CN106164068A - 作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的gpr119调节剂的异吲哚啉酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及异吲哚啉酮化合物。所述异吲哚啉酮化合物为GPR119调节剂且可用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关性病症。本发明还涉及作为药物中活性成分的异吲哚啉酮化合物的用途，以及包含它们的药物组合物。

Description

作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的GPR119调节剂 的异吲哚啉酮化合物
本发明涉及式I的异吲哚啉酮化合物
其中A、X、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R30、Y和Z如下文中所定义。所述异吲哚啉酮化合物I为GPR119调节剂且用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。本发明还涉及作为药物中活性成分的式I的异吲哚啉酮化合物的用途，以及包含它们的药物组合物。
GPR119为G-蛋白偶联受体，其主要表达在胰脏的β细胞及肠的K-和L-细胞中。体外研究显示GRP119的激动剂通过在肠和胰脏衍生细胞系活化cAMP途径而分别介导GLP-1和胰岛素的分泌。这支持了以下假说：GPR119调节剂(具体地为激动剂)通过增加胰岛素和肠激素(如GIP、GLP-1和PYY)的分泌可用于治疗糖尿病及相关病症。由于已发现胰岛素的分泌严格地为葡萄糖依赖型，因此可极大地避免低血糖症发作。此外，可从肠肽的释放预期有益效应，如减少进食。通过活化GPR119刺激β细胞也可改善β细胞功能和β细胞质量。啮齿类动物中GPR119激动剂的研究显示所预测的降低葡萄糖效应。对于一些此类动物研究，报道了进食减少和体重减轻。最近，使用GPR119激动剂的临床试验增加证据支持对脂质参数的阳性效应，即提高人类的HDL并降低LDL和甘油三酯。WO2013/070463A2披露了GPR119激动剂可用于治疗血脂异常。总之，GPR119的调节剂(具体地为激动剂)可具有预防和/或治疗哺乳动物尤其是人类的代谢性病症的治疗效用。所述病症和疾病的实例包括2型糖尿病、1型糖尿病、葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)、胰岛素抵抗(insulin resistance)、β细胞功能丧失、高血糖症(hyperglycemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、血脂障碍、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、X综合征、代谢综合征、肥胖、脂肪肝(fattyliver)、脂肪变性、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、肝硬化、微血管和大血管病症、高血压、慢性低度炎症、视网膜病(retinopathy)、神经病(neuropathy)、肾病(nephropathy)、动脉粥样硬化、冠心病、内皮功能障碍和骨骼相关性疾病诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎。
已知数种GPR119的调节剂。例如WO2011146335和WO2012037393描述了作为GPR119调节剂的哌啶取代的内酰胺。WO2010048149描述了用于治疗疾病的GPR119的杂环调节剂及其制备。WO2004110994描述了作为5-HT1B配体的哌嗪基-芳基氧基和哌嗪基-杂芳基氧基-N-芳基内酰胺的制备。
本发明的一个目的在于提供新颖的化合物，作为药物中的活性成分。
本发明的另一个目的在于提供新颖的化合物，其可降低哺乳动物的血糖且适于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。
另一个目的是提供新颖的GPR119调节剂，尤其是激动剂，其可治疗性地用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。
因此，本发明的主题为式I化合物
其中
X为N或C-R1a；
A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、取代有COOR19的(C1-C3)-烷基或CN；
R19为H或(C1-C6)-烷基；
Y为N或CH；
Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；
R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为F、Cl、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
在另一组实施方案中，
中心吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。
在另一组实施方案中，
X为C-R1a。
在另一组实施方案中，
X为CH。
在另一组实施方案中，
A为CR31R33或NR31。
在另一组实施方案中，
A为CH2。
在另一组实施方案中，
R32为COOR13、CONR14R15、SO2R16或OH。
在另一组实施方案中，
R32为COOR13或CONR14R15。
在另一组实施方案中，
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17。
在另一组实施方案中，
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基。
在另一组实施方案中，
R16为CH3。
在另一组实施方案中，
R1a、R1c彼此独立地为H、F或CH3。
在另一组实施方案中，
R1b为H。
在另一组实施方案中，
R1a为H或F。
在另一组实施方案中，
R1b和R1c为H。
在另一组实施方案中，
R2a为H、F或CH3。
在另一组实施方案中，
R2b和R2c为H。
在另一组实施方案中，
R2a、R2b和R2c为H。
在另一组实施方案中，
Y为N。
在另一组实施方案中，
Z为O。
在另一组实施方案中，
R7、R7’为H。
在另一组实施方案中，
p为0、1或2。
在另一组实施方案中，
R4为(C1-C6)-烷基、取代有1至3个基团F的(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基或苯基；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基和苯基可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和F。
在另一组实施方案中，
R4为(C3-C6)-环烷基。
在另一组实施方案中，
R3为CH2或CH2-CH2。
在另一组实施方案中，
R3为CH2。
在另一组实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物
其中
X为N或C-R1a；
A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
在另一组实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物，其中
X为N或C-R1a；
A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
在另一组实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物，其中
X为C-R1a；
A为CR31R33或NR31；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H或F；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
在另一组实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物，其中
X为C-R1a；
A为CH2、CH(C1-C6)-烷基或C((C1-C6)-烷基)2；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H或F；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为CH2或CH2-CH2；
R4为(C3-C8)-环烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
在另一组实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物，其中
X为CH；
A为CH2；
R30为CH2-CONR14R15；
R14为H或(C1-C6)-烷基；
R15为(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R2a为H或F；
Y为N；
R3为CH2或CH2-CH2；
R4为(C3-C8)-环烷基；
或其生理学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：实施例1-01至1-49、2-01至2-48、3-01至3-04、4-01至4-35、5-01至5-06和6-01至6-04。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸叔丁酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]丙酸、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-异吲哚林-1-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]丙酸甲酯、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-异吲哚林-1-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代四氢呋喃-3-基)异吲哚啉-1-酮、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-异吲哚林-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-丙基-异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[(6-异丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-甲基四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮、
2-[3-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
2-[3-[(3R)-3-[4-(2-环丙基乙酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基磺酰基甲基)异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基亚硫酰基甲基)异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基硫基甲基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-异吲哚啉-1-酮、
