集沉淀，将其溶于二噁烷(300ml)中。加入水(1000ml)和浓HCl(1500ml)以形成混悬液，将该混悬液加热至120℃达18小时。冷却至室温后，将澄清的棕色溶液用乙醚/己烷(1400ml，1/1 v/v)洗涤，通过加入碳酸钠将调至pH＝8。用乙酸乙酯萃取(2×1000ml)，将有机相用水(500ml)和盐水(500ml)进行洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到棕色固体，将其在硅胶上通过色谱法进行纯化，用二氯甲烷/乙醇(100/1 v/v)洗脱，得到白色固体形式的所需产物。
熔点：72-75℃(丙-2-醇)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.64(s，3H，Me)，3.63(s，3H，OMe)，3.68(s，6H，OMe)，6.31(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，7.07(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，7.15(s，2H，芳族CH)，7.40(t，J＝8Hz，1H，芳族CH)，7.65(s，2H，SO2NH2)，8.04(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，8.12(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，9.14(s，1H，NH)，9.40(s，1H，NH)。
MS(ES+)m/z：446(MH+)，468(MNa+)
MS(ES-)：444(M-H)-
实施例4：2-甲氧基-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺
标题化合物是如实施例1中所述进行制备的，不同之处是：在步骤(a)中，用2-氨基-6-甲氧基-苯磺酰胺代替2-氨基-6-甲基-苯磺酰胺。
2-氨基-6-甲氧基-苯磺酰胺可以按照与实施例1a中所述方法类似的方法由12.3g间-甲氧基苯胺制备。NMR(400MHz，DMSO-d6)：
Figure C20048002694200132
3.62(s，3H，OMe)，3.69(s，6H，OMe)，3.91(s，3H，OMe)，6.31(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，6.86(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，7.12(s，2H，芳族CH)，7.43(t，J＝8Hz，1H，芳族CH)，8.01(d，J＝8Hz，1H，芳族CH)，8.11(d，J＝5Hz，1H，嘧啶CH)，9.18(s，1H，NH)，9.79(br，1H，NH)。
MS(ES+)：462.2(MH+)，484.2(MNa+)
MS(ES-)：460.3(M-H)-
其中R3、R7和R8如表1中所定义的式X1的化合物
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表1
Figure C20048002694200141
Figure C20048002694200151
其中R3和R8如表2中所定义的式X2的化合物
Figure C20048002694200152
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表2
Figure C20048002694200161
其中R1、R7、R8和R9如表3中所定义的式X3的化合物
Figure C20048002694200162
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表3
其中R2、R5、R7、R8和R9如表4中所定义的式X4的化合物
Figure C20048002694200172
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表4
Figure C20048002694200181
Figure C20048002694200191
其中R0、R1、R2、R3和R4如表5中所定义的式X5的化合物
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表5
Figure C20048002694200201
其中R5、R7、R8和R9如表6中所定义的式X6的化合物
Figure C20048002694200202
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表6
Figure C20048002694200203
其中R1、R2、R3、R7和R8如表7中所定义的式X7的化合物
Figure C20048002694200211
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表7
Figure C20048002694200212
Figure C20048002694200221
其中R1、R2、R3和R8如表8中所定义的式X8的化合物
Figure C20048002694200222
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表8
Figure C20048002694200231
其中R7、R8和R9如表9中所定义的式X9的化合物
Figure C20048002694200232
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表9
  实施例   R<sup>7</sup>   R<sup>8</sup>   R<sup>9</sup>   ＊ES+   ＊ES-
  173   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-1-哌啶基   -OCH<sub>3</sub>   -H   470.3   468.3
  174   -O-(1-甲基-氮杂环庚-4-基)   -H   -H   440
  175   -O-(1-甲基-氮杂环戊-2-基)   -H   -H   440   438
  176   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-1-咪唑基   -OCH<sub>3</sub>   -H   467   465
  177   -OCH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>
  178   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-1-(1，2，4-三唑基)   -H   -H   424   422
  179   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-1-哌啶基   -H   -H
  180   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-OH   -OCH<sub>3</sub>   -H
  181   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-4-吗啉代   -H   -H   442   440
  182   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-1-咪唑基   -H   -H
其中R1、R7和R9如表10中所定义的式X10的化合物
Figure C20048002694200233
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表10
  实施例   R<sup>1</sup>   R<sup>7</sup>   R<sup>9</sup>   ＊ES+   ＊ES-
  183   -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-OH   -OCH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   411   409
