CN105431435A - 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类 - Google Patents
具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105431435A CN105431435A CN201480043932.2A CN201480043932A CN105431435A CN 105431435 A CN105431435 A CN 105431435A CN 201480043932 A CN201480043932 A CN 201480043932A CN 105431435 A CN105431435 A CN 105431435A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- halo
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 102100022681 40S ribosomal protein S27 Human genes 0.000 title description 3
- 101000678466 Homo sapiens 40S ribosomal protein S27 Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 312
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- -1 N-oxide compound Chemical class 0.000 claims description 222
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 137
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical compound [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000002585 base Substances 0.000 description 94
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 18
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- PHTMVIAGTMTVSK-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(N)N=C21 PHTMVIAGTMTVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXSCGBODJGIJNN-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)C1=CC=C(F)C=C1 IXSCGBODJGIJNN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOGGEUOQUYCZAH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1Br AOGGEUOQUYCZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DJBFVOJTBWVMKW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C(F)C=C1 DJBFVOJTBWVMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- BEQGRRJLJLVQAQ-GQCTYLIASA-N (e)-3-methylpent-2-ene Chemical compound CC\C(C)=C\C BEQGRRJLJLVQAQ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-HWKANZROSA-N (e)-pent-2-ene Chemical compound CC\C=C\C QMMOXUPEWRXHJS-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- BEQGRRJLJLVQAQ-XQRVVYSFSA-N (z)-3-methylpent-2-ene Chemical compound CC\C(C)=C/C BEQGRRJLJLVQAQ-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-HYXAFXHYSA-N (z)-pent-2-ene Chemical compound CC\C=C/C QMMOXUPEWRXHJS-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 2
- 0 **c1c(*)c2nc(*)n[n]2c(*)c1* Chemical compound **c1c(*)c2nc(*)n[n]2c(*)c1* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008354 Cervix neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N ethyl ethylene Natural products CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical group [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QVINPSQORHCFEX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylsulfonylbenzene Chemical compound [O]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QVINPSQORHCFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylsulfonylmethane Chemical compound CS([O])(=O)=O AGEBJYJJWHBPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZPKSAIWDCQVXSQ-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenoxy)boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(OB(O)O)C=C1 ZPKSAIWDCQVXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFDXQTVCRGRNM-XOMXBQTJSA-N (e)-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C.C\C=C\C ZMFDXQTVCRGRNM-XOMXBQTJSA-N 0.000 description 1
- QKCJLRBNOGBAIY-UHFFFAOYSA-N (z)-2-methylbut-2-ene Chemical compound C[CH]C(C)=C QKCJLRBNOGBAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-HYXAFXHYSA-N (z)-hex-2-ene Chemical compound CCC\C=C/C RYPKRALMXUUNKS-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMGYAZODUDKFX-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylsulfonyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S([O])(=O)=O)C=C1 HRMGYAZODUDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GSWXQKBILMLDPZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)OCC(F)(F)F GSWXQKBILMLDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWASTQSJSBGNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethoxybenzene Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC=C1 MFWASTQSJSBGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)C(O)=O IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-HWKANZROSA-N 2E-hexene Chemical compound CCC\C=C\C RYPKRALMXUUNKS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LNVWRBNPXCUYJI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NNC(C)=C1N LNVWRBNPXCUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 3,6-diamino-10-methylacridinium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2[N+](C)=C(C=C(N)C=C3)C3=CC2=C1 KKAJSJJFBSOMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical group CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYKZRKKEYSRDNF-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenepentane Chemical compound CCC(=C)CC RYKZRKKEYSRDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GMIWHLMAWWOPDZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 GMIWHLMAWWOPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWBYMLSQLQXAR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 FXWBYMLSQLQXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- AVHCHJKMIGPLIZ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,4-thiadiazine Chemical compound N1C=CSC=N1 AVHCHJKMIGPLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRVGLBQJHEJC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C=1N2N=C(N)N=C2C=CC=1C1=CC=C(N)C=C1 MOKRVGLBQJHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZYGIJEMXUPRT-UHFFFAOYSA-N C1CC1.[Br] Chemical compound C1CC1.[Br] RGZYGIJEMXUPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical class OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical group C1=CC=CN2N=CN=C21 DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNVESQUUYVOEJ-UHFFFAOYSA-N [O]n1nnc2cccnc12 Chemical compound [O]n1nnc2cccnc12 VPNVESQUUYVOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N azocine Chemical compound C/1=C/C=C\N=C/C=C\1 XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 description 1
- 125000001108 carbamothioyl group Chemical group C(N)(=S)* 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- ZQDPJFUHLCOCRG-WAYWQWQTSA-N cis-3-hexene Chemical compound CC\C=C/CC ZQDPJFUHLCOCRG-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N cis-but-2-ene Chemical compound C\C=C/C IAQRGUVFOMOMEM-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N methylethylethylene Natural products CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008600 mitotic progression Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical group CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031055 positive regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ZQDPJFUHLCOCRG-AATRIKPKSA-N trans-3-hexene Chemical compound CC\C=C\CC ZQDPJFUHLCOCRG-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物:其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书和权利要求中给出,制备所述化合物的方法,包含所述化合物的药物组合物和组合,所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途,以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
Description
本发明涉及如本文中描述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途,以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明背景
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1(Monopolar Spindle 1))激酶(也称为酪氨酸苏氨酸激酶,TTK)的化合物。Mps-1是双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶,其在有丝分裂检查点(也称为纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中发挥关键作用,由此确保有丝分裂期间正确的染色体分离[Abrieu A等人, Cell, 2001, 106, 83-93]。每个正在分裂的细胞必须确保复制的染色体等同分离到两个子细胞中。进入有丝分裂后,染色体在其着丝粒处附着至纺锤体(spindle apparatus)的微管。有丝分裂检查点是一种监督机制,只要存在未附着的着丝粒,则其被激活,且阻止有丝分裂细胞进入后期并由此用未附着的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A和Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦所有着丝粒都以正确的双向(即双极)方式与有丝分裂纺锤体附着,则检查点得到满足,且细胞进入后期并继续进行整个有丝分裂。有丝分裂检查点由大量必需蛋白的复杂网络组成,所述蛋白包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白,MAD 1-3)家族和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白,Bub 1-3)家族的成员、马达蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其它组分,这些中的许多在正在增殖的细胞(例如癌细胞)和组织中过表达[Yuan B等人, Clinical CancerResearch, 2006, 12, 405-10]。Mps-1激酶活性在有丝分裂检查点信号传导中的重要作用已经通过Mps-1激酶的shRNA沉默、化学遗传学以及化学抑制剂显示[Jelluma N等人, PLosONE, 2008, 3, e2415; Jones MH等人, Current Biology, 2005, 15, 160-65; DorerRK等人, Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M等人, EMBO Reports,2005, 6, 866-72]。
存在充分证据将减少但不完全的有丝分裂检查点功能与非整倍体(aneuploidy)和肿瘤形成相关联[Weaver BA和Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。相比之下,已经认识到有丝分裂检查点的完全抑制导致严重的染色体错分离(missegregation)和肿瘤细胞中的细胞凋亡的诱导[Kops GJ等人, Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M和Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M和Bastians H, DrugResistance Updates, 2007, 10, 162-81]。
因此,通过Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其它组分的药理学抑制废除有丝分裂检查点代表一种治疗增殖性病症(包括实体瘤,诸如癌瘤和肉瘤,和白血病和淋巴恶性肿瘤或其它与不受控细胞增殖相关的病症)的新方法。
现有技术中已公开了对Mps-1激酶显示抑制作用的不同化合物:
WO 2009/024824 A1公开了作为Mps-1的抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮类,其用于治疗增殖性病症。WO 2010/124826 A1公开了作为Mps-1激酶的抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉(imidazoquinoxaline)化合物。WO 2011/026579 A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉类。
取代的三唑并吡啶化合物已被公开用于治疗或预防不同的疾病:
WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd)涉及作为激酶抑制剂、特别是ITK或PI3K的抑制剂的三唑衍生物,其用于治疗或预防免疫学、炎性或过敏性病症。所述三唑衍生物被例举为在2位具有酰胺、脲或脂族胺取代基。
WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited)涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶和[1,2,4]-三唑并-[1,5-c]-嘧啶化合物,和由AXL受体酪氨酸激酶介导、由AXL受体酪氨酸激酶功能的抑制减轻的疾病和病况(包括增殖性病况诸如癌症等等)的治疗。所述化合物被例举为具有5-位的取代基和2-位的取代基。
WO 2009/010530 A1公开了双环杂芳基(heterorayl)化合物及其作为磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶的用途。除了其它化合物,还提及取代的三唑并吡啶类。
WO 2009/027283 A1公开了三唑并吡啶化合物及其作为ASK(细胞凋亡信号调节激酶)抑制剂用于治疗自身免疫性疾病和神经变性疾病的用途。
WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA)涉及据称可用作选择性激酶抑制剂的[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶类、用于制备此类化合物的方法和用于治疗或减轻激酶介导的病症的方法。所述三唑衍生物被例举为在[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶的6-位具有2-氯-5-羟基苯基取代基。
WO 2011/064328 A1、WO 2011/063907 A1、WO 2011/063908 A1和WO 2012/143329A1涉及[1,2,4]-三唑并-[1,5-a]-吡啶类及其用于抑制Mps-1激酶的用途。
然而,上述现有技术没有具体公开如本文描述和定义且如下文称为“本发明的化合物”的本发明的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、或盐,或它们的混合物,或其药理学活性。
发明概述
本发明涵盖通式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
B 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
各R5a
独立地代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、
R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下取代基相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
q 代表整数0、1、2或3;
且
t 代表整数0、1或2。
本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法,包含所述化合物的药物组合物和组合,所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途,以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明详述
在本文中提及的术语优选地具有以下含义:
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基或其异构体。特别地,所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”),例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基,更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”),例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基,其中术语“C1-C6-烷基”如上定义,并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地,所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“羟基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基,其中术语“ C1-C6-烷基-”如上定义,且其中一个或多个氢原子被替换为羟基,条件是不超过一个连接至单一碳原子的氢原子被替换。所述羟基-C1-C6-烷基-基团是,例如,-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式–O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和的一价基团,其中术语“C1-C6-烷基”如上定义,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷氧基,其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地,所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷基,其中一个或多个氢原子被如上定义的C1-C6-烷氧基相同或不同地替换,例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基,其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地,所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如–CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基,其含有一个或多个双键,并且其具有2、3、4、5或6个碳原子,特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”),理解为在其中所述烯基含有多于一个双键的情况下,则所述双键可以是彼此分离或共轭的。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯基。特别地,所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基,其含有一个或多个三键,并且其含有2、3、4、5或6个碳原子,特别是2或3个碳原子 (“C2-C3-炔基”)。所述 C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地,所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为意指饱和的一价的单环烃环,其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地,所述环含有 3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C4-C8-环烯基”应理解为优选意指一价的单环烃环,其含有4、5、6、7或8个碳原子和一个或二个共轭或非共轭的双键,只要所述环烯基环的大小允许。特别地,所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基是例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环”,如用于术语“4-、5-或6-元杂环”或“4-至6-元杂环”或“4-至5-元杂环”中,例如,如用于如本文定义的通式(I)的化合物的定义中,应理解为意指饱和、部分不饱和或芳族单环烃环,其含有1、2、3、4、5个碳原子和一个或多个选自-C(=O)-, -O-, -S-,-S(=O)-, -S(=O)2-, =N-, -N(H)-, -N(R’’)-的含杂原子的基团,其中R’’代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、-C(=O)-(C1-C6-烷基)或-C(=O)-(C1-C6-环烷基)基团。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为意指饱和的一价的单环或双环烃环,其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团)的含杂原子的基团;对于所述杂环烷基,可经由碳原子或氮原子(如果存在)中的任一个连接至该分子的剩余部分。
特别地,所述3-至10-元杂环烷基可以含有2、3、4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“3-至7-元杂环烷基”),更特别地,所述杂环烷基可以含有4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“4-至6-元杂环烷基”)。
特别地、但不限于此,所述杂环烷基可以是4-元环,诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基,或5-元环,诸如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基,或6-元环,诸如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或三噻烷基,或7元环,诸如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为意指不饱和的一价的单环或双环烃环,其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团)的含杂原子的基团;对于所述杂环烯基,可经由碳原子或氮原子(如果存在)中的任一个连接至该分子的剩余部分。所述杂环烯基的实例可以含有一个或多个双键,例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烯基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“芳基”应理解为优选意指一价芳族单环或双环或三环的具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的烃环(“C6-C14-芳基”基团),特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团),例如苯基;或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团),例如二氢茚基或茚基,或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团),例如四氢萘基、二氢萘基或萘基,或联苯基(“C12-芳基”基团),或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团),例如芴基,或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团),例如蒽基。优选地,该芳基为苯基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指一价的单环、双环或三环的具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(特别是5或6或9或10个原子)的芳族环体系(“5-至14-元杂芳基”基团),并且其含有至少一个可以相同或不同的杂原子,所述杂原子是诸如氧、氮或硫,并且此外在各情况下可以是苯并稠合的。特别地,杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等,及其苯并衍生物,诸如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等;或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等;及其苯并衍生物,诸如例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等;或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等,及其苯并衍生物;或噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或噁庚因基等。
通常,并且除非另有说明,所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式,例如其位置异构体。因此,对于一些说明性的非限制性实例,术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基;或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地,所述杂芳基是吡啶基。
如本文通篇使用的术语“C1-C6”,例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中,应理解为意指具有1至6的限定数目的碳原子,即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解,所述术语“C1-C6”应解读为其中包含的任何子范围,例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;特别地C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更特别地C1-C4;在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下,甚至更特别地C1-C2。
类似地,如本文所使用,术语“C2-C6”,如本文通篇使用,例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中,应理解为意指具有2至6的限定数目的碳原子,即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。应进一步理解,所述术语“C2-C6”应解读为其中包含的任何子范围,例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;特别地C2-C3。
进一步,如本文所使用,术语“C3-C7”,如本文通篇使用,例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中,应理解为意指具有3至7的限定数目的碳原子,即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。应进一步理解,所述术语“C3-C7”应解读为其中包含的任何子范围,例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7;特别地C3-C6。
如本文所使用的术语“离去基团”是指在化学反应中作为带走成键电子的稳定物质被替换的原子或原子组。优选地,所述离去基团选自:卤素,特别是氯、溴或碘、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
如本文所使用的术语“PG1”是指羟基的保护基,例如描述于例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999中的TMS基团或TBDPS基团(TMS = 三甲基甲硅烷基,TBDPS = 叔丁基二苯基甲硅烷基)。
如本文所使用的术语“PG2”是指氨基的保护基,例如描述于例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999中的Boc基团(Boc = 叔丁氧基羰基)。
如本文所使用的术语“一次或多次”,例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中,应理解为意指“一次、二次、三次、四次或五次,特别是一次、二次、三次或四次,更特别是一次、二次或三次,甚至更特别是一次或二次”。
当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时,其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
根据期望的各种取代基的位置和性质,本发明的化合物包含一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下,也可以由于在给定键(例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键)周围的受限旋转而存在不对称。
环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。意欲将所有此类构型包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术,实现此类物质的纯化和分离。
通过根据常规方法拆分外消旋混合物,例如通过使用光学活性的酸或碱来形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体,可以获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异,通过本领域已知的方法,例如通过层析法或分级结晶,可以将非对映异构体的混合物分离成它们的单一的非对映异构体。然后,从分离的非对映异构的盐中,释放光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性层析法(例如手性HPLC柱),进行或不进行常规的衍生化(最佳地选择以使对映异构体的分离最大化)。合适的手性HPLC柱由Diacel制造,尤其例如Chiracel OD和Chiracel OJ,均是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有用的。同样可以利用光学活性的起始物质通过手性合成,获得光学活性的本发明的化合物。
为了限定彼此不同类型的异构体,参见IUPAC Rules Section E (Pure ApplChem 45, 11-30, 1976)。
本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的变体,其中至少一个原子被替换为具有相同原子序数、但原子质量不同于通常或主要存在于自然界中的原子质量的原子。可以并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素,分别诸如2H(氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I 和 131I。本发明的化合物的某些同位素变体,例如其中并入一个或多个放射性同位素(诸如3H或14C)的变体,在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性,氚化的和碳-14,即14C同位素是特别优选的。进一步,用同位素诸如氘取代可以提供源于更好的代谢稳定性的某些治疗优点,例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求,并且因此在一些情况下可能是优选的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序,诸如通过说明性方法或通过描述于之后的实施例中的制备例使用合适试剂的适当的同位素变体,制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明包括作为单一立体异构体或呈任何比率的所述立体异构体的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。可以通过任何合适的现有技术方法,诸如层析法,特别是例如手性层析法实现分离本发明的化合物的单一立体异构体,例如单一对映异构体或单一非对映异构体。
进一步,本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如,含有吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物例如可以作为1H互变异构体、或2H互变异构体、或甚至任何量的两种互变异构体的混合物存在,或含有例如三唑部分的任何本发明的化合物可以作为1H互变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、或甚至任何量的所述1H、2H和 4H互变异构体的混合物存在,即:
。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体,作为单一互变异构体或所述互变异构体的任何比率的任何混合物。
进一步,本发明的化合物可以作为N-氧化物存在,所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式,诸如代谢物、水合物、溶剂化物、盐,特别是药学上可接受的盐、和共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或作为溶剂化物存在,其中本发明的化合物含有极性溶剂(特别是例如水、甲醇或乙醇)作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可以以化学计量或非化学计量的比率存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合物的情况下,半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包括所有此类水合物或溶剂化物。
进一步,本发明的化合物可以以游离形式,例如作为游离碱、或作为游离酸或作为两性离子存在,或可以以盐的形式存在。所述盐可以是有机或无机加成盐的任何盐,特别是通常用于制药业的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成盐。例如参见S. M. Berge,等人“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66,1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链中或者在环中携带氮原子的本发明化合物(其是足够碱性的)的酸加成盐,诸如与无机酸的酸加成盐,所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸;或者与有机酸的酸加成盐,所述有机酸诸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸(pectinic acid)、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或者硫氰酸。