5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,2-二氢吲唑-3-酮、
2-[6-[(3S)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3S)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯、
2-叔丁基-6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
2-叔丁基-6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(立体异构体I)、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(立体异构体II)、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,3-三甲基-4-氧代-喹唑啉-2-甲酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2-甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-1-酮、
2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,4-二氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[5-氧代-3-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(3-环丙基丙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二环[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-甲基-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲基氨基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-(4-氟苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-丙酰基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-戊酰基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-(4-丁酰基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-氟-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二环[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲基硫基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-环丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-环丙基乙酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲基硫基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-吡啶基氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-吗啉代苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(五氟-{6}-硫基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-[(4-氧代噻唑-2-基)氨基]苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-噁唑-5-基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡嗪-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(1-乙基四唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(噻唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-噻唑-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(四唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
3-[2-氯-5-[(3R)-1-[2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]丙酸乙酯、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡咯烷-1-基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[5-溴-6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(环丙烷羰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[[2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰基]氨基]乙酸、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N-环丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二乙基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)乙酰胺、
2-[[2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰基]氨基]乙酸甲酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙腈、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-异丙基-异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(3-羟基丙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-烯丙基氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丁基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸叔丁酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]丙酸、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-异吲哚林-1-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]丙酸甲酯、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-异吲哚林-1-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代四氢呋喃-3-基)异吲哚啉-1-酮、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-甲基-3-氧代-异吲哚林-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-丙基-异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[(6-异丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-甲基四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮、
2-[3-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,1-二甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
2-[3-[(3R)-3-[4-(2-环丙基乙酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基磺酰基甲基)异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基亚硫酰基甲基)异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(甲基硫基甲基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-异吲哚啉-1-酮、
5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1,2-二氢吲唑-3-酮、
2-[6-[(3S)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3S)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[5-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-甲基-3-氧代-吲唑-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸乙酯、
2-叔丁基-6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
2-叔丁基-6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸甲酯、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(立体异构体I),
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,1-三甲基-4-氧代-2,3-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(立体异构体II),
