CN103080101A

CN103080101A - 作为gpr119调节剂的哌啶基取代的内酰胺

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Publication number: CN103080101A
Application number: CN2011800291586A
Authority: CN
Inventors: T.D.埃彻; J.R.本西克; K.R.康德罗斯基; J.B.费尔; J.P.费希尔; R.J.辛克林; S.A.普拉特; A.辛格; T.M.特纳; S.A.博伊德
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2010-05-17
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2013-05-01
Also published as: RU2012154308A; AR081197A1; KR20130113948A; CL2012003211A1; CO6670520A2; JP2013530947A; BR112012029395A2; CR20120642A; WO2011146335A1; AU2011256455A1; ZA201209605B; UY33392A; SG185615A1; US8754226B2; MX2012013465A; US20130158009A1; CA2799779A1; EP2571864A1; IL223092A0; TW201141849A

Abstract

式I化合物及其药学上可接受的盐是GPR119调节剂并适用于治疗或预防疾病，所述疾病如但不限于：2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖症、血脂异常以及相关病状，其中X¹、X²、L、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁷、R⁹、R^9a以及n具有说明书中给出的含义。

Description

作为GPR119调节剂的哌啶基取代的内酰胺

技术领域

本发明涉及新型化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体来说，本发明涉及是GPR119调节剂并用于治疗或预防疾病的某些哌啶基取代的内酰胺，所述疾病如但不限于2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖症、血脂异常以及相关病状。此外，所述化合物在哺乳动物中用于减少食物摄取，减少体重增加以及增加饱腹感。

背景技术

糖尿病通过升高的空腹血糖水准≥126mg/dL或口服葡萄糖耐量测试后血糖水准≥200mg/dL来诊断。糖尿病伴随烦渴、多食和多尿的经典症状(TheExpert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care，1998，21，S5-19)。糖尿病的两种主要形式中，胰岛素依赖性糖尿病(I型)占糖尿病群体的5-10％。I型糖尿病特征为胰脏中几乎全部β细胞损失和很少或没有循环胰岛素。非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)是更常见的糖尿病形式。2型糖尿病是从肌肉、脂肪和肝中胰岛素抵抗的组合以及从胰脏中部分β细胞损失发展而来的慢性代谢性疾病。疾病随着胰脏不能分泌足以克服此类抵抗的胰岛素而进展。未受控的2型糖尿病伴随心脏病、中风、神经病变、视网膜病和肾病以及其它疾病的增加风险。

肥胖症是特征为身体中高水准脂肪组织的医学病状。体重指数通过用体重除以身高的平方来计算(BMI＝kg/m²)，其中BMI≥30的人被认为是肥胖并建议医疗介入(For the Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of theAmerican College of Physicans.Pharmacological and surgical management ofobesity in primary care：a clinical practice guideline from the American Collegeof Physicians.Ann Intern Med，2005，142，525-531)。肥胖症的主要原因是增加的能量摄入并缺乏体力活动以及遗传倾向。肥胖症导致许多疾病增加的风险，包括但不限于糖尿病、心脏病、中风、痴呆、癌症以及骨关节炎。

当哺乳动物中发现一组风险因数时，存在代谢综合征(Grundy，S.M.；Brewer，H.B.Jr；等Circulation，2004，109，433-438)。腹部肥胖症、血脂异常、高血压以及胰岛素抵抗在该疾病中占优势。类似于肥胖症，代谢综合征缘于增加的能量摄取、缺乏体力活动和衰老。主要关注在于该病状可以导致冠状动脉疾病和2型糖尿病。

临床上，存在许多目前用于降低2型糖尿病患者血糖的治疗。二甲双胍(De Fronzo，R.A.；Goodman，A.M.N.Engl.J.Med.，1995，333，541至549)和PPAR激动剂(Wilson，T.M.，等.，J.Med.Chem.，1996，39，665-668)通过改善葡萄糖在细胞中的利用而部分缓解胰岛素抵抗。已经显示磺酰尿素治疗(Blickle，JF.Diabetes Metab.200632，113-120)通过影响胰KATP通道而促进胰岛素分泌；然而，胰岛素增加不是葡萄糖依赖性的，并且这种治疗可以导致低血糖。最近批准的DPP4抑制剂和GLP-1模拟物通过肠降血糖素机制促进β细胞分泌胰岛素，并且这些药剂的施用导致胰岛素以葡萄糖依赖性方式释放(Vahl，T.P.，D′Alessio，D.A.，Expert Opinion on Invest.Drugs，2004，13，177-188)。然而，即使用这些较新的治疗，难以根据美国糖尿病协会推荐的指导原则实现2型糖尿病患者中血糖水准的精确控制。

GPR119是在胰岛β细胞和GI道的内分泌K和L细胞中优势表达的Gs偶联受体。在肠中，该受体由内源性脂质衍生配体例如油酰乙醇胺启动(Lauffer，L.M.，等，Diabetes，2009，58，1058-1066)。GPR119被激动剂启动时，内分泌细胞释放肠激素胰高血糖素样肽1(GLP-1)、糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和肽YY(PYY)及其它。GLP-1和GIP具有多种对于控制血糖水准重要的作用机制(Parker，H.E.，等.，Diabetologia，2009，52，289-298)。这些激素的一个作用是结合β细胞表面上的GPCR，导致细胞内c-AMP水准升高。该升高导致胰脏葡萄糖依赖性释放胰岛素(Drucker，D.J.J.Clin.Investigation，2007，117，24-32；Winzell，M.S.Pharmacol.and Therap.2007，116，437-448)。此外，已经显示GLP-1和GIP在体内糖尿病动物模型和体外人β细胞中增加β细胞增殖并降低凋亡速率(Farilla，L.；等.，Endocrinology，2002，143，4397-4408；Farilla，L.；等.，Endocrinology，2003，1445149-5158；和Hughes，T.E.，Current Opin.Chem.Biol.，2009，13，1-6)。目前基于GLP-1机制的疗法，例如西他列汀和

(艾塞那肽(exenatide))，已经在临床上被证明改善2型糖尿病患者的葡萄糖控制。

GPR119受体也在胰岛β细胞上表达。GPR119激动剂可以结合胰脏GPR119受体并引起细胞c-AMP水准的升高，符合Gs偶联GPCR信号传导机制。然后，增加的c-AMP以葡萄糖依赖性方式释放胰岛素。GPR119激动剂通过直接作用于胰脏而增强葡萄糖依赖性胰岛素释放的能力已经在体外和体内得到证明(Chu Z.，等.，Endocrinology 2007，148：2601-9)。肠降血糖素激素在肠内的释放作用和直接结合至胰脏受体的这种双重机制可以提供GPR119激动剂超越治疗糖尿病的目前疗法的优势。

GPR119激动剂通过增加PYY释放还可以有益于治疗与糖尿病相关的许多并存病，并在糖尿病不存在时治疗这些疾病。还已经报导PYY_3-36的施用减少动物食物摄取(Batterham，R.L.，等.，Nature，2002，418，650-654)，增加人的饱腹感并减少人的食物摄取(Batterham，R.L.，等.，Nature，2002，418，650-654)，增加休息机体代谢(Sloth B.，等.，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2007，292，E1062-1068和Guo，Y.，等，Obesity，2006，14，1562-1570)，增加脂肪氧化(Adams，S.H.，等.，J.Nutr.，2006，136，195-201和van den Hoek，A.M.，等，Diabetes，2004，53，1949-1952)，增加甲状腺激素活性，并提高脂联素水准。因此，由GPR119激动剂引起的PYY释放可以有益于治疗代谢综合征和肥胖症。

几类小分子GPR119激动剂是已知的(Fyfe，M.T.E.等.，Expert Opin.Drug.Discov.，2008，3(4)：403-413；Jones，R.M.，等.，Expert Opin.Ther.Patents，2009，19(10)，1339-1359)。

然而，依然需要用于治疗或预防糖尿病、血脂异常、糖尿病并发症和肥胖症的化合物和方法。

发明内容

目前已经发现，某些新型哌啶基取代的内酰胺是GPR119调节剂，并用于治疗2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢综合征、肥胖症、血脂异常以及相关病状。

因此，本发明的一个方面提供了具有通式I的化合物

及其药学上可接受的盐，其中X¹、X²、L、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁷、R⁹、R^9a以及n如本文定义。在式I的一个实施方案中，R^6a是氢，并且R⁹和R^9a是氢。

本发明另一方面提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明另一方面提供了治疗哺乳动物中疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症，所述方法包括给有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一方面提供了式I化合物在治疗选自2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症的疾病或病状中的用途。

本发明另一方面提供了用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一方面提供了用于制备式I化合物的中间体。在一个实施方案中，某些式I化合物可用作用于制备其它式I化合物的中间体。

本发明另一方面包括本文描述的化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。

具体实施方式

本发明一个实施方案提供了通式I的化合物

及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

L是O或NR^x；

R^x是H或(1-3C)烷基；

X¹是N或CR¹，且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；

R⁵是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基、苯基磺酰基、CN、Br、CF₃、三唑基、(1-4C)烷氧基羰基、R^xR^yNHC(-O)-、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基和任选被(1-3C)烷基取代的四唑基；

或者当X¹是CR¹且X²是CR²时，那么R⁴和R⁵任选地与它们连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子并且任选被氧代基取代的5-6元饱和杂环，其中S存在时任选被氧化；

R^x和R^y独立地为任选被OH取代的(1-4C)烷基，或

R^x和R^y与它们连接的原子一起形成任选被OH取代的5-6元饱和氮杂环；

R⁶是H、OH或甲基；

R^6a是H或甲基；

R⁷是具有以下结构的基团

A¹是N或CR^a；

A²是N或CR^b；

A³是N或CR^c；

A⁴是N或CR^d，

其中A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个是N，并且A¹、A²、A³和A⁴中的不超过两个可以是N；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；

R^6a是氢；

R⁸选自氢、卤素、CF₃、CN、(1-10C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和二(1-3C)烷基氨甲酰基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代；R⁹和R^9a独立地为氢或甲基；且

n是1、2或3。

本发明一个实施方案提供了通式I化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：

L是O或NR^x；

R^x是H或(1-3C)烷基；

X¹是N或CR¹且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；

R⁵是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基-、苯基磺酰基-、CN、Br、CF₃、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任选被(1-3C)烷基取代的四唑基；

或当X¹是CR¹且X²是CR²时，那么R⁴和R⁵任选地与它们连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子并且任选被氧代基取代的5-6元饱和杂环，其中S存在时任选被氧化；

R⁶是H或OH；

R^6a是H；

R⁷是具有以下结构的基团：

A¹是N或CR^a；

A²是N或CR^b；

A³是N或CR^c；

A⁴是N或CR^d；

其中A¹、A²、A³和A⁴的至少一个是N，并且A¹、A²、A³和A⁴中的不超过两个可以是N；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；

R⁸选自氢、卤素、CF₃、CN、(1-10C)烷基、羟基(1-6C)烷基-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代；

R⁹和R^9a是氢；并且

n是1、2或3。

在一个实施方案中，n是1或3。

在式I的一个实施方案中，n是1。

在式I的一个实施方案中，n是2。

在式I的一个实施方案中，n是2，条件是R¹、R²、R³和R⁴的至少两个不是H。

在式I的一个实施方案中，n是3。

在式I的一个实施方案中，L是O。

在式I的一个实施方案中，L是NR^x。

在一个实施方案中，L是NH。

在一个实施方案中，L是N(1-3C)烷基。具体实例包括NMe和NEt。

在一个实施方案中，R¹是H、F、Cl或CF₃。

在一个实施方案中，R¹是H、F或Cl。

在一个实施方案中，R¹是H。

在一个实施方案中，R¹是F。

在一个实施方案中，R¹是Cl。

在一个实施方案中，R¹是CF₃。

在一个实施方案中，R²是H、F或Me。

在一个实施方案中，R²是H。

在一个实施方案中，R²是F。

在一个实施方案中，R²是Me。

在一个实施方案中，R³是H、F、Cl或CF₃。

在一个实施方案中，R³是H。

在一个实施方案中，R³是F。

在一个实施方案中，R³是Cl。

在一个实施方案中，R³是CF₃。

在一个实施方案中，R⁴是H、Me、F或Cl。

在一个实施方案中，R⁴是H。

在一个实施方案中，R⁴是Me。

在一个实施方案中，R⁴是F。

在一个实施方案中，R⁴是Cl。

在式I的一个实施方案中，式I的残基：

其中波形线代表式I中残基的连接点，选自其中X¹是CR¹且X²是CR²的残基，使得该残基可以表示为：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如对式I所定义的。在式I的一个实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。

在一个实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、F、Cl、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。

在式I的一个实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、(1-6C)烷基、CF₃和卤素。

在一个实施方案中，R¹和R²独立地选自H、F和Cl，并且R³和R⁴独立地选自H、Me、F、Cl和CF₃。

在一个实施方案中，R¹是H或F，R²是H、F或Cl，R³是H、F或CF₃，且R⁴是H、Me、F或Cl。

在一个实施方案中，R¹、R²和R⁴是H，且R³是F。

在一个实施方案中，R¹和R³是F，且R²和R⁴是H。

在一个实施方案中，R¹和R⁴是H，且R²和R³是F。

在一个实施方案中，R¹和R⁴是H，R²是Cl和R³是F。

在一个实施方案中，R¹和R⁴是H，R²是Me和R³是F。

在一个实施方案中，R¹、R²和R⁴是H，且R³是CF₃。

在一个实施方案中，R¹、R²和R³是H，且R⁴是F。

在一个实施方案中，R¹、R²和R³是H，且R⁴是Cl。

在一个实施方案中，R¹是F，R²和R³是H，且R⁴是Me。

在式I的一个实施方案中，式I的残基：

其中波形线代表式I中残基的连接点，选自其中X¹是N且X²是CR²的残基，使得该残基可以表示为：

其中R²、R³、R⁴和R⁵如对式I所定义的。在一个实施方案中，R²、R³和R⁴独立地选自H、F、Cl、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。在一个实施方案中，R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、CF₃和(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素和(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R²、R³和R⁴独立地选自H、F、Cl和Me。在一个实施方案中，，R²、R³和R⁴独立地选自H或Cl。在一个实施方案中，R²是H。在一个实施方案中，R³是H。在一个实施方案中，R³是Cl。在一个实施方案中，R⁴是H。在一个实施方案中，R²、R³和R⁴各自是H。在一个实施方案中，R²和R⁴是H，且R³是Cl。

在式I的一个实施方案中，式I的残基：

其中波形线代表式I中残基的连接点，选自其中X¹是CR¹且X²是N的残基，使得该残基可以表示为：

其中R¹、R³、R⁴和R⁵如对式I所定义的。在一个实施方案中，R¹、R³和R⁴独立地选自H、F、Cl、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。在一个实施方案中，R¹、R³和R⁴独立地选自H、卤素、CF₃和(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R¹、R³和R⁴独立地选自H、卤素和(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R¹、R³和R⁴独立地选自H、F、Cl和Me。在一个实施方案中，R¹、R³和R⁴独立地选自H或Cl。在一个实施方案中，R¹是H。在一个实施方案中，R³是H。在一个实施方案中，R³是Cl。在一个实施方案中，R⁴是H。在一个实施方案中，R¹、R³和R⁴各自是H。

在一个实施方案中，式I的残基：

其中波形线代表式I中残基的连接点，选自其中X¹和X²是N的残基，使得该残基可以表示为：

其中R³、R⁴和R⁵如对式I所定义的。在一个实施方案中，R³和R⁴是氢。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR¹且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；并且R⁵是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基-、苯基磺酰基-、CN、Br、CF₃、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任选被(1-3C)烷基取代的四唑基。

在式I的一个实施方案中，X¹是CR¹，X²是CR²，且R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中杂环任选被氧代基取代，并且S任选被氧化。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的6元氧环。在一个实施方案中，式I的残基：

其中波形线代表式I中残基的连接点，具有以下结构：

其中R¹、R²和R³独立地选自H、卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R¹、R²和R³独立地选自H、F、Cl、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。在一个实施方案中，R¹、R²和R³独立地选自H、F、Me或CF₃。在一个实施方案中，R¹是H或F。在一个实施方案中，R²是H或Me。在一个实施方案中，R³是H、F或CF₃。在一个实施方案中，R¹、R²和R³是H。

在式I的一个实施方案中，X¹是CR¹，X²是CR²，且R⁴和R⁵与它们连接的原子一起形成具有被氧化的环S原子的5元杂环。在一个实施方案中，式I的残基：

具有结构：

其中R¹、R²和R³独立地选自H、卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R¹、R²和R³独立地选自H、F、Cl、CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。在一个实施方案中，R¹、R²和R³独立地选自H、F、Me或CF₃。在一个实施方案中，R¹是H或F。在一个实施方案中，R²是H或Me。在一个实施方案中，R³是H、F或CF₃。在一个实施方案中，R¹是F，且R²和R³是H。在一个实施方案中，R¹、R²和R³是H。

在式I的一个实施方案中，R⁵选自(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、环丙基甲基磺酰基和苯基磺酰基(C₆H₅SO₂-)。

在一个实施方案中，R⁵是(1-3C)烷基磺酰基。实例包括CH₃SO₂-和CH₃CH₂SO₂-、CH₃CH₂CH₂SO₂-和(CH₃)₂CHSO₂-。具体实例包括MeSO₂-和EtSO₂-。在一个实施方案中，R⁵是MeSO₂-。在一个实施方案中，R⁵是EtSO₂-。

在一个实施方案中，R⁵是(3-6C)环烷基磺酰基。实例是(环丙基)SO₂-。

在一个实施方案中，R⁵是可由以下结构表示的环丙基甲基磺酰基：

在一个实施方案中，R⁵是苯基磺酰基(C₆H₅SO₂-)。

在一个实施方案中，R⁵选自CN、Br和CF₃。

在一个实施方案中，R⁵是CN。

在一个实施方案中，R⁵是Br。

在一个实施方案中，R⁵是CF₃。

在一个实施方案中，R⁵是任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基。在一个实施方案中，R⁵是任选被甲基取代的噁二唑基。在一个实施方案中，R⁵是1，3，4-任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基。R⁵的具体实例是具有以下结构的基团：

在一个实施方案中，R⁵是任选被(1-3C)烷基取代的四唑基。在一个实施方案中，R⁵是任选被甲基取代的四唑基。R⁵的具体实例包括具有以下结构的基团：

在一个实施方案中，R⁵是三唑基。R⁵的具体实例是具有以下结构的1，2，4-三唑-1-基：

在一个实施方案中，R⁵是(1-4C)烷氧基羰基。R⁵的具体实例是甲氧基羰基(CH₃OC(＝O)-)。

在一个实施方案中，R⁵是R^xR^yNHC(＝O)-。在一个实施方案中，R^x和R^y独立地为任选被OH取代的(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R^x和R^y独立地为甲基、乙基或2-羟基乙基。R⁵的具体实例是以下结构：

在一个实施方案中，R⁵是R^xR^yNHC(＝O)-，其中R^x和R^y与它们连接的原子一起形成任选被OH取代的5-6元饱和氮杂环。R⁵的具体实例是以下结构：

具有以下结构的基团的具体实例

包括以下结构：

在式I的一个实施方案中，R⁶是H。

在式I的一个实施方案中，R⁶是OH。

在式I的一个实施方案中，R⁶是甲基。

在式I的一个实施方案中，R^6a是H。

在式I的一个实施方案中，R^6a是甲基。

在式I的一个实施方案中，R⁶和R^6a都是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁶和R^6a都是甲基。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有以下结构的基团：

其中A¹是CR^a，A²是CR^b，A³是CR^c，且A⁴是N，使得R⁷是具有式R^7a的基团

其中R⁸如对式I所定义的，并且R^a、R^b和R^c独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c独立地选自氢、卤素、(1-4C)烷基和CN。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c独立地选自氢、卤素和(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c中的至少一个是氢。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c中的两个是氢，另一个选自氢、甲基、Cl、F和CN。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c中的两个是氢，另一个选自氢、甲基和Cl。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c中的两个是氢且另一个是氟代。在一个实施方案中，R^a、R^b和R^c各自是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有以下结构的基团：

其中A¹是N，A²是CR^b，A³是CR^c，且A⁴是N，使得R⁷是具有式R^7b的基团：

其中R⁸如对式I所定义的，并且R^b和R^c独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN。在基团R^7b的一个实施方案中，R^b和R^c中的一个是氢并且另一个选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN。在基团R^7b的一个实施方案中，R^b和R^c中的一个是氢并且另一个选自氢和(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R^b和R^c都是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有以下结构的基团：

其中A¹是CR^a，A²是N，A³是CR^c，并且A⁴是N，使得R⁷是具有式R^7c的基团：

其中R⁸如对式I所定义的，并且R^a和R^c独立地选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基和CN。在一个实施方案中，R^a和R^c中的一个是氢并且另一个选自氢、卤素、CN和(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R^a和R^c中的一个是氢并且另一个选自氢、Cl、CN和甲基。在一个实施方案中，R^a和R^c各自是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有以下结构的基团：

其中A¹是CR^a，A²是CR^b，A³是N，并且A⁴是N，使得R⁷是具有式R^7b的基团：

其中R⁸如对式I所定义的，并且R^a和R^b独立地选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基和CN。在一个实施方案中，R^a和R^b中的一个是氢并且另一个选自氢和(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R^a和R^b中的一个是氢并且另一个选自氢和甲基。在一个实施方案中，R^a和R^b各自是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有以下结构的基团：

其中A¹是CR^a，A²和A³是N，并且A⁴是CR⁴，使得R⁷是具有的基团R^7e：

其中R⁸如对式I所定义的，并且R^a和R^d独立地选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基和CN。在一个实施方案中，R^a和R^d中的一个是氢并且另一个选自氢和(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R^a和R^d中的一个是氢并且另一个选自氢和甲基。在一个实施方案中，R^a和R^d各自是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁸是氢。