进一步,足够酸性的本发明的化合物的另一合适的药学上可接受的盐是碱金属盐,例如钠盐或者钾盐;碱土金属盐,例如钙盐或者镁盐;铵盐;或者与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐,例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。此外,碱性含氮基团可以被此类试剂季铵化:如低级烷基卤化物,诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷酯,如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯和硫酸二戊酯;长链卤化物,诸如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物,如苯甲基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认识到,可以经由许多已知方法中的任一种,通过使所述化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备请求保护的化合物的酸加成盐。或者,经由多种已知方法,通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐,作为单一盐或所述盐的任何比率的任何混合物。
此外,本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物,或作为单一多晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。
根据第一个方面,本发明涵盖通式(I)的化合物:
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
B 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
各R5a
独立地代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团, 其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-, 卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
q 代表整数0、1、2或3;
且
t 代表整数0、1或2
在一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、 -N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被-N(H)C(=O)R6取代基相同或不同地取代一次或多次,且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被-C(=O)N(H)R6取代基相同或不同地取代一次或多次,且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被-N(H)C(=O)R6取代基相同或不同地取代一次或多次,且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其被-C(=O)N(H)R6取代基相同或不同地取代一次或多次,且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其在苯基与分子剩余部分的连接点的对位被-N(H)C(=O)R6取代;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基
- 其在苯基与分子剩余部分的连接点的对位被-C(=O)N(H)R6取代;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基,其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下的取代基取代:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基,其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下的取代基取代:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基,其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下的取代基取代:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表苯基,其在如式(I)中所示苯基与分子剩余部分的连接点的对位被选自以下的取代基取代:
-N(H)C(=O)R6、-C(=O)N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
其中R6a是苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基- 、甲氧基-;且
其中R9代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
其中R10代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R1 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R1代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中A代表5-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R8-(C1-C3-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中A代表5-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中A代表5-至6-元杂环。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中A代表5-元杂环。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中B代表5-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R8-(C1-C3-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中B代表5-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中B代表5-至6-元杂环。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中B代表5-元杂环。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2 选自:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2 选自:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2 选自:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中R2代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R5代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R5代表氢原子。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t = 1;且
R5a 代表选自以下的基团:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、R8-S-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
优选地,R5a选自:
卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
更优选地,R5a选自:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t = 1;且
R5a 代表C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t = 1;且
R5a 代表C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t = 1;且
R5a 代表卤代-C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t = 1;且
R5a 代表卤代-C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t = 1;且
R5a 代表(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表选自以下的基团:
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表选自以下的基团:
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表选自以下的基团:
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表选自以下的基团:
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表任选地被卤素原子相同或不同地取代一次或多次的甲氧基-或乙氧基-基团。优选的卤素原子是F。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表选自以下的基团:甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表选自以下的基团:甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表甲氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表乙氧基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中t = 1,且R5a代表F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-;
其中q是1或2。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基,或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-;
其中q是0或1。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团;所述芳基-基团优选为苯基-基团;所述杂芳基-基团优选为吡啶基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)-芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团;所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-CH2-(C3-C6-环烷基)或-CH2-芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团;所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-(CH2)-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)-芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团;所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-(CH2)-芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C6-烷基-。
所述芳基-基团优选为苯基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-(CH2)-(C3-C6-环烷基);
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C3-烷基-。
所述C3-C6-环烷基-基团优选为环丙基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
R6 代表选自以下的基团:
-(CH2)-苯基、-(CH2)-环丙基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R7代表C1-C3-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R7代表甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R8代表氢原子或C1-C6-烷基-基团,其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R8代表氢原子或C1-C3-烷基-基团,其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表选自以下的基团:C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;其中R10代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表选自以下的基团:甲基-、羟基-C1-C2-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;其中R10代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表选自以下的基团:甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表选自以下的基团:甲基-、HO-CH2-、-NH2。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表HO-CH2-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及上述式(I)的化合物,其中R9代表-NH2基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
n 代表整数0、1或2。
优选地,n代表0或1。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
q 代表整数0、1或2。
优选地,q代表1或2。
更优选地,q = 1。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其中:
t 代表整数1或2。
优选地,t代表1。
应理解本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
以下给出组合的几个实例。然而,本发明不限于这些组合。
在一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团, 其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-, 卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
且
q 代表整数0、1、2或3
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6a 代表苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基-、甲氧基-;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
R9 代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
R10 代表氢原子或甲基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
且
q 代表整数0、1、2或3。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
且
q 代表整数0、1、2或3
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R2 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6a 代表苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基-、甲氧基-;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
R9 代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
R10 代表氢原子或甲基-基团
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
且
q 代表整数0、1、2或3。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;
R6a 代表苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基-、甲氧基-;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
R9 代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
R10 代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、–NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团, 其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-, 卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
且
q 代表整数0、1、2或3。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R2 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;
R6a 代表苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基-、甲氧基-;
R9 代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
R10 代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R2 代表选自以下的基团:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;
R6a 代表苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基-、甲氧基-;
R9 代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
R10 代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;
R6a 代表苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、甲基- 、甲氧基-;
R9 代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;
R10 代表氢原子或甲基-基团。
还更特别地,本发明涵盖本文以下实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面,本发明涵盖制备本发明化合物的方法,所述方法包括如描述于本文实验部分中的步骤。
在一个优选实施方案中,本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(5)的中间体化合物:
其中R1、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义,
与通式(5a)的芳基化合物反应:
其中R2如对于上述通式(I)的化合物所定义,且Y代表离去基团,诸如卤素原子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基团,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(7)的中间体化合物:
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义,且R1a是在对位键合–NH2取代基的苯基,
与通式(7a)的化合物反应:
其中R1b-X代表
其中R9和R6a如对于上述通式(I)的化合物所定义,且X是合适的官能团(例如–OH、-O-C1-C6-烷基基团或卤素原子),经由所述官能团,R1b-X化合物(7a)的R1b可以经由偶联反应(诸如酰胺偶联反应)偶联至与化合物(7)的苯基R1a键合的–NH2取代基上,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的各自化合物所定义。