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N,3-三甲基-4-氧代-喹唑啉-2-甲酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2-甲酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(3-环丙基丙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二环[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-甲基-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲基氨基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-(4-氟苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-丙酰基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-戊酰基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-(4-丁酰基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-氟-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-二环[3.1.0]己基]氧基]-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲基硫基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-环丙基硫基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-环丙基乙酰基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(三氟甲基硫基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-吡啶基氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-吗啉代苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(五氟-{6}-硫基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-[(4-氧代噻唑-2-基)氨基]苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(1,2,4-三唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-(4-噁唑-5-基苯氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡嗪-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[4-(1-乙基四唑-5-基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(噻唑-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-噻唑-2-基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[6-[(3R)-3-[4-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(四唑-1-基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
3-[2-氯-5-[(3R)-1-[2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-异吲哚啉-5-基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]丙酸乙酯、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-(4-吡咯烷-1-基苯氧基)吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N-环丙基-2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二乙基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙腈、
2-[6-[(3R)-3-[(6-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酸、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-甲基-异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-异丙基-异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-2-(3-羟基丙基)异吲哚啉-1-酮、
2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[(6-烯丙基氧基-3-吡啶基)氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丁基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和
N,N-二甲基-2-[5-氧代-3-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺和
2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为N,N-二甲基-2-[5-氧代-3-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物包括选自以下的化合物：
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮和
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。
在另一个实施方案中，式I化合物为2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺。
可在式I化合物中出现数次的结构要素诸如基团、取代基、杂环成员、数目或其它特征，例如烷基，如R5、R5’、R7、R7’等基团，其均可彼此独立地具有任意所示的含义且在每种情况下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
本申请所用的术语“包括”和“包含”以其开放的、非限制性方式使用。本申请所用的术语“(C1-C6)”等分别是指具有1至6个碳原子的部分等。在术语如“羟基-(C0-C4)-烷基”中，“(C0)-烷基”是指键(即在该情况下是指直接键合的羟基)，或者在未取代的“(C0)-烷基”情况下，其是指氢。
本申请所用的术语“烷基”是指饱和的、单价烃基。本申请所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的单价烃基，其中每个双键可具有E-或Z-构型。本申请所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的单价烃基。烷基、烯基和炔基可为线性的(即直链的)或支链的。当它们是其它基团(例如烷基氧基(＝烷氧基、O-烷基)、烷基氧基羰基或烷基取代的氨基)的部分时，或者当它们被取代时，这同样适用。取决于各自的定义，烷基中的碳原子数目可为1、2、3、4、5或6个，或者1、2、3或4个。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)。烯基和炔基中的双键和三键可分别存在于任意位置。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、烯基和炔基可在任意位置被取代，条件是各个化合物足够稳定且适用于期望目标诸如用作药物物质。特定基团和式I化合物足够稳定且适用于期望目标诸如用作药物物质的前提条件一般适用于式I化合物中所用基团的定义。
彼此独立且独立于任意其它取代基，烷基、二价烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个可位于任意位置的氟取代基取代，即所述基团可未被氟取代基取代或者被氟取代基取代，例如被1、2或3个，被1或2个或者被1个氟取代基取代。氟取代的所述基团的实例为三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。
本申请所用的术语“烷二基”或“亚烷基”是指饱和的二价烃基。本申请所用的术语“烯二基”是指含有至少一个碳-碳双键的二价烃基，其中每个双键可具有E-或Z-构型。本申请所用的术语“炔二基”是指含有至少一个碳-碳三键的二价烃基。只要适用，先前关于烷基、烯基和炔基的解释相应地适用于烷二基、烯二基和炔二基，它们由此可同样地为直链和支链的。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。
除非另有说明，本申请所用的术语“环烷基”是指饱和的烃环系统的单价基团，其可为单环的。在单环环烷基中，环碳原子的数目可为例如3、4、5、6、7或8个。在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它环烷基中环碳原子的数目，环烷基中环碳原子的数目为3、4、5或6个，在另一个实施方案中为3或4个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为5或6个，在另一个实施方案中为5个，在另一个实施方案中为6个。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另有说明，本申请所用的术语“杂环”是指上文所定义的环烷基，其中1、2、3或4个碳原子被氮或氧原子替代，条件是杂环烷基系统是稳定的且适于作为用于式I化合物的期望目标诸如用作药物物质的亚组。取决于各杂环基的定义，在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它杂环基中环杂原子的数目，可存在于杂环基中的环杂原子数目为1或2个，在另一个实施方案中为2个，在另一个实施方案中为1个，其中环杂原子可相同或不同。杂环烷基可通过除螺原子或桥头原子之外的任意环碳原子或饱和的环氮原子连接。
示例性单环杂环烷基衍生自但不限于下列环系：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、1,3-二氧杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或1,4-二噁烷：
在一个实施方案中，单环杂环烷基衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉：
本申请所用的术语“芳基”是指通过脱去一个氢从芳族烃中衍生的基团，诸如苯基。
本申请所用的术语“杂芳基”是指衍生自完全不饱和的单环环系的基团，其中1、2或3个碳原子被杂原子替代。环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括携带氢原子或取代基的环氮原子以及不携带氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可位于任意位置，条件是杂环系统是稳定的且适于作为用于式I化合物的期望目标诸如用作药物物质的亚组。杂芳基衍生自5元或6元单环。
示例性杂芳基系统衍生自但不限于下列环系：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑(＝[1,3]噁唑)、异噁唑(＝[1,2]噁唑)、噻唑(＝[1,3]噻唑)、异噻唑(＝[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,3]三嗪、[1,2,4]三嗪或[1,3,5]三嗪：