  184   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -O-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-1-咪唑基   -H   496.3   494.3
其中R8是-OCH3(实施例185)或-OH(实施例186)的式X11的化合物
Figure C20048002694200241
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
其中R0、R1、R7、R8和R9如表12中所定义的式X12的化合物
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表12
Figure C20048002694200243
Figure C20048002694200251
其中R1、R2、R3和R5如表13中所定义的式X13的化合物
Figure C20048002694200252
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表13
  实施例   R<sup>1</sup>   R<sup>2</sup>   R<sup>3</sup>   R<sup>5</sup>   ＊ES+   ＊ES-
  208   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>   -CF<sub>3</sub>   514.0
  209   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NHC<sub>3</sub>H<sub>7</sub>   -Br
  210   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NH-CH<sub>2</sub>CH-环丙基   -Br
  211   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>   -CH<sub>3</sub>
  212   -H   -H   -SO<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>   -Br
  213   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>   -Cl
  214   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>   -I
  215   -H   -H   -SO<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>   -Br
  216   -CH<sub>3</sub>   -OCH<sub>3</sub>   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -H   476   474
  217   -H   哌啶子基   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -H   515.5   513.4
  218   -H   吗啉代   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -H   517.4   515.4
  219   -H   -C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -H
  220   -H   -CH<sub>3</sub>   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -Cl
  221   -H   -CH<sub>3</sub>   -SO<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>   -H   460.4
  222   -H   苯基   -SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>   -H   508.2   506.3
其中R2、R3、R5、R7、R8和R9如表14中所定义的式X14的化合物
Figure C20048002694200261
可以按照实施例1的方法但是使用适当的起始原料进行制备。
表14
Figure C20048002694200262
Figure C20048002694200271
ES+意指电喷雾质谱正离子模式；ES-意指电喷雾质谱负离子模式；EL意指电子碰撞质谱。
在体外测定中进行试验时，式I化合物和它们的可药用盐表现出有价值的药理学性质，因此可用作药物。它们尤其是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；例如，它们对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性和NPM-ALK的融合蛋白表现出强抑制作用。该蛋白酪氨酸激酶产生自核磷蛋白(NPM)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因融合，使得ALK的蛋白酪氨酸激酶活性为非配体依赖性的。在许多造血细胞和其它导致血液学和肿瘤性疾病的人细胞中，NPM-ALK在信号传递中发挥关键作用，例如在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，特别是在ALK+NHL或ALK淋巴瘤中，在炎症性成肌纤维细胞肿瘤(IMT)和成神经细胞瘤中(Duyster J等人，2001 Oncogene 20，5623-5637)。除了NPM-ALK之外，在人血液学和肿瘤性疾病中还已经确定了其它基因融合；主要是TPM3-ALK(非肌肉原肌球蛋白与ALK的融合)。
本文所述化合物的ALK抑制活性和针对含ALK的基因融合的抑制活性使得它们成为治疗增殖性病症的有用药物。增殖性病症主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移)。本发明的化合物特别可用于治疗以下肿瘤：乳腺癌、泌尿生殖系统癌症、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或在更广的意义上，肾癌、脑癌或胃癌，特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，如头和/或颈表皮样肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖系统肿瘤，例如前列腺肿瘤(尤其是激素-难治性前列腺肿瘤)；或(ii)用其它化疗药难治的增殖性病症；或(iii)由于多药耐药性导致用其它化疗药难治的肿瘤。
在本发明更广的意义上，增殖性疾病还可以是增殖过度性病症，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化、血管平滑肌增生如狭窄或血管成形术后再狭窄。根据本方法治疗的增殖性疾病包括血液和淋巴系统的肿瘤(例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤、恶性免疫增生性疾病、多发性骨髓瘤和恶性血浆细胞瘤、淋巴性白血病(lymphoid leukemia)、急性或慢性髓性白血病、急性或慢性淋巴细胞白血病、单核细胞白血病、其它特定细胞类型的白血病、非特定细胞类型的白血病、淋巴样组织、造血组织和相关组织的其它和非特定恶性瘤，例如，弥漫型大细胞性淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或皮肤T细胞淋巴瘤。骨髓癌包括例如急性或慢性髓性白血病。
在提及肿瘤、肿瘤病症、癌或癌症时，也或者意指或除此之外还意指在原器官或组织中和/或在任何其它部位的转移，无论该肿瘤和/或转移位于何处。
与正常细胞相比，所述化合物对迅速增殖的细胞具有选择性毒性或者具有更大毒性，特别是在人的癌细胞、例如癌性肿瘤中，所述化合物具有显著的抗增殖作用，并促进分化，例如，细胞周期停滞和细胞凋亡。