在另一个优选实施方案中,本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(7)的中间体化合物:
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义,且R1a是在对位键合–NH2取代基的苯基,
与通式(7a)的化合物反应:
其中R1b-X代表
其中R9和R6a如对于上述通式(I)的化合物所定义,且X是合适的官能团(例如–OH),经由所述官能团,R1b-X化合物(7a)的R1b可以经由偶联反应(诸如酰胺偶联反应)使用偶联剂(如例如HATU)和碱(如例如碳酸氢钠)在惰性溶剂(如例如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物)中偶联至与化合物(7)的苯基R1a键合的–NH2取代基上,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的各自化合物所定义。
在另一个实施方案中,本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(4)的中间体化合物:
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义,且Y代表离去基团,诸如卤素原子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基团,
与通式(4a)的化合物反应:
其中R1如对于上述通式(I)的化合物所定义,且Z代表合适的官能团,如例如硼酸或硼酸酯,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。
根据另一方面,本发明涵盖可用于制备通式(I)的本发明的化合物、特别是可用于本文所述的方法中的中间体化合物。
实验部分
下表列出了本段落中和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形以它们在谱中出现的形式记载,没有考虑可能的更高阶效应。
缩写 | 含义 |
Ac | 乙酰基 |
BINAP | 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 |
Boc | 叔丁氧基羰基 |
br | 宽 |
Brett-Phos | 2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯 |
c- | 环- |
d | 双峰 |
dd | 双二重峰 |
DCM | 二氯甲烷 |
DME | 1,2-二甲氧基乙烷 |
DIPE | 二异丙醚 |
DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲基亚砜 |
Dppf | 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁 |
Eq | 当量 |
ESI | 电喷雾离子化 |
HATU | N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐 |
Hünig碱 | N,N-二异丙基乙胺 |
m | 多重峰 |
m.p. | 熔点,以℃计 |
MS | 质谱 |
MW | 分子量 |
NaOtBu | 叔丁醇钠;2-甲基丙-2-醇钠 |
NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
NMR | 核磁共振波谱法:化学位移(δ)以ppm给出。 |
PdCl2(PPh3)2 | 二氯双(三苯基膦)钯(II) |
Pd(dba)2 | 双-(二亚苄基丙酮)钯(0)络合物 |
Pd2(dba)3 | 三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物 |
Pd(dppf)Cl2 | 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) |
Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 | 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物 |
Pd-Brett-Phos-pre-cat | 氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) |
Pd-tBu-X-Phos-pre-cat | 氯(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II), |
Pd-X-Phos-pre-cat | 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物 |
PPh3 | 三苯基膦 |
P(oTol)3 | 三-邻-甲苯基膦 |
q | 四重峰 |
quin | 五重峰 |
Rac | 外消旋 |
Rt | 室温 |
r.t. | 室温 |
RT | 保留时间,以分钟计 |
s | 单峰 |
t | 三重峰 |
TBAF | 四丁基氟化铵 |
tBu-X-Phos | 2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯 |
TBDPS | 叔丁基二苯基甲硅烷基 |
TBTU | N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐 |
TEA | 三乙胺 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氢呋喃 |
TMS | 三甲基甲硅烷基 |
Ts | 对甲苯磺酰基;(甲苯磺酰基) |
UPLC | 超高效液相色谱 |
X-Phos | 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯 |
下述方案和程序说明本发明的通式(I)的化合物的通用合成路径而并非意欲限制。本领域技术人员清楚的是,如方案中例举的转换顺序可以以各种方式改变。因此,方案中例举的转换顺序并非意欲限制。此外,任何取代基(特别是R1或R2)的互换可以在例举的转换之前和/或之后完成。这些改变可以是诸如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包括引入允许取代基的进一步互换的官能团的那些转换。适当的保护基和它们的引入和裂解是本领域技术人员众所周知的(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,Wiley 1999)。随后段落中描述了具体实例。
下文概述第一反应方案:
本发明的通式(I)的化合物的合成
方案1
在方案1中:
R1、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。
X代表合适的官能团(例如–OH或-O-C1-C6-烷基基团,或卤素原子),经由所述官能团,R1b-X的R1b基团可以经由偶联反应偶联至R1a的相应官能团上,由此提供通式(I)的化合物。下文给出X、R1a和R1b的实例。
Y代表离去基团,诸如卤素原子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基团。
Z代表合适的官能团,经由所述官能团,R1-Z化合物的R1可以通过偶联反应偶联至化合物(4)的携带Y的碳原子上,诸如卤素原子或三氟甲基磺酰基氧基或九氟丁基磺酰基氧基基团,由此用所述R1部分替换所述Y。
可以根据方案1中描绘的程序合成通式(I)的化合物。
可以商购获得许多式R2-Y的芳基卤化物。通用结构R1a-Z和R1-Z的试剂可以例如是芳基硼酸或芳基硼酸酯。许多此类通用结构R1a-Z和R1-Z的试剂也是商购可得的。通用结构R1a-Z和R1-Z的试剂可以从芳基卤化物制备[参见例如K.L. Billingslay, T.E. Barde,S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455或T.Graening, Nachrichten aus derChemie, Jan 2009, 57, 34]。
本领域技术人员将认识到,存在许多先例方法用于合成合适的通式(1)的3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺;一些3,4,6-取代的5-卤代-吡啶-2-基胺可以商购获得。
合适取代的通式(1)的5-卤代-吡啶-2-基胺中间体通过在范围为室温至溶剂的沸点的温度(优选室温)下与合适的异硫氰酸氧基羰酯(诸如例如异硫氰酸乙氧基羰酯)反应而转化为相应的通式(2)的中间体[参见例如M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt,Synthesis 2003, 1643 - 1652]。
通式(2)的中间体可以通过在合适的碱(诸如例如DIPEA)存在的情况下在合适的溶剂系统(诸如例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些溶剂的混合物)中在升高的温度(例如60℃)下与合适的试剂(例如羟基氯化铵)反应而转化为通式(3)的6-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺中间体[参见例如M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt,Synthesis 2003, 1643 - 1652]。
通式(3)的中间体可以在合适的碱(诸如例如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾)和合适的催化剂/配体系统(诸如例如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)存在的情况下在合适的溶剂(诸如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP,或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度下与合适的芳基化合物R2-Y(优选芳基溴化物或芳基碘化物或例如三氟甲基磺酸芳基酯或九氟丁基磺酸芳基酯)反应而转化为通式(4)的中间体。本领域技术人员将认识到,反应条件(诸如温度)的适当选择,溶剂和催化剂系统的选择,对于通式(3)的中间体的氨基的优选衍生化是关键的。
通式(4)的中间体可以通过在合适的催化剂系统(如例如Pd(OAc)2和P(oTol)3,或PdCl2(PPh3)2和PPh3)和合适的碱(如例如碳酸钾水溶液)存在的情况下在合适的溶剂(如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度(优选所用溶剂的沸点)下与合适的试剂R1-Z(如例如硼酸衍生物)反应而转化为通式(I)的化合物。
在用于合成通式(I)的化合物的替代途径中,通式(3)的中间体可以通过在合适的催化剂系统(如例如Pd(OAc)2和P(oTol)3,或PdCl2(PPh3)2和PPh3)和合适的碱(如例如碳酸钾水溶液)存在的情况下在合适的溶剂(如例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度(优选所用溶剂的沸点)下与合适的试剂R1-Z(如例如硼酸衍生物)反应以得到通式(5)的中间体。
通式(5)的中间体可以通过在合适的碱(诸如例如NaOtBu或碳酸铯或磷酸钾)和合适的催化剂/配体系统(诸如例如Pd2(dba)3/rac-BINAP、Pd2dba3/X-Phos、Pd2dba3/tBu-X-Phos、Pd2dba3/Brett-Phos、Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos、Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos、Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos)存在的情况下在合适的溶剂(诸如THF、甲苯、二甲苯、DME或NMP,或这些溶剂的混合物)中在范围为室温至200℃的温度下与合适的芳基化合物R2-Y(优选芳基溴化物或芳基碘化物或例如三氟甲基磺酸芳基酯或九氟丁基磺酸芳基酯)反应而转化为通式(I)的化合物。
也如方案1中所描绘的是合成通式(I)的化合物的其它替代途径:通式(3)的中间体可以如上述对于合成通式(5)的中间体所述通过与试剂R1a-Z的偶联反应而转化为通式(6)的中间体,由此用所述R1a部分替换通式(3)的中间体的所述Y。
通式(6)的中间体然后可以如上述对于合成通式(4)的中间体所述通过与试剂R2-Y的偶联反应而转化为通式(7)的中间体,由此形成NH和所述R2部分之间的键。
通式(7)的中间体然后可以通过一次或多次进一步转换而转化为通式(I)的化合物。这些可以是这样的修饰诸如保护基的裂解,官能团的还原或氧化,卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应,例如酰胺键的形成,由此将R1a转化为所述R1部分。
也如方案1中所描绘的是合成通式(I)的化合物的其它替代途径:通式(3)的中间体可以如上述对于合成通式(5)的中间体所述通过与试剂R1a-Z的偶联反应而转化为通式(6)的中间体,由此用所述R1a部分替换通式(3)的中间体的所述Y。
通式(6)的中间体然后可以通过一次或多次进一步转换而转化为通式(5)的中间体。这些可以是这样的修饰诸如保护基的裂解,官能团的还原或氧化,卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应,例如酰胺键的形成,由此将R1a转化为所述R1部分。
通式(5)的中间体然后可以如上述对于合成通式(4)的中间体所述通过与试剂R2-Y的偶联反应而转化为通式(I)的化合物,由此形成NH和所述R2部分之间的键。
下文方案2-3各自说明用于合成一些选择的根据通式(I)的化合物的特异性转换。
方案2:通式(11)的化合物的合成
方案2:通式(11)的化合物的合成,其中R2、R3、R4、R5和R6a如对于上述通式(I)的化合物所定义。Y是离去基团,例如卤素。
R9代表选自以下的基团:C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-、PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8、N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-。
a) 使用如本文对于合成通式(6)的中间体所述的条件的偶联反应;
b) 使用如本文对于合成通式(7)的中间体所述的条件的偶联反应;
c) 使用本领域技术人员已知的条件去除Boc-保护基(参见例如T.W. Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999);
d) 用于形成酰胺键的条件,例如使用惰性溶剂(如例如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物)中的偶联试剂(如例如HATU或TBTU)和碱(如例如碳酸钾、碳酸氢钠或DIPEA)。任选地,如果R9代表PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8或N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-,则步骤d)中包括保护基的去除(参见例如T.W. Greene和P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。
优选地,在步骤d)中,式7a的手性化合物用于形成酰胺键:
其中R1b代表
,其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;R9代表选自以下的基团:
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8;-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-、PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8、N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-;且
R6a、R7和R8如对于上述通式(I)的化合物所定义,且
X代表合适的官能团(例如–OH或-O-C1-C6-烷基基团,或卤素原子),经由所述官能团,R1b-X的R1b基团可以经由偶联反应偶联至与R1a的苯基键合的–NH2取代基上,由此提供上述通式(I)的化合物。
另外,可能需要分离步骤,以便将期望的式(I)的手性化合物与其相应的对映体分离。
方案3:通式(11)的化合物的合成
方案3:通式(11)的化合物的合成,其中
R9代表选自以下的基团:C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-、PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8、N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-;且
R2、R3、R4、R5、R6a、R7和R8如对于上述通式(I)的化合物所定义。
a) 使用本领域技术人员已知的条件去除Boc-保护基(参见例如,T.W. Greene和P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999);
b) 用于形成酰胺键的条件,例如使用惰性溶剂(如例如THF、DMF、DCM、NMP或其混合物)中的偶联试剂(如例如HATU或TBTU)和碱(如例如碳酸钾、碳酸氢钠或DIPEA);
c) 使用如上述对于合成通式(4)的中间体所述的条件的偶联反应。任选地,如果R9代表PG1-O-C1-C3-烷基-、-N(PG2)R8或N(PG2)(R8)-C1-C3-烷基-,则步骤c)中包括保护基的去除(参见例如,T.W. Greene和P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。
优选地,用非手性化合物进行步骤b)和c),且在根据步骤c)的偶联反应之后进行期望的式(I)的手性化合物与其相应的对映体的分离。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的,且可存在纯化相同化合物的几种方法。在一些情况下,纯化可能是不必要的。在一些情况下,化合物可以通过结晶来纯化。在一些情况下,杂质可使用合适的溶剂搅拌掉。在一些情况下,可以通过使用例如预填充的硅胶筒(例如来自Separtis,诸如Isolute® Flash硅胶(硅胶层析)或Isolute® Flash NH2硅胶(氨基相-硅胶层析))与合适的层析系统(诸如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系统(Biotage))和洗脱剂(诸如例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度)组合的层析法、特别是快速层析法来纯化所述化合物。在一些情况下,可以通过使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器与合适的预填充的反相柱和洗脱剂(诸如例如,水和乙腈的梯度,其可以含有添加剂,诸如三氟乙酸、甲酸或氨水)组合的制备型HPLC来纯化所述化合物。
在本文中,特别是在实验部分中,对于本发明的中间体和实施例的合成,当化合物被提及为与相应碱或酸的盐形式时,如通过相应制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有指明,化学名称或结构式的后缀,诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”应理解为并非化学计量规格,而仅为盐形式。
这类似地适用于已通过所述制备和/或纯化方法获得为溶剂化物(诸如化学计量组成未知的水合物(如果定义的话))的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
如下进行分析型UPLC-MS:
方法A:系统:具有PDA检测器和Waters ZQ质谱仪的UPLC Acquity (Waters);柱:Acquity BEH C18 1.7µm 2.1x50mm;温度:60℃;溶剂A:水+ 0.1%甲酸;溶剂B:乙腈;梯度:99 % A 1 %A (1.6 min) 1 % A (0.4 min);流速:0.8 mL/min;注射体积:1.0 µl(0.1mg-1mg/mL样品浓度);检测:PDA扫描范围210-400 nm –固定和ESI (+),扫描范围170-800 m/z。
中间体化合物的合成
中间体实施例Int01.01
[(5-溴吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基甲酸乙酯
将异硫氰酸乙氧基羰酯(16.7 g)添加至2-氨基-5-溴吡啶(20 g)于二氧杂环己烷(200mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。沉淀出白色固体。添加己烷(20 mL)且通过过滤收集白色固体。
产量:30.4 g标题化合物。
中间体实施例Int01.02
6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(39.8 g)悬浮于甲醇(200 mL)中,且在室温下添加乙醇(190 mL)和Hünig碱(59 mL)。将混合物加热至60℃,逐份添加Int01.01(30 g),且将混合物在60℃下搅拌2小时。在真空中去除溶剂,且添加水(150 mL)。通过过滤收集固体,且用水洗涤且在真空中干燥。
产量:19.3 g标题化合物。
中间体实施例Int01.03.