任选地被一个或多个取代基取代的基团(如苯基)和芳族杂环的残基可为未取代的或取代的，例如被1、2或3个，或者被1或2个，或者被1个相同或不同的可位于任意位置的取代基取代。其中母环系统在5元环的环氮原子上携带氢原子的芳族氮杂环，诸如吡咯或咪唑环，例如可在环碳原子和/或在上述环氮原子上被取代。在本发明的一个实施方案中，上述环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基，即所述芳族杂环的环氮原子携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当就芳族杂环和任何其它杂环中的环氮原子而言，它们可携带氢原子或取代基时，所述环氮原子携带氢原子或取代基，或者它们不携带氢原子或取代基。携带氢原子或取代基的环氮原子出现在含氮芳族5元环中，如存在于吡咯或咪唑中，并且出现在非芳族环(包括饱和环)中。除非它们以带正电形式存在，否则不携带氢原子或取代基的环氮原子(包括除了携带氢原子或取代基的环氮原子之外的任何其它环氮原子)出现在芳族环中，如存在于噻唑、咪唑或吡啶中，并且例如出现在非芳族环(其中它们为双键的部分)中，并且它们作为环经由其键合的环氮原子出现。式I化合物中芳族杂环的适合环氮原子诸如吡啶环的环氮原子，通常还可以N-氧化物或以季铵盐形式存在，例如以N-(C1-C4)-烷基盐诸如N-甲基盐形式存在，其中在本发明的一个实施方案中，所述季铵盐中的抗衡离子为生理学上可接受的阴离子，其衍生自形成生理学上可接受盐的酸。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。
环杂原子可位于任意位置，条件是杂环系统是本领域中已知的且是稳定的且适于作为用于式I化合物的期望目标诸如用作药物物质的亚组。在本发明的一个实施方案中，两个环氧原子不可存在于任何杂环的相邻环位置，在另一个实施方案中，两个选自氧和硫的环杂原子不可存在于任何杂环的相邻环位置。杂环基上的取代基可位于任意位置。例如，在吡啶-2-基中，取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基中，取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
当氧代基团与碳原子键合时，其替代母体系统碳原子上的两个氢原子。因此，如果链或环中的CH2基团被氧代取代，即被双重键合的氧原子取代，其成为CO基团。显而易见的是，氧代基团不可作为芳族环(例如苯基)碳原子上的取代基出现。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式及其盐和溶剂化物。对于每个手性中心，独立于其它任何手性中心，式I化合物可以S构型或基本上以S构型，或者以R构型或基本上以R构型，或者以呈任意比例的S异构体和R异构体的混合物形式存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及呈所有比例的两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，可以对映异构体存在的本发明化合物可以对映异构体纯的形式(均为左旋和右旋对映体)存在，并且呈所有比例的两种对映异构体的混合物(包括外消旋体)的形式。在E/Z异构或顺/反异构的情况下，例如在双键或环(诸如环烷基环)上的E/Z异构或顺/反异构，本发明包括E形式和Z形式，或者顺式形式和反式形式，以及呈所有比例的这些形式的混合物。在本发明的一个实施方案中，可以两种或多种立体异构体形式出现的化合物为纯的或基本上纯的单独的立体异构体。单独的立体异构体的制备可如下进行，例如在合成中使用立体化学均一的起始物质或者在立体选择性合成中，通过惯常方法(色谱或结晶)分离异构体的混合物。任选地，可在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式I化合物阶段或者在起始物质或合成期间的中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式及其盐和溶剂化物。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即成盐基团，本发明还包括它们相应的生理学上或毒理学上可接受的盐，即无毒盐，具体地为它们的药用盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇诸如(C1-C4)-烷醇的加合物、式I化合物的活性代谢物以及式I化合物的前药和衍生物(其在体外未必展现出药理学活性但在体内可转化成药理学活性化合物)，例如羧酸基团的酯或酰胺。
本发明化合物可与其它药理学活性化合物广泛地组合使用，诸如Rote Liste2014中所提到的所有药物，例如Rote Liste 2014第12章中所提到的所有抗糖尿病药、RoteListe 2014第06章中所提到的所有减肥药或食欲抑制剂、Rote Liste 2014第58章中所提到的所有降脂药、Rote Liste 2014第17章中所提到的所有抗高血压药、Rote Liste中所提到的所有肾保护药或Rote Liste 2014第36章中所提到的所有利尿剂。
所述活性成分组合可通过对患者分开给药活性成分或者以组合产品(其中在一种药物制剂中存在多种活性成分)形式给药。当分开给药时，可同时或按任意次序依序给药。为了达到所需组合的治疗效应，可选择本发明化合物和(一种或多种)其它药学活性成分的量以及给药的相对时机。所述组合的给药可伴随：(1)包括所有药学活性成分的单位药物组合物；或(2)各自包含至少一种药学活性成分的单独药物组合物。可替换地，所述组合物可依序分开给药，其中先给予一种治疗剂，然后再给予第二种，反之亦然。上述依序给药在时间上可以是接近的或远离的。
下文提到的大部分活性成分披露在USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville 2014中。
适于组合的治疗剂包括，例如抗糖尿病药，诸如：
胰岛素和胰岛素衍生物，例如：甘精胰岛素(insulin glargine)(例如)，高于100U/mL浓缩的甘精胰岛素，例如270-330U/mL甘精胰岛素或300U/mL甘精胰岛素(如EP2387989中所披露)；赖谷胰岛素(insulin glulisine)(例如)；地特胰岛素(insulin detemir)(例如)；赖脯胰岛素(insulin lispro)(例如)；德谷胰岛素(insulin degludec)(例如IdegLira(NN9068))；门冬胰岛素(insulin aspart)和门冬胰岛素制剂(例如)；基础胰岛素(basal insulin)及类似物(例如LY2605541、LY2963016、NN1436)；PEG化赖脯胰岛素(PEGylated insulin lispro)(例如LY-275585)；长效胰岛素(long-acting insulin)(例如NN1436、Insumera(PE0139)、AB-101、AB-102、Sensulin LLC)；中效胰岛素(intermediate-acting insulin)(例如N、N)；速效(fast-acting)和短效胰岛素(short-acting insulin)(例如R、R、 PH20胰岛素、NN1218、)；预混胰岛素(premixed insulin)；NN1045；胰岛素+PE-0139；ACP-002水凝胶胰岛素(hydrogel insulin)以及口服的、可吸入的、经皮的和含服的或经舌下的胰岛素(例如insulintregopil、TPM-02胰岛素、口服胰岛素、ORMD-0801、Oshadi口服胰岛素、NN1953、NN1954、NN1956、)。
适合的还有那些通过双官能接头与白蛋白或另一种蛋白键合的胰岛素衍生物。
胰高血糖素样肽1(Glucagon-like-peptide 1)(GLP-1)、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如：利西拉来(lixisenatide)(例如)、艾塞那肽(exenatide)(例如exendin-4、rExendin-4、艾塞那肽NexP)、利拉鲁肽(liraglutide)(例如)、索马鲁肽(semaglutide)、他泊鲁肽(taspoglutide)、阿比鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、ACP-003、CJC-1134-PC、GSK-2374697、PB-1023、TTP-054、兰格拉肽(langlenatide)(HM-11260C)、CM-3、GLP-1Eligen、AB-201、ORMD-0901、NN9924、NN9926、NN9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、ZP-3022、CAM-2036、DA-3091、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN(VRS-859)、艾塞那肽-XTEN+胰高血糖素-XTEN(VRS-859+AMX-808)和聚合物键合的GLP-1及GLP-1类似物。
双重GLP-1/GIP激动剂(例如RG-7697(MAR-701)、MAR-709、BHM081、BHM089、BHM098)。
双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂(例如BHM-034、OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、MOD-6030)。
双重GLP-1/胃泌素激动剂(例如ZP-3022)。
其它合适的组合配对物(partner)为：
其它胃肠肽，诸如肽YY 3-36(PYY3-36)或其类似物和胰多肽(PP)或其类似物。
胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、葡萄糖依赖型促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂或拮抗剂、饥饿素(ghrelin)拮抗剂或反向激动剂、类爪蟾肽(xenin)及其类似物。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，例如：阿格列汀(alogliptin)(例如)、利格列汀(linagliptin)(例如 )、沙格列汀(saxagliptin)(例如Komboglyze)、西格列汀(sitagliptin)(例如 Janumet)、阿纳列汀(anagliptin)、特力列汀(teneligliptin)(例如)、曲格列汀(trelagliptin)、维格列汀(vildagliptin)(例如 )、吉格列汀(gemigliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀、度格列汀(dutogliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104、PBL-1427、盐酸哌诺沙星(Pinoxacinhydrochloride)和Ari-2243。
钠依赖型葡萄糖转运体2(SGLT-2)抑制剂，例如：卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、舍格列净(sergliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、依格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、EGT-0001442、LIK-066、SBM-TFC-039和KGA-3235(DSP-3235)。
双重SGLT-2和SGLT-1抑制剂(例如LX-4211、LIK066)。