本发明的化合物可以单独施用或与其它抗癌药组合施用，如抑制肿瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒类药物，如抗代谢药，例如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢药；抗有丝分裂剂，如微管稳定药物和抗有丝分裂生物碱类；铂配位复合物；抗肿瘤抗生素、烷化剂，如氮芥类和亚硝基脲类；内分泌药，如肾上腺皮质类固醇类、雄激素类、抗雄激素类、雌激素类、抗雌激素类、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放素激动剂和促生长素抑制素类似物以及以被过表达和/或参与在肿瘤细胞中被上调的特定代谢通路的酶或受体为靶标的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、它们的受体和激酶的抑制剂，因此，例如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板源生长因子受体激酶抑制剂等；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂。这类抗增殖剂还包括芳香酶抑制剂、抗雌激素类、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性腺激素释放素激动剂、抗雄激素类、bengamides、双膦酸盐类、抗增殖抗体和替莫唑胺
Figure C20048002694200291
本文所用的“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是依西美坦和福美司坦，以及特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和非常特别的是来曲唑。本发明的包含为芳香酶抑制剂的抗肿瘤药的组合对治疗激素受体阳性的乳腺癌可能特别有用。
本文所用的“抗雌激素类”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素类的作用的化合物。该术语包括但不限于他莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。
本文所用的“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱以及大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
本文所用的“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类的阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYXTM)、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类的紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春烯碱；discodermolide；和埃坡霉素(epothilone)，如埃坡霉素B和D。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制2型环加氧酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，如塞来考昔
Figure C20048002694200301
罗非考昔和鲁米考昔(lumiracoxib)(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
术语“抗肿瘤抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶、喃氟啶、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙以及这些化合物的盐，还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板源生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的化合物以及具有降低蛋白激酶活性以外的其它作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其是VEGF受体酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物，并且特别是在WO98/35958(描述式I的化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中一般性地和具体地公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体；M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在ToxicologicPathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999中所公开的那些；在WO00/37502和WO 94/10202中所公开的那些；AngiostatinTM，如M.S.O’Reilly等人，Cell 79，1994，315-328所述；EndostatinTM，如M.S.O’Reilly等人，Cell 88，1997，277-285所述；
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其是EGF受体酪氨酸激酶活性的化合物和与EGF结合的化合物，并且特别是在WO97/02266(描述式IV的化合物)、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/33980中一般性地和具体地公开的那些化合物；
降低c-Src活性的化合物包括但不限于下文所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，如在WO97/07131和WO97/08193中公开的那些；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于以下结构类型的化合物：吡咯并嘧啶，尤其是吡咯并[2，3-d]嘧啶；嘌呤；吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶；和吡啶并嘧啶，尤其是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选地，该术语涉及在WO96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中公开的那些化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是在EP 0 296 110(WO 00/48571中所述的药物制剂)中公开的星孢素衍生物，这些化合物是蛋白激酶C抑制剂；
其它降低蛋白激酶活性并且也可以与本发明的化合物组合使用的特定化合物有伊马替尼
Figure C20048002694200321
PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；
具有降低蛋白激酶活性以外的其它作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙立度胺(THALOMID)、塞来考昔(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
本文所用的术语“促性腺激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公开在US 4,100,274中。
本文所用的术语“抗雄激素类”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，它可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
术语“bengamides”涉及bengamides以及它们的具有抗增殖性质的衍生物。
本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、Trastuzumab-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