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.02(5.82 g)于1-丙醇(400 mL)中的搅拌溶液中添加2M 碳酸钾溶液(41 mL)、{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(8.6 g)、三苯基膦(150 mg)和PdCl2(PPh3)2(1.9 g)。将混合物加热至回流持续4小时, 在真空中去除溶剂, 添加水(150 mL)且用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相,通过硅藻土过滤且在真空中去除溶剂。将残余物用DCM研磨以得到为白色固体的标题化合物。产量:7.2 g。
中间体实施例Int01.04
6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int01.03(7.05 g)于DCM(210 mL)中的搅拌悬浮液中添加TFA(66 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物。添加碳酸钾的饱和溶液,直至达到pH 10,且将混合物用DCM和甲醇(10:1)萃取三次。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂以得到4.6 g标题化合物。
中间体实施例Int01.05
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向Int01.04(3.80 g)于DMF(350 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(11.6 g)、 Int09.02(5.67 g)和HATU(12.8 g)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水,将混合物搅拌15分钟且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。将粗产物用乙酸乙酯研磨以得到4.07 g标题化合物。
中间体实施例Int02.01
4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0 g)于DMF(50 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(17.9g)和碘甲烷(9.2 g)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯且用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂以得到10 g标题化合物,其不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int02.02
4-溴-3-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2 g)于THF(130 mL)、甲醇(45 mL)和水(45 mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂于水中的1 M溶液(140 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在真空中去除溶剂。添加水且在冰浴冷却下添加1 N 盐酸,直至达到pH 4。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤且在真空中干燥以得到10.1 g标题化合物,其不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int02.03
4-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0 g)于THF(100 mL)中的搅拌悬浮液中添加2,2,2-三氟乙胺(1.26 g)、HATU(3.87 g)和DIPEA(1.7 mL)。将混合物在室温下搅拌12小时。添加水(350ml)和饱和碳酸氢钠溶液(350 ml)。分离有机相且用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到2.57 g标题化合物。
中间体实施例Int02.06
4-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
从4-溴-3-甲氧基苯甲酸和二甲胺开始,与用于制备Int02.05的程序类似地制备Int02.06。
中间体实施例Int03.01
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0 g)于DMF(40 mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(2.76g)。将混合物在室温下搅拌30分钟且在85℃下搅拌2小时。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到280mg标题化合物。
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯(替代方案)
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0 g)于DMF(100 mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(4.44 g)。将混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃且添加碘甲烷(4.55 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时且再添加甲硫醇钠(4.44 g)。将混合物在65℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃且添加碘甲烷(4.55 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到6.2 g为与起始材料的2:1混合物的标题化合物。所述混合物不经纯化即用于下一步骤。
中间体实施例Int03.02
1-溴-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向Int03.01(265 mg)于氯仿(10 mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(890 mg)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加碳酸氢钠的半饱和溶液且用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到252 mg标题化合物。
中间体实施例Int04.01
1-溴-2-乙氧基-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(5.0 g)于DMF(30 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(10.8 g)和碘乙烷(6.12 g)。将混合物在室温下搅拌16小时。在真空中去除溶剂。添加水且用乙酸乙酯和己烷(3:1)的混合物萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相,干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂以得到5.06 g为粗产物的标题化合物,其不经纯化即用于下一步骤。
中间体实施例Int04.02
1-溴-2-乙氧基-4-(甲基硫基)苯
向1-溴-2-乙氧基-4-氟苯(2.0 g)于DMF(20 mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(1.66g)。将混合物在65℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温且添加碘乙烷(1.3 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.65 g标题化合物。
中间体实施例Int04.03
1-溴-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯
向Int04.02(1.65 g)于氯仿(65 mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4.49 g)。将混合物在室温下搅拌16小时。在冰浴冷却下,添加碳酸氢钠的半饱和溶液和硫代硫酸钠的0.2 M溶液,将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.35 g标题化合物。
中间体实施例Int05.01
1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.5 g)于乙腈(0.5 mL)和DMF(8.5 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.1 g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.37 g)。在微波炉中将混合物加热至150℃持续30分钟。在第二微波管中重复相同反应。合并两种混合物。在真空中去除溶剂,添加乙酸乙酯和己烷(1:1)且用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到4.0 g标题化合物。
中间体实施例Int05.02
1-溴-4-(甲基硫基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int05.01(4.0 g)于DMF(15 mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(1.0 g)。将混合物在60 ℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂以得到3.8 g粗标题化合物,其不经纯化即用于下一步骤。
中间体实施例Int05.03
1-溴-4-(甲基磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int05.02(3.8 g)于氯仿(100 mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(8.48 g)。将混合物在室温下搅拌16小时。在冰浴冷却下,添加碳酸氢钠的半饱和溶液和硫代硫酸钠的0.2 M溶液,将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取混合物。用硫代硫酸钠的0.2 M溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到固体,所述固体用乙醚研磨以得到2.1 g标题化合物。
中间体实施例Int06.01
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
向微波管中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5 g)于乙腈(0.5 mL)和DMF(10 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.93 g)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.79 g)。在微波炉中将混合物加热至150℃持续30分钟。在真空中去除溶剂,添加乙酸乙酯且用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。将残余物从乙醇重结晶得到1.2 g标题化合物。在真空中浓缩母液且通过氨基相-硅胶层析纯化,随后从甲醇和水重结晶以再得到0.64 g标题化合物。
中间体实施例Int06.02
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向Int06.01(1.83 g)于THF(30 mL)、甲醇(10 mL)和水(10 mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂于水中的1 M溶液(18 mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加水且添加2 N 盐酸,直至达到pH 4。通过过滤收集沉淀的固体,用水洗涤。用甲苯悬浮固体且在真空中浓缩。用己烷研磨残余物得到1.6 g标题化合物。
中间体实施例Int06.03
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int06.02(0.50 g)于THF(20 mL)中的搅拌悬浮液中添加DMF(0.2 mL)和草酰氯(0.30 mL)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。在冰浴冷却下,将氨气鼓泡通过反应混合物。沉淀出白色固体。将混合物再搅拌15分钟。添加乙酸乙酯且用水和氯化钠的饱和溶液洗涤混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂以得到白色固体。用甲苯研磨固体且用甲苯和己烷洗涤以得到0.27 g标题化合物。
中间体实施例Int08.140
2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯
向(4-氟苯基)乙酸甲酯(5.5 g)于DMSO(220 mL)中的搅拌溶液中添加1,3,5-三氧杂环己烷(3.24 g)和甲醇钠(88 mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到3.8 g标题化合物。
中间体实施例Int08.141
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
向咪唑(2.36 g)和叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(4.58 g)于DMF(90 mL)中的搅拌溶液中添加Int08.140(2.75 g)溶解于DMF(20 mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到5.3 g标题化合物。
中间体实施例Int08.142
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int08.141(5.3 g)于2-丙醇(55 mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(0.97 g)溶解于水(18 mL)中的溶液。将混合物在60 ℃下搅拌30分钟。将溶液冷却至室温,添加饱和氯化铵溶液且用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到5.3 g标题化合物。
中间体实施例Int09.01
外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
在-78℃下,向二异丙胺(13.0 g)于四氢呋喃(160 mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂于己烷中的溶液(51.4 mL;c = 2.5 M)。将溶液在0 ℃下搅拌15分钟。将溶液冷却至-78℃且添加(4-氟苯基)乙酸甲酯(18.0 g)溶解于四氢呋喃(40 mL)中的溶液。将溶液在-78 ℃下搅拌30分钟。在-78℃下添加碘甲烷(10.0 mL) ,且在1小时内使溶液升温至0 ℃。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到18.9 g标题化合物。
中间体实施例Int09.02
外消旋-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int09.01(18.9 g)于乙醇(200 mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钾(35 g)溶解于水(200 mL)中的溶液。将混合物在0 ℃下搅拌4小时。添加盐酸(c = 4.0 M),直至达到pH 5且用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相且在真空中去除溶剂以得到15.64 g标题化合物。粗产物不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int09.03