SGLT-1抑制剂(例如LX-2761、KGA-3235)或SGLT-1抑制剂与抗肥胖药的组合，诸如回肠胆汁酸转移(IBAT)抑制剂(例如GSK-1614235+GSK-2330672)。
双胍类(例如二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙双胍(phenformin))。
噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))、格列酮类似物(例如洛贝格列酮(lobeglitazone))。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activatedreceptor)(PPAR-)(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如萨格列扎(saroglitazar)(例如)、GFT-505)，或PPARγ部分激动剂(例如Int-131)。
磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide))和氯茴苯酸类(meglitinides)(例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)或米格列奈(mitiglinide))。
α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))。
胰淀素(Amylin)和胰淀素类似物(例如普兰林肽(pramlintide)、)。
G-蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂(例如GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981、ZYG-19、DS-8500、HM-47000、YH-Chem1)。
GPR40激动剂(例如TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638、AM-5262)。
GPR120激动剂和GPR142激动剂。
全身性或低吸收性TGR5(GPBAR1＝G-蛋白偶联的胆汁酸受体1)激动剂(例如INT-777、XL-475、SB756050)。
其它合适的组合配对物为：
糖尿病免疫治疗剂，例如：口服2型C-C趋化因子受体(CCR-2)拮抗剂(例如CCX-140、JNJ-41443532)、白介素1β(IL-1β)拮抗剂(例如AC-201)或口服单克隆抗体(MoA)(例如methalozamide、VVP808、PAZ-320、P-1736、PF-05175157、PF-04937319)。
用于治疗代谢综合征和糖尿病的抗炎药，例如：核因子κB抑制剂(例如)。
腺苷一磷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated proteinkinase)(AMPK)刺激剂(stimulant)，例如：伊格列明(Imeglimin)(PXL-008)、Debio-0930(MT-63-78)、R-118。
11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11-β-HSD-1)的抑制剂(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)。
葡糖激酶的活化剂(例如PF-04991532、TTP-399(GK1-399)、GKM-001(ADV-1002401)、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、TMG-123、ZYGK1)。
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)的抑制剂(例如普地斯特(pradigastat)(LCQ-908))、蛋白酪氨酸磷酸酶1的抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂、糖原磷酸化酶的抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂、糖原合酶激酶的抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂。
葡萄糖转运体-4的调节剂、生长抑素受体3激动剂(例如MK-4256)。
一种或多种降脂药也适于用作组合配对物，例如：3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶-A-还原酶(HMG-CoA-还原酶)抑制剂，诸如辛伐他汀(simvastatin)(例如)、阿托伐他汀(atorvastatin)(例如)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(例如)、普伐他汀(pravastatin)(例如)、氟伐他汀(fluvastatin)(例如)、匹伐他汀(pitavastatin)(例如)、洛伐他汀(lovastatin)(例如 )、美伐他汀(mevastatin)(例如)、立伐他汀(rivastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)贝特类(fibrate)，诸如苯扎贝特(bezafibrate)(例如retard)、环丙贝特(ciprofibrate)(例如)、非诺贝特(fenofibrate)(例如)、吉非罗齐(gemfibrozil)(例如)、依托贝特(etofibrate)、双贝特(simfibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝胺(clofibride)；烟酸及其衍生物(例如尼克酸(niacin)，其包括尼克酸的缓释制剂)；烟酸受体1激动剂(例如GSK-256073)；PPAR-δ激动剂；乙酰基-CoA-酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))；胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe)、S-556971)；胆汁酸结合性物质(例如考来烯胺(cholestyramine)、考来维仑(colesevelam))；回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂(例如GSK-2330672、LUM-002)；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂(例如洛美他派(lomitapide)(AEGR-733)、SLx-4090、granotapide)；9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)的调节剂(例如alirocumab(REGN727/SAR236553)、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)；LDL受体正调控剂(up-regulator)，例如肝选择性甲状腺激素受体β激动剂(例如伊泊替罗(eprotirome)(KB-2115)、MB07811、苏比替罗(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)；提高HDL的化合物，诸如：胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂(例如安塞曲匹(anacetrapib)(MK0859)、达塞曲匹(dalcetrapib)、依赛曲匹(evacetrapib)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595、DS-1442)；或双重CETP/PCSK9抑制剂(例如K-312)；ATP-结合盒(ABC1)调控剂；脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)；磷脂酶A2(PLA2)抑制剂(例如darapladib、伐瑞拉地(varespladib)、利拉地(rilapladib))；ApoA-I增强剂(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112)；胆固醇合成抑制剂(例如ETC-1002)；脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和ω-3脂肪酸及其衍生物(例如二十五碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl)(AMR101)、AKR-063、NKPL-66、PRC-4016、CAT-2003)。
其它合适的组合配对物为一种或多种用于治疗肥胖的活性物质，诸如，例如：
溴隐亭(Bromocriptine)(例如)；芬特明(phentermine)和芬特明制剂或组合(例如Adipex-P、Ionamin、)；苄非他明(benzphetamine)(例如)、安非拉酮(diethylpropion)(例如)、苯甲曲秦(phendimetrazin)(例如)、安非他酮(bupropion)及组合(例如Wellbutrin)；西布曲明(sibutramine)(例如)、托吡酯(topiramat)(例如)、唑尼沙胺(zonisamide)(例如)、替索芬辛(tesofensine)；阿片类拮抗剂，诸如纳曲酮(naltrexone)(例如纳曲酮+安非他酮)；大麻素受体1(CB1)拮抗剂(例如TM-38837)；黑素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂(例如BMS-830216、ALB-127158(a))；MC4受体激动剂和部分激动剂(例如AZD-2820、RM-493)；神经肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗剂(例如维奈哌利(velneperit)、S-234462)；NPY4激动剂(例如PP-1420)；β-3-肾上腺素能受体激动剂；瘦素或瘦素模拟物；5-羟基色胺2c(5HT2c)受体的激动剂(例如氯卡色林(lorcaserine)、)；普兰林肽/美曲普汀(pramlintide/metreleptin)；脂肪酶抑制剂，诸如西替司他(cetilistat)(例如)、奥利司他(orlistat)(例如)；血管生成抑制剂(例如ALS-L1023)；倍他司汀(betahistidin)和组氨酸H3拮抗剂(例如HPP-404)；AgRP(刺鼠相关蛋白)抑制剂(例如TTP-435)；血清素再摄取抑制剂，诸如氟西汀(fluoxetine)(例如)、度格西汀(duloxetine)(例如)；双重或三重单胺摄取抑制剂(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素重摄取)，诸如舍曲林(sertraline)(例如)、替索芬辛(tesofensine)；甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛拉尼(beloranib))和对抗产生成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的反义寡核苷酸(例如ISIS-FGFR4Rx)或抑制素(prohibitin)靶向肽-1(例如)。