在式I的一个实施方案中，R⁸是卤素。在一个实施方案中，R⁸选自Cl、Br和I。在一个实施方案中，R⁸是Cl。

在式I的一个实施方案中，R⁸是CF₃。

在式I的一个实施方案中，R⁸是CN。

在式I的一个实施方案中，R⁸是(1-10C)烷基。在一个实施方案中，R⁸选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、庚基和癸基。在一个实施方案中，R⁸是庚基或癸基。在一个实施方案中，R⁸选自(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R⁸选自甲基和乙基。在一个实施方案中，R⁸是甲基。在一个实施方案中，R⁸是乙基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R⁸选自2-羟基丙-2-基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和羟基甲基。在一个实施方案中，R⁸选自2-羟基丙-2-基、1-羟基乙基和2-羟基乙基。在一个实施方案中，R⁸是2-羟基丙-2-基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是(1-6C)烷氧基。在式I的一个实施方案中，R⁸是甲氧基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是(1-6C烷基)硫烷基。在式I的一个实施方案中，R⁸是CH₃S-。

在式I的一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自F、Cl、甲基、乙基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R⁸是任选被所述取代基之一取代的苯基。在一个实施方案中，R⁸是苯基或甲基苯基，例如苯基或2-甲基苯基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代。

在式I的一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自F、Cl、甲基、乙基和CF₃的一个或多个取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，R⁸是吡啶基。在一个实施方案中，R⁸是吡啶-2-基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的嘧啶基。在一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自F、Cl、甲基、乙基和CF₃的一个或多个取代基取代的嘧啶基。在一个实施方案中，R⁸是嘧啶基。在一个实施方案中，R⁸是嘧啶-2-基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的吡唑基。在式I的一个实施方案中，R⁸是任选被独立地选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的吡唑基。在一个实施方案中，R⁸是任选被甲基取代的吡唑基。在一个实施方案中，R⁸是吡唑基或甲基吡唑基。在一个实施方案中，R⁸是1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基或吡唑-4-基。

在一个实施方案中，R⁸是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述吡唑基任选被独立地选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代。

在一个实施方案中，R⁸是二(1-3C)烷基氨甲酰基。在一个实施方案中，R⁸是(CH₃)₂NC(＝O)-。

在式I的一个实施方案中，R⁸是H、F、Cl、Br、I、CF₃、CN、甲基、乙基、异丙基、丁基、庚基、癸基、2-羟基丙-2-基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、羟基甲基、甲氧基、CH₃S-、苯基、2-甲基苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、吡唑-4-基或(CH₃)₂NC(＝O)-。

在式I的一个实施方案中，R⁸是H、F、Cl、Br、I、CF₃、CN、甲基、乙基、异丙基、丁基、庚基、癸基、2-羟基丙-2-基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基、CH₃S-、苯基、2-甲基苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基或吡唑-4-基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是H、卤素或(1-10C)烷基。

在式I的一个实施方案中，R⁸是CF₃、CN、羟基(1-6C)烷基-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基、任选被独立地选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的嘧啶基、或任选被独立地选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的吡唑基。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7a的基团：

其中R^a、R^b和R^c的两个是氢并且另一个选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；并且R⁸是卤素、CN、CF₃、(1-10C烷基)、羟基(1-6C)烷基、二(1-4C)烷基氨基羰基、或任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7a的基团，其中R^a、R^b和R^c的两个是氢并且另一个选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；并且R⁸是卤素、CF₃、(1-10C烷基)、羟基(1-6C)烷基、或任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7a的基团，其中R^a、R^b和R^c的两个是氢并且另一个选自氢、Cl和(1-4C)烷基；并且R⁸是F、Cl、CN、CF₃、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、(CH₃)₂NC(＝O)-或苯基。在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7a的基团，其中R^a、R^b和R^c的两个是氢并且另一个选自氢、Cl和(1-4C)烷基；并且R⁸是F、CF₃、乙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基或苯基。

基团R^7a的具体实例包括以下结构：

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7b的基团：

其中R^b和R^c中的一个是氢并且另一个选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；并且R⁸是氢、卤素、CF₃、CN、(1-10C烷基)、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7b的基团，其中R^b和R^c中的一个是氢并且另一个选自氢和(1-4C)烷基；并且R⁸是H、CF₃、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、异丙基、丁基、庚基、癸基、2-羟基丙-2-基、甲氧基、CH₃S-、2-甲基苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基或吡唑-4-基。

基团R^7b的具体实例包括以下结构：

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7c的基团：

其中R^a和R^c中的一个是氢并且另一个是H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；并且R⁸选自氢、卤素、CF₃、(1-10C)烷基、(1-6C)烷氧基、或任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7c的基团，其中R^a和R^c中的一个是氢并且另一个是H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；并且R⁸选自氢、卤素、CF₃、(1-10C)烷基、或任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7c的基团，其中R^a和R^c中的一个是氢并且另一个是H、Cl或CN；并且R⁸是H、(1-4C)烷基、Cl、Br、CN、甲氧基、或任选被(1-4C)烷基取代的苯基。在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7c的基团，其中R^a和R^c中的一个是氢并且另一个是H、Cl或CN；并且R⁸是H、(1-4C)烷基、Cl、Br、CN、或任选被(1-4C)烷基取代的苯基。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7c的基团，其中R^a和R^c中的一个是氢并且另一个是H、Cl或CN；并且R⁸是H、乙基、异丙基、Cl、Br、CN或甲基苯基。

基团R^7c的具体实例包括以下结构：

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7d的基团：

R^7d

其中R^a和R^b中的一个是氢并且另一个是H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；并且R⁸是卤素。

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7d的基团，其中R^a和R^b都是氢，且R⁸是卤素。

基团R^7d的具体实例包括以下结构：

在式I的一个实施方案中，R⁷是具有式R^7e的基团：

其中R^a和R^d是H，并且R⁸是CF₃或(1-10C)烷基。R^7e的具体实例包括以下结构：

在式I的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。在式I的一个实施方案中，R⁹和R^9a是甲基。

在一个实施方案中，以下化合物排除在式I之外：(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮；3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-(2-羟基-乙基)吡啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮；(S)-1-(1-(6-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-((2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-2-酮；(S)-5-氯代-2-(4-(3-((6-(环丙基磺酰基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟腈；和(3S)-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-3-((2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡咯烷-2-酮。

在实施方案中，式I化合物包括式IA化合物

及其药学上可接受的盐，其中：

L是O或NR^x；

R^x是H或(1-3C)烷基；

X¹是N或CR¹，并且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；

R⁵是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基、苯基磺酰基、CN、Br、CF₃、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基、或任选被(1-3C)烷基取代的四唑基；

R⁶是H或OH；

R^6a是H；

R⁷是具有以下结构的基团

A¹是N或CR^a；

A²是N或CR^b；

A³是N或CR^c；

A⁴是N或CR^d，

其中A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个是N，并且A¹、A²、A³和A⁴的不超过两个可以是N；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN，其中R^a、R^b、R^c和R^d的仅一个可以是CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN，剩余的是氢；

R⁸选自氢、卤素、CF₃、CN、(1-10C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基的每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代；

R⁹和R^9a是氢；并且

n是1、2或3。

要理解，根据本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以作为异构体的混合物例如外消旋或非对映体混合物制备和分离，或者以对映体或非对映体纯的形式。预期本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体及其混合物例如外消旋混合物形成本发明的部分。

在本文所示的结构中，当未指定任何特定手性原子的立体化学时，那么所有立体异构体被涵盖并包括为本发明化合物。当立体化学由代表特定构型的实心楔或虚线指定时，那么该立体异构体也如此被指定和定义。

本文使用的术语″(1-3C)烷基″、″(1-4C)烷基″、″(1-6C)烷基″和″(1-10C)烷基″分别指1至3、1至4、1至6个碳、或1至10个原子的饱和直链或支链单价烃自由基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、己基、庚基和癸基。

本文使用的术语″羟基(1-6C)烷基″指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基自由基，其中碳原子之一被羟基取代。

本文使用的术语″(1-4C)烷氧基″和″(1-6C)烷氧基″分别指1至4、或1至6个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基自由基，其中自由基在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。

本文使用的术语″(1-3C)烷基磺酰基″指(1-3C烷基)SO₂-基团，其中自由基在硫原子上并且(1-3C烷基)位置如上定义。实例包括甲基磺酰基(CH₃SO₂-)和乙基磺酰基(CH₃SO₂-)。

本文使用的术语″(3-6C)环烷基磺酰基″指(3-6C环烷基)SO₂-基团，其中自由基在硫原子上。实例有环丙基磺酰基。

本文使用的术语″(1-6C烷基)硫烷基″指(1-6C烷基)S-基团，其中自由基在硫原子上，并且(1-6C烷基)位置如上定义。实例包括甲基硫烷基(CH₃S-)和乙基硫烷基(CH₂CH₂S-)。

术语″二(1-3C)烷基氨甲酰基″指二(1-3C)烷基NHC(＝O)-基团。

术语″卤素″包括氟代、氯代、溴代和碘代。

还将理解，式I的某些化合物可以用作用于制备其它式I化合物的中间体。

式I化合物包括其盐。在某些实施方案中，盐是药学上可接受的盐。此外，式I化合物包括此类化合物的其它盐，其不一定是药学上可接受的盐并且可以用作用于制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映体的中间体。具体盐的实例包括三氟乙酸盐和盐酸盐。

术语″药学上可接受的″表示物质或组合物与构成制剂的其它成分和/或与其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。

还要理解，式I化合物及其盐可以溶剂化物形式分离，因此，任何此类溶剂化物包括在本发明范围内。

本发明还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。即，一个原子，特别是当就根据式I化合物提及时，包括该原子的所有同位素和同位素混合物，天然存在的或合成产生的，以天然丰度或同位素富集形式。例如，当氢被提及时，要理解是指¹H、²H、³H或其混合物；当碳被提及时，要理解是指¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C或其混合物；当氮被提及时，要理解是指¹³N、¹⁴N、¹⁵N或其混合物；当氧被提及时，要理解是指¹⁴O、¹⁵O、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O或其混合物；当氟代被提及时，要理解是指¹⁸F、¹⁹F或其混合物。因此，根据本发明的化合物还包括具有一个或多个原子的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已经被其放射性富集的同位素所替代。放射性标记的化合物用作治疗剂，例如癌症治疗剂、研究试剂，例如分析试剂和诊断试剂，例如体内成像剂。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，都将包括在本发明范围内。

本发明还提供了用于制备本文定义的式I化合物或其盐的方法，包括：

(a)使具有式II的相应化合物与具有式III的相应化合物在碱存在下和任选进一步在金属催化剂存在下和任选在配体存在下偶联

其中L¹是离去原子或离去基团；或

(b)使具有式IV的相应化合物与具有式(R⁸)₂Zn或R⁸ZnBr的化合物在金属催化剂和碱存在下偶联

其中L³是离去原子或离去基团；或

(c)对于其中L是NR^x的式I化合物，使具有式V的相应化合物与具有式VI的相应化合物在碱存在下和任选进一步在金属催化剂存在下偶联

其中L⁴是离去原子或离去基团；或

(d)对于其中R⁵是具有R^5aSO₂-的式I化合物，其中R^5a是(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基甲基-或苯基，使具有式VII的相应化合物与具有式R^5aSO₂Na的试剂在金属催化剂和配体存在下反应

其中L⁵是离去原子或离去基团；或

(e)对于其中R⁸是各自任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基的式I化合物，使具有式IV的相应化合物与具有式R^8aB(OR^eR^f)₂的相应化合物偶联

其中L³是离去原子或离去基团，其中R^8a是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代，并且R^e和R^f是H或(1-6C)烷基，或者R^e和R^f与它们连接的原子一起形成任选被选自(1-3C烷基)的1-4个取代基取代的5-6元环，其中所述偶联在钯催化剂和碱存在下发生；或

(f)对于其中R⁵是CN的式I化合物，使具有式VII的相应化合物在金属催化剂CuCN存在下反应

其中L⁵是离去原子或离去基团；或

(g)对于其中R⁸是CH(OH)(1-5C烷基)的式I化合物，使具有式VIII的相应化合物与还原剂反应

或

(h)对于其中R⁸是(1-6C烷基)硫烷基的式I化合物，使具有式IV的相应化合物与具有式NaS(1-6C烷基)的试剂在钯催化剂、配体和碱存在下反应

其中L³是离去原子或离去基团；以及

任选地去除任何保护基和任选地制备其盐。

在上述方法的一个实施方案中，R^6a是氢，且R⁹和R^9a是氢。

参考方法(a)，离去原子L¹可以是例如卤化物，例如Cl。可选地，L¹可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。在一个实施方案中，反应在碱存在下进行。适合的碱包括胺碱，例如四胺碱，例如二异丙基乙基胺(DIEA)和三乙胺。在一个实施方案中，反应进一步在钯催化剂和配体存在下进行。适合的金属催化剂包括钯(0)、钯(II)和镍催化剂。实例包括Pd₂dba₃、PdCl₂和Pd(OAc)₂。适合的配体包括2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[33.3]十一烷、XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。常规溶剂包括甲苯、非质子溶剂例如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF、DME和DMSO。反应常规在升高的温度下进行，例如80-130℃，例如110℃。

参考方法(b)，离去原子L³可以是例如卤化物，例如Cl。可选地，L³可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。适合的金属催化剂包括钯(II)催化剂，例如PdCl₂-(dppf)-CH₂Cl₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂或Pd(PPh₃)₄。碱可以是例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。常规溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如，四氢呋喃或对二噁烷)或甲苯。反应常规在升高的温度下进行，例如60至110℃。

参考方法(c)，离去原子L⁴可以是例如卤化物，例如F、Cl或Br。可选地，L⁴可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。在一个实施方案中，反应可以在碱存在下进行，所述碱例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适合的金属催化剂包括钯(0)和钯(II)催化剂，例如，如Pd₂dba₃、PdCl₂和Pd(OAc)₂的催化剂。适合的配体包括2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷、XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。常规溶剂包括甲苯、非质子溶剂例如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF、DME或DMSO。反应常规在升高的温度下进行，例如80-130℃，例如90-110℃。

参考方法(d)，离去原子L⁵可以是例如卤化物，例如F、Cl或Br。可选地，L⁵可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。金属催化剂可以是三氟苯基磺酸Cu(I)苯络合物、CuI、CuCl、CuBr或Cu₂O。配体可以是例如反式-环己烷-1，2-二胺。

参考方法(e)，离去原子L³可以是例如卤化物，例如Cl。可选地，L³可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。B(OR^e)(OR^f)的实例包括硼酸(即，其中R^e和R^f都是氢)和硼酸酯。硼酸酯的实例包括二氧杂硼烷(即，其中R^e和R^f与它们连接的原子一起形成任选取代的5-元环)和二氧硼杂烷(即，其中R^e和R^f与它们连接的原子一起形成任选取代的6-元环)。二氧硼杂烷的实例是4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼烷)(还称为双(频哪醇)二硼)(bis(pinacoloato)diboron)。适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃和Pd(OAc)₂。常规溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或DMF。反应可以常规在升高的温度下进行，例如范围从70到110℃的温度。碱可以是例如碱金属碳酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾。

参考方法(f)，离去原子L⁵可以是离去原子，例如卤素。可选地，L⁵可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。适合的溶剂包括NMP。反应可以在升高的温度下进行，例如100-180℃的温度，例如160℃。

参考方法(g)，适合的还原剂包括Na(OAc)₃BH和NaCNBH₃。适合的溶剂包括醇，例如甲醇。

参考方法(h)，L³可以是离去原子，例如卤素。可选地，L³可以是离去基团，例如烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，三氟甲基磺酸基、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如甲磺酸或甲苯磺酸基团、NO₂或重氮基团。适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃和Pd(OAc)₂。碱可以是例如碱金属磷酸盐，例如磷酸钾。常规溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或DMF。反应可以常规在升高的温度下进行，例如80-130℃的温度，例如100℃。

其中L是NR^x，R⁶和R^6a是H，且n是1的式II化合物可以如一般方案1所示制备。

方案1

在方案1中，P¹和P²是胺保护基。根据方案1，被保护的氨基哌啶基通过传统的酰胺键形成试剂例如但不限于DCC与氨基酸中间体(1)偶联，以提供化合物(2)。化合物(2)通过甲基化试剂例如但不限于甲基碘被活化，以提供化合物(3)。化合物(3)的环化在碱性条件例如但不限于NaH或LHMDS下发生以提供化合物(4)。在标准脱保护条件下除去化合物(4)的氮保护基P²以提供化合物(5)，随后与适当官能化的芳基或杂芳基进行SnAr反应，在标准脱保护条件下除去化合物(6)的保护基P¹之后，提供式II化合物。在方案1的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。

在一个实施方案中，其中L是O，R⁶和R^6a是H，且n是1、2或3的式II化合物可以如方案2所示制备。

方案2

在方案2中，P³是胺保护基。根据方案2，氨基哌啶(8)用酰基氯(7)的酰化作用提供化合物(9)。碱例如但不限于碱金属氢化物例如NaH、碱金属胺碱例如二异丙基氨基锂、或含硅碱金属酰胺(例如，六甲基二硅基氮烷钠或六甲基二硅基氮烷锂)促进化合物(9)环化形成内酰胺(10)。化合物10可以与化合物10(a)(其中L⁶是离去基团或原子)在碱性条件下偶联，例如在碱金属氢化物或碳酸盐例如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯存在下。当R⁵是具有其中R^5a是(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基甲基-或苯基的R^5aSO₂的基团时，化合物(11)可以在金属催化剂例如但不限于铜和钯催化剂存在下与具有式R^5aSO₂Na的相应化合物偶联以提供化合物(12)。可选地，当R⁵是CN时，化合物(11)可以与CuCN反应以提供化合物(12)。可选地，化合物(10)可以与化合物(10b)偶联以提供化合物(12)。在标准脱保护条件下除去化合物(12)的保护基P³提供式II化合物。在方案2的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。

在一个实施方案中，其中L是NR^x，R⁶和R^6a是H，且n是1或2的式II化合物可以如方案3所示制备。

方案3

在方案3中，P⁴和P⁵是胺保护基。根据方案3，氨基酸(13)通过连续还原胺化和酰胺键形成而被转化为内酰胺(14)。在标准脱保护条件下除去化合物(14)的保护基P⁵，随后脱保护的化合物(15)与化合物(15a)在标准SnAr条件下偶联提供中间体(16)。化合物(15)的NH₂基团可以任选地在除去保护基P⁴之前，在本领域技术人员已知的标准烷基化条件下烷基化。在标准脱保护条件下除去化合物(16)的保护基P⁴提供式II化合物。在方案3的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。

在一个实施方案中，其中L是O，R⁶是OH，R^6a是H(以下方案中未示出)，且n是2的式II化合物可以根据方案4制备。

方案4

在方案4中，P⁶是羟基保护基，并且P⁷是胺保护基。根据方案4，单保护的酒石酸酯(17)被水解为双酸(18)，其然后被选择性地保护为丙酮化合物以提供化合物(19)。硫酯(21)可以通过各种方法例如但不限于在偶联试剂例如DCC存在下从化合物(19)形成。硫酯(21)还原成醛(22)可以在标准条件例如但不限于在Et₃SiH和Pd/C存在下进行。化合物(22)的还原性胺化和伴随的环化为内酰胺(23)使用适当的氨基哌啶在氢化物源例如但不限于Na(OAc)₃BH或NaCNBH₃存在下进行。(23)的醇活化为离去基团例如但不限于甲烷磺酰基以提供化合物(24)，允许化合物(24a)在碱性条件例如碱金属碳酸盐例如K₂CO₃存在下偶联，具有立体化学转换，以提供化合物(25)，其中是L⁹离去基团或原子。当R⁵是具有其中R^5a是(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基甲基-或苯基的R^5aSO₂-的基团时，化合物(25)可以与具有式R^5aSO₂Na的相应化合物在金属催化剂例如但不限于铜和钯催化剂存在下偶联以提供化合物(26)。可选地，当R⁵是CN时，化合物(25)可以与CuCN反应以提供化合物(26)。可选地，化合物(24)可以与化合物(24b)偶联以提供化合物(26)。在标准脱保护条件下除去化合物(26)的保护基P⁶，随后除去保护基P⁷，提供化合物(28)。在方案4的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。

在一个实施方案中，其中L是NH，R⁶和R^6a是H，且n是1、2或3的式V化合物可以根据方案5制备。

方案5

在方案5中，P⁸和P⁹是胺保护基。根据方案5，保护的氨基酸(29)在还原剂存在下在标准还原性胺化条件下与适当的酮偶联提供化合物(30)。化合物(30)至内酰胺的环化用标准酰胺键形成试剂例如但不限于HATU进行，以提供化合物(31)。除去化合物(31)的氮保护基P⁹以提供化合物(32)，随后化合物(32)与化合物(32a)偶联，提供化合物(33)。除去保护基P⁸提供式V化合物。式V的NH₂基团可任选地使用本领域技术人员已知的标准烷基化条件烷基化。在方案5的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。

在一个实施方案中，其中L是NH，R⁶是OH，R^6a是H(以下方案中未示出)，且n是2的式II化合物可以根据方案6制备。

方案6

在方案6中，P⁶是羟基保护基，并且P⁷是胺保护基。从化合物24起始，用例如NaN₃的迭氮化物置换提供化合物(34)。用例如水性PPh₃还原化合物(34)提供化合物(35)。化合物(35)与化合物(35a)在碱例如碱金属碳酸盐例如Na₂CO₃存在下偶联提供化合物(36)。在标准脱保护条件下除去保护基P⁶和P⁷，产生化合物38。在方案6的一个实施方案中，R⁹和R^9a是氢。

上述任何方法中描述的化合物中的胺基可以用任何常规胺保护基保护，例如描述于Greene&Wuts，编，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第2版.New York；John Wiley&Sons，Inc.，1991。胺保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可以用任何常规羧基保护基保护，例如描述于Greene&Wuts，编，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第2版.New York；JohnWiley&Sons，Inc.，1991。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，例如甲基、乙基和叔丁基。醇基可以用任何常规醇保护基保护，例如描述于Greene&Wuts，编，“Protecting Groups in Organic Synthesis”，第2版.New York；John Wiley&Sons，Inc.，1991。醇(羟基)保护基的实例包括苄基、三苯甲基、醚等。