通过代码号、通用名或商标名进行识别的活性剂的结构可以从现行版的标准手册“默克索引(The Merck Index)”或从数据库例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)中获得。
本发明的组合物可以通过任何常规途径施用，特别是胃肠外施用，例如以可注射的溶液或混悬液形式胃肠外施用，肠内施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊剂形式口服施用，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式局部施用，或以鼻用形式或栓剂形式施用。包含本发明的物质以及至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用的载体或稀释剂相混合来制备。用于口服施用的单位剂型含有例如从约0.1mg至约500mg的活性物质。局部施用是例如局部施用于皮肤。局部施用的其它形式还有局部施用于眼。
式I的化合物可以以游离形式或以可药用盐形式施用，例如如上文所述的那样进行施用。这类盐可以以常规方法制备，并且表现出与游离化合物相同等级的活性。
ALK酪氨酸激酶活性的抑制用已知方法进行测定，例如采用与J.Wood等人.Cancer Res.60，2178-2189(2000)中所述的VEGF-R激酶测定法相类似的方法、使用ALK重组激酶结构域进行测定。下表报告了本发明数个化合物的IC50值。每个化合物测定两次，每次测定用两种不同的ALK制品进行一次。
  化合物   IC50μM
  实施例48   0.048
  实施例48   0.083
  实施例58   0.046
  实施例58   0.090
  实施例56   0.18
  实施例56   0.086
式I化合物强烈地抑制过表达人NPM-ALK的鼠BaF3细胞的生长。NPM-ALK的表达是通过用编码NPM-ALK的表达载体pCIneoTM(Promega Corp.，Madison WI，USA)转染BaF3细胞并随后选育G418抗性细胞来实现的。非转染的BaF3细胞依赖IL-3存活。不同的是，表达NPM-ALK的BaF3细胞(称为BaF3-NPM-ALK)能在不存在IL-3的条件下增殖，因为它们获得了经由NPM-ALK激酶的增殖信号。因此，假定的NPM-ALK激酶抑制剂应消除该生长信号并产生抗增殖活性。但是，假定的NPM-ALK激酶抑制剂的抗增殖活性能够通过加入经由非NPM-ALK依赖性机理提供生长信号的IL-3来消除。[关于使用FLT3激酶的类似细胞系统，参阅E Weisberg等人.Cancer Cell；1，433-443(2002)]。简言之，式I化合物的抑制抑制活性如下测定：将BaF3-NPM-ALK细胞(15000/个微量滴定板孔)转移至96-孔微量滴定板中。以DMSO的终浓度不大于1％(v/v)的方式加入一系列浓度(系列稀释液)的供试化合物[溶于二甲亚砜(DMSO)中]。加入后，将板培养2天，在此期间，不含供试化合物的对照培养基经历了2个细胞分裂周期。BaF3-NPM-ALK细胞的生长通过YoproTM染色法(T Idziorek等人J.Immunol.Methods；185：249-58[1995])进行测定：向每个孔中加入25μl溶胞缓冲液，该缓冲液由20mM柠檬酸钠，pH 4.0、26.8mM氯化钠、0.4％ NP40、20mM EDTA和20mM组成。溶胞在室温下于60分钟内完成，与DNA结合的Yopro总量通过使用Cytofluor II 96孔阅读器(PerSeptive Biosystems)的测定进行，参数设定如下：激发波长(nm)485/20，发射波长(nm)530/25。
IC50值是通过计算机辅助系统用以下公式确定的：
IC50＝[(ABS试验-ABS开始)/(ABS对照-ABS开始)]×100。
这些实验中的IC50值以所试验的供试化合物的浓度给出，该浓度导致细胞计数比使用无抑制剂的对照所获得的细胞计数低50％。式I化合物表现出IC50为约0.01-1μM的抑制活性。
如上所述，在BaF3细胞系和KARPAS-299细胞系的细胞测定中对下列化合物进行了试验：
  BaF3   BaF3   KARPAS-299
  NPM-ALK有IL3   NPM-ALK无IL3
  IC50(μM)   IC50(μM)   IC50(μM)
  实施例56   2.7   0.41   0.15
  实施例58   2.6   0.56   0.33
  实施例48   1.4   0.55   0.27

Claims (5)

1.游离形式或盐形式的式I化合物在制备治疗或预防可用ALK抑制剂治疗的病症的药物中的用途，
Figure C2004800269420002C1
其中
X为＝CR0-或＝N-；
R0、R1、R2、R3和R4各自独立地为氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基，其可任选地在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧羰基取代；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成5至10元杂环，该杂环可另外包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子；
或者R1、R2和R3各自独立地为卤素；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；卤代-C1-C8烷氧基；羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；杂芳基；杂芳基-C1-C4烷基；5至10元杂环；硝基；羧基；C2-C8烷氧羰基；C2-C8烷基羰基；-N(C1-C8烷基)C(O)C1-C8烷基；-N(R10)R11；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或-C1-C4亚烷基-SO2N(R10)R11；其中R10和R11各自独立地为氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8烷基)-羰基；芳基C1-C8烷基，其可任选地在环上被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C2-C8烷氧羰基取代；或5至10元杂环；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成芳基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；或者
R5和R6各自独立地为氢；卤素；氰基；C1-C8烷基；卤代-C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；C5-C10芳基C1-C8烷基；
R7、R8和R9各自独立地为氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；-Y-R12，其中Y是直连键或O，且R12是被取代的或未被取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基；(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；R7和R8或R8和R9分别与它们所连接的碳原子一起形成包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；或5或6元碳环。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R1、R2或R3中至多一个为-CON(R10)R11；或-SO2N(R10)R11。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的病症是增殖性疾病。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的增殖性疾病是血液学或肿瘤性疾病。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的用途，其中ALK或含ALK的基因融合被抑制。
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