此外，还适于与影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物组合，所述药物例如：一氧化氮供体、AT1拮抗剂或血管紧张素II(AT2)受体拮抗剂，诸如替米沙坦(telmisartan)(例如)、坎地沙坦(candesartan)(例如)、缬沙坦(valsartan)(例如 )、洛沙坦(losartan)(例如)、依普罗沙坦(eprosartan)(例如)、厄贝沙坦(irbesartan)(例如)、奥美沙坦(olmesartan)(例如)、他索沙坦(tasosartan)、阿齐沙坦(azilsartan)(例如；双重血管紧张素受体阻断剂(双重ARB)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；ACE-2活化剂；肾素抑制剂；前肾素(prorenin)抑制剂；内皮肽转化酶(ECE)抑制剂；内皮肽受体(ET1/ETA)阻断剂；内皮肽拮抗剂；利尿剂；醛固酮拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；α-阻断剂；α-2肾上腺素能受体的拮抗剂；β-阻断剂；混合型α/β阻断剂；钙拮抗剂；钙通道阻断剂(CCB)、钙通道阻断剂地尔硫(diltiazem)的鼻制剂(例如CP-404)；双重盐皮质激素/CCB；中枢作用性抗高血压药；中性内肽酶的抑制剂；氨肽酶-A抑制剂；血管肽抑制剂；双重血管肽抑制剂，诸如脑啡肽酶(neprilysin)-ACE抑制剂或脑啡肽酶-ECE抑制剂；双重作用性血管紧张素(AT)受体-脑啡肽酶抑制剂；双重AT1/ETA拮抗剂；高级糖基化终产物(advanced glycation end-product)(AGE)阻断剂(breaker)；重组肾胺酶；血压疫苗，诸如抗-RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)疫苗；AT1-或AT2-疫苗；基于高血压药物基因组学的药物，诸如具有抗高血压反应的遗传多态性的调节剂；血小板凝集抑制剂；以及其它或它们的组合。
在另一个方面中，本发明涉及本发明化合物或其生理学上可接受的盐与至少一种上述作为组合配对物的活性物质组合以用于制备适于治疗或预防可通过与GPR119结合并调节其活性而起作用的疾病或病症的药物的用途。上下文中优选的疾病为代谢综合征，具体地是上文所列疾病或病症中的一种，更具体地是糖尿病或肥胖或它们的并发症。
本发明化合物或其生理学上可接受的盐与一种或多种活性物质组合可同时、分开或依序使用。
本发明化合物或其生理学上可接受的盐与一种或多种活性物质组合可同时使用或在错开的时间使用，但具体是指在短的时间间隔内使用。如果同时给药，将所述两种活性物质一起给予患者；如果在错开的时间使用，则在小于或等于12小时，但具体是指在小于或等于6小时的期间内，将所述两种活性物质给予患者。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及这样的药物，其包含本发明化合物或所述化合物的生理学上可接受的盐和至少一种上述作为组合配对物的活性物质，任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
本发明化合物或其生理学上可接受的盐和将要与其组合的其它活性物质可一起形成一种制剂，例如片剂或胶囊剂，或者分开配制成两种相同或不同的制剂，例如所谓的套盒(kit-of-parts)。
本发明化合物可以其本身、彼此混合或以药物组合物的形式作为药物给予动物，优选给予包括人类的哺乳动物。给药方式可以为：口服给药，例如其为片剂、薄膜包衣片剂、糖包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式；直肠给药，例如其为栓剂的形式；或者肠胃外给药，例如其为皮下注射、肌内注射或静脉注射或输注的溶液剂的形式，具体地为水溶液的形式。
用于口服给药的合适药物化合物可为分开的单元的形式，例如胶囊、扁胶囊(cachet)、锭剂(lozenge)或片剂，每种含有规定量的式I化合物；为粉末剂或颗粒剂；为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者为水包油型或油包水型乳剂。如已经提到的，可通过任何合适的药学方法制备这些组合物，所述方法包括其中使活性成分和载体(其可由一种或多种其它成分组成)相接触的步骤。组合物一般通过将活性成分与液体和/或细碎的固体载体均匀(uniform)且均质(homogeneous)混合来制备，此后需要时使产物成型。因此，例如，片剂可通过压制或模塑化合物的粉末或颗粒来制备，适当时与一种或多种其它成分一起制备。压制的片剂可通过将呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的化合物在合适的机器中制成片剂来制备，适当时与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起混合。模塑的片剂可通过将呈粉末形式且已经用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模塑来制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包含锭剂和软锭剂(pastille)，所述锭剂含有式I化合物与矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，所述软锭剂包含在惰性基(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
包衣的制剂和包衣的缓释制剂，尤其是耐酸且耐胃液制剂，也属于本发明的框架内。耐胃液的合适包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)和甲基丙烯酸(methacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)的阴离子聚合物。
适于直肠给药的药物组合物优选呈单剂量栓剂的形式。这些可如下制备：将式I化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合，并使所得混合物成型。
适于胃肠外给药的药物组合物优选地包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选地与预定接受者的血液等渗。虽然优选静脉内给药这些制剂，但是还可进行皮下、肌内或皮内注射给药。这些制剂可优选地如下制备：将化合物与水混合，使所得溶液无菌且与血液等渗。可注射的本发明组合物一般含有0.1重量％至5重量％的活性化合物。
其它合适的给药形式为例如经皮或局部给药，例如呈软膏剂、乳膏剂、酊剂、喷雾剂、粉末剂或透皮治疗系统的形式；或者吸入性给药，例如呈鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式，或者例如微囊、植入物(implant)或棒(rod)的形式。
适于在皮肤上局部使用的药物组合物优选地呈软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。所用的载体可为凡士林油(petrolatum)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或更多种这些物质的组合。活性成分一般呈现的浓度为组合物的0.1重量％至15重量％，例如0.5重量％至2重量％。
还可经皮给药。适于经皮给药的药物组合物可呈适于与患者表皮长期紧密接触的单一贴剂的形式。上述贴剂适当地含有在水溶液中的活性成分，所述水溶液适当时为缓冲过的、溶解和/或分散在胶粘剂(adhesive)中或者分散在聚合物中。合适的活性成分浓度为约1％至35％，优选为3％至15％。具体的选择是为了通过电转运(electrotransport)或离子电渗(iontophoresis)释放的活性成分，如(例如)Pharmaceutical Research,2(6):318(1986)中所述。
本发明化合物另外可用于局部药物递送的系统，例如在用于预防或减少支架内再狭窄(in-stent restenosis)的镀层支架(coated stent)，或者借助于导管(catheter)进行局部施用。其中，适当的给药形式取决于所要治疗的疾病及其严重度。
达到期望治疗效果的本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药模式和患者的临床状况。日剂量范围通常为0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量范围可为例如0.3mg至1.0mg/kg，其适于以10ng至100ng/千克/分钟的输注形式给药。为此目的，合适的输注溶液可含有例如每毫升0.1ng至100mg，典型地为1ng至100mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，并且可口服给药的单剂量制剂例如片剂或胶囊可含有例如1.0至1000mg，典型地为10至600mg。为了预防和/或治疗上述病症，式I化合物本身可作为化合物使用，但是它们优选与相容性载体呈现为药物组合物的形式。当然，载体在与组合物的其它成分是相容的且对患者健康无害的意义上来讲必须是可接受的。载体可为固体或液体或此二者且优选地与化合物配制为单剂量，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性成分。同样可存在包括其它式I化合物的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可通过已知药学方法中的一种来制备，所述方法大体上包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的另一个主题为式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，通过该方法可获得化合物并将该方法概述如下。
缩写
除非本申请另有说明，否则本文件中的缩写具有其常见含义。所用缩写的示例性列表如下。
合成方法
除非给出其它含义，否则方案的各式中的变量代表上文所定义的部分。
本部分所提及的典型操作(Typical Procedure)的详细说明可参见实施例部分。
本发明式I化合物可采用已知的合成操作来制备。在第一种方法中，使3-羟基-吡咯烷-2-酮(A’)(市售为外消旋混合物且呈两种对映异构体形式)与二环芳基卤化物B(通常Hal为Br或I)偶联，得到中间体C。合适的偶联条件的实例(CuI、N,N'-二甲基-乙-1,2-二胺、碳酸铯)可参见典型操作1。将C中的羟基转化成合适的离去基团(LG为例如Br、I、OTs或OPPh3 +)可采用多种已知的试剂(例如PPh3/I2、PPh3/CBr4、PPh3/DIAD或TsCl/NEt3)来进行，得到中间体D，其可经分离或者不经分离与E型的羟基-芳基构造块使用适当的碱(例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或NaH)进行反应。例如可采用典型操作3中的条件使中间体C和E偶联，得到化合物I。
第二种合成化合物I的方法起始于在3-位取代有离去基团(LG)的吡咯烷-2-酮(结构F)，其可通过使A’与上述试剂进行反应来制备。其它制备结构F的操作是已知的(例如碱促进的2,4-二溴-丁酰胺的环化)。中间体F可分离或原位产生以与羟基-芳基化合物E(通常在上述碱存在下)进行反应，得到中间体G。作为最后一步，例如与芳基卤化物B进行铜催化偶联，得到期望的化合物I(方案1)。
方案1.
异吲哚啉酮B(Hal＝Br，A＝CH2)可如下制备：使5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(X＝C-R1a)或5-溴-2-溴甲基-烟酸甲酯(X＝N)与胺R30-NH2反应(方案2a)。
方案2a.
如方案2b中所示，N-未取代的异吲哚啉酮B(R30＝H)例如与R30-LG在典型操作2中给出的示例性条件下进行烷基化，进一步得到中间体B。
方案2b.