还认为式II、IV、VII和VIII的化合物是新的并且作为本发明其它方面提供。

式I化合物是GPR119调节剂并且用于治疗或预防疾病，包括但不限于2型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病症状、代谢综合征、肥胖症、血脂异常以及相关病状。

本发明化合物用作GPR119调节剂的能力可以通过实施例A描述的分析来证明。

术语″调节″指功能或状态的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，化合物可以通过增加人胰岛素从而抑制高血糖症来调节2型糖尿病。

本文使用的术语″调节剂″包括术语激动剂、拮抗剂、反激动剂和部分激动剂。

术语″激动剂″指在结合受体并促发细胞反应的化合物。激动剂模拟内源性配体例如激素的作用，并产生与内源性配体产生的类似的生理反应。

术语″部分激动剂″指结合受体并促发细胞部分反应的化合物。部分激动剂仅产生内源性配体的部分生理反应。

本文使用的术语″拮抗剂″指在结合受体后本身不激发生物反应但阻断或抑制激动剂介导的反应的受体配体或药物类型。

本文使用的术语″反激动剂″指与受体激动剂结合相同受体结合位点并逆转受体组成型活性的物质。

式I的某些化合物是GPR119激动剂。

式I的某些化合物是GPR119反激动剂。

式I的某些化合物是GPR119拮抗剂。

在某些实施方案中，式I化合物用于治疗或预防2型糖尿病(还称为非胰岛素依赖性糖尿病或T2DM)。糖尿病是其中空腹血糖水准(静脉血浆中葡萄糖浓度)大于或等于126mg/dL(在两个情况下测试)并且75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)的2小时血糖水准大于或等于200mg/dL的病状。其它经典症状包括烦渴、多食和多尿。

因此，本发明一方面提供用于治疗或预防哺乳动物2型糖尿病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I化合物用于治疗或预防糖尿病并发症。术语″糖尿病并发症″包括但不限于微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是一般导致小血管损伤的那些并发症。这些并发症包括例如视网膜病(损伤或由于眼中血管损伤的视力损失)；神经病变(神经损伤或由于神经系统血管损伤的足问题)；和肾病(由于肾中血管损伤的肾病)。大血管并发症是一般由大血管损伤导致的那些并发症。这些并发症包括例如心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病一般是几种形式之一，包括例如高血压(还称为高血压)、冠心病、中风和风湿性心脏病。外周血管疾病指心脏外部血管的任何的疾病。运输血液至腿和胳膊肌肉的血管经常窄化。

因此，本发明一方面提供了治疗或预防哺乳动物糖尿病并发症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，糖尿病并发症是视网膜病(还称为糖尿病性视网膜病)。

在某些实施方案中，式I化合物用于治疗或预防糖尿病症状。术语糖尿病“症状”包括但不限于本文使用的多尿、烦渴和多食，包括其通常用法。例如，″多尿″意思是给定时间段大容量尿排出；″烦渴″意思是长期过度口渴；而″多食″意思是过度进食。其它糖尿病症状包括例如对某些感染(特别是真菌和葡萄球菌感染)增加的易感性、恶心和酮酸中度(血液中酮体产生增强)。

因此，本发明一方面提供了治疗或预防哺乳动物糖尿病症状的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I化合物用于治疗或预防哺乳动物代谢综合征。术语″代谢综合征″指代谢异常的集合，包括腹部肥胖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血压和血脂异常。已知这些异常与2型糖尿病和心血管疾病增加的风险相关。式I化合物还用于减少与代谢综合征有关的不良后遗症风险，并减少发展粥样硬化的风险，延迟粥样硬化发作，和/或减少粥样硬化后遗症风险。粥样硬化后遗症包括咽峡炎、跛行、心脏病发作、中风和其它。

因此，本发明一方面提供了治疗哺乳动物代谢综合征的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，代谢综合征是葡萄糖耐量降低。在一个实施方案中，代谢综合征是胰岛素抵抗。在一个实施方案中，代谢综合征是粥样硬化。

在某些实施方案中，式I化合物用于治疗或预防哺乳动物肥胖症。根据世界卫生组织，术语″肥胖症″指男性体重指数(″BMI″)大于27.8kg/m²，女性体重指数(″BMI″)大于27.3kg/m²(BMI等于体重(kg)/身高(m²)。肥胖症与许多医学病状包括糖尿病和高脂血症关联。肥胖症还是发展2型糖尿病的已知风险因数。

因此，本发明一方面提供了治疗或预防哺乳动物肥胖症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

式I化合物还可用于治疗或预防疾病和疾症，例如但不限于血脂异常和异常脂蛋白血症。

术语″血脂异常″指血浆中脂蛋白的异常水准，包括降低和/或升高的脂蛋白水准(例如，升高的LDL和/或VLDL水准，和降低的HDL水准)。

术语″异常脂蛋白血症″指血液中异常的脂蛋白，包括高脂血症、高脂蛋白血症(血液中脂蛋白过量)，包括I型、II-a(高胆固醇血症)、II-b、III、IV(高甘油三酸酯血症)和V(高甘油三酸酯血症)。

因此，本发明一方面提供了治疗或预防哺乳动物血脂异常的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一方面提供了治疗或预防哺乳动物异常脂蛋白血症的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

通过提高体内活性GLP-1水准，化合物用于治疗神经疾症例如阿尔茨海默病、多发性硬化症和精神分裂症。

因此，本发明一方面提供了治疗或预防哺乳动物神经疾症的方法，包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，神经疾症是阿尔茨海默病。

式I化合物一般用于治疗或预防选自以下的疾病和病状：2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症。

因此，本发明一方面提供了治疗或预防选自以下疾病和病状的方法：2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疾病选自2型糖尿病。

式I化合物还可用于在肥胖受试者中增加饱腹感、减少食欲和减少体重，并且可以因此用于减少与肥胖症相关的并发症风险，例如高血压、粥样硬化、糖尿病和血脂异常。

因此，本发明提供了在哺乳动物中诱导饱腹感、减少食欲并减少体重的方法，包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本发明提供了诱导哺乳动物饱腹感的方法，包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本发明提供了减少哺乳动物食物摄取的方法，包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

一方面，本发明提供了控制或减少哺乳动物体重增加的方法，包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

式I化合物可以作为单独疗法施用，或者可以与通过相同或不同作用机制起作用的一种或多种其它物质恶化/或治疗一起施用。这些物质可以与作为相同或分开剂量形式的部分的一种或多种式I化合物施用，通过相同或不同的施用途径并且以相同或不同的施用时间表，根据本领域技术人员已知的标准药学实践。

因此，式I化合物可以与一种或多种其它药物组合使用，例如胰岛素制剂、改善胰岛素抵抗的药剂(例如PPARγ激动剂)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂、β-3激动剂、糊精激动剂、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖异生抑制剂、钠-葡萄糖协同转运抑制剂、已知的糖尿病并发症治疗剂、降血脂剂、降血压剂、抗肥胖剂、GLP-I、GIP-I、GLP-I类似物例如毒蜥外泌肽(例如艾塞那肽(Byetta)、艾塞那肽-LAR和利拉鲁肽)和羟基固醇脱氢酶-1(HSD-I)抑制剂。

本文使用的术语″治疗″或″治疗″指治疗性、预防性、缓解性或防止性措施。有益或期望的临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度降低、稳定化(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、缓和或缓解疾病状态、和减轻(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。″治疗″还可以表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些包括已经患有病状或疾症的那些以及容易患有病状或疾症的那些或其中要预防病状或疾症的那些。

在一个实施方案中，本文使用的术语″治疗″或″治疗”表示与本文描述的疾症或病状相关的症状的完全或部分缓和，或者那些症状的进一步进展或恶化的减缓或停止。

在一个实施方案中，本文使用的术语″预防”表示完全或部分防止本文所述疾病或病状或其症状的发作、复发或传播。

术语″有效量″和″治疗有效量″指施用给需要这种治疗的哺乳动物时足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或疾症，(ii)减弱、缓解或消除特定疾病、病状或疾症的一个或多个症状，或者(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、病状或疾症的一个或多个症状的发作的化合物量。对应于该量的式I化合物的量将根据如具体化合物、疾病状态极其严重度、需要治疗的哺乳动物的个性(例如体重)的因素而变化，但是可以由本领域技术人员常规确定。

本文使用的术语″哺乳动物″指具有或有风险发展本文所述疾病的温血动物，并且包括但不限于荷兰猪、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人。

本发明化合物可以通过任何常规途径施用至例如胃肠道(例如经直肠或口服)、鼻、肺、肌肉系统或脉管系统，或者经皮或皮肤地。化合物可以任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴片等。此类组合物可以含有药物制剂常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增添剂、填充剂、赋形剂和其它活性剂。如果需要胃肠外施用，组合物将是无菌的并且是适合注射或输注的溶液或悬浮液形式。此类组合物形成本发明的进一步方面。

本发明还提供了药物组合物，包含上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

适合的口服剂型的实例是含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂，所述本发明化合物与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联甲羧纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(″PVP″)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合。粉末成分首先混合在一起，然后与PVP溶液混合。得到的组合物可以被干燥、制粒并与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂可以如下制备：将例如5-400mg本发明化合物溶解于适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液，如果需要，添加等渗剂例如盐，如氯化钠。该溶液通常例如使用0.2微米滤器过滤来去除杂质和污染物。

本发明还提供了用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症或多发性硬化症的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常或异常脂蛋白血症的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗2型糖尿病的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物2型糖尿病的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物糖尿病并发症的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物糖尿病症状的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物代谢综合征的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，代谢综合征是高血糖症。在一个实施方案中，代谢综合征是葡萄糖耐量降低。在一个实施方案中，代谢综合征是胰岛素抵抗。在一个实施方案中，代谢综合征是粥样硬化。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物肥胖症的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物血脂异常的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物异常脂蛋白血症的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物神经疾症的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，神经疾症是阿尔茨海默病。

在一个实施方案中，本发明提供了用于诱导哺乳动物饱腹感的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于减少哺乳动物食物摄入的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了用于控制或减少哺乳动物体重增加的式I化合物或其药学上可接受的盐。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗选自2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症的疾病或病状中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物2型糖尿病中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物糖尿病并发症中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物糖尿病症状中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物代谢综合征中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物代谢综合征中的用途。在一个实施方案中，代谢综合征是高血糖症。在一个实施方案中，代谢综合征是葡萄糖耐量降低。在一个实施方案中，代谢综合征是胰岛素抵抗。在一个实施方案中，代谢综合征是粥样硬化。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物肥胖症中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物血脂异常中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物异常脂蛋白血症中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物神经疾症中的用途。在一个实施方案中，神经疾症是阿尔茨海默病。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在诱导哺乳动物饱腹感中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在减少哺乳动物食物摄入中的用途。

根据其它方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在控制或减少哺乳动物体重增加中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在生产制备用于治疗或预防哺乳动物2型糖尿病的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于治疗或预防糖尿病并发症的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于治疗或预防糖尿病症状的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于治疗或预防哺乳动物代谢综合征的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于治疗或预防哺乳动物肥胖症的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于治疗或预防血脂异常或异常脂蛋白血症的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于治疗哺乳动物神经疾症的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于减少哺乳动物饱腹感的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备生产用于减少哺乳动物食物摄入的药剂中的用途。

本发明另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在生产制备用于控制或减少哺乳动物体重增加的药剂中的用途。

在一个实施方案中，式I化合物选自实施例1至166中任何一个化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是三氟乙酸盐或盐酸盐。

实施例

以下实施例描述了本发明。在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度以摄氏度提出。试剂购自商业提供商，例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa，、Aesar、TCI、Maybridge或其它适合的提供商，并且除非另外说明，否则不需进一步纯化而使用。THF、DCM、甲苯、DMF)和二噁烷以Sure/Seal^TM瓶购得并原样直接使用。

下文提出的反应一般在氮气或氩气的正压下或使用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，反应瓶通常配有橡胶隔膜以通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿被烘干和/或加热干燥或在干燥氮气流下干燥。

柱色谱在具有硅胶或C-18反相柱的Biotage系统(生产商：DyaxCorporation)上进行，或者在二氧化硅SepPak柱(Waters)上进行，或者使用常规的硅胶快速柱色谱进行，除非另外说明。

本文使用的缩写具有下述含义：

ACN	乙腈
		APCI	大气压化学电离
BINAP	2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
		Boc	叔丁氧基羰基
CDCl₃	氘化氯仿
		DCC	N，N′-二环己基碳二亚胺
DCM	二氯甲烷
		DIEA	二异丙基乙基胺
DIPHOS	1，2-双(二苯基膦基)乙烷
		DME	1，2-二甲氧基乙烷
DMF	N，N-二甲基甲酰胺
		DMSO	二甲基亚砜
HPLC	高压液相色谱
		NaBH(OAc)₃	三乙酰氧基硼氢化钠
NMP	N-甲基吡咯烷
		Pd(PPh₃)₄	四(三苯基膦)钯(O)
PdCl₂(dppf)*dcm	1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
		Pd₂dba₃	三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
TFA	三氟乙酸

THF	四氢呋喃
		TLC	薄层色谱
XPHOS	2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯

生物分析

实施例A

cAMP生成分析

该分析利用在含有四环素诱导表达的tet-on元件的CMV启动子控制下稳定表达GPR119受体修饰形式(与人受体94％同一性)的HEK-293细胞。在该细胞中使用LANCE cAMP试剂盒(Perkin Elmer，Waltham，MA)测量GPR119激动剂诱导的环AMP(cAMP)生成。为了产生用于分析的细胞工作储液，细胞用1μg/mL强力霉素在37℃下在5％CO₂存在下处理过夜以诱导受体表达。然后通过用0.05％胰蛋白酶酶解来收获细胞，重悬于冷冻培养基(DMEM生长培养基，含有各自10％的胎牛血清和DMSO)，分成小份并冷冻在-80℃。分析当天，冷冻的细胞被解冻，在PBS中洗涤1X，重悬于含有5mM HEPES、0.1％BSA和Alexa Fluor 647-结合的抗cAMP抗体(稀释1∶100)的汉克斯缓冲盐溶液(HBSS)。然后将细胞悬液以2000细胞/孔转移至Proxiplate Plus白色384孔分析板(Perkin-Elmer)。将终浓度为0.2nM至10μM的测试化合物添加至分析板，随后在室温孵育1小时(体积＝10μL/孔)。DMSO浓度保持恒定在0.5％。与测试化合物孵育之后，将含有生物素化cAMP/铕-结合的链霉亲和素复合物(铕标记的cAMP示踪剂)的10μL洗涤缓冲液添加至分析板上的每个孔，随后在室温孵育2小时。在此孵育期间，从裂解细胞释放的cAMP与铕标记的cAMP示踪剂竞争结合Alexa Fluor 647-结合的抗体。激动剂诱导的细胞cAMP生成导致与铕标记的cAMP示踪剂增加的竞争，导致Perkin-Elmer Envision读板器检测的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号成比例的减少。然后使用cAMP标准曲线通过插入原始信号资料来确定细胞cAMP水准。如果化合物刺激了cAMP相对于基线水准1.5倍或更大的增加，那么确定化合物具有激动剂活性。实施例1至165的化合物的结果示于表A。

表A

实施例编号	HEK-293细胞中cAMP生成(nMol)	超基线倍数
			1	23.5	3.9
2	27.9	4.8
			3	23.2	5.0
4	27.3	4.1
			5	12.3	2.2
6	9.2	1.8
			7	7.7	2.4
8	8.6	2.5
			9	13.5	2.3
10	6.5	2.1
			11	27.1	3.4
12	23.4	3.8
			13	24.8	4.4
14	32.3	5.5
			15	24.2	4.2
16	21.4	4.0
			17	107.3	5.3
18	7.7	1.8
			19	9.9	2.1
20	24.4	6.5
			21	6.6	1.9
22	32.7	5.6
			23	13.6	3.0
24	24.8	2.9
			25	11.6	2.9
26	19.1	4.2
			27A	12.9	2.9

实施例编号	HEK-293细胞中cAMP生成(nMol)	超基线倍数
			27B	7.5	2.2
28	39.4	4.0
			29	11.5	2.1
30	6.6	2.0
			31	14.5	2.9
32	10.9	2.4
			33	15.9	3.3
34	11.4	2.8
			35	14.5	4.1
36	17.4	3.2
			37	23.4	3.4
38	9.5	2.4
			39	20.6	3.7
40	12.4	2.2
			41	7.4	1.7
42	5.7	2.1
			43	6.9	1.7
44	20.4	4.1
			45	13.3	2.3
46	10.7	2.2
			47	9.3	2.0
48	16.9	3.0
			49	10.6	2.2
50	11.4	2.3
			51	8.8	2.7
52	19.6	4.6
			53	15.8	3.7
54	7.3	2.3
			55	9.3	2.6

实施例编号	HEK-293细胞中cAMP生成(nMol)	超基线倍数
			56	18.0	2.4
57	22.8	3.3
			58	13.2	2.4
59	22.6	3.4
			60	27.4	4.4
61	19.6	3.1
			62	9.8	2.9
63	16.2	3.4
			64	7.4	2.0
65	21.0	3.4
			66	4.9	1.6
67	15.6	2.9
			68	8.8	1.9
69	21.3	3.2
			70	6.1	1.8
71	17.6	5.6
			72	7.5	2.8
73	14.4	3.0
			74	8.6	2.2
75	9.1	2.5
			76	5.9	1.9
77	21.3	2.5
			78	13.6	3.4
79	18.0	3.8
			80	18.3	3.7
81	22.7	5.0
			82	18.5	4.0
83	13.0	2.9
			84	6.3	1.8

实施例编号	HEK-293细胞中cAMP生成(nMol)	超基线倍数
			85	6.5	1.9
86	5.9	1.9
			87	5.5	1.8
88	9.1	2.4
			89	23.1	4.8
90	11.7	2.7
			91	38.0	3.9
92	16.6	3.0
			93	11.1	2.2
94	6.9	2.0
			95	9.0	2.3
96	31.7	3.5
			97	15.3	2.2
98	31.2	3.5
			99	12.4	3.5
100	8.4	2.6
			101	6.6	2.0
102	15.5	3.4
			103	15.4	2.7
104	13.5	2.8
			105	11.5	1.6
106	17.8	3.0
			107	20.9	3.2
108	15.8	2.6
			109	15.8	2.9
110	29.3	2.3
			111	37.9	3.0
112	22.5	1.7
			113	29.1	2.1

实施例编号	HEK-293细胞中cAMP生成(nMol)	超基线倍数
			114	17.7	3.8
115	15.4	3.8
			116	10.2	2.1
117	31.1	4.0
			118	40.6	3.4
119	16.3	3.3
			120	18.6	3.8
121	10.6	2.5
			122	6.5	1.5
123	15.8	3.5
			124	14.1	3.6
125	9.0	2.0
			126	10.4	2.4
127	13.0	2.7
			128	16.6	3.4
129	28.4	2.1
			130	26.8	3.5
131	24.8	3.8
			132	9.1	1.5
133	27.9	2.2
			134	35.7	2.7
135	31.0	6.6
			136	36.5	3.0
137	31.7	6.5
			138	38.6	6.7
139	26.6	5.0
			140	12.2	2.7
141	15.5	3.7
			142	21.7	8.3

实施例编号	HEK-293细胞中cAMP生成(nMol)	超基线倍数
			143	13.3	4.3
144	19.6	2.9
			145	28.3	2.1
146	34.6	2.6
			147	46.4	3.6
148	14.4	2.4
			149	6.8	1.5
150	17.1	3.4
			151	35.8	4.7
152	26.6	3.3
			153	14.3	3.1
154	14.6	3.1
			155	13.4	2.5
156	17.3	2.3
			157	8.3	3.1
158	12.5	3.2
			159	8.0	2.0
160	22.3	3.9
			161	13.8	3.6
162	16.2	2.8
			163	18.3	3.9
164	21.6	4.3
			165	16.0	3.2
166	15.3	3.6

制备A

1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺

步骤A：向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25mmol)和DIEA (13.0mL，74.9mmol)的DMF(50mL)溶液添加2-氯代-5-乙基嘧啶(4.3g，30mmol)。该混合物在密封管中100℃下搅拌18小时。混合物倾入水(500mL)中并萃取入EtOAc(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)得到1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，10mmol，42％)。

步骤B：1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，10mmol)的50％TFA/CH₂Cl₂(30mL)溶液在室温搅拌1小时。混合物在真空浓缩。残留物溶解于EtOAc(200mL)并用饱和碳酸钠(200mL)、然后盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(2.2g，11mmol，100％)。质谱(apci)m/z＝207.1(M+H)。

制备B

1-溴代-2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯

步骤A：4-溴代-5-氟代-2-甲基苯胺(5g，24.5mmol)溶解于1，2-二甲基二硫烷(35mL，394mmol)并在氮气下加热至75℃。经加料漏斗通过回流冷凝器逐滴滴加(约1滴/秒)亚硝酸异戊酯(8.52mL，63.7mmol)。(注意-如果添加过快可能出现大量放热)。添加完成之后，反应被加热至95℃1小时，并允许冷却至室温。反应被浓缩并经硅胶纯化(100％己烷)得到橙色固体的(4-溴代-5-氟代-2-甲基苯基)(甲基)硫烷(4.9g，20.8mmol，85.0％的收率)。

步骤B：(4-溴代-5-氟代-2-甲基苯基)(甲基)硫烷(4.9g，21mmol)溶解于CH₂Cl₂(200mL)并在冰浴中冷却。添加70％MCPBA(11g，46mmol)并使反应在0℃搅拌15分钟，然后温至室温。反应在室温搅拌2小时，过滤并浓缩。粗混合物经硅胶纯化(30％EtOAc于己烷中)得到白色固体的1-溴代-2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(5.4g，20mmol，97％的收率)。