(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int09.02(23.6 g)于回流乙酸乙酯(250mL)中的搅拌溶液中添加(1S)-1-苯乙胺(17.35 g)于乙酸乙酯中的溶液。在1小时内使混合物冷却至室温。通过过滤收集白色固体,用乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥以得到27.5 g固体。所述固体从400 mL 回流乙酸乙酯重结晶。使混合物冷却至室温。通过过滤收集白色固体,用乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥以得到18.3 g固体。所述固体从回流乙酸乙酯重结晶两次(350 mL;300 mL)。通过过滤收集白色固体,用乙酸乙酯洗涤且在真空中干燥以得到10.51 g固体。将固体溶解于水,添加盐酸(c= 2.0 M),直至达到pH 5且用二氯甲烷萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂以得到5.6 g标题产物。粗产物不经进一步纯化即使用。
(于DMSO中)
柱:Chiralcel OJ-H 150x4.6;流速:1.00 mL/min;溶剂:A: 己烷,B:含有0.1 %甲酸的2-丙醇;溶剂混合物:80% A + 20% B。运行时间:30 min。保留时间:3.41 min;UV 254 nm;对映异构体比率:99.8%:0.2%。
中间体实施例Int10.01
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-氟苯
向微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.0 g)于DMF(15 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(5.0g)、碘化钾(130 mg)和溴环丙烷(1.82 g)。在微波炉中将混合物加热至180℃持续1小时,加热至200℃持续1小时且加热至220℃持续1小时。添加乙酸乙酯且用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.14 g标题化合物。
中间体实施例Int10.02
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲基硫基)苯
向Int10.01(1.4 g)于DMF(12 mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(546 mg)。将混合物在90℃下加热2小时。将混合物冷却至室温,添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.17 g标题化合物。
中间体实施例Int10.03
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲基磺酰基)苯
向Int10.02(1.15 g)于氯仿(45 mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(2.98 g)。将混合物在室温下搅拌2小时。在冰浴冷却下,添加碳酸氢钠的半饱和溶液和硫代硫酸钠的0.2 M溶液,将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到0.91 g标题化合物。
中间体实施例Int11.01
[(5-氯吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯
将异硫氰酸乙氧基羰酯(3.37 g)添加至2-氨基-5-氯吡啶(3.0 g)于二氧杂环己烷(100 mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌14小时。在真空中去除溶剂。将固体溶解于二氯甲烷和甲醇(100:1)中,过滤且在真空中去除溶剂以得到固体,所述固体从乙酸乙酯重结晶以得到4.4 g标题化合物。
中间体实施例Int11.02
6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(4.4 g)悬浮于甲醇(35 mL)中,且在室温下添加乙醇(35 mL)和Hünig碱(10.2 mL)。将混合物加热至60℃,逐份添加Int11.01 (4.4 g),且在60℃下将混合物搅拌2小时。在真空中去除溶剂且添加水(150 mL)。通过过滤收集固体,且用水洗涤且在真空中干燥。
产量:2.0 g标题化合物。
中间体实施例Int11.03
6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int11.02(0.7 g)于甲苯(28 mL)中的搅拌悬浮液中添加Int03.02(1.27 g)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁醚加合物(343 mg)、X-Phos(202 mg)和粉末状磷酸钾(3.09 g)。将烧瓶脱气两次且用氩气回填。将混合物加热至回流持续3小时。再添加氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁醚加合物(30 mg)和X-Phos(19mg)且将混合物加热至回流持续15小时。在真空中去除溶剂。硅胶层析得到固体,所述固体用乙酸乙酯研磨以得到1.0 g标题化合物。
中间体实施例Int11.04
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.0 g;CAS-RN: [8017-16-1];来自Sigma-Aldrich的>83%磷酸盐(作为P2O5);订单号04101)于DMF(45 mL)和二氯甲烷(90 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(766 mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(844 mg)和HATU(2.6 g)。将混合物在室温下搅拌4小时。添加水且将混合物搅拌30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到1.53 g标题化合物。
中间体实施例Int11.05
(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸
向(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(2.00 g)于DMF(42 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(2.9 g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.04 g)和HATU(6.58 g)。将混合物在室温下搅拌72小时。添加水(140 mL)且将混合物搅拌2小时。通过过滤收集白色沉淀物,用水洗涤且在真空中干燥以得到2.86 g标题化合物。
中间体实施例Int12.01
5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
如David W. Robertson等人于European Journal of Medicinal Chemistry, 1986,21, p223-229中所述制备Int12.01。
也可以以与下述类似的方式制备Int12.01:
中间体实施例Int12.01.a
1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-3-甲氧基苯
向3-甲氧基苯硫酚(5.14 g)于乙腈(31 mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(6.08 g)且将混合物在室温下搅拌2小时。添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(7.67 g)且将混合物在室温下搅拌70小时。添加水且用乙酸乙酯和己烷(1:1)的混合物萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到8.0 g标题化合物。
中间体实施例Int12.01.b
6-甲氧基-1-苯并噻吩
向1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-3-甲氧基苯(1.0 g)于氯苯(40 mL)中的搅拌溶液中添加多磷酸(1.0 g)且将混合物加热至80℃持续1小时。用冰浴将混合物冷却至0℃且在冰浴冷却下添加氢氧化钠的水溶液,直至达到pH7。用二氯甲烷萃取混合物,干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到407 mg标题化合物,其含有约20%的第二异构体。该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
产物含有约20%的第二异构体。
中间体实施例Int12.01.c
6-甲氧基-1-苯并噻吩 1,1-二氧化物
在0℃下,向6-甲氧基-1-苯并噻吩(700 mg)于氯仿(11 mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1.99 g)且将混合物在室温下搅拌2小时。添加硫代硫酸二钠的水溶液,将混合物搅拌30分钟且相继用乙酸乙酯和用二氯甲烷萃取。两种有机相用半饱和碳酸氢钠溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤。合并有机相,干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到612 mg标题化合物,其含有约20%的第二异构体。该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
中间体实施例Int12.01.d
6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩 1,1-二氧化物
向6-甲氧基-1-苯并噻吩1,1-二氧化物(605 mg)于乙醇(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)中的搅拌溶液中添加碳载钯(10 % w/w 钯)(147 mg)且将混合物在室温下在氢气气氛中搅拌16小时。过滤混合物,且在真空中浓缩。硅胶层析得到固体,所述固体从乙醇重结晶以得到248 mg纯标题化合物。
中间体实施例Int12.01.e
6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
向6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩 1,1-二氧化物(224 mg)于乙醚(80 mL)中的搅拌溶液中添加氢化铝锂(386 mg)且将混合物加热至回流持续4小时。添加水且添加盐酸水溶液,直至已经形成澄清溶液。用乙醚萃取混合物,干燥(硫酸钠)溶液且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到136 mg标题化合物。
中间体实施例Int12.01
5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩
在0℃下,向6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩(136 mg)于三氯甲烷(9.5 mL)中的搅拌溶液中添加溴于三氯甲烷中的新鲜制备的溶液(0.44 mL;c = 10 % w/w)且将溶液在0℃下搅拌1小时。添加硫代硫酸二钠的水溶液且用二氯甲烷萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到170 mg标题化合物。
中间体实施例Int12.02
5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基甲醚
向5-溴-6-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并噻吩(200 mg)于氯仿(15 mL)中的搅拌溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(380 mg)且将混合物在室温下搅拌1小时。添加硫代硫酸二钠的水溶液,将混合物搅拌30分钟且用二氯甲烷萃取。用半饱和碳酸钾溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、干燥(硫酸钠)且在真空中去除溶剂。硅胶层析得到130 mg标题化合物。
中间体实施例Int12.03
6-氯-N-(6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(68.7 mg)于甲苯(2.8 mL)和NMP(0.17 mL)中的搅拌悬浮液中添加5-溴-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基甲醚(130 mg)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II) 甲基-叔丁醚加合物(10.1 mg)、X-Phos(5.95 mg)和粉末状磷酸钾一水合物(303 mg)。将烧瓶脱气两次且用氩气回填。将混合物加热至回流持续1小时。将反应混合物过滤通过氨基相-硅胶柱且在真空下去除溶剂。硅胶层析得到56 mg标题化合物。
本发明的化合物
实施例01.01
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)丙酰胺
向Int12.03 (6-氯-N-(6-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1-苯并噻吩-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺)(53.0 mg)于甲苯(1.1 mL)和NMP(0.1 mL)的搅拌悬浮液中添加Int11.05((4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸)(62.6 mg)、粉末状磷酸钾一水合物(123 mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(11.9 mg)和Pd2dba3(6.65 mg),且将烧瓶脱气两次且用氩气回填。将混合物加热至回流持续1小时。将反应混合物过滤通过氨基相-硅胶柱且在真空下去除溶剂。进一步氨基相-硅胶层析得到30 mg标题化合物。
进一步,本发明的式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法,转化为本文所述的任何盐。类似地,本发明的式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法,转化为游离的化合物。
生物测定:增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCC HTB22;NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCC HTB-177;DU 145,非激素依赖性人前列腺癌细胞,ATCC HTB-81;HeLa-MaTu,人宫颈癌细胞,EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTu-ADR,耐多药的人宫颈癌细胞,EPO-GmbH, Berlin;HeLa-人宫颈肿瘤细胞,ATCC CCL-2;B16F10小鼠黑色素瘤细胞,ATCC CRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,HeLa-MaTu, HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度铺板于96孔多滴定板中的200μL补充10%胎牛血清的它们各自的生长培养基中。24小时之后,用结晶紫染色一板(零点板)的细胞(参见下文),同时将其它板的培养基替换为添加各种浓度(0μM,以及0.01至30μM的范围内;溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5%)的测试物质的新鲜培养基(200μL)。在测试物质存在的情况下将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞增殖:通过在室温下添加20μL/测量点的11%戊二醛溶液来固定细胞15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH 3.0)来染色细胞。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后,将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的10%乙酸溶液来溶解染料。在595nm的波长下通过光度法来测定消光度。通过将测量值针对零点板的消光度值(= 0%)和未处理的(0μm)细胞的消光度值(= 100%)归一化来计算细胞数量的变化(%)。通过4参数拟合法使用公司内部软件来测定IC50值。