某些化合物I(Y＝N；Z＝O、S、NR6)可通过使芳基卤化物B与羟基-吡啶E(Y＝N；Z＝O、S、NR6)进行偶联来制备。所述羟基-吡啶E可如下制备：在取代有R2a、R2b和R2c的5-溴-2-卤代-吡啶的2-位，使用HZ-R3-R4型(Z＝O、S、NR6)的亲核体置换卤素(F、Cl、Br或I)，接着将5-溴-取代基转化成羟基(例如将通过与双频哪醇合二硼进行钯催化偶联引入的硼酸酯基团氧化)。参见典型操作6中有关亲核置换反应的示例性条件，典型操作5中有关硼酸酯-氧化条件的实例，典型操作4中有关引入硼酸酯基团条件的实例和方案3中有关整体方法的示例说明。
化合物I(Y＝N，Z＝O、S)中的苄基(R3-R4＝CH2-Ph)可通过例如氢解裂解，得到中间体J，其可被LG-R3’-R4’(R3’和R4’分别如R3和R4所定义)烷基化，得到化合物I(Y＝N；Z＝O、S)。
例如，结构J可为2-羟基-吡啶(Z＝O)，其可在Mitsunobu条件(PPh3/DIAD；参见例如典型操作3)下，使用醇HO-R3’-R4’起始进行烷基化。可将三苯基膦以聚合物引入反应中。DIAD可用其它偶氮二羧酸酯(例如DEAD)来替代。可替换地，结构J可与如典型操作10中所示例的烷基卤化物进行反应。
方案3.
某些其它本发明化合物可如下制备：使羟基-吡咯烷酮C与6-溴-吡啶-3-醇在Mitsunobu条件下进行反应，随后Br-原子被过渡金属催化置换为Z-R3-R4。
合成序列中步骤次序的变化提供其它制备化合物I的方法。例如中间体F可与6-溴-吡啶-3-醇反应，随后可将溴-取代基置换为Z-R3-R4，得到中间体G(Y＝N)。在最后的步骤中，如方案4中所示，再次与芳基卤化物B偶联，得到化合物I(Y＝N)。
方案4.
其它式I化合物(例如其中R30＝CH2COOH)可通过裂解结构I中的酯官能团(R30＝CH2COO(C1-C6)-烷基)来获得，例如使用典型操作7a、7b和7c中所述的条件。还可如下得到其它化合物I(R30＝CH2CONR14R15)：使用例如EDCI作为偶联试剂，使所述酸与具有结构HNR14R15的胺进行反应(参见典型操作9中的示例性条件)。
分析方法
通过标准分析方法来表征实施例。其包括至少两种方法(例如选自HPLC、MS、1H-NMR的方法)。具体地，通过组合的分析型HPLC/MS(LCMS)可得到MS和HPLC数据。例如使用下列LCMS方法。
方法A
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流动相：(H2O+0.05％FA):(MeCN+0.035％FA)98:2(0min)至5:95(2min)至5:95(2.6min)至95:5(2.7min)至95:5(3min)；流速：0.9mL/min；柱温：55℃；离子化方法：ES+；UV波长：220nm。
方法B
柱：Waters XBridge C18 4.6*50mm,2.5μm；流动相：(H2O+0.1％FA):(MeCN+0.1％FA)97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至97:3(6.5min)；流速：0.9mL/min；柱温：55℃；离子化方法：ES+；UV波长：220nm。
方法C
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流动相：(H2O+0.05％FA):(MeCN+0.035％FA)95:5(0min)至5:95(2min)至5:95(2.6min)至95:5(2.7min)至95:5(3min)；流速：0.9mL/min；柱温：55℃；离子化方法：ES+；UV波长：220nm。
方法D
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm,1.7μm；流动相：(H2O+0.1％FA):MeCN+0.08％FA)95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.8min)至95:5(2min)；流速：0.9mL/min；柱温：55℃；离子化方法：ES+；UV波长：220nm。
方法E
柱：Waters UPLC BEH C18 2.1*50mm；1.7μm；流动相：(H2O+0.05％FA):(MeCN+0.035％FA)95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.8min)至95:5(2min)；流速：0.9mL/min；柱温：55℃；离子化方法：ES+；UV波长：220nm。
通常，HPLC数据以保留时间(Rt；以分钟为单位)表示；MS数据以离子[M+H]+(如果存在)的实测质量数(m/z)表示且1H-NMR数据以实测信号的化学位移(以相对于TMS的ppm为单位)表示(使用各信号下面积确定氢原子的数目；信号多样性表征如下：s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，dt＝双三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰；偶合常数J以赫兹(Hz)表示)。在NMR光谱中采用氘代溶剂。
实施例
下列实施例为本发明的具体实施方案。它们部分示例说明而非限制本发明的范围。
除非另有说明，否则缩写和化学符号具有其通常和习惯的含义。
所述实施例通过给出的操作和方法来进行制备、分离和分析。或者它们可通过上文详述的通用合成方法来进行制备。本领域技术人员可提出合成操作的其它变化形式。
当在反相柱材料上通过制备性HPLC纯化含有碱性基团的实施例化合物并且洗脱剂照例为含三氟乙酸(TFA)的水和乙腈的混合物时，它们某种程度上以与TFA的加成盐的形式来得到，这取决于后处理的细节诸如蒸发或冻干条件。以实施例化合物及其结构式的名义，并未具体说明任何所述TFA。
实施例1的制备
实施例1-01(典型操作1)
向2-(6-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸叔丁酯(50mg)、(R)-3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮(43mg)和1,4-二噁烷(3mL)的混合物中加入N,N'-二甲基-乙-1,2-二胺(128mg)和碳酸铯(71mg)。将混合物用氩气气流吹扫5分钟，然后加入CuI(17mg)。将混合物在100℃加热1小时。冷却至室温(RT)后，经由过滤除去不溶性物质并将滤液浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例1-01。
大体遵循典型操作1，分别使用芳基溴化物和3-取代的吡咯烷酮，制备表1中的实施例1。
表1.