制备C

1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯

步骤A：向亚硫酸钠(153g，1214mmol)的1000mL水溶液逐滴滴加2，4，5-三氟苯-1-磺酰基氯(40g，173mmol)的二噁烷(300mL)溶液。磺酰基氯完全添加之后，通过添加1N NaOH而使反应碱化至约pH 14，反应混合物被搅拌过夜。反应混合物在冰浴冷却并使用约100mL浓H₂SO₄酸化至pH约1。混合物用EtOAc和CH₂Cl₂萃取，合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，以提供2，4，5-三氟苯亚磺酸(34g，100％)。

步骤B：向2，4，5-三氟苯亚磺酸(34g，173mmol)的DMF(200mL)溶液添加碘乙烷(21.6mL，347mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(60.5mL，347mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应被浓缩并在水和乙酸乙酯之间分配，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层被浓缩并经硅胶纯化(15-100％EtOAc于己烷中)，得到黄色固体的1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(25.8g，123mmol，71％的收率)。

下述表1化合物也根据制备C制备。

表1

制备D

(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

步骤A：(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸(25g，144mmol)溶解于CH₂Cl₂(500mL)并在冰浴中冷却。添加乙硫醇(21.2mL，287mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.351g，2.87mmol)，随后添加DCC(35.5g，172mmol)。该混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。添加乙酸(45mL)，然后搅拌混合物10分钟。然后将反应混合物倾入剧烈搅拌的醚(400mL)并过滤。滤液用10％碳酸钠、水、0.5N HCl、水和盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(1-5-10％EtOAc于己烷中)得到澄清无色油状(R)-S-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸乙酯(22.5g，103mmol，71.8％的收率)，其被固化为白色固体。

步骤B：(R)-S-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸乙酯(22.5g，103mmol)溶解于CH₂Cl₂(500mL)，用氮气清洗并添加10％碳载钯(2.19g，2.06mmol)，三乙基硅烷(24.7mL，155mmol)溶解于CH₂Cl₂(20mL)并通过加料漏斗经30分钟逐滴滴加，并在氮气下室温搅拌过夜。反应经硅藻土过滤，浓缩并经硅胶纯化(10至40％EtOAc于己烷中)，得到澄清无色油状的(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(16g，101mmol，98.1％的收率)。

步骤C：(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(16g，101mmol)溶解于ClCH₂CH₂Cl(500mL)并添加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(40.5g，202mmol)和乙酸(6.94mL，121mmol)，并在室温搅拌15分钟。分三份添加NaBH(OAc)₃(64.3g，304mmol)，反应在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO₃水溶液小心猝灭反应。反应在NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂之间分配，用10％柠檬酸、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。固体经硅胶纯化(5至10％甲醇于EtOAc中)，得到白色固体的(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.5g，72.1mmol，71.3％的收率)。

步骤D：(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.5g，72.1mmol)溶解于THF(500mL)，向反应添加三乙胺(20.1mL，144mmol)和甲烷磺酰基氯(6.74mL，86.5mmol)并在室温搅拌1小时。反应在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化得到白色固体的(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备D；25.5g，70.4mmol，98％的收率)。¹H NMR CDCl₃5.2ppm(t，1H)，4.3ppm(m，2H)，4.1ppm(m，1H)，3.4ppm(m，1H)，3.3 ppm(m，1H)，3.3 ppm(s，3H)，2.8ppm(m，2H)，2.6ppm(m，1H)，2.3 ppm(m，1H)，1.7ppm(m，2H，1.6ppm(m，2H)，1.5ppm(s，9H)。

制备E

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

步骤A：HBTU(8.1g，21mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫代)丁酸(5.3g，21mmol)和DIEA(8.2mL，47mmol)的DMF(50mL)溶液在室温下搅拌30分钟。添加4-氨基哌啶-1-羧酸苄酯(5.0g，21mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。混合物被倾入1N NaOH(500mL)，合并的有机层被萃取入EtOAc(500mL)。合并的有机层用1N HCl(500mL)和盐水(500mL)洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫代)丁酰氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(10g，21mmol，100％)。

步骤B：(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫代)丁酰氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(10g，21.5mmol)的纯MeI(40.2mL，640mmol)溶液在室温下搅拌4小时。反应被蒸发至干以得到(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯甲基碘盐(10g，17mmol，79％)。

步骤C：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯甲基碘盐(10g，17mmol)溶解于无水THF(100mL)并冷却至0℃。添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(21mL，21mmol)，混合物被温至室温并搅拌2小时。混合物被倾入饱和氯化铵(100mL)并萃取入EtOAc(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(7g，17mmol，100％)。

步骤D：(S)-4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(7g，17mmol)的50％TFA/CH₂Cl₂(50mL)溶液在室温搅拌1小时。混合物被真空浓缩。残留物溶解于EtOAc(200mL)，并用饱和碳酸钠(200mL)和盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(3.4g，11mmol，64％)。

步骤E：(S)-4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(2.0g，6.3mmol)、1，2-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯(1.2g，6.3 mmol)和Na₂CO₃(3.3g，32mmol)的DMSO(20mL)溶液在120℃搅拌48小时。反应混合物被倾入水(200mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO₄干燥，过滤，然后真空浓缩。物质经硅胶纯化(100％EtOAc)，得到(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(1.3g，2，7mmol，42％)。

步骤F：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡略烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(1.3g，27mmol)的乙醇(20mL)和浓HCl(300μL)溶液在40PSI下用10％Degussa型Pd/C(650mg)氢化18小时。混合物经硅藻土过滤，固体用MeOH(200mL)和水(200mL)洗涤。滤液中的甲醇在真空下去除。水层用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(600mg，1.7mmol，64％)。质谱(apci)m/z＝356.1(M+H)。

下表2中化合物也根据制备E的方法制备。

表2

制备F

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐

步骤A：(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-所述叔丁酯(制备D；1.7g，4.7mmol)溶解于无水DMSO(30mL)和4-溴代-2-氟苯酚(1.1g，5.6mmol)，添加K₂CO₃(0.78g，5.6mmol)，反应在氮气下加热至70℃。反应变成紫色，然后黑色。反应在3小时后冷却至室温并在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(40％EtOAc于己烷中)，得到白色固体(S)-4-(3-(4-溴代-2-氟苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，3.9mmol，84％的收率)。

步骤B：(S)-4-(3-(4-溴代-2-氟苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，3.9mmol)溶解于DMSO(30mL)并用氮气清洗。添加甲烷亚磺酸钠(0.60g，5.9mmol)和反式-环己烷-1，2-二胺(0.19mL，1.6mmol)，随后添加三氟甲基磺酸铜(I)苯络合物(0.20g，0.39mmol)。反应在氮气下被投入110℃油浴并搅拌过夜。反应被冷却至室温，在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)，得到白色固体(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，3.5mmol，89％的收率)。

步骤C：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，3.5mmol)溶解于CH₂Cl₂(20mL)，并添加4N HCl的二噁烷(约15mL)溶液并在室温搅拌过夜。反应被浓缩以提供白色固体(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.5g，3.8mmol，109％的收率)。质谱(apci)m/z＝357.2(M+H)。

下表3化合物也根据制备F程序方法制备。

表3

制备G

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：(从Duttone，F.E.，等，J.Med.Chem.2003，46，2057修改的条件)。在-10℃氮气下，使用注射器经1分钟向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(1.19g，3.48mmol)的无水乙醚(50mL)的搅拌溶液添加苯基锂(1.93mL，3.48mmol)在乙醚中的1.8M溶液。混合物在0℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(制备D，步骤B；0.500g，3.16mmol)的乙醚/THF 1∶1(50mL)溶液通过加料漏斗引入，反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温至室温并搅拌4小时。粗品被过滤，残留物经硅胶纯化(5-50％EtOAc于己烷中)，得到澄清无色油状(R)-5-(3-甲氧基烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(0.355g，1.90mmol，60％的收率)((E)-和(Z)-异构体的混合物)。

步骤B：(从Duttone，F.E.，等，J.Med.Chem.2003，46，2057修改的条件)。(R)-5-(3-甲氧基烯丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(600mg，3.22mmol)的丙酮(32.2mL，3.22mmol)溶液和H₂SO₄(1滴)在室温下搅拌70分钟。添加标准NaHCO₃水溶液(4-5滴)，混合物在室温下真空浓缩。残留物经乙醚稀释，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩，得到黄色油状(R)-3-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)丙醛(407mg，0.938mmol，58％的收率)(乙醛与二甲基乙缩醛的2∶1混合物)。

步骤C：在0℃下向(R)-3-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)丙醛(2.0g，8.71mmol)的THF(120mL)搅拌溶液添加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.92g，9.58mmol)。分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.77g，131mmol)，使得内部温度不超过5℃。混合物被搅拌过夜，同时温至室温。反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。水层用EtOAc萃取两次，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物通过反相色谱在C18上纯化(0-60％ACN于水中)，得到淡白色固体(R)-3-羟基-2-氧代-[1，4′-二哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(1.55g，4.94mmol，57％的收率)。质谱(apci)m/z＝199.1(M+H-Boc)。

步骤D：在8℃下向(R)-3-羟基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(151mg，0.506mmol)的THF(10mL)搅拌溶液一次性添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.176μL，1.01mmol)。添加甲烷磺酰基氯(47.3μL，0.607mmol)，使得内部温度不超过5℃。45分钟后，添加额外的甲烷磺酰基氯(22μL，0.31mmol)，搅拌继续15分钟。向反应混合物添加25mL EtOAc，随后通过注射器添加饱和NaHCO₃水溶液(35mL)，使得内部温度不超过5℃。混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残留物经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中)，得到(R)-3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(105mg，0.273mmol，54％的收率)。¹H NMR CDCl₃

(m，1H)，4.45(m，1H)，4.13(m，2H)，3.18(s，3H)，3.11(m，2H)，2.69(m，2H)，2.15(m，1H)，1.99(m，1H)，1.75(m，4H)，1.36(s，9H)。

步骤E：向(R)-3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(1.10g，2.92mmol)和碳酸钾(485mg，3.51mmol，300目，粉末化)在THF(75mL)中的搅拌混合物添加4-溴代-2，5-二氟苯酚(733mg，3.51mmol)，反应混合物在氮气下被加热至回流18小时。混合物被真空浓缩并经硅胶纯化(1∶1己烷/EtOAc)，得到(S)-3-(4-溴代-2，5-二氟苯氧基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯，获得为白色固体(987mg，1.96mmol，67％的收率)。质谱(apci)m/z＝389(M+H-Boc)。手性HPLC-分析显示该物质约81％ee。

正相手性方法条件：柱：CHIRALPAK ADH(4.6×150mm；5μm，设备号19324)；UV：222nm；样品准备：0.5mg/mL甲醇；注射体积：10μL；近似保留时间：(R)-对映体：9.2分钟；(S)-对映体：9.8分钟。

梯度：

步骤F：(S)-3-(4-溴代-2，5-二氟苯氧基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(700mg，1.39mmol)和甲烷亚磺酸钠(219mg，2.08mmol)的DMSO(5.55mL)悬液被去氧并用氮气清洗。三氟甲基磺酸铜(I)苯络合物(77.6mg，0.139mmol)和(1S，2S)-环己烷-1，2-二胺(63.4mg，0.555mmol)被引入，非均质混合物被密封并在油浴中加热至110℃并搅拌18小时。混合物被冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释，用水(30mL)和盐水(三次50mL洗涤)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶纯化(EtOAc)，得到淡黄色油状的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(305mg，0.606mmol，44％的收率)，其被固化。质谱(apci)m/z＝389.1(M+H-Boc)。

步骤G：向(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(370mg，0.757mmol)的甲醇(5mL)搅拌溶液添加5M HCl的IPA(1.51mL，7.57mmol)溶液，混合物在室温搅拌6小时并真空浓缩。残留物在1MNaOH(20mL)和DCM(25mL)中搅拌。有机层被合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩，得到淡棕色泡沫(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(282mg，0.726mmol，96％的收率)。质谱(apci)m/z＝389.1(M+H)。

实施例1

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基) 苯基氨基)吡咯烷-2-酮

步骤A：(S)-4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(750mg，2.36mmol)(制备E，步骤D)溶解于甲苯(20mL)。添加外消旋Binap(147mg，0.236mmol)、1-溴代-2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(947mg，3.54mmol)和Cs₂CO₃(924mg，2.84mmol)，反应鼓泡通入氮气5分钟。添加Pd₂dba₃(108mg，0.118mmol)，反应被倒入95℃油浴过夜。反应被冷却至室温，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(50至100％EtOAc于己烷中)，得到褐色固体(S)-4-(3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(906mg，1.80mmol，76.1％的收率)。

步骤B：(S)-4-(3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(906mg，1.80mmol)溶解于EtOH(15mL)并添加10％Pd/C，在氢气球压力下搅拌过夜。反应被过滤并浓缩，得到(S)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(680mg，1.84mmol，102％的收率)。

步骤C：(S)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(420mg，1.14mmol)溶解于DMSO(10mL)，添加2，5-二氯吡嗪(203mg，1.36mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(297μL，1.71mmol)，反应被加热至110℃过夜。反应被冷却至室温，添加水(60mL)，过滤固体。固体溶解于CH₂Cl₂，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(70至100％EtOAc于己烷中)，得到淡黄色固体(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(330mg，0.685mmol，60.2％的收率)。质谱(apci)m/z＝482.2(M+H)。

实施例2

(S)-1-(1-(5-乙基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基) 苯基氨基)吡咯烷-2-酮

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例1；320mg，0.664mmol)溶解于THF(6mL)，添加K₂CO₃(275mg，1.99mmol)和PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂(54.2mg，0.0664mmol)，用氮气清洗。添加二乙基锌(1M于THF中；797μL，0.797mmol)，反应被加热至60℃1小时。反应被冷却至室温，在水和EtOAc之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)，得到褐色固体(S)-1-(1-(5-乙基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(175mg，0.368mmol，55.4％的收率)。质谱(apci)m/z＝476.3(M+H)。

实施例3

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

步骤A：(S)-4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(2.5，7.9mmol)(制备E，步骤D)、1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(3.3g，16mmol)和Na₂CO₃(2.5g，24mmol)的DMSO(20mL)溶液使用氮气脱气并在密封管中130℃搅拌18小时。反应混合物被倾入水(200mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO₄干燥，过滤，然后真空浓缩。物质经硅胶纯化(100％EtOAc)，得到(S)-4-(3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(2.6g，5.1mmol，65％)。

步骤B：(S)-4-(3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(2.6g，5.1mmol)的乙醇(20mL)溶液使用10％Degussa型Pd/C(650mg)的双氢气球氢化18小时。混合物经硅藻土过滤，固体用MeOH(200mL)洗涤。合并的有机层被真空浓缩以得到(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(2.0g，5.4mmol，＞95％)。质谱(apci)m/z＝374.2(M+H)。

步骤C：向(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(表2，化合物1；1.5g，4.02mmol)和DIEA(3.50mL，20.1mmol)的DMF(15mL)溶液添加2，5-二氯吡嗪(1.20g，8.03mmol)。该混合物在氮气下被加热至100℃3小时。混合物被倒入盐水(150mL)并萃取入乙酸乙酯(3×500mL)。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩得到油。添加乙醚(100mL)，沉淀形成过夜。乙醚被倾析，固体使用乙醇(100mL)回流搅拌研磨5分钟。物质通过柱色谱纯化，使用50％至100％乙酸乙酯/己烷。得到的固体在高真空下干燥经过周末，提供标题化合物(0.83g，39％的收率)。质谱(apci)m/z＝486.1(M+H)。

实施例4

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

向(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；3g，8.44mmol)和DIEA(7.35mL，42.2mmol)的DMF(30mL)溶液添加2，5-二氯吡嗪(2.51g，16.9mmol)。该混合物用氮脱气30分钟，然后在100℃氮气下搅拌4小时。混合物被倾入盐水(500mL)并被萃取入乙酸乙酯(3×100mL)。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩得到油。添加乙醚(200mL)，沉淀形成过夜。乙醚被倾析，固体使用乙醇(100mL)回流搅拌研磨5分钟。悬液被过滤，固体使用乙醇洗涤以得到固体晶体。该固体在高真空下干燥经过周末，提供标题化合物(2.9g，73％的收率)。质谱(apci)m/z＝468.1(M+H)。

以下化合物也根据实施例4制备。

实施例24

1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

向氮气清洗的容器添加Pd₂dba₃(0.0386g，0.0422mmol)、NaOtBu(0.169g，1.76mmol)、2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(0.0600mL，0.169mmol)、2-氯代-5-乙基吡啶(0.100g，0.703mmol)和(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；0.300g，0.844mmol)。添加甲苯(4mL，用氮气清洗)并在100℃加热过夜。混合物被冷至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机物经Na₂SO₄干燥，浓缩并在二氧化硅上纯化(用100％EtOAc洗脱)，得到白色固体1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.177g，54％的收率)。质谱(apci)m/z＝461.3(M+H)。

实施例25

-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

根据实施例24方法制备。质谱(apci)m/z＝509.3(M+H)。

实施例26

3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，4′-二哌啶 -2-酮

步骤A：向配有加料漏斗和回流冷凝器的三颈瓶添加红磷(1.85g，60mmol)和戊内酯(12.0g，120mmol)。反应用冰浴冷至0℃，逐滴滴加溴(42.1g，264mmol)(注意：大量放热)。添加完成后，黑色浆体用50℃油浴加热12小时。反应被冷至室温并转移至新的圆底瓶以蒸馏。2，5-二溴戊酰溴(17.5g，45％)在0.5mm汞柱真空下83-85℃蒸馏并被分离为澄清液体。粗物质无需进一步纯化而用于下一步骤。

步骤B：向冷至0℃的粗2，5-二溴戊酰溴(650g，20mmol)和三乙胺(3.06g，30.2mmol)的CH₂Cl₂(40mL)溶液一次性添加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.23g，21.1mmol)。允许反应搅拌4小时，此时通过添加饱和NaHCO₃水溶液(5mL)和CH₂Cl₂(10mL)来猝灭反应。有机层被分离，水层用额外CH₂Cl₂(3×15mL)洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。粗物质经硅胶纯化(3∶1己烷/EtOAc)得到白色固体4-(2，5-二溴戊酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.00g，90％)。

步骤C：向溶解于DMF (10mL)的4-(2，5-二溴戊酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.21g，5.00mmol)溶液添加60％氢化钠(0.220g，5.5mmol)。使反应搅拌2小时，然后真空浓缩。得到的物质用水和EtOAc稀释。分离有机层，水层用EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。残留物经硅胶纯化(2∶1己烷∶EtOAc)得到白色固体的3-溴代-2-氧代-1，4’-二哌啶-1’羧酸叔丁酯(1.35g，75％)。

步骤D：向3-溴代-2-氧代-1，4’-二哌啶-1’羧酸叔丁酯(723mg，2.00mmol)的DMF(5mL)溶液添加K₂CO₃(553mg，4.00mmol)和4-溴代-2，5-二氟苯酚(460mg，2.20mmol)。反应在60℃加热过夜。反应被冷却并用水和EtOAc稀释。有机层被分离，水层用EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。粗残留物经硅胶纯化(2∶1己烷/EtOAc)得到白色固体的3-(4-溴代-2，5-二氟苯氧基)-2-氧代-1，4’-二哌啶-1’-羧酸叔丁酯(710mg，73％)。

步骤E：向3-(4-溴代-2，5-二氟苯氧基)-2-氧代-1，4’-二哌啶-1’-羧酸叔丁酯(710mg，1.45mmol)的DMSO(4mL)溶液添加三氟甲基磺酸铜(I)苯络合物(73mg，0.145mmol)、甲烷亚磺酸钠(222mg，2.18mmol)和反式-环己烷-1，2-二胺(66.3mg，0.580mmol)。反应在110℃加热过夜。反应被冷却至室温并用水(5mL)和EtOAc(5mL)稀释。有机层被分离，水层用EtOAc(2×10mL)洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。粗残留物经硅胶纯化(2∶1己烷/EtOAc)得到澄清油。该物质然后溶解于CH₂Cl₂(10mL)，并添加过量的2N HCl的乙醚(5mL)溶液。使反应搅拌过夜，然后真空浓缩得到灰白色固体的3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1，4′-二哌啶-2-酮HCl盐(238mg，89％)。

步骤F：向3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1，4′-二哌啶-2-酮HCl盐(64mg，0.15mmol)和DIEA(0.080mL，0.45mmol)的DMSO(2mL)溶液添加2-氯代-5-乙基嘧啶(26mg，0.18mmol)。反应在120℃加热过夜。反应被冷却至室温并用水(2mL)和EtOAc(5mL)稀释。有机层被分离，水层用EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。粗残留物经反相HPLC纯化(5至95％乙腈于含有0.1％TFA的水中)。合并的洗脱份被浓缩以去除CH₃CN，通过添加NaHCO₃将pH调节至中性。水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩得到灰白色固体3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1’-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，4’-二哌啶-2-酮(15mg，20％)。质谱(apci)m/z＝495.2(M+H)。

实施例27A和27B

(S)-1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮和(R)-1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

(S)-1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例27A)和(R)-1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例27B)通过手性制备型HPLC纯化1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例24)而分离。质谱(apci)m/z＝461.3(M+H)。

实施例28

1-(1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

向氮气清洗的反应容器添加Pd₂dba₃(0.0129g，0.0141mmol)、Cs₂CO₃(0.229g，0.703mmol)、Binap-rac(0.035g，0.0563mmol)、2-氯代-5-乙基-3-甲基吡啶(0.037g，0.234mmol)和(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；0.100g，0.281mmol)。添加甲苯(3mL，用氮气清洗)，反应在110℃加热过夜。反应被冷至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤。合并的有机层有机物经Na₂SO₄干燥，并通过制备型HPLC(ParallexFlex)纯化，得到白色固体1-(1-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.026g，23％的收率)。质谱(apci)m/z＝475.3(M+H)。

实施例29

三氟乙酸(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-异丙基嘧啶-2- 基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐

向(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例7；0.30g，0.59mmol)的二噁烷(15mL)溶液鼓泡氮气直接通入溶液30分钟，随后添加二异丙基锌(2.3mL，2.3mmol，1M的THF溶液)和PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂(0.096g，0.12mmol)，反应在100℃搅拌3小时。反应被倾入水中并萃取入EtOAc。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。物质被吸收入乙腈并过滤，溶液通过反相HPLC纯化(5至95％乙腈于含有0.1％TFA的水中)得到三氟乙酸(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(0.027g，0.057mmol，9.7％的收率)。质谱(apci)m/z＝476.3(M+H)。

实施例30

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-(甲基硫代)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例7；0.10g，0.20mmol)、Xantphos(0.056g，0.098mmol)、K₃PO₄(0.11g，0.51mmol)和Pd₂dba₃(0.045g，0.049mmol)稀释于脱气的甲苯(3mL)。添加甲硫醇钠(0.032g，0.45mmol)，反应在100℃搅拌过夜。物质被冷至室温并快速色谱以得到白色固体(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-(甲基硫代)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.011g，0.023mmol，12％的收率)。质谱(apci)m/z＝480.1(M+H)。

实施例31

(S)-1-(1-(5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例7；0.090g，0.17mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.057g，0.19mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.020g，0.018mmol)和Na₂CO₃(0.44mL，0.88mmol)在密封管中悬浮于二噁烷，并在110℃搅拌过夜。物质被冷却并通过硅胶过滤(10％MeOH/EtOAc)。物质通过反相HPLC纯化(5至95％乙腈于水中)而被纯化，得到白色固体(S)-1-(1-(5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.037g，42％的收率)。质谱(apci)m/z＝500.3(M+H)。

以下化合物根据实施例31的方法制备。

实施例34

(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)-2-氟代苯基氨基)吡咯烷-2-酮

步骤A：1-((二甲基氨基)(二甲基亚氨基)甲基)-1H-苯并[d][1，2，3]三唑3-氧化物六氟磷酸盐(V)(4.0g，11mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫代)丁酸(2.7g，11mmol)和DIEA(4.1mL，23mmol)的DMF(20mL)溶液在室温搅拌30分钟。添加1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(制备A；2.2g，11mmol)，混合物在室温搅拌18小时。混合物被倒入1N NaOH(500mL)，合并的有机层被萃取入EtOAc(500mL)。合并的有机层用1N HCl(500mL)和盐水(500mL)洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基)-4-(甲基硫代)-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.4g，10mmol，96％)。

步骤B：(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基)-4-(甲基硫代)-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.4g，10mmol)的纯甲基碘(22mL，340mmol)溶液在室温搅拌18小时。反应被蒸发至干，得到(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基)-4-(甲基硫代)-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯甲基碘(7g，12mmol，＞95％)。

步骤C：向(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基)-4-(甲基硫代)-1-氧丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯甲基碘(7g，12mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液添加60％NaH的油(580mg，14mmol)溶液。5分钟后，添加DMF(7mL)，混合物在室温搅拌1小时。混合物被倒入饱和氯化铵(70mL)，溶液用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄，干燥，过滤并真空浓缩。得到的油用乙醚(100mL)研磨，乙醚层用盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，8.2mmol，68％)。

步骤D：(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1g，2.6mmol)的50％TFA/CH₂Cl₂(10mL)溶液在室温搅拌1小时。混合物被真空浓缩。残留物溶解于CH₂Cl₂(100mL)并用1N NaOH(100mL)和盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.75g，2.6mmol，100％)

步骤E：((S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(100mg，0.35mmol)、1，2-二氟代-4-(乙基磺酰基)苯(0.2g，1.0mmol)和Na₂CO₃(110mg，1.0mmol)的DMSO(2mL)溶液在130℃搅拌18小时。反应混合物被倒入水(100mL)并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质经硅胶纯化(10％甲醇于EtOAc中)得到(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)-2-氟代苯基氨基)吡咯烷-2-酮(50mg，0.11mmol，30％)。质谱(apci)m/z＝476.3(M+H)。

实施例35

(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基) 苯基氨基)吡咯烷-2-酮

(S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(实施例34，步骤A-D；152mg，0.525mmol)溶解于甲苯(5mL)。添加2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(32.7mg，0.0525mmol)、1-溴代-2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(制备B；281mg，1.05mmol)和Cs₂CO₃(205mg，0.630mmol)，氮气鼓泡通入5分钟。添加Pd₂dba₃(24.0mg，0.0263mmol)，反应放入95℃油浴并在氮气下搅拌过夜。反应被冷却，浓缩，溶解于小量CH₂Cl₂，固体被过滤掉，滤液经硅胶纯化(90％EtOAc于己烷中)得到褐色固体的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(59.3mg，0.125mmol，24％的收率)。质谱(apci)m/z＝476.3。

实施例36

(S)-3-(6-氯代-4-氧代苯并吡喃-7-基氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4- 基)吡咯烷-2-酮

(S)-3-氨基-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(实施例34，步骤A-D；120mg，0.42mmol)溶解于甲苯(3mL)。添加2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(26mg，0.042mmol)、6-氯代-4-氧代苯并吡喃-7-基三氟甲烷磺酸盐(206mg，0.62mmol)和Cs₂CO₃(162mg，0.498mmol)，反应被鼓泡通入氮气5分钟。添加Pd₂dba₃(19.0mg，0.021mmol)，反应放入95℃油浴过夜。反应被冷却至室温，在水和EtOAc之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(75至100％EtOAc于己烷中)得到混合物。该混合物通过反相色谱(25至95％CAN于水中)进一步纯化得到(S)-3-(6-氯代-4-氧代苯并吡喃-7-基氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(10mg，0.022mmol，5％的收率。质谱(apci)m/z＝470.3(M+H)。

实施例37

三氟乙酸(S)-3-((2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)(甲基)氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐

步骤A：向(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例34，步骤A-C；0.30g，0.77mmol)的DMF(5mL)溶液添加NaH(0.040g，0.92mmol)。该混合物在室温搅拌10分钟，然后添加碘乙烷(0.13g，0.92mmol)。30分钟后，添加饱和碳酸钠(50mL)，产物被萃取入EtOAc(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol，100％)。

步骤B：(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.7mmol)的50％TFA/CH₂Cl₂(10mL)溶液在室温搅拌1小时。混合物在真空浓缩。残留物溶解于CH₂Cl₂(100mL)并用1N NaOH(100mL)、然后盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-2-酮(220mg，0.72mmol，97％)。

步骤C：(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(甲基氨基)吡咯烷-2-酮(0.10g，0.33mmol)溶解于DMSO(2mL)。添加1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(制备C；0.21g，0.99mmol)和粉末化Na₂CO₃(0.11g，0.99mmol)。该混合物在密封管中130℃搅拌18小时。反应混合物在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO₄干燥。真空浓缩后，物质使用反相HPLC(5至95％乙腈于含有0.1％TFA的水中)纯化得到三氟乙酸(S)-3-((2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)(甲基)氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(40mg，80mmol，25％)。质谱(apci)m/z＝494.3(M+H)。

实施例38

(S)-3-((2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)(甲基)氨基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2- 基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

根据实施例37的方法制备。质谱(apci)m/z＝552.2(M+2Na)。

实施例39

(3S，4S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-4-羟基吡咯烷-2-酮

步骤A：(2R，3R)-2-(苄基氧基)-3-羟基琥珀酸二乙基酯(15g，50.6mmol)溶解于30％THF水溶液(250mL)，添加氢氧化锂水合物(4.25g，101mmol)，反应在室温搅拌过夜。然后反应在柠檬酸水溶液和EtOAc之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到澄清无色油状(2R，3R)-2-(苄基氧基)-3-羟基琥珀酸(11.5g，47.9mmol，94.6％的收率)。

步骤B：(2R，3R)-2-(苄基氧基)-3-羟基琥珀酸(11.1g，46.2mmol)溶解于2，2-二甲氧基丙烷(46mL，374mmol)，添加4-甲基苯磺酸水合物(0.0879g，0.462mmol)，反应在室温搅拌4小时。添加水(30mL)和NaHCO₃(0.0388g，0.462mmol)，并用CH₂Cl₂萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以提供(R)-2-(苄基氧基)-2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤C：粗(R)-2-(苄基氧基)-2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸(13g，46mmol)溶解于CH₂Cl₂(150mL)并在油浴中冷却。添加乙硫醇(6.9mL，93mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.11g，0.93mmol)，然后添加DCC(11g，56mmol)。该混合物在冰浴中搅拌并允许缓慢温至室温过夜。添加乙酸(15mL)，反应被搅拌10分钟。反应混合物被倒入剧烈搅拌的乙醚(400mL)，然后过滤。滤液用10％碳酸钠、水、0.5N HCl、水、盐水洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。粗物质经硅胶纯化(1-5％EtOAc于己烷中)而提供黄色油状(R)-S-2-(苄基氧基)-2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸乙酯(2.3g，7.1mmol，15％的收率)。

步骤D：(R)-S-2-(苄基氧基)-2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸乙酯(2.3g，7.09mmol)溶解于CH₂Cl₂(50mL)，添加10％碳载钯(0.377g，0.355mmol)并在氮气下搅拌。三乙基硅烷(1.70mL，10.6mmol)溶解于CH₂Cl₂(5mL)并逐滴滴加。使反应搅拌过夜。反应被过滤，浓缩并经硅胶纯化(5至10％EtOAc于己烷中)得到小量产物和大量起始原料。分离的起始原料经受上述条件并与从第一浴分离的产物合并得到(R)-2-(苄基氧基)-2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(750mg，2.84mmol，40％的收率)。

步骤E：(R)-2-(苄基氧基)-2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(750mg，2.84mmol)溶解于ClCH₂CH₂Cl(20mL)，添加4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1137mg，5.68mmol)和乙酸(195μL，3.41mmol)，反应混合物在室温搅拌15分钟。添加Na(OAc)₃BH(1804mg，8.51mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应用饱和NaHCO₃水溶液小心猝灭。反应在饱和NaHCO₃水溶液和CH₂Cl₂之间分配，萃取，用10％柠檬酸、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。得到的固体经硅胶纯化(5％甲醇于EtOAc中)以提供4-((3R，4S)-4-(苄基氧基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(525mg，1.34mmol，47.4％的收率)。

步骤F：4-((3R，4S)-4-(苄基氧基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(525mg，1.34mmol)溶解于THF(10mL)，三乙胺(375μL，2.69mmol)和甲烷磺酰基氯(126μL，1.61mmol)被添加至反应并搅拌1小时。反应在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到白色固体的4-((3R，4S)-4-(苄基氧基)-3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(623mg，1.33mmol，98.9％的收率)。

步骤G：4-((3R，4S)-4-(苄基氧基)-3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(620mg，1.32mmol)溶解于无水DMSO(10mL)，添加4-溴代-2-氟苯酚(303mg，1.59mmol)和K₂CO₃(219mg，1.59mmol)，反应在氮气下加热至70℃过夜。反应在水和EtOAc之间分配，萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(50至75％EtOAc于己烷中)得到粗物质4-((3S，4S)-4-(苄基氧基)-3-(4-溴代-2-氟苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.532mmol，40.2％的收率)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤H：4-((3S，4S)-4-(苄基氧基)-3-(4-溴代-2-氟苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.532mmol)溶解于DMSO(5mL)并脱气10分钟。添加甲烷亚磺酸钠(81.5mg，0.799mmol)和反式-环己烷-1，2-二胺(25.6μL，0.213mmol)，随后添加三氟甲基磺酸铜(I)苯络合物(26.8mg，0.0532mmol)，反应被加热至110℃过夜。反应被冷却，在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)得到4-((3S，4S)-4-(苄基氧基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.284mmol，53.4％的收率)。

步骤I：4-((3S，4S))-4-(苄基氧基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基))-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.284mmol)溶解于EtOH(3mL)，添加100mg10％Pd/C，并在氢气球压力下搅拌过夜。反应被过滤并浓缩得到4-((3S，4S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.169mmol，59.5％的收率)。

步骤J：4-((3S，4S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.169mmol)溶解于CH₂Cl₂(1mL)，添加4N HCl的二噁烷(1mL)溶液并在室温搅拌6小时。反应被浓缩得到粗盐酸(3S，4S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-4-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(80mg)。

步骤K：盐酸(3S，4S))-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-4-羟基-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.03g，0.073mmol)溶解于DMF(2mL)，添加2，5-二氯吡嗪(0.012g，0.081mmol)和Hunig碱(0.040mL，0.22mmol))。反应在100℃加热4小时。反应被冷却并浓缩。残留物通过反相色谱(5至95％ACN于水中)纯化得到(3S，4S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(0.0027g，0.0056mmol，7.6％的收率)。质谱(apci)m/z＝485.2(M+H)。

实施例40

(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基))-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

盐酸(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐(根据实施例45的方法制备)(0.35g，0.862mmol)、2-氯代-5-乙基嘧啶(0.123g，0.862mmol)和DIEA(0.334g，2.59mmol)溶解于DMF(5mL)，反应在100℃搅拌过夜。反应在室温冷却并浓缩。残留物经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中)得到黄色固体的(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.142g，0.299mmol，34.6％的收率)。质谱(apci)m/z＝476.2(M+H)。

以下化合物也根据实施例40的方法制备。

实施例45

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4′- 二哌啶]-2-酮

步骤A：(S)-5-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)戊酸(50g，188mmol)溶解于THF(800mL)和水(100mL)。添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(37g，188mmol)，反应被搅拌1小时。反应被冷却至0℃，添加(12g，188mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩提供(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)戊酸，其直接用于下一步骤。

步骤B：粗(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)戊酸(84g，187mmol)溶解于DMF(600mL)，冷却至0℃。添加盐酸N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(35.8g，187mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(32.5mL，187mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩并溶解于EtOAc(1000mL)，用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(50％EtOAc于己烷中)得到白色固体(S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(49g，114mmol，60.8％的收率)。

步骤C：(S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(20.9g，48.4mmol)溶解于甲醇(250mL)。添加10％Pd/C(500mg)并在氢气球压力下搅拌过夜。反应经硅藻土过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中，随后5％加氨甲醇于CH₂Cl₂中)得到白色固体的(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(11.2g，37.7mmol，77.8％的收率)。

步骤D：(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(4.0g，13mmol)，1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(制备C；4.2g，20mmol)和Na₂CO₃(2.9g，27mmol)溶解于DMF(30mL)并在130℃加热过夜。反应被浓缩并经硅胶纯化(25-75％EtOAc于己烷中)得到白色固体的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(4.6g，9.4mmol，70％的收率)。

步骤E：(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(4.6g，9.4mmol)溶解于CH₂Cl₂(100mL)和甲醇(10mL)。添加4N HCl的二噁烷(24mL，94mmol)溶液，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩提供盐酸(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐，其不经纯化而直接用于下一步骤。

步骤F：盐酸(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐(2.6g，6.1mmol)溶解于DMF(30mL)，添加DIEA(3.2mL，18mmol)和2-氯代-5-乙基嘧啶(1.1g，8.0mmol)并在100℃加热过夜。反应被浓缩并经硅胶纯化(25-100％EtOAc于己烷中)得到白色固体的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(1.5g，3.1mmol，51％的收率)。质谱(apci)m/z＝494.3(M+H)。

以下化合物根据实施例45的方法制备。

实施例57

(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′- 二哌啶]-2-酮

步骤A：(S)-5-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)戊酸(50g，188mmol)溶解于THF(800mL)和水(100mL)。添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(37g，188mmol)，反应被搅拌1小时。反应被冷却至0℃，添加氰基硼氢钠(12g，188mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩提供(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)戊酸，其直接用于下一步骤。

步骤B：粗(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)戊酸(84g，187mmol)溶解于DMF(600mL)，并冷却至0℃。添加盐酸N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(35.8g，187mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(32.5mL，187mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩和溶解于EtOAc(1000mL)，用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(50％EtOAc于己烷中)得到白色固体的(S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(49g，114mmol，60.8％的收率)。

步骤C：(S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(20.9g，48.4mmol)溶解于甲醇(250mL)。添加10％Pd/C(500mg)，在氢气球压力下搅拌过夜。反应经硅藻土过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中，随后5％加氨甲醇于CH₂Cl₂中)得到白色固体的(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(11.2g，37.7mmol，77.8％的收率)。

步骤D：(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(4.0g，13mmol)、1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(制备C；4.2g，20mmol)和Na₂CO₃(2.9g，27mmol)溶解于DMF(30mL)并在130℃加热过夜。反应被浓缩和经硅胶纯化(25-75％EtOAc于己烷中)得到黄色固体的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(4.6g，9.4mmol，70％的收率)。

步骤E：(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基))-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(4.6g，9.4mmol)溶解于CH₂Cl₂(100mL)和甲醇(10mL)。添加4N HCl的二噁烷(24mL，94mmol)溶液，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩提供盐酸(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐，其不经纯化而直接用于下一步骤。

步骤F：向3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1，4′-二哌啶-2-酮HCl盐(500mg，1.2mmol)和DIEA(0.52mL，3.0mmol)的DMF(6mL)溶液添加2，5-二氯吡嗪(264mg，1.8mmol)。反应在120℃加热过夜。反应被冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。有机层被分离，水层用EtOAc洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。粗残留物通过柱色谱纯化得到(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.37g，0.73mmol，62％)。质谱(apci)m/z＝500.2(M+H)。

实施例58

(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：烧瓶中装入(S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(实施例39，步骤A-B；5.0g，12mmol)、CH₂Cl₂(50mL)和甲醇(5mL)，添加4N HCl的二噁烷(29mL，116mmol)溶液，反应搅拌过夜。反应被浓缩得到粗盐酸(S)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(4.3g，100％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤B：烧瓶中装入盐酸(S)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(4.1g，11mmol)、2-氯代-5-乙基嘧啶(1.7g，12mmol)、DIEA(3.9mL，22mmol)和DMF(30mL)。反应被加热至100℃过夜。反应被冷却至室温，浓缩，并经硅胶纯化(25-75％EtOAc于己烷中)得到(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基氨基甲酸苄基酯(2.8g，57％的收率)。

步骤C：(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基氨基甲酸苄基酯(275mg，0.629mmol)溶解于1∶1EtOH/EtOAc，添加10％Pd/C(50mg)，反应在氢气球压力下搅拌1.5小时。反应经硅藻土过滤并浓缩得到油状粗(S)-3-氨基-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(220mg，0.725mmol，115％的收率)。

步骤D：(S)-3-氨基-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(220mg，0.725mmol)溶解于甲苯(7mL)，添加BINAP(45.2mg，0.0725mmol)、1-溴代-2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯(制备B；291mg，1.09mmol)和Cs₂CO₃(284mg，0.870mmol)。反应鼓泡通入氮气5分钟。添加Pd₂dba₃(33.2mg，0.0363mmol)，反应加热至90℃过夜。反应被冷却至室温，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(90％EtOAc于己烷中)得到混合物。然后混合物在反相色谱(15至95％ACN于水中)上纯化得到白色固体的(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(178mg，0.364mmol，50.1％的收率)。质谱(apci)m/z＝490.3(M+H)。

实施例59

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-乙基吡嗪-2-基)-[1，4′- 二哌啶]-2-酮

(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(根据实施例45的程序方法制备)(50mg，0.100mmol)溶解于THF(2mL)，添加K₂CO₃(41.5mg，0.300mmol)和PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂(8.17mg，0.0100mmol)，用氮气清洗。添加1M二乙基锌(110μL，0.110mmol)，反应被加热至60℃3小时。反应被冷却至室温，真空浓缩并经硅胶纯化(70至90％EtOAc于己烷中)得到褐色固体的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-乙基吡嗪-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(26.8mg，0.0543mmol，54.3％的收率)。质谱(apci)m/z＝494.3(M+H)。

实施例60

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-异丙基吡嗪-2- 基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

根据实施例59的方法从(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(实施例57)制备。质谱(apci)m/z＝508.3(M+H)。

实施例61

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-间甲苯基吡嗪-2- 基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(实施例57；50mg，0.100mmol)溶解于二噁烷(2mL)，并用氮气清洗。添加2M Na₂CO₃(200μL，0.400mmol)、间甲苯基硼酸(20.4mg，0.150mmol)和Pd(PPh₃)₄(11.6mg，0.0100mmol)，反应在氮气下加热至95℃8小时。使反应冷却过夜，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(80％EtOAc于己烷中)两次，得到褐色固体(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-间甲苯基吡嗪-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(42.6mg，0.0767mmol，76.7％的收率)。质谱(apci)m/z＝556.3(M+H)。

实施例62

1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(实施例39，步骤A-C；5.0g，17mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1.0g，1.7mmol)、1-溴代-2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯(6.4g，25mmol)和NaOtBu(1.9g，20mmol)溶解于脱气的甲苯(100mL)。添加Pd₂dba₃(0.77g，0.84mmol)，反应在80℃油浴加热5小时。反应被浓缩并经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中，随后5％加氨甲醇于CH₂Cl₂中)得到黄色固体的3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(8.4g，18mmol，106％的收率)。

步骤B：3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(7.9g，17mmol)溶解于CH₂Cl₂(100mL)和MeOH(10mL)。添加4NHCl的二噁烷(29mL，118mmol)溶液，反应在室温搅拌3小时。反应被浓缩并经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中，随后5％加氨甲醇于CH₂Cl₂中)得到黄色固体的3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(6.2g，17mmol，100％的收率)。

步骤C：3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.300g，0.812mmol)、2-氯代-5-乙基嘧啶(0.116g，0.812mmol)和DIEA(0.210g，1.62mmol)溶解于DMF(5mL)并在100℃加热过夜。反应被浓缩并经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中)以提供白色固体1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.198g，0.416mmol，51.3％的收率)。质谱(apci)m/z＝476.2(M+H)。

实施例63

1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(3-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