本发明的化合物的特征在于HeLa细胞增殖测定(如上所述)中测定的以下IC50值:
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过由作为供体的铕标记的抗磷酸化丝氨酸/苏氨酸抗体至作为受体的用交联别藻蓝蛋白(SA-XLent)标记的链霉亲和素的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来实现。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-末端GST标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen, Karslruhe,Germany,目录号PV4071)。作为激酶反应的底物,使用生物素化的氨基酸序列PWDPDDADITEILG的肽(C-末端呈酰胺形式,购自Biosynthan GmbH, Berlin)。
为了测定,将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩溶液移取至黑色小体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中,添加2μL的Mps-1于测定缓冲液[0.1mM正钒酸钠,10mM MgCl2,2mM DTT,25mM Hepes(pH7.7),0.05%BSA,0.001%普罗尼克F-127]中的溶液,且将该混合物在22℃下孵育15分钟,以使测试化合物在激酶反应开始之前预结合至Mps-1。然后,通过添加3 µl 的16.7三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>在5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM=>在5μL测定体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应,且将所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。针对酶批次的活性调节测定中Mps-1的浓度,且适当选择以使测定在线性范围内,典型的酶浓度在约1nM(在5μL测定体积中的最终浓度)的范围内。通过添加3μL HTRF检测试剂的溶液(100mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM链霉亲和素-XLent [# 61GSTXLB,Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France],1.5nM抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Germany]来停止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时,以使磷酸化肽结合至抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。随后,通过测量从铕标记的抗磷酸化(Ser/Thr)抗体至链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此,在Viewlux TR-FRET读数器(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim, Germany)中测量在350nm下激发之后在620nm和665nm下的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux特定读数,其与在665nm和622nm下发射的传统比率类似,其中在计算比率之前从665nm信号中减去空白和Eu-供体串扰(crosstalk))视为磷酸化的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制,除了酶以外的所有其它测定组分= 100%抑制)。在相同微量滴定板上以20μM至1nM范围内的10个不同浓度(20 µM、6.7µM、2.2 µM、0.74 µM、0.25 µM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM和1 nM,在测定之前以100倍浓缩水平储备溶液通过连续1:3稀释制备的稀释液系列)测试测试化合物(对于各浓度取一式两份值),且使用内部软件通过4参数拟合法计算IC50值。
本发明的化合物的特征在于Mps-1激酶测定(如上所述)中测定的以下IC50值:
纺锤体组装检查点测定
纺锤体组装检查点确保有丝分裂期间染色体的正确分离。进入有丝分裂之后,染色体开始缩聚,其伴随组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3的丝氨酸10上的去磷酸化开始于后期且在末期的早期结束。因此,可将组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化用作细胞的有丝分裂的标记。诺考达唑(Nocodazole)是一种微管去稳定化物质。因此,诺考达唑干扰微管动力学且调动纺锤体组装检查点。细胞在有丝分裂的G2/M转换时停滞,且表现出组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化。Mps-1抑制剂对纺锤体组装检查点的抑制压倒诺考达唑存在的情况下的有丝分裂阻断,且细胞过早完成有丝分裂。通过在组蛋白H3的丝氨酸10上具有磷酸化的细胞的减少来检测该变化。该下降用作确定本发明的化合物诱导有丝分裂突破的能力的标记。
将人宫颈肿瘤细胞系HeLa (ATCC CCL-2)的培养细胞以2500个细胞/孔的密度铺板于384孔微量滴定板中的20 μl补充1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的Dulbeco氏培养基(w/o型酚红,w/o型丙酮酸钠,w 1000mg/mL葡萄糖,w吡哆醇)中。在37℃下孵育过夜之后,以0.1μg/mL的最终浓度将10 µl/孔诺考达唑添加至细胞。孵育24小时之后,使细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。添加以各种浓度(0μM,以及在0.005μM-10μM的范围内;溶剂DMSO的最终浓度为0.5%(v/v))溶解于二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物。在37℃下在测试化合物存在的情况下将细胞孵育4小时。此后,在4℃下使细胞在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中固定过夜,然后在室温下于0.1%(v/v)Triton XTM 100/PBS中透化20分钟,且在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。用PBS洗涤之后,将20 µl/孔的抗体溶液(抗磷酸化组蛋白H3克隆3H10,FITC;Upstate,目录号16-222;1:200稀释)添加至细胞,将其在室温下孵育2小时。此后,用PBS洗涤细胞且将20 µl/孔HOECHST 33342染料溶液(5μg/mL)添加至细胞,且在室温下于暗处将细胞孵育12分钟。用PBS洗涤细胞两次,然后用PBS覆盖,且在4℃下储存直至分析。用PerkinElmer OPERATM High-Content分析读取器获得图像。用来自Molecular Devices的图像分析软件MetaXpressTM利用细胞周期应用模块来分析图像。在该测定中,测量标记HOECHST33342和于丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3两者。HOECHST 33342标记DNA且用于计数细胞数量。于丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3的染色测定有丝分裂细胞的数量。在诺考达唑存在的情况下,Mps-1的抑制减少有丝分裂细胞的数量,指示不当的有丝分裂进程。通过四参数逻辑回归分析进一步分析原始测定数据,以测定各测试化合物的IC 50值。
因此,本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶,并且因此适合用于治疗或预防由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病,特别地,其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Mps-1介导,更特别地,其中由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移,例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤,和/或其转移。
体外代谢稳定性的测定
(包括肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)的计算)
通过将测试化合物以1 µM与0.5 mg/mL的蛋白浓度的肝微粒体于100 mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)(NaH2PO4 x H2O + Na2HPO4 x 2H2O)中的悬浮液在37℃下孵育来测定测试化合物的体外代谢稳定性。通过添加于磷酸盐缓冲液(pH7.4)中含有1.2 mg NADP、3 IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6 mg葡萄糖-6-磷酸酯和4.9 mg MgCl2的辅因子混合物来活化反应。孵育中的有机溶剂限于<0.2 %二甲基亚砜(DMSO)和<1%甲醇。在孵育期间,连续摇晃微粒体悬浮液且在2、8、16、30、45和60分钟时取等分试样,立即向其中添加等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜,随后以3000rpm离心15分钟且将上清液用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200HPLC系统进行分析。
从浓度-时间曲线测定测试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除率。连同其它参数肝脏血流、特定肝脏重量和微粒体蛋白含量,对于不同物种计算肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用以下参数值:肝脏血流- 1.3 L/h/kg (人), 2.1L/h/kg (狗), 4.2 L/h/kg (大鼠); 特定肝脏重量– 21 g/kg (人), 39 g/kg (狗), 32g/kg (大鼠);微粒体蛋白含量 – 40 mg/g。
用所述测定,仅反映微粒体的I期代谢,例如通常为通过细胞色素P450酶和黄素单加氧酶(FMO)的氧化还原反应以及通过酯酶的水解反应(酯和酰胺)。
本发明的化合物的特征在于下表中所示的大鼠、狗和人中的最大口服生物利用度(Fmax)的值(借助如上所述的肝微粒体测定):
序列表
<110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft
<120> 具有作为MPS-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类
<160> 1
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素化的氨基酸序列PWDPDDADITEILG的肽
<400> 1
Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly
1 5 10
Claims (17)
1.通式(I)的化合物:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物,
其中:
R1 代表苯基-或吡啶基-基团;
- 其被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
R6-(C1-C6-烷氧基)-、R6-O-、-C(=O)R6、-C(=O)O-R6、-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7、R6-S-、R6-S(=O)2-、-N(H)S(=O)2R6、-S(=O)2N(H)R6;且
- 其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-N(H)S(=O)2R8;
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
A 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
B 代表4-至6-元杂环;其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次:卤素-、-CN、-OH、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R3 代表氢原子;
R4 代表氢原子;
R5 代表氢原子或C1-C3-烷基-基团;
各R5a
独立地代表选自以下的基团:
卤素-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、
卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、–NR8R7、
R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-;
R6 代表选自以下的基团:
C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基;
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、- S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7;
R7 代表C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
R8 代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团;
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-;
或
R7和R8 与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下取代基相同或不同地取代一次或多次:卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团;
n、m、p,
彼此独立地代表整数0、1、2或3;
q 代表整数0、1、2或3;
且
t 代表整数0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物,其中:
t = 1;且
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
3.根据权利要求1的化合物,其中:
R2 选自:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
4.根据权利要求1的化合物,其中:
R2 代表:
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物,其中:
R1 代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点;
其中R6a是苯基-基团,其任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次:卤素-、甲基-、甲氧基-;且
其中R9代表选自以下的基团:C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10;其中R10代表氢原子或甲基-基团。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的化合物,其中:
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
7.根据权利要求的化合物1,其选自:
或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,或它们的混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,特别是其药学上可接受的盐,或它们的混合物,用于治疗或预防疾病。
9.权利要求1至7中任一项的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,特别是其药学上可接受的盐,或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
10.权利要求1至7中任一项的化合物,或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐,特别是其药学上可接受的盐,或它们的混合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
11.根据权利要求8、9或10的用途,其中所述疾病是由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病,特别地,其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Mps-1介导,更特别地,其中由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移,例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤,和/或其转移。
12.制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(5)的中间体化合物:
其中R1、R3、R4和R5如权利要求1至7中任一项所定义;
与通式(5a)的芳基化合物反应:
其中R2如权利要求1至7中任一项所定义,且Y代表离去基团,包括卤素原子、三氟甲基磺酰基氧基和九氟丁基磺酰基氧基基团,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1至7中任一项所定义。
13.制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(7)的中间体化合物:
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1至7中任一项所定义,且R1a是在对位键合-NH2取代基的苯基,
与通式(7a)的化合物反应:
其中R1b-X代表
其中R9和R6a如权利要求1至7中任一项所定义,且X是合适的官能团,经由所述官能团,R1b-X化合物(7a)的R1b可以经由偶联反应偶联至与化合物(7)的苯基R1a键合的-NH2取代基上,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1至7中任一项所定义。
14.制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物的方法,在所述方法中,使通式(4)的中间体化合物:
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1至7中任一项所定义,且Y代表离去基团,包括卤素原子、三氟甲基磺酰基氧基和九氟丁基磺酰基氧基基团,
与通式(4a)的化合物反应:
其中R1如权利要求1至7中任一项所定义,且Z代表硼酸或硼酸酯,
由此提供通式(I)的化合物:
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1至7中任一项所定义。
15.如权利要求12至14中任一项所定义的通式(4)、(4a)、(5a)、(7a)或(7)的中间体化合物。
16.根据权利要求15的中间体化合物,所述中间体化合物的特征在于式(5a):
其中:
R2代表:
其中*指示所述基团与Y的连接点;
R5a 代表选自以下的基团:
F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-;且
Y代表离去基团,包括卤素原子、三氟甲基磺酰基氧基和九氟丁基磺酰基氧基基团。
17.根据权利要求15的中间体化合物,所述中间体化合物的特征在于式(5a):
其中:
R2代表:
其中*指示所述基团与Y的连接点;
R5a 代表甲氧基- 基团;且
Y代表离去基团,包括溴、氯和碘原子,和三氟甲基磺酰基氧基和九氟丁基磺酰基氧基基团。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13170978 | 2013-06-07 | ||
EP13170978.4 | 2013-06-07 | ||
EP13186298 | 2013-09-27 | ||
EP13186298.9 | 2013-09-27 | ||
PCT/EP2014/061416 WO2014195276A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-06-03 | Substituted triazolopyridines having activity as mps-1 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105431435A true CN105431435A (zh) | 2016-03-23 |
Family
ID=50877309
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480043932.2A Pending CN105431435A (zh) | 2013-06-07 | 2014-06-03 | 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160264568A1 (zh) |
EP (1) | EP3004093A1 (zh) |
JP (1) | JP2016527193A (zh) |
CN (1) | CN105431435A (zh) |
CA (1) | CA2914521A1 (zh) |
HK (1) | HK1222849A1 (zh) |
WO (1) | WO2014195276A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS56034B1 (sr) * | 2013-06-11 | 2017-09-29 | Bayer Pharma AG | Derivati prolekova supstituisanih triazolopiridina |
CN114592061A (zh) | 2015-04-17 | 2022-06-07 | 荷兰转化研究中心有限责任公司 | 用于ttk抑制剂化疗的预后生物标记 |
EP3956330A4 (en) | 2019-04-18 | 2023-01-18 | The Johns Hopkins University | SUBSTITUTED 2-AMINO-PYRAZOLYL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5A]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101563089A (zh) * | 2006-10-10 | 2009-10-21 | 英菲尼提制药公司 | 作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯 |
WO2012143329A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Triazolopyridines |
CN102858768A (zh) * | 2009-11-30 | 2013-01-02 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代三唑并吡啶 |
CN103080101A (zh) * | 2010-05-17 | 2013-05-01 | 阵列生物制药公司 | 作为gpr119调节剂的哌啶基取代的内酰胺 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57144234A (en) * | 1981-03-03 | 1982-09-06 | Sagami Chem Res Center | 1-halophenyl-2-oxy-1-alkanone acetal |
US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
US7105544B2 (en) * | 2001-07-05 | 2006-09-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted alkyl amido piperidines |
EP2054418B1 (en) * | 2006-07-06 | 2011-11-09 | Array Biopharma Inc. | Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
TWI453207B (zh) * | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
TW201204723A (en) * | 2010-06-22 | 2012-02-01 | Fovea Pharmaceuticals | Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application |
NZ703020A (en) * | 2012-07-10 | 2017-08-25 | Bayer Pharma AG | Method for preparing substituted triazolopyridines |
-
2014
- 2014-06-03 US US14/896,429 patent/US20160264568A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-03 CA CA2914521A patent/CA2914521A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-03 JP JP2016517262A patent/JP2016527193A/ja active Pending
- 2014-06-03 CN CN201480043932.2A patent/CN105431435A/zh active Pending
- 2014-06-03 EP EP14727536.6A patent/EP3004093A1/en not_active Withdrawn
- 2014-06-03 WO PCT/EP2014/061416 patent/WO2014195276A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-09-20 HK HK16111004.3A patent/HK1222849A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101563089A (zh) * | 2006-10-10 | 2009-10-21 | 英菲尼提制药公司 | 作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯 |
CN102858768A (zh) * | 2009-11-30 | 2013-01-02 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代三唑并吡啶 |
CN103080101A (zh) * | 2010-05-17 | 2013-05-01 | 阵列生物制药公司 | 作为gpr119调节剂的哌啶基取代的内酰胺 |
WO2012143329A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Triazolopyridines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
E. CAMPAIGNE, B. G. HEATON: "Sulfur heterocycles from the ring closure of bisarylalkyl disulfides", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1222849A1 (zh) | 2017-07-14 |
CA2914521A1 (en) | 2014-12-11 |
US20160264568A1 (en) | 2016-09-15 |
WO2014195276A1 (en) | 2014-12-11 |
JP2016527193A (ja) | 2016-09-08 |
EP3004093A1 (en) | 2016-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI725266B (zh) | Fgfr4抑制劑、其製備方法與藥學上的應用 | |
RU2701517C2 (ru) | Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы | |
KR102134204B1 (ko) | 신규 화합물 | |
RU2702906C2 (ru) | Птеридины в качестве fgfr ингибиторов | |
CN103370314B (zh) | 作为用于治疗癌症疾病的fgfr激酶抑制剂的取代苯并吡嗪衍生物 | |
JP6067725B2 (ja) | Fgfrキナーゼモジュレーターとしてのキノリン | |
JP4280442B2 (ja) | イミダゾ[1,2a]ピリジンおよびピラゾロ[2,3a]ピリジン誘導体 | |
CN104024233B (zh) | 通过fgfr激酶的抑制抗癌的苯并吡嗪类化合物 | |
KR102007056B1 (ko) | 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸 | |
CN103119045B (zh) | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 | |
TW202122387A (zh) | Mta協同性之prmt5抑制劑 | |
CN109195972A (zh) | 作为ret激酶抑制剂的杂环化合物 | |
TW201720809A (zh) | 轉染過程重排之抑制劑 | |
JP6427197B2 (ja) | Erkの阻害剤および使用方法 | |
KR20140096033A (ko) | 신규 화합물 | |
CN105848723A (zh) | 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 | |
CN104837841A (zh) | 用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶 | |
CN105246891A (zh) | 用于治疗癌症的新化合物 | |
CN103402520A (zh) | 具有取代基的咪唑并喹啉衍生物 | |
CN104781260A (zh) | 用于治疗过度增殖性障碍的取代的吲唑-吡咯并嘧啶 | |
CN107708699A (zh) | 肿瘤生物标志物及其应用 | |
CN103687852B (zh) | 2-氨基-3-(咪唑-2-基)-吡啶-4-酮衍生物及其作为vegf受体激酶抑制剂的用途 | |
CN104603136A (zh) | 制备取代的三唑并吡啶的方法 | |
CN105431435A (zh) | 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类 | |
CN105408332A (zh) | 取代的三唑并吡啶类 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1222849 Country of ref document: HK |
|
AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20180608 |
|
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1222849 Country of ref document: HK |