根据实施例62的方法制备。质谱(apci)m/z＝476.2(M+H)。

实施例64

(3S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-(1-羟基乙基)嘧啶-2- 基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：盐酸(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐(实施例45，步骤A-E；0.4g，0.944mmol)、1-(6-氯代吡啶-3-基)乙酮(0.220g，1.42mmol)和DIEA(0.523mL，2.83mmol)溶解于DMF(5mL)并在100℃加热过夜。反应被浓缩并经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中)得到黄色固体的(S)-1′-(5-乙酰基吡啶-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.328g，0.647mmol，68.6％的收率)。

步骤B：(S)-1′-(5-乙酰基吡啶-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.310g，0.612mmol)溶解于甲醇(5mL)。缓慢添加NaBH₄(0.0232g，0.612mmol)，在室温搅拌1小时。反应被浓缩并经硅胶纯化(50-100％EtOAc于己烷中)得到(3S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1′-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.265g，0.469mmol，76.6％的收率)。质谱(apci)m/z＝509.2(M+H)。

实施例65

(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，6-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′- 二哌啶]-2-酮

步骤A：烧瓶中装入(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(实施例39，步骤A-C；1.2g，4.0mmol)、1，2，3-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(表1，化合物1；1.3g，6.1mmol)、Na₂CO₃(0.86g，8.1mmol)和DMF(10mL)。反应混合物在130℃搅拌过夜。减压除去有机溶剂。反应混合物使用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，提供淡黄色固体的(S)-3-(2，6-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(1.2g，2.5mmol，61％的收率)。质谱(apci)m/z＝488.2(M+H)。

步骤B：烧瓶中装入(S)-3-(2，6-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(1.2g，2.46mmol)、HCl(6.15mL，24.6mmol)、DCM(25mL)和甲醇(1mL)。反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去有机溶剂，得到盐酸(S)-3-(2，6-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮盐酸盐(0.986g，94.5％的收率)。质谱(apci)m/z＝388.2(M+H)。

步骤C：烧瓶中装入盐酸(S)-3-(2，6-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐(0.250g，0.590mmol)、2，5-二氯吡嗪(0.105g，0.708mmol)、Hunig碱(0.309mL，1.77mmol)和DMF(5mL)。反应混合物在100℃搅拌过夜。减压除去有机溶剂。残留物使用硅胶柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到淡黄色固体的(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，6-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(0.102g，0.204mmol，34.6％的收率)。质谱(apci)m/z＝500.1(M+H)。

实施例66

3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

步骤A：向迭氮化钠(2.90g，44mmol)的原甲酸三乙酯(8mL)和AcOH (50mL)溶液添加6-氨基-吡啶-3-醇(3.5g，32mmol)。反应被加热至100℃6小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。固体被过滤，用EtOAc洗涤并真空干燥，得到米色固体的6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-醇(4.20g，81％)。

步骤B：向4(3-溴代-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.04g，3.0mmol)和6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-醇(538mg，3.3mmol)的DMSO(10mL)溶液添加K₂CO₃(1.04g，7.5mmol)。反应被加热至70℃12小时。反应被冷却至室温并用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。有机层被分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥并真空浓缩。物质通过硅胶色谱(3∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到灰白色固体的4-(3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(978mg，76％)。

步骤C：向4-(3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(978mg，2.28mmol)的DCM(10mL)溶液添加过量的4NHCl的二噁烷(3mL)溶液。反应被搅拌4小时，此时真空浓缩得到灰白色固体的3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐(796mg，87％)，其不经任何进一步纯化而使用。

步骤D：向3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐(101mg，0.25mmol)和DIEA(0.30mL，1.75mmol)的DMF(3mL)溶液添加2-氯代-5-乙基嘧啶(71mg，0.50mmol)。反应在100℃加热6小时。反应被冷却至室温并通过添加水(5mL)来稀释。水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。物质通过硅胶色谱(2∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc的梯度洗脱)纯化，得到灰白色固体的3-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基氧基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(52mg，48％)。质谱(apci)m/z＝383.2(M-N₃CH+3H)。

以下化合物也根据实施例66制备。

实施例69

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基) 吡咯烷-2-酮

步骤A：向(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(500mg，4.9mmol)的甲苯(15mL)悬液添加三苯基膦(1.54g，5.88mmol)和6-溴吡啶-3-醇(1.02g，5.88mmol)。溶液被冷却至0℃并用氮气鼓泡脱气10分钟。二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯溶解于甲苯(5mL)并经5分钟时段添加。使反应搅拌12小时，温至室温。反应被真空浓缩，得到的物质通过硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到灰白色固体的(S)-3-(6-溴吡啶-3-基氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.0g，79％)。

步骤B：向4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.93g，4.65mmol)的DCM(15mL)溶液逐滴滴加2M三甲基铝(2.8mL，5.7mmol)的甲苯溶液。得到的混合物被搅拌15分钟，经5分钟缓慢添加(S)-3-(6-溴吡啶-3-基氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.0g，3.87mmol)的DCM(10mL)溶液，反应室温搅拌2小时。通过添加5％酒石酸(5mL)、饱和NaHCO₃(5mL)和DCM(10mL)缓慢猝灭反应。分离有机层，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-4-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基)-4-羟基丁酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。粗物质不经进一步纯化而使用。

步骤C：(S)-4-(2-(6-溴吡啶-3-基氧基)-4-羟基丁酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g，2.84mmol)和三丁基膦(689mg，3.40mmol)的甲苯(15mL)溶液用氮气鼓泡脱气10分钟，然后冷却至0℃。二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯(784mg，3.4mmol)溶解于甲苯(5mL)并经5分钟时段添加。允许反应经12小时温至室温。反应被真空浓缩并通过硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到灰白色固体的(S)-4-(3-(6-溴吡啶-3-基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(934mg，75％)。

步骤D：向(S)-4-(3-(6-溴吡啶-3-基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(315mg，0.714mmol)的脱气的DMSO(5mL)溶液添加乙烷亚磺酸钠(117mg，1.15mmol)、反式-环己烷-1，2-二胺(33mg，0.286mmol)和三氟甲基磺酸铜(I)苯络合物(54mg，0.107mmol)。反应被加热至110℃12小时，此时反应被冷却至室温并在水(5mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。得到的物质通过硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到白色固体的(S)-4-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(315mg，94％)。

步骤E：向(S)-4-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(259mg，0.59mmol)的DCM(10mL)溶液添加过量的4NHCl的二噁烷(3mL)溶液。反应被搅拌4小时，然后真空浓缩得到灰白色固体的(S)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(210mg，94％)，其不经任何进一步纯化而使用。

步骤F：向(S)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(100mg，0.26mmol)和DIEA(0.324mL，1.86mmol)的DMF(3mL)溶液添加2-氯代-5-乙基嘧啶(76mg，0.532mmol)。反应被加热至100℃4小时，此时反应被倒入水(10mL)和EtOAc(10mL)。分离有机层，水层用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥并真空浓缩。得到的物质通过硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc至EtOAc洗脱)纯化，得到灰白色固体的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-2-酮(35mg，30％)。质谱(apci)m/z＝452.2(M+H)。

实施例70

(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯氧基) 吡咯烷-2-酮

步骤A：向(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备D；1.03g，2.84mmol)和4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯酚(500mg，2.84mmol)的DMSO(10mL)溶液添加K₂CO₃(1.18g，8.51mmol)。反应被加热至70℃12小时，然后用水(10mL)和EtOAc(10mL)稀释。分离有机层，水层用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥并真空浓缩。物质通过硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc至EtOAc)纯化，得到灰白色固体的4-(3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(621mg，52％)。

步骤B：向4-(3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(621mg，1.4mmol)的DCM(15mL)溶液添加过量的4N HCl的二噁烷(5mL)溶液。反应被搅拌4小时，然后真空浓缩，得到灰白色固体(S)-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(501mg，94％)，其不经任何进一步纯化而使用。

步骤C：向(S)-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(128mg，0.198mmol)和DIEA(0.173mL，0.99mmol)的DMF(3mL)溶液添加2-氯代-5-乙基嘧啶(85mg，0.532mmol)。反应被加热至100℃4小时，然后倒入水(10mL)和EtOAc(10mL)。分离有机层，水层用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥并真空浓缩。得到的物质通过硅胶色谱(1∶1己烷/EtOAc至EtOAc的梯度)纯化，得到灰白色固体的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(15mg，17％)。质谱(apci)m/z＝449.2(M+H)。

实施例71

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

步骤A：(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备D；1.0g，2.8mmol)溶解于无水DMSO(15mL)，添加3-氟代-4-羟基苯甲酸甲酯(0.56g，3.3mmol)和K₂CO₃(0.46g，3.3mmol)，反应在氮气下加热至70℃。反应变成紫红，然后黑色。反应在3小时后被冷却至室温，室温搅拌过夜，在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(60％EtOAc于己烷中)得到白色固体的(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，27mmol，100％的收率)。

步骤B：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，2.06mmol)溶解于THF(20mL)，添加三甲基硅醇钾(529mg，4.12mmol)，反应在室温搅拌。2小时后，添加额外的三甲基硅醇钾(529mg，4.12mmol)并搅拌3小时，反应被倒入1N HCl并用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体的(S)-4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(834mg，1.97mmol，95.7％的收率)。

步骤C：(S)-4-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(834mg，1.97mmol)、乙酰肼(219mg，2.96mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1375μL，7.90mmol)溶解于CH₂Cl₂(20mL)，添加双(2-氧代噁唑烷-3-基)氯化膦(2010mg，7.90mmol)，并在室温搅拌3小时。反应被倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到粗(S)-4-(3-(4-(2-乙酰基肼羰基)-2-氟苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(960mg，2.01mmol，102％的收率)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤D：(S)-4-(3-(4-(2-乙酰基肼羰基)-2-氟苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(960mg，2.01mmol)溶解于CH₂Cl₂(20mL)并在氮气下冷却至0℃。添加1H-咪唑(341mg，5.02mmol)、三苯基膦(1158mg，4.41mmol)和全溴代甲烷(1464mg，4.41mmol)，使反应温至室温过夜。反应在水和EtOAc之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)得到(S)-4-(3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg，1.48mmol，73.6％的收率)。

步骤E：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg，1.48mmol)溶解于CH₂Cl₂(10mL)，添加TFA(4mL)并在室温搅拌1小时，然后真空浓缩得到油状的粗2，2，2-三氟乙酸(S)-3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤F：2，2，2-三氟乙酸(S)-3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(150mg，0.316mmol)溶解于DMSO(3mL)，添加2，5-二氯吡嗪(70.7mg，0.474mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(138μL，0.790mmol)，反应加热至100℃过夜。冷却反应，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶(100％EtOAc)纯化两次，得到红色固体的(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(15.2mg，0.0321mmol，10.2％的收率)。质谱(apci)m/z＝473.1(M+H)。

实施例72

(S)-1-(1-(5-氯代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

根据实施例71.的程序方法制备。质谱(apci)m/z＝473.1(M+H)。

实施例73

(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-((6-氟代-1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基) 氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：烧瓶中装入(S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(实施例39，步骤A-B；10.0g，23.2mmol)、DCM(60mL)、甲醇(6mL)、HCl(57.9mL，232mmol)，反应搅拌过夜。减压除去有机溶剂，得到盐酸(S)-2-氧代-[1，4′-二哌啶]-3-基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(8.52g，100％的收率)。质谱(apci)m/z＝332.2(M+H)。

步骤B：盐酸(S)-2-氧代-[1，4′-二哌啶]-3-基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(8.52g，23.2mmol)、Hunig碱(12.0g，92.6mmol)和2-氯代-5-乙基嘧啶(6.60g，46.3mmol)与DMF(120mL)合并和填充。溶液在100℃搅拌2小时。溶液被冷却并用水稀释，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。快速色谱得到3.66g不纯的粗物质。该粗物质在Horizon反相HPLC系统上纯化得到白色固体的(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-[1，4′-二哌啶]-3-基氨基甲酸苄基酯(2.17g，4.96mmol，21.4％的收率)。质谱(apci)m/z＝438.2(M+H)。

步骤C：(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-[1，4′-二哌啶]-3-基氨基甲酸苄基酯(2.176g，4.973mmol)溶解于MeOH，添加10％Pd/C(1g)并在parr摇床中30psi搅拌过夜。反应经GF/F纸过滤，并在反相Horizon系统上分离，得到澄清油状的(S)-3-氨基-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(0.280 g，0.9229mmol，18.56％的收率)。质谱(apci)m/z＝304.2(M+H)。

步骤D：在0℃向1-溴代-2，4-二氟苯(11.7mL，104mmol)的96mL浓H₂8O₄悬液逐滴滴加浓HNO₃(85mL)。保持温度低于20℃。得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后倒入乙醚和冰水的混合物，剧烈搅拌。分离水相并用乙醚萃取。合并的有机相用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(15％丙酮于己烷中)纯化，得到黄色油状1-溴代-2，4-二氟代-5-硝基苯(23g，96.6mmol，93.3％的收率)。

步骤E：Pd₂dba₃(1.924g，2.101mmol)和PPh₃(2.204g，8.404mmol)的混合物溶解于甲苯(200mL)，脱气，然后在室温搅拌10分钟。然后向上述溶液添加1-溴代-2，4-二氟代-5-硝基苯(10g，42.02mmol)的甲苯(200mL)溶液，随后添加三丁基(乙烯基)锡烷(18.40mL，63.03mmol)。混合物被回流2小时，然后倒入NaF水溶液和乙醚的混合物。残留物使用硅胶柱色谱(5-10-20％丙酮于己烷中)纯化，得到黄色油状1，5-二氟代-2-硝基-4-乙烯基苯(6g，32.41mmol，77.13％的收率)。

步骤F：烧瓶中装入三苯基硅烷硫醇(12g，41mmol)和1，5-二氟代-2-硝基-4-乙烯基苯(5g，27mmol)的苯(80mL)溶液，然后添加(E)-2，2′-(二氮烯-1，2-二基)双(2-甲基丙烷腈)(1.3g，8.1mmol)。混合物被回流1小时，然后冷却至室温并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(10％丙酮于己烷中)纯化，得到(2，4-二氟代-5-硝基苯乙基硫代)三苯基硅烷(13g，27mmol，100％的收率)。

步骤G：(2，4-二氟代-5-硝基苯乙基硫代)三苯基硅烷(12g，25mmol)的乙醇(400mL)和THF(800mL)溶液在冰浴中冷却，然后用氢氧化钾(4.7mL，38mmol)处理。得到的混合物被搅拌15分钟，然后用6N HCl(5mL)猝灭，并浓缩。残留物在1M HCl和乙醚之间分配。有机层被干燥并浓缩，得到黄色固体的6-氟代-5-硝基-2，3-二氢苯并[b]噻吩(2.1g，11mmol，42％的收率)。

步骤H：向6-氟代-5-硝基-2，3-二氢苯并[b]噻吩(2.1g，10.5mmol)的乙醇乙醇(80mL)、THF(40mL)和含水NH₄Cl(20mL)的溶液添加Fe(0)(3.53g，63.3mmol)。混合物被回流2小时，然后通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。残留物使用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到6-氟代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-胺(1.68g，94.2％的收率)。

步骤I：烧瓶中装入6-氟代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-胺(1.17g，6.91mmol)、溴化铜(II)(1.85g，8.30mmol)和乙腈(100mL)。在氮气下向上述混合物添加亚硝酸叔丁酯(1.37mL，10.4mmol)，然后加热至65℃30分钟。有机溶剂在减压下浓缩。向残留物添加DCM，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(己烷，随后25％乙酸乙酯于己烷中)得到5-溴代-6-氟代-2，3-二氢苯并[b]噻吩(0.4g，24.8％的收率)。

步骤J：烧瓶中装入5-溴代-6-氟代-2，3-二氢苯并[b]噻吩(0.4g，1.7mmol)、3-氯代苯并过氧酸(1.48g，8.58mmol)和乙酸(10mL)。反应在室温搅拌3天。有机溶剂在减压下除去，添加饱和碳酸氢钠溶液。溶液用乙酸乙酯和DCM萃取。合并有机层，干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(25％-50％乙酸乙酯于己烷中)，随后2N NaOH洗涤，得到白色固体的5-溴代-6-氟代-2，3-二氢苯并[b]噻吩1，1-二氧化物(0.45g，1.70mmol，98.9％的收率)。

步骤K：烧瓶中装入5-溴代-6-氟代-2，3-二氢苯并[b]噻吩1，1-二氧化物(0.070g，0.26mmol)、(S)-3-氨基-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(步骤A-C；0.05g，0.16mmol)、Pd₂dba₃(0.0075g，0.0082mmol)、Binap-rac(0.0010g，0.0016mmol)、叔丁醇钠(0.033g，0.35mmol)和脱气的甲苯(3mL)。反应在90℃搅拌4小时。有机溶剂在减压下除去。残留物用硅胶柱色谱(50-100％乙酸乙酯)纯化，随后制备型TLC(使用2％甲醇于乙酸乙酯中)纯化，得到灰白色固体的(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-((6-氟代-1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(0.025g，0.051mmol，31％的收率)。质谱(apci)m/z＝488.3(M+H)。

实施例74

(S)-3-(1H-吲唑-5-基氧基)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

步骤A：烧瓶中装入1H-吲唑-5-醇(0.89g，0.66mmol)、(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备D；0.2g，0.55mmol)、K₂CO₃(0.092g，0.66mmol)和DMSO(4mL)。反应在130℃搅拌过夜。添加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(50-100％乙酸乙酯于己烷中)得到(S)-4-(3-(1H-吲唑-5-基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.198g，90％的收率)。

步骤B：烧瓶中装入(S)-4-(3-(1H-吲唑-5-基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.749mmol)、HCl的二噁烷(1.87mL，7.49mmol)溶液、DCM(10mL)和甲醇(1mL)。反应在室温搅拌2小时。减压除去有机溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(50-100％乙酸乙酯于己烷中，然后5％加氨甲醇于DCM中，然后30％加氨甲醇于乙酸乙酯中)，提供(S)-3-(1H-吲唑-5-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.225g，100％的收率)。

步骤C：烧瓶中装入(S)-3-(1H-吲唑-5-基氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.120g，0.400mmol)、2，5-二氯吡嗪(0.0655g，0.439mmol)、DIEA(d0.742)(0.0696mL，0.400mmol)和DMF(3mL)。反应在100℃搅拌过夜。减压除去有机溶剂。残留物使用制备型TLC(10％甲醇于乙酸乙酯中)纯化，得到(S)-3-(1H-吲唑-5-基氧基)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.0047g，0.0114mmol，2.85％的收率)。质谱(apci)m/z＝4132(M+H)。

实施例75

(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：烧瓶中装入2，3-二氯代-5-(三氟甲基)吡啶(0.2919mL，2.093mmol)、(S)-3-氨基-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(0.415g，1.395mmol)、Na₂CO₃(0.2958g，2.791mmol)和DMSO(5mL)。反应混合物在130℃搅拌过夜。添加水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，过滤，浓缩。残留物用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯于己烷中)纯化得到(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(0.51g，76.63％的收率)。质谱(apci)m/z＝377.2(M+H-Boc)。

步骤B：烧瓶中装入(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-1′-羧酸叔丁酯(0.51g，1.1mmol)，DCM(10mL)、甲醇(1mL)和HCl(2.7mL，11mmol)(于二噁烷中)。反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去有机溶剂以提供盐酸(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮盐酸盐(0.40g，91％的收率)。质谱(apci)m/z＝377.2(M+H)。

步骤D：烧瓶中装入盐酸(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐(0.075g，0.18mmol)、2，5-二氯吡嗪(0.030g，0.20mmol)、Hunig碱(0.095mL，0.54mmol)和DMF(3mL)。反应在100℃搅拌过夜。减压除去有机溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(50-100％乙酸乙酯于己烷中)提供黄色固体的(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(0.037g，0.076mmol，42％的收率)。质谱(apci)m/z＝489.2(M+H)。

实施例76

(S)-3-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

根据实施例75的程序方法制备。质谱(apci)m/z＝489.2(M+H)。

实施例77

1′-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

向盐酸(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮盐酸盐(根据实施例45的方法制备)(0.100g，0.246mmol)的5mL MeOH溶液添加KOH(0.014g，0.246mmol)。混合物在室温搅拌30分钟，在冰浴中冷却，经注射器滤器过滤，滤液被浓缩并直接使用。向获得的残留物添加2-氯代-5-乙基-3-甲基吡啶(0.0460g，0.296mmol)、甲苯(5mL)、Pd(OAc)₂(0.00830g，0.0370mmol)、2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯-2-胺(还称为″DavePhos″)(0.0291g，0.0739mmol)和NaOtBu(0.0710g，0.739mmol)，混合物在110℃加热过夜。反应被冷却至室温，用水稀释，用CH₂Cl₂萃取。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，并在硅胶上纯化(100％EtOAc洗脱)，得到白色固体的1′-(5-乙基-3-甲基吡啶-2-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.080g，66.5％的收率)。质谱(apci)m/z＝489.3(M+H)。

实施例78

(S)-3-((2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)(甲基)氨基)-1′-(5-乙基嘧啶-2- 基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

步骤A：(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基氨基甲酸苄基酯(实施例58，步骤A-B；0.250g，0.571mmol)溶解于DMF(5mL)。添加60％NaH(0.0274g，0.686mmol)并搅拌5分钟。添加碘乙烷(0.071mL，1.1mmol)并在室温搅拌。反应被浓缩并经硅胶纯化(25-100％EtOAc于己烷中)，得到(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸苄基酯(100mg，0.22mmol，39％的收率)。

步骤B：(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氧代-1，4′-二哌啶-3-基(甲基)氨基甲酸苄基酯(0.100g，0.22mmol)溶解于甲醇(5mL)。添加10％Pd/C(10mg)，反应混合物在氢气球压力下搅拌过夜。反应被过滤并浓缩并经硅胶纯化(100％EtOAc)得到(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(甲基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(40mg，0.13mmol，57％的收率)。

步骤C：(S)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-(甲基氨基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.040g，0.13mmol)、1，2，4-三氟代-5-(甲基磺酰基)苯(制备C；0.053g，0.25mmol)和Na₂CO₃(0.040g，0.38mmol)溶解于DMF(1mL)并在130℃加热过夜。反应被浓缩，残留物用制备型TLC(100％EtOAc)纯化得到黄色固体的(S)-3-((2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯基)(甲基)氨基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-1，4′-二哌啶-2-酮(0.018g，0.035mmol，28％的收率)。质谱(apci)m/z＝508.3(M+H)。

实施例79

(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐

步骤A：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯根据实施例45的程序方法合成，用(S)-6-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)己酸取代步骤A中的(S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)戊酸。

步骤B：(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.0mmol)的50％TFA/DCM溶液在室温搅拌1小时。混合物被真空浓缩。向残留物添加1N NaOH(100mL)，产物被萃取入DCM(2×50mL)。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环庚烷-2-酮(0.4g，1mmol，50％)。

步骤C：向(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)氮杂环庚烷-2-酮(0.10g，0.26mmol)和DIEA(0.14mL，0.78mmol)的DMF(2mL)溶液添加2-氯代-5-乙基嘧啶(0.11g，0.78mmol)。该混合物在密封管中100℃搅拌4小时。混合物被倒入水(50mL)中并萃取入乙酸乙酯(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。物质通过柱色谱(使用50％至100％己烷/乙酸乙酯)纯化。使用乙醚中的HCl制备HCl盐，得到盐酸(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.055g，0.11mmol，43％)(APCI POS 490M+H)。

以下化合物也根据实施例79的程序方法制备。

实施例86

3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4- 基)吡咯烷-2-酮

步骤A：向3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(表2，化合物1；0.35g，0.93mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液添加5-溴代-2-氯代嘧啶(0.54g，2.8mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.36g，2.8mmol)，反应加热至100℃3小时。反应被倒入水并萃取入EtOAc。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。形成的固体用乙醚研磨得到1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(0.35g，70％)。

步骤B：向经氮气清洗的1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(0.35g，0.659mmol)的二噁烷(10mL)溶液添加1M二异丙基锌(2.63mL，2.63mmol)和PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂(0.0538g，0.0659mmol)，反应加热至100℃3小时。反应被倒入水中并萃取入EtOAc。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。物质经硅胶纯化(100％EtOAc)得到粗产物，其通过反相HPLC(5至95％乙腈于含有0.1％TFA的水中)进一步纯化得到三氟乙酸3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸盐(0.0664g，0.134mmol，20.4％的收率)。质谱(apci)m/z＝495.3(M+H)。

以下化合物也根据实施例86，步骤A的方法制备。

实施例90

(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(表2，化合物1；432mg，1.15mmol)溶解于DMF(6mL)，添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(301μL，1.73mmol)和5-溴代-2-氯代嘧啶(268mg，1.38mmol)，反应在氮气下加热至100℃1.5小时。反应被倒入水中，过滤固体，经硅胶纯化(70至90％EtOAc于己烷中)得到白色固体的(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(430mg，0.809mmol，70.1％的收率)。质谱(apci)m/z＝531.1，533.1(M+H)。

实施例91

(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基) 吡咯烷-2-酮

根据实施例90的方法制备。质谱(apci)m/z＝469(M+H)。

实施例92

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4- 基)吡咯烷-2-酮

(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(实施例90；80mg，0.15mmol)溶解于二噁烷(2mL)，添加苯基硼酸(28mg，0.23mmol)、2M Na₂CO₃(301μL，0.60mmol)和Pd(PPh₃)₄(17mg，0.015mmol)，反应在氮气下加热至95℃2小时。反应被冷却至室温，并在水和CH₂Cl₂之间分配，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(70％EtOAc于己烷中)得到不纯的物质。然后物质在C18反相色谱(20至95％ACN于水中)上纯化，得到白色固体(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(51mg，0.096mmol，64％的收率)。质谱(apci)m/z＝529.3(M+H)。

实施例93

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-间甲苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

根据实施例92的方法制备。质谱(apci)m/z＝543.2(M+H)。

实施例94

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基) 哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

将吡啶-2-基溴化锌(II)(0.5M；632μL，0.316mmol)添加到氮气清洗的烧瓶中。添加Pd(PPh₃)₄(17.4mg，0.0151mmol)，随后添加溶解于THF(1mL)的(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(实施例90；80mg，0.151mmol)。反应在室温搅拌1小时，并在55℃搅拌6小时。添加额外的锌试剂和钯，反应在55℃搅拌过夜。反应在NH₄Cl水溶液和CH₂Cl₂之间分配，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(95％EtOAc于己烷中)得到淡黄色固体(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(44.9mg，0.0848mmol，56.3％的收率)。质谱(apci)m/z＝530.2(M+H)。

实施例95

(S)-1-(1-(2，5′-二嘧啶-2′-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

步骤A：(S)-1-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(实施例90；170mg，0.320mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼烷)(89.4mg，0.352mmol)、乙酸钾(94.2mg，0.960mmol)和PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂(26.1mg，0.0320mmol)在DMF(3mL)中的混合物在氮气下80℃搅拌过夜。反应被冷却，经硅藻土过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化得到(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(173mg，0.299mmol，93.5％的收率)。

步骤B：(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(173mg，0.299mmol)、2-氯代嘧啶(41.1mg，0.359mmol)和2M Na₂CO₃(748μL，1.50mmol)溶解于二噁烷(3mL)并用氮气清洗。添加Pd(PPh₃)₄(34.6mg，0.0299mmol)，反应被加热至80℃3小时。反应被冷却至室温，在水和CH₂Cl₂之间分配，萃取两次，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(90至100％EtOAc于己烷中洗脱)得到白色固体的(S)-1-(1-(2，5′-二嘧啶-2′-基)哌啶-4-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(76mg，0.143mmol，47.9％的收率)。质谱(apci)m/z＝531.2(M+H)。

实施例96

(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基) 苯氧基)吡咯烷-2-酮

步骤A：2-氟代-5-甲基苯酚(5.0g，40mmol)溶解于氯仿(200mL)。添加四丁基三溴化铵(19g，40mmol)，反应在室温搅拌30分钟。反应被浓缩并经硅胶纯化(20％EtOAc于己烷中)得到琥珀油状4-溴代-2-氟代-5-甲基苯酚(7.8g，38mmol，96％的收率)。

步骤B：(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(2.0g，20mmol)悬浮于甲苯(150mL)，添加三苯基膦(6.2g，24mmol)和4-溴代-2-氟代-5-甲基苯酚(4.8g，24mmol)，并冷却至0℃。溶液用氮气鼓泡脱气10分钟。二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯(5.4g，24mmol)溶解于甲苯(40mL)，并经5分钟添加至反应。使反应缓慢升至室温过夜。除去甲苯，油状残留物经硅胶纯化(20至40％EtOAc于己烷中)得到(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.9g，10mmol，51％的收率)。

步骤C：向经搅拌的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.4g，12mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液滴加三甲基铝(6.0mL，12mmol)。得到的混合物被搅拌15分钟，然后缓慢添加(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.9g，10mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液，并在室温搅拌1小时。反应用5％酒石酸缓慢猝灭，用NaHCO₃水溶液中和，经硅藻土过滤。过滤用CH₂Cl₂萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)得到(S)-4-(2-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-4-羟基丁酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，6.5mmol，65％的收率)。

步骤D：在室温下向脱气的二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯(1.8g，7.8mmol)的无水THF(30mL)溶液缓慢添加三丁基膦(2.0mL，7.8mmol)。得到的混合物被搅拌5分钟，然后滴加至0℃的(S)-4-(2-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-4-羟基丁酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g，6.5mmol)的THF(30mL)溶液。使反应在室温搅拌过夜。向反应混合物添加另外1.2当量的试剂(三丁基膦、二氮烯-1，2-二羧酸二叔丁酯和THF，以相同方式制备)，反应被搅拌过夜。反应被浓缩并经硅胶纯化(35至50％EtOAc于己烷中)得到白色固体的(S)-4-(3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，4.9mmol，75％的收率)。

步骤E：(S)-4-(3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，4.9mmol)溶解于CH₂Cl₂∶MeOH(9∶1，50mL)。添加4NHCl的二噁烷(10mL)溶液，反应在室温搅拌过夜。反应被浓缩得到粗的盐酸(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(2.0g，4.9mmol，101％的收率)，其不经进一步纯化而使用。

步骤F：盐酸(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(600mg，1.47mmol)溶解于DMSO(10mL)，添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(641μl，3.68mmol)和2-氯代-5-乙基嘧啶(252mg，1.77mmol)，反应加热至110℃过夜。反应被冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(60％EtOAc于己烷中)得到褐色固体的(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(420mg，0.880mmol，59.8％的收率)。

步骤G：(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(200mg，0.42mmol)、反式-环己烷-1，2-二胺(20μL，0.17mmol)、甲烷亚磺酸钠(64mg，0.63mmol)溶解于DMSO(3mL)，氮气鼓泡15分钟。添加三氟甲基磺酸Cu(I)苯络合物(21mg，0.04mmol)，反应被倒入110℃由于并在氮气下搅拌过夜。添加额外的反式-环己烷-1，2-二胺(20μL，0.17mmol)、甲烷亚磺酸钠(64mg，0.63mmol)和三氟甲基磺酸Cu(I)苯络合物(21mg，0.04mmol)并在110℃搅拌另外4小时。反应被冷却至室温，在水和EtOAc之间分配，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶纯化(100％EtOAc)得到白色固体的(S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-5-甲基-4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(119.8mg，0.25mmol，60％的收率)。质谱(apci)m/z＝477.3(M+H)。

实施例97

(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

根据实施例96，步骤A-C的方法制备。质谱(apci)m/z＝477.1，479.1(M+H)。

实施例98

(S)-4-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-氟代 -2-甲基苄腈

(S)-3-(4-溴代-2-氟代-5-甲基苯氧基)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(实施例96，步骤A-F；200mg，0.419mmol)溶解于NMP(1mL)，添加氰基铜(150mg，1.68mmol)并加热至160℃过夜。反应在稀释碳酸氢钠和EtOAc之间分配，干燥，过滤并浓缩。残留物在25M biotage(90％EtOAc/己烷)上纯化得到淡黄色固体(S)-4-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-5-氟代-2-甲基苄腈(99.6mg，0.235mmol，56.1％的收率)。质谱(apci)m/z＝424(M+H)。

以下化合物根据实施例3的方法制备。

以下化合物根据实施例4的方法制备。

以下化合物根据实施例4的制备。实施例119至130的化合物的光学纯度未测定。

以下化合物根据实施例4的制备，用NMP取代DMF。实施例131至135的化合物的光学纯度未测定。

以下化合物根据实施例90所述方法制备。

以下化合物根据实施例45所述方法制备。

实施例147

(S)-1-(1-(3，5-二氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

向(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(实施例4；0.042g，0.090mmol)的AcOH(0.3mL)中的混合物添加N-氯代丁二酰亚胺(0.016g，0.12mmol)。混合物在50℃搅拌1.5小时，然后冷却至室温。通过流动的氮气流除去挥发物，得到的残礼物在饱和Na₂SO₃水溶液(1.5mL)和EtOAc(1.5mL)的混合物中搅拌15分钟。然后，混合物在NaHCO₃水溶液(20mL)和EtOAc(40mL)之间分配。有机相用水(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物在二氧化硅上纯化(2∶1EtOAc/己烷洗脱)得到白色固体的(S)-1-(1-(3，5-二氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.024g，0.048mmol，53％)。质谱(apci)m/z＝502(M+H)。

实施例148

(S)-1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶 -3-基氧基)吡咯烷-2-酮

步骤A：向(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备D；0.20g，0.55mmol)添加甲基5-羟基吡啶甲酸甲酯(0.10g，0.66mmol)和碳酸钾(0.099g，0.72mmol)在DMF(1.6mL)中的混合物。混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却至室温。混合物在饱和NH₄Cl水溶液(40mL)和EtOAc(100mL)之间分配。有机相用水(40mL)、水(40mL)和盐水(40mL)连续洗涤。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物在二氧化硅上纯化(EtOAc洗脱)得到(S)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸甲酯(0.19g，0.45mmol，81％)。

步骤B：向(S)-5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸甲酯(0.19g，0.45mmol)在MeOH(4mL)中的悬液添加浓HCl水溶液(2mL)。混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。残留物从MeOH浓缩两次，得到盐酸(S)-5-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(0.19g，0.44mmol，98％)。

步骤C：向盐酸(S)-5-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(0.17g，0.44mmol)和DIEA(0.38mL，2.2mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物添加5-氯代-2，3-二氟吡啶(0.20g，1.3mmol)。混合物在100℃搅拌过夜，然后冷却至室温。混合物在饱和NH₄Cl水溶液(20mL)和EtOAc(50mL)之间分配。有机相用水(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物在二氧化硅上纯化(EtOAc洗脱)得到(S)-5-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸甲酯(0.17g，0.38mmol，86％)。

步骤D：向(S)-甲基5-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸甲酯(0.17g，0.38mmol)的THF(2mL)溶液添加1M LiOH水溶液(1.5mL，1.5mmol)。混合物在室温搅拌过夜。THF在真空下被去除，得到的水溶液通过添加1MHCl水溶液被调节至pH 1。得到的固体通过过滤收集，空气干燥，得到盐酸(S)-5-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸盐酸盐(0.13g，0.28mmol，74％)。

步骤E：盐酸(S)-5-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)吡啶甲酸盐酸盐(0.027g，0.062mmol)、羟基苯并三唑水合物(0.013g，0.084mmol)、EDCI(0.016g，0.084mmol)和DIEA(0.016mL，0.093mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中搅拌5分钟。添加吡咯烷(0.010mL，0.12mmol)，溶液在室温搅拌过夜。混合物在饱和NH₄Cl水溶液(20mL)和EtOAc(40mL)之间分配。有机相用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤。有机物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物在二氧化硅上纯化(1∶24MeOH/EtOAc洗脱)得到无色固体(S)-1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基氧基)吡咯烷-2-酮(24mg，0.049mmol，79％)。质谱(apci)m/z＝488(M+H)。

实施例149

(S)-5-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N，N-二甲基吡啶酰胺

(S)-5-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-N，N-二甲基吡啶酰胺(18mg，0.039mmol，63％)按照实施例148的程序方法合成，用二甲基胺(2M于THF中)取代步骤E中的吡咯烷。质谱(apci)m/z＝462(M+H)。

实施例150

(S)-6-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3- 基氨基)哒嗪-3-腈

步骤A：向经氮气清洗的(S)-4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(制备E，步骤C；7.0g，17mmol)的甲醇(300mL)溶液添加Pd/C(10％，2g)，反应在氢气球下室温搅拌过夜。反应接下来用氮气清洗，经

过滤，滤饼用甲醇(约100mL)洗涤。合并的有机相在真空下浓缩得到(S)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，83％)。

步骤B：向(S)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，14mmol)的DMF(50mL)溶液添加N-乙基N-异丙基丙-2-胺(5.5g，42mmol)和2，3-二氯代-5-(三氟甲基)吡啶(9.1g，42mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应用EtOAc(约200mL)稀释，有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。粗物质用DCM至5％EtOAc/DCM作为洗脱剂在二氧化硅上纯化，得到(S)-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，61％)。

步骤C：向(S)-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4g，8.6mmol)的EtOAc(20mL)溶液添加HCl的异丙醇(5-6M，16mL)溶液，反应在室温搅拌过夜。反应在真空浓缩，物质溶解于水(约20mL)。水层用NaOH(1N)碱化至约pH 12，水层用DCM(150mL)萃取。有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-3-氨基-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(3.1g，100％)。

步骤D：向(S)-3-氨基-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.15g，0.41mmol)的DMF(10mL)溶液添加N-乙基N-异丙基丙-2-胺(0.160g，1.24mmol)和6-氯代哒嗪-3-腈(0.173g，1.24mmol)，反应被加热至90℃过夜。反应用EtOAc(150mL)稀释，用水(100mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。物质经二氧化硅纯化，使用1∶1EtOAc∶DCM作为洗脱剂，得到固体，其进一步用乙醚研磨，得到(S)-6-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)哒嗪-3-腈(0.028g，0.060mmol，14％的收率)。质谱(apci)m/z＝466.0，467.9(M+H)。

实施例151

(S)-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(吡咯烷 -1-羰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

步骤A：向(R)-4-(3-(甲基磺酰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备D；2g，5.5mmol)的DMF(20mL)溶液添加碳酸钾(0.99g，7.2mmol)和3-氟代-4-羟基苯甲酸甲酯(1.1g，6.6mmol)，反应被加热至60℃过夜。反应用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取。有机层用1N NaOH(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，83％)。

步骤B：向(S)-4-(3-(2-氟代-4-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，4.6mmol)的EtOAc(20mL)溶液添加氯化氢的异丙醇(5-6M)(9.2mL，46mmol)溶液，反应在室温搅拌过夜。反应被真空浓缩，得到盐酸(S)-3-氟代-4-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.5g，100％)，其以粗品用于下一反应。

步骤C：向盐酸(S)-3-氟代-4-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.1g，0.29mmol)的DMF(10mL)溶液添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.543mL，2.97mmol)和2，3-二氯代-5-(三氟甲基)吡啶(0.193g，0.892mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应用EtOAc(50mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。物质在二氧化硅上纯化，使用DCM至10％EtOAc/DCM的梯度作为洗脱剂，得到(S)-4-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸甲酯(0.10g，63％的收率)。

步骤D：向(S)-4-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸甲酯(0.1g，0.19mmol)的THF(2mL)溶液添加LiOH(3M，2mL)，反应在室温搅拌过夜。用氮气流除去THF。水层用1NHCl酸化至约pH 1，形成的固体被过滤并用水洗涤。固体在真空下干燥，得到(S)-4-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(0.040g，0.081mmol，42％的收率)。

步骤E：向(S)-4-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(0.040g，0.080mmol)和吡咯烷(0.028g，0.40mmol)的DMF(1mL)溶液添加HTBU(0.060g，0.16mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应用EtOAc(20mL)稀释，并用1N HCl(5mL)、1N NaOH(5mL)和盐水(5mL)洗涤，合并的有机相经MgSO₄干燥，并真空浓缩。物质在二氧化硅上纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，得到(S)-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(0.0026g，0.005mmol，6％的收率)。质谱(apci)m/z＝555.0(M+H)。

实施例152

(S)-4-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3- 基氨基)-3-氟代苄腈

向(S)-3-氨基-1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(实施例150，步骤C；0.30g，0.83mmol)的DMSO(3mL)溶液添加3，4-二氟苄腈(0.35g，2.5mmol)和碳酸钾(0.34g，2.5mmol)，反应被加热至130℃6小时。反应用EtOAc(20mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质在二氧化硅上纯化，使用1∶9至1∶4EtOAc∶DCM的梯度作为洗脱剂，得到固体，其进一步用DCM研磨，得到(S)-4-(1-(1-(3-氯代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)-3-氟代苄腈(0.006g，0.012mmol，2％的收率)。质谱(apci)m/z＝482.0，483.9(M+H)。

实施例153

(S)-1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

步骤A：向盐酸(S)-3-氟代-4-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐(实施例151，步骤B；2.0g，5.9mmol)的DMF(3mL)溶液添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.8g，30mmol)和5-氯代-2，3-二氟吡啶(2.7g，18mmol)，反应被加热至60℃过夜。反应接下来用EtOAc(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在二氧化硅上纯化，使用DCM至1∶19EtOAc∶DCM的梯度作为洗脱剂，得到(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸甲酯(1.5g，54％)。

步骤B：向(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸甲酯(1.5g，3.2mmol)的THF(30mL)溶液添加3N氢氧化锂(4.3mL，13mmol)，反应在室温搅拌过夜。添加额外3N LiOH (4.3mL，13mmol)，反应被搅拌额外3小时。用氮气流除去THF。水层通过添加HCl(1N)酸化，形成的固体被过滤并用水洗涤。固体在真空下干燥得到(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(1.3g，2.9mmol，89％的收率)。

步骤C：向(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(0.10g，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液添加HATU(0.17g，0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.12mL，0.66mmol)，反应在室温下搅拌20分钟。添加(S)-吡咯烷-3-醇(0.058g，0.66mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应用EtOAc(30mL)稀释，用HCl(1N，10mL)、NaOH(1N，10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过反相制备型HPLC纯化。合并的洗脱份用EtOAc(50mL)稀释，并用1N NaOH(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到(S)-1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(0.0353g，0.0678mmol，30.6％的收率)。质谱(apci)m/z＝521.0(M+H)。

实施例154

(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯酰胺

向(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(实施例153，步骤B；0.1g，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液添加HATU(0.17g，0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.12mL，0.66mmol)，反应在室温搅拌20分钟。添加2-(甲基氨基)乙醇(0.050g，0.66mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应用EtOAc(30mL)稀释，并用HCl(1N，10mL)、NaOH(1N，10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过反相HPLC纯化。合并的洗脱份用EtOAc(50mL)稀释，用1N NaOH(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯酰胺(0.033g，0.064mmol，29％的收率)。质谱(apci)m/z＝509.0(M+H)。

实施例155

(S)-1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮

向(S)-4-(1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸(实施例153，步骤B；0.10g，0.22mmol)的DMF(2mL)溶液添加HATU(0.17g，0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.12mL，0.66mmol)，反应在室温搅拌20分钟。添加盐酸(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(0.058g，0.66mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应用EtOAc(30mL)稀释，并用HCl(1N，10mL)、NaOH(1N，10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过反相HPLC纯化。合并的洗脱份用EtOAc(50mL)稀释，用1N NaOH(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-1-(1-(5-氯代-3-氟代吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(0.038g，0.072mmol，33％的收率)。质谱(apci)m/z＝521.0(M+H)。

实施例156

(S)-1-(1-(3-氯代-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

步骤A：向(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；1.0g，2.8mmol)的DMF(30mL)溶液添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.1g，8.4mmol)和5，6-二氯代烟酸甲酯(1.7g，8.4mmol)，反应在室温搅拌过夜。反应用EtOAc(250mL)稀释，并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在二氧化硅上纯化，使用1∶9至1∶4EtOAc∶DCM的梯度作为洗脱剂，得到固体，其进一步从异丙醇沉淀，得到(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酸甲酯(0.70g，47％的收率)。

步骤B：向(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酸甲酯(0.20g，0.38mmol)的THF(20mL)溶液添加LiBH₄(2M于THF中，0.19mL，0.38mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应用DCM(50mL)稀释，有机层用水(20mL)、1N HCl(10mL)、1N NaOH(10mL)和盐水(10mL)洗涤，合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物在二氧化硅上纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，得到固体，其用异丙醇/己烷进一步研磨，得到(S)-1-(1-(3-氯代-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.021g，0.043mmol，11％的收率)。质谱(apci)m/z＝497.0(M+H⁺)。

实施例157

(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基) 哌啶-1-基)-N，N-二甲基烟酰胺

步骤A：向(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酸甲酯(实施例156，步骤A；0.50g，0.95mmol)的THF(20mL)溶液添加3M LiOH溶液(3mL)，反应在室温搅拌过夜。用氮气流除去THF。水层通过添加1N HCl被酸化至pH 1。形成的固体被过滤，用水洗涤，真空干燥得到(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酸(0.40g，82％的收率)。

步骤B：

向(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酸(0.40g，0.38mmol)的DCM(20mL)溶液添加二氯化硫(0.28g，2.3mmol)和DMF(1滴)，反应在室温搅拌3小时。反应被真空浓缩得到(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酰氯(0.41g，100％)。物质无需纯化而直接用于下一步骤。

步骤C：向(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)烟酰氯(0.15g，0.28mmol)的5mL DMF/ACN/THF(1∶1∶1)的溶液添加二甲基胺(2M的THF溶液，1.4mL，2.8mmol)，反应在室温搅拌4小时。反应用EtOAc(100mL)稀释，有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，有机层经MgSO₄干燥，真空浓缩。物质用异丙醇(约6mL)研磨，得到(S)-5-氯代-6-(4-(3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基烟酰胺(0.059g，0.11mmol，38％的收率)。质谱(apci)m/z＝538.0(M+H)。

实施例158

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；0.20g，0.56mmol)、5-溴代-2-(三氟甲基)嘧啶(0.15g，0.68mmol)、(S)-(-)-2，2’-双(二对甲苯基膦基)-1，1’-联萘(0.076g，0.11mmol)、Pd(OAc)₂(0.025g，0.11mmol)和Cs₂CO₃(0.92g，2.8mmol)的混合物合并于脱气的甲苯(6mL)并在110℃下密封管中搅拌过夜。溶液被冷却，用水猝灭，用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥并浓缩。粗产物在二氧化硅上快速色谱，随后用9∶1己烷∶DCM研磨分离的物质，得到白色固体，其被过滤并干燥。物质被鉴定为(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.064g，0.13mmol，23％的收率)。质谱(apci)m/z＝502.1(M+H)。未测定光学纯度。

实施例159

(8)-1-(1-(2-乙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；0.20g，0.56mmol)、5-溴代-2-乙基嘧啶(0.13g，0.68mmol)、Binap-rac(0.035g，0.056mmol)、Pd(OAc)₂(0.013g，0.056mmol)和Cs₂CO₃(0.92g，2.8mmol)的混合物合并于脱气的甲苯(6mL)并在110℃密封管中搅拌过夜。溶液被冷却，用水猝灭，用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，并浓缩。粗物质的快速色谱(2％MeOH于EtOAc)中，随后用9∶1己烷∶DCM研磨粗产物，得到白色固体，其被过滤并干燥，物质被鉴定为(S)-1-(1-(2-乙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.010g，0.023mmol，4％的收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.20(t，3H)，1.61-1.92(m，5H)，2.47(q，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.90-3.03(m，2H)，3.03(s，3H)，3.30-3.47(m，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.25-4.38(m，1H)，4.83-4.92(m，2H)，5.10(s，1H)，6.80(t，1H)，7.55(d，1H)，7.60(d，1H)，7.70(s，2H).未测定光学纯度。

实施例160

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶 -4-基)吡咯烷-2-酮

(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(制备E；0.050g，0.14mmol)、2-溴代-5-甲氧基吡嗪(0.032g，0.17mmol)、NaOtBu(0.041g，0.42mmol)、Pd(OAc)₂(0.005g，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(DavePHOS)(0.017g，0.042mmol)被添加至充氩可密封烧瓶中。添加甲苯(1.5mL)，混合物用鼓泡氩气清洗5分钟。容器被密封，混合物在110℃搅拌过夜。混合物被冷至室温，用THF(12mL)稀释，并搅拌15分钟。混合物通过GF/F纸过滤并浓缩。残留物通过二氧化硅色谱(EtOAc)纯化得到(S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-1-(1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.031g，0.067mmol，48％的收率)。质谱(apci)m/z＝464.2(M+H)。未测定光学纯度。

实施例161

(S)-1-(1-(3，5-二氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)吡咯烷-2-酮

步骤A：(S)-4-(3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(制备E，步骤D；0.26g，0.82mmol)、5-溴代-2-(甲基磺酰基)吡啶(0.26g，1.10mmol)、Pd₂dba₃(0.038g，0.041mmol)、Binap-rac(0.051g，0.082mmol)和碳酸铯(0.43g，1.30mmol)被添加至充氩可密封烧瓶中。添加DMA(7.5mL)，系统用鼓泡氩气清洗5分钟。系统被密封并在100℃搅拌过夜。混合物被冷却至室温，并用THF(60mL)稀释并搅拌30分钟。混合物通过GF/F纸过滤并真空浓缩。残留物通过二氧化硅色谱(EtOAc)纯化得到(S)-4-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.23g，0.49mmol，51％)。

步骤B：(S)-4-(3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.23g，0.49mmol)溶解于MeOH(5mL)并冷却至0℃。物质通过三次真空泵/N₂气球循环用N₂清洗。添加碳载钯(10wt.％干重，湿的，Degussa型，0.053g，0.49mmol)，系统通过三次真空泵/H₂气球循环用1atm H₂清洗。反应在H₂下继续搅拌，直至起始材料被消耗。混合物通过GF/F纸过滤并浓缩，得到(S)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.17g，0.51mmol，100％的收率)。

步骤C：(S)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(0.076g，0.22mmol)和2，5-二氯吡嗪(0.054g，0.36mmol)溶解于NMP(0.45mL)，并用DIEA(0.098mL，0.56mmol)处理。混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却至室温。反应混合物在EtOAc(40mL)和H₂O(20mL)之间分配。混合物通过0.45μm尼龙膜过滤，固体用EtOAc洗涤，然后在高真空下干燥，提供(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)吡咯烷-2-酮(0.030g，0.067mmol，30％)。

步骤D：N-氯代丁二酰亚胺(0.013g，0.098mmol)被添加至(S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)吡咯烷-2-酮(0.034g，0.075mmol)在AcOH(0.3mL)中的悬液。混合物在室温搅拌1小时，然后在50℃搅拌1小时。用氮气流除去乙酸。残留物在10％Na₂S₂O₃(1mL)和EtOAc(1mL)的混合物中剧烈搅拌40分钟。混合物在EtOAc(30mL)和饱和NaHCO₃水溶液(20mL)之间分配。未溶解的固体通过0.45μm尼龙膜过滤悬液来收集，提供(S)-1-(1-(3，5-二氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-3-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基氨基)吡咯烷-2-酮(0.011g，0.023mmol，30％)。质谱(apci)m/z＝485.0(M+H)487.0.未测定光学纯度。

实施例162

(3S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮

步骤A：氢化钠(5.73g，143mmol，60％分散于矿物油中)在0℃被添加至4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.6g，68.3mmol)的THF(350mL)溶液，反应被搅拌45分钟。逐滴滴加MeI(10.6mL，171mmol)。溶液被搅拌1小时，然后温至室温过夜，伴随搅拌。溶液用饱和氯化铵溶液猝灭，并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，被浓缩而提供白色固体的3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.96g，35.0mmol，51％的收率)。

步骤B：在0℃下向3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.76g，7.74mmol)和(S)-4-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)丁酸(1.95g，7.74mmol)的THF(20mL)和水(3mL)溶液添加NaCNBH₃(0.48g，7.7mmol)。该混合物在60℃搅拌2天。然后，反应被蒸发至固体，得到粗(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-3，3-二甲基哌啶-4-基氨基)丁酸。该物质直接用于下一步骤。

步骤C：向(2S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-3，3-二甲基哌啶-4-基氨基)丁酸(3.59g，7.74mmol)的DMF(20mL)溶液添加DIEA(4.1mL，23mmol)和HBTU(3.5g，9.3mmol)。混合物在室温搅拌过夜。混合物被倒入1NNaOH溶液并萃取入乙酸乙酯。有机层用1N HCl溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱(7∶3EtOAc∶己烷)得到4-((S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.81g，1.8mmol，23％)。

步骤D：4-((S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.81g，1.8mmol)溶解于甲醇(20mL)，混合物通过三次真空泵/N₂气球循环用N₂清洗。添加10％碳载钯(干重，湿的，Degussa型，0.5g)，系统通过三次真空泵/N₂气球循环用1atm N₂清洗。反应在H₂气氛下搅拌，直至起始材料被消耗。混合物通过

过滤并浓缩，得到白色固体的4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.59g，1.9mmol，100％的收率)。

步骤E：4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，1.3mmol)溶解于DMSO(5mL)。添加1，2-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯(0.32g，1.7mmol)和粉末化Na₂CO₃(0.18g，1.7mmol)。反应混合物在氮气鼓泡15分钟。混合物在120℃搅拌过夜。反应混合物被冷却至室温，并在盐水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并浓缩。粗物质在硅胶上快速色谱，随后反相HPLC纯化，得到白色固体的4-((S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.10g，0.21mmol，16％的收率)。

步骤F：4-((S)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.10g，0.21mmol)溶解于DCM(5mL)。添加TFA(5mL)，反应被搅拌1小时。溶液被浓缩，用饱和NaHCO₃溶液中和，用二氯甲烷萃取(3次)。有机层被合并，干燥，过滤并浓缩得到白色固体的(3S)-1-(3，3-二甲基哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.020g，0.052mmol，25％的收率)。

步骤G：向(3S)-1-(3，3-二甲基哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.010g，0.026mmol)的DMF(1mL)溶液添加2，5-二氯吡嗪(0.0078g，0.052mmol)和N-乙基N-异丙基丙-2-胺(0.018mL，0.10mmol)，反应在100℃搅拌3小时。反应被冷却，倒入盐水并萃取入EtOAc。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。反相HPLC纯化粗物质，得到白色固体的(3S)-1-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)-3-(2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)吡咯烷-2-酮(0.0023g，0.0046mmol，18％的收率)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.02(s，3H)，1.03(s，3H)，1.81-1.91(m 1H)，2.12-2.21(m，1H)，2.71-2.81(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.03(m，3H)，3.52(dd，2H)，3.97(d，1H)，4.15-4.23(m，2H)，4.47-4.51(m，1H)，5.12(bs，1H)，6.80(t，1H)，7.55(d，1H)，7.61(d，1H)，7.90(s，1H)，8.05(s，1H)。

实施例163

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1′-(3-氟代-5-(三氟甲基)吡啶 -2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

向(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(制备G；30mg，0.077mmol)的DMF溶液添加2，3-二氟代-5-(三氟甲基)吡啶(42mg，0.23mmol)和DIEA(30μL，0.23mmol)，反应在室温搅拌18小时。反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(EtOAc/DCM 4∶1)纯化，得到白色固体(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基-磺酰基)苯氧基)-1′-(3-氟代-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(20mg，0.035mmol，46％的收率)。质谱(apci)m/z＝552.2(M+H)。

实施例164

(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

搅拌的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(制备G；40mg，0.103mmol)、DIEA(90μL，0.515mmol)和2，5-二氯吡嗪(30.7mg，0.206mmol)的DMF(1mL)溶液在密封管中100℃加热2小时。混合物被冷却，用EtOAc(25mL)稀释，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(EtOAc/DCM 4∶1)纯化，得到白色固体(S)-1′-(5-氯代吡嗪-2-基)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(2mg，0.004mmol，4％的收率)。质谱(apci)m/z＝501.1(M+H)。

实施例165

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮

搅拌的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(制备G；18mg，0.047mmol)、DIEA(24μLmL，0.14mmol)和2-氯代-5-乙基嘧啶(20mg，0.14mmol)的DMF(1mL)溶液在密封管中100℃下加热2小时。混合物被冷却，用EtOAc(25mL)稀释，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(EtOAc/DCM 4∶1)纯化，得到白色固体的(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1′-(5-乙基嘧啶-2-基)-[1，4′-二哌啶]-2-酮(9mg，0.018mmol，38％的收率)。质谱(apci)m/z＝495.1。

实施例166

(S)-3-(2，5-二氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1-(1-(3-氟代-5-(三氟甲基)吡啶 -2-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

根据实施例90的方法制备。质谱(apci)m/z＝538.2(M+H)。

Claims

1.一种具有通式I化合物

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

L是O或NR^x；

R^x是H或(1-3C)烷基；

X¹是N或CR¹，且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；

R⁵是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基、苯基磺酰基、CN、Br、CF₃、三唑基、(1-4C)烷氧基羰基、R^xR^yNHC(＝O)-、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基和任选被(1-3C)烷基取代的四唑基；

或者当X¹是CR¹且X²是CR²时，那么R⁴和R⁵任选地与它们所连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的杂原子并且任选被氧代基取代的5-6元饱和杂环，其中S存在时任选被氧化；

R^x和R^y独立地为任选被OH取代的(1-4C)烷基，或

R^x和R^y与它们所连接的原子一起形成任选被OH取代的5-6元饱和氮杂环；

R⁶是H、OH或甲基；

R^6a是H或甲基；

R⁷是具有以下结构的基团

A¹是N或CR^a；

A²是N或CR^b；

A³是N或CR^c；

A⁴是N或CR^d，

其中A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个是N，并且A¹、A²、A³和A⁴中不超过两个可以是N；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；

R⁸选自氢、卤素、CF₃、CN、(1-10C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基和二(1-3C)烷基氨甲酰基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基中的每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代；

R⁹和R^9a独立地为氢或甲基；且

n是1、2或3。

2.如权利要求1所述的化合物，其中：

L是O或NR^x；

R^x是H或(1-3C)烷基；

X¹是N或CR¹且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；

或当X¹是CR¹且X²是CR²时，那么R⁴和R⁵任选地与它们所连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子并且任选被氧代基取代的5-6元饱和杂环，其中S存在时任选被氧化；

R⁶是H或OH；

R^6a是H；

R⁷是具有以下结构的基团：

A¹是N或CR^a；

A²是N或CR^b；

A³是N或CR^c；

A⁴是N或CR^d；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN；

R⁸选自氢、卤素、CF₃、CN、(1-10C)烷基、羟基(1-6C)烷基-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)硫烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基中的每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代；

R⁹和R^9a是氢；并且

n是1、2或3。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：

X¹是N或CR¹且X²是N或CR²，其中X¹和X²仅一个可以是N；

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；并且

R⁵是(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基、(环丙基甲基)磺酰基-、苯基磺酰基-、CN、Br、CF₃、任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基或任选被(1-3C)烷基取代的四唑基。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：

X¹是CR¹；

X²是CR²；且

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自H、(1-6C)烷基、CF₃和卤素。

5.如权利要求4所述的化合物，其中：

R¹和R²独立地选自H、F和Cl；且

R³和R⁴独立地选自H、Me、F、Cl和CF₃。

6.如权利要求4所述的化合物，其中：

R¹是H或F；

R²是H、F或Cl；

R³是H、F或CF₃；且

R⁴是H、Me、F或Cl。

7.如权利要求4所述的化合物，其中：

R¹和R⁴是H；且

R²和R³是F。

8.如权利要求4所述的化合物，其中：

R¹、R²和R⁴是H；且

R³是F。

9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：

X¹是N；且

X²是CR²。

10.如权利要求9所述的化合物，其中R²、R³和R⁴独立地选自H、卤素和(1-6C)烷基。

11.如权利要求9所述的化合物，其中R²、R³和R⁴各自是H。

12.如权利要求9所述的化合物，其中R²和R⁴是H，且R³是Cl。

13.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：

X¹是CR¹；且

X²是N。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R¹、R³和R⁴独立地选自H、F、Cl和Me。

15.如权利要求13所述的化合物，其中R¹、R³和R⁴各自是H。

16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R⁵选自(1-3C)烷基磺酰基、(3-6C)环烷基磺酰基-、(环丙基甲基)磺酰基和苯基磺酰基(C₆H₅SO₂-)。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R⁵是(1-3C)烷基磺酰基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中R⁵是甲基磺酰基。

19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R⁵选自CN、Br和CF₃。

20.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选被(1-3C)烷基取代的噁二唑基。

21.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R⁵是任选被(1-3C)烷基取代的四唑基。

22.如权利要求1或2所述的化合物，其中X¹是CR¹，X²是CR²，且R⁴和R⁵与它们所连接的原子一起形成具有1-2个独立地选自O和S的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中杂环任选被氧代基取代，并且S任选被氧化。

23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R⁷是具有以下结构的基团：

其中

A¹是CR^a，

A²是CR^b，

A³是CR^c，

A⁴是N；且

R^a、R^b和R^c独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN。

24.如权利要求23所述的化合物，其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢、Cl和(1-4C)烷基。

25.如权利要求24所述的化合物，其中R^a、R^b和R^c中的两个是氢且另一个选自氢、Cl和甲基。

26.如权利要求25所述的化合物，其中R^a、R^b和R^c各自是氢。

27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R⁷是具有以下结构的基团：

其中：

A¹是N；

A²是CR^b；

A³是CR^c；

A⁴是N；且

R^b和R^c独立地为H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基或CN。

28.如权利要求27所述的化合物，其中R^b和R^c中的一个是氢且另一个选自氢和(1-4C)烷基。

29.如权利要求28所述的化合物，其中R^b和R^c都是氢。

30.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R⁷是具有以下结构的基团：

其中

A¹是CR^a；

A²是N；

A³是CR^c；

A⁴是N；且

R^a和R^c独立地选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基和CN。

31.如权利要求30所述的化合物，其中R^a和R^c中的一个是氢且另一个选自氢、卤素、CN和(1-4C)烷基。

32.如权利要求31所述的化合物，其中R^a和R^c中的一个是氢且另一个选自氢、氯代、CN和甲基。

33.如权利要求32所述的化合物，其中R^a和R^c各自是氢。

34.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R⁷是具有以下结构的基团：

其中：

A¹是CR^a；

A²是CR^b；

A³是N；

A⁴是N；且

R^a和R^b独立地选自H、CF₃、卤素、(1-4C)烷基和CN。

35.如权利要求34所述的化合物，其中R^a和R^b中的一个是氢且另一个选自氢和(1-4C)烷基。

36.如权利要求35所述的化合物，其中R^a和R^b中的一个是氢且另一个选自氢和甲基。

37.如权利要求36所述的化合物，其中R^a和R^b各自是氢。

38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是氢。

39.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是卤素。

40.如权利要求39所述的化合物，其中R⁸选自Cl、Br和I。

41.如权利要求40所述的化合物，其中R⁸是Cl。

42.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是CF₃。

43.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是CN。

44.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是(1-10C)烷基。

45.如权利要求44所述的化合物，其中R⁸选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、庚基和癸基。

46.如权利要求45所述的化合物，其中R⁸选自甲基和乙基。

47.如权利要求46所述的化合物，其中R⁸是甲基。

48.如权利要求46所述的化合物，其中R⁸是乙基。

49.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是羟基(1-6C)烷基-。

50.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是(1-6C)烷氧基。

51.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是(1-6C烷基)硫烷基。

52.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。

53.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R⁸是苯基、嘧啶基或吡唑基，其每一个任选被独立地选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代。

54.如权利要求53所述的化合物，其中R⁸是吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基中的每一个被独立地选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代。

55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中L是O。

56.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中L是NR^x。

57.如权利要求56所述的化合物，其中L是NH。

58.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中n是1或3。

59.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中n是1。

60.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中n是2。

61.如权利要求1至8和16至57中任一项所述的化合物，其中n是2且R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个不是H。

62.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中n是3。

63.如权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中R⁶是H。

64.如权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中R⁶是OH。

65.如权利要求1至64中任一项所述的化合物，其中R^6a是H。

66.如权利要求1至65中任一项所述的化合物，其中R⁹和R^9a是氢。

67.如权利要求1至65中任一项所述的化合物，其中R⁹和R^9a是甲基。

68.如权利要求1的化合物，选自实施例1至166中的任何一个或其药学上可接受的盐。

69.一种药物组合物，其包含：如权利要求1至68中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。

70.一种治疗在有需要的哺乳动物中的疾病或病状的方法，所述疾病或病状选自2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至68中任一项定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

71.如权利要求70所述的方法，其中所述疾病是2型糖尿病。

72.一种用于治疗的如权利要求1至68中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐。

73.如权利要求1至68中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在治疗选自2型糖尿病、糖尿病症状、糖尿病并发症、代谢综合征(包括高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗)、肥胖症、血脂异常、异常脂蛋白血症、血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、高血压、心血管疾病、阿尔茨海默病、精神分裂症和多发性硬化症的疾病或病状中的用途。

74.一种用于制备如权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：

其中L¹是离去原子或离去基团；或

其中L³是离去原子或离去基团；或

其中L⁴是离去原子或离去基团；或

其中L⁵是离去原子或离去基团；或

其中L³是离去原子或离去基团，其中R^8a是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，其中每一个任选被独立地选自卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和CF₃的一个或多个取代基取代，并且R^e和R^f是H或(1-6C)烷基，或者R^e和R^f与它们所连接的原子一起形成任选被选自(1-3C烷基)的1-4个取代基取代的5-6元环，其中所述偶联在钯催化剂和碱存在下发生；或

其中L⁵是离去原子或离去基团；或

或

其中L³是离去原子或离去基团；以及

任选地去除任何保护基和任选地制备其盐。