遵循典型操作1，使(R)-3-[6-(2-环丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮与2-(5-溴-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺进行反应，得到粗混合物，通过HPLC(柱：Chiralcel OD-H/126,4.6*250mm；流动相：具有0.1％TFA的EtOH/MeOH 1:1；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；UV波长：224nm)将其分离，得到实施例1-41(Rt＝5.00min)、1-26(Rt＝6.89min)、1-27(Rt＝7.78min)和1-42(Rt＝12.46min)。
由于(部分的)酯水解(例如，遵循典型操作1，在2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸甲酯和2-(5-溴-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸甲酯分别与(R)-3-[6-(2-环丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮的反应中)，有时由反应混合物得到作为其它产物的羧酸(分别例如实施例1-03和1-14)。如下可将所得羧酸转化成甲酯(分别例如实施例1-05和1-15)：将相应的酸溶于DCM(5mL/mmol)和甲醇(0.5mL/mmol)中，然后加入TMSCHN2(1.5当量)。气体放出停止后，蒸发反应混合物，得到期望的甲酯。
3-取代的吡咯烷-2-酮的制备
(R)-3-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮(典型操作3)
在氩气下，向THF(200mL)和DCM(100mL)的混合物中加入三苯基膦(聚合物，1.8mmol/g，20g)。加入偶氮二羧酸二异丙酯(8.87g)。5分钟后，加入(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮(3.1g)和6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-醇(6.0g)。30分钟后，过滤混合物并浓缩滤液。经由色谱(SiO2；DCM/MeOH 15:1)纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝289[M+H]+。
6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-醇
将6-溴-吡啶-3-醇(8.0g)、4-氟苯酚(15.5g)和碳酸铯(30g)的混合物加热至170℃并保持6小时。混合物达到室温后，将其在水和MTBE之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。经由色谱(SiO2；EA/庚烷1:1.5)纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝206[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-环丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
向(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮(0.79g)、6-(2-环丙基-乙氧基)-吡啶-3-醇(1.4g)、三苯基膦(2.25g)、DCM(30mL)和THF(20mL)的混合物中加入DIAD(1.74g)。2天后，过滤混合物并蒸发滤液。经由SGC(洗脱剂：EA/MeOH 9:1)纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝263[M+H]+。
6-环丙基-乙氧基-吡啶-3-醇(典型操作4)
将5-溴-2-环丙基-乙氧基-吡啶(2.2g)、二(频哪醇合)二硼(2.54g)和1,4-二噁烷(15mL)的混合物用氩气吹扫。加入乙酸钾(2.68g)和Pd(dppf)Cl2(0.35g)。在微波设备中将混合物在80℃经辐射并保持1小时。混合物达到室温后，将其在水和EA之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制的硼酸酯。
典型操作5
将上述粗制的硼酸酯溶于THF(50mL)中并加入NaOH(40％水溶液，10mL)和H2O2(30％水溶液，3mL)。3小时后，将混合物中和并用EA萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝180[M+H]+。
5-溴-2-(2-环丙基-乙氧基)-吡啶(典型操作6)
在氩气下，将2-环丙基-乙醇(4.1g)和DMF(15mL)的混合物用NaH(60％分散于矿物油中，0.45g)处理。4小时后，在0℃加入5-溴-2-氟-吡啶(3.0g)。在室温保持4小时后，将混合物在水和EA之间分配。将有机相洗涤两次(水)，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱(SiO2；EA/庚烷1:4)纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝242[M+H]+。
(R)-3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮
遵循上述针对(R)-3-[6-(2-环丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮所述的操作，用乙醇代替2-环丙基-乙醇，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝223[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-环丙基-甲氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
向(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮(3.00g)、6-(2-环丙基-甲氧基)-吡啶-3-醇(4.90g)、三苯基膦(聚合物，8.56g)、DCM(30mL)和THF(50mL)的混合物中加入DIAD(6.60g)，保持反应温度低于30℃。12小时后，将混合物过滤，然后蒸发滤液。通过SGC(洗脱剂：EA/MeOH 9:1)纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝249[M+H]+。
6-环丙基甲氧基-吡啶-3-醇
将5-溴-2-环丙基甲氧基-吡啶(8.00g)、二(频哪醇合)二硼(8.91g)和1,4-二噁烷(53mL)的混合物用氩气排气。加入乙酸钾(3.44g)和Pd(dppf)Cl2(2.57g)，然后通过微波辐照将混合物加热至100℃并保持1小时。过滤混合物，然后将滤液用EA稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过SGC(洗脱剂：EA/庚烷1:6)纯化残余物，得到粗制的硼酸酯。MS ESI+:m/z＝276[M+H]+。将硼酸酯溶于THF(60mL)中。在0℃加入NaOH水溶液(5M)。慢慢加入过氧化氢(30％的水溶液，30mL)。将混合物温热至室温并搅拌4小时。用MTBE萃取混合物。通过加入稀HCl将水相调节至pH 3-4，然后用EA萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝166[M+H]+。
5-溴-2-环丙基甲氧基-吡啶
在0℃，向2-环丙基-甲醇(6.15g)和DMF(12mL)的混合物中加入NaH(60％分散于矿物油中，1.5g)。在室温搅拌4小时后，将混合物用DMF(5mL)稀释，然后慢慢加入5-溴-2-氟-吡啶(6.00g)，保持反应温度低于30℃。在室温保持30分钟后，通过微波辐照将混合物加热至130℃并保持1小时。冷却至室温后，将混合物用EA稀释并用水洗涤(3次)。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。通过SGC纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝228[M+H]+。
(R)-3-[6-(2-环丙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3。使6-环丙氧基-吡啶-3-醇与(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮进行反应，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝235[M+H]+。
6-环丙氧基-吡啶-3-醇
将5-溴-2-环丙氧基吡啶(Milestone Pharmtech,500mg)在THF(10mL)中的混合物冷却(-78℃)，然后在10分钟之内逐滴加入n-BuLi(2.5M的甲苯溶液，1.49mL)。20分钟后，加入硼酸三甲酯(429μL)。2小时后，逐滴加入过氧乙酸(32％的AcOH溶液，786μL)。10分钟后，反应温度变至0℃。1小时后，将混合物倾入NaHSO3水溶液(5％,5mL)中。用EA萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱(硅胶，庚烷至EA/庚烷2:3)纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝152[M+H]+。
(R)-3-(6-甲基硫基-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮(典型操作8)
将(R)-3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮(0.8g)、甲硫醇钠(327mg)和DMF(15mL)的混合物加热至100℃并保持15分钟。混合物达到室温后，将其在水和EA之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝225[M+H]+。
(R)-3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3。使(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮与6-溴-吡啶-3-醇进行反应，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝257[M+H]+。
(R)-3-(6-异丙基硫基-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作8。使(R)-3-(6-溴-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮与2-丙硫醇钠进行反应，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝253[M+H]+。
(R)-3-(4-(2-环丙基乙酰基)苯氧基)吡咯烷-2-酮
将2-环丙基-1-(4-羟基苯基)乙酮(1.1g)、(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(947mg)、PPh3(2.78g)和DIAD(2.15g)在THF(5mL)中的溶液在4℃搅拌15小时。将反应混合物用EA(200mL)稀释，然后用水(100mL x2)和盐水(100mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用DCM/MeOH＝50:1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝260[M+H]+。
2-环丙基-1-(4-羟基苯基)乙酮
向1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-2-环丙基乙酮(3.8g)在THF(50mL)中的溶液中加入TBAF(6.65g)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂，然后将残余物溶于EA(100mL)中，用HCl(0.5N,20mL)、盐水(20mL)洗涤并以Na2SO4干燥。通过用DCM/MeOH＝200:1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝177[M+H]+。
1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-2-环丙基乙酮
在-78℃，向(4-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(3.15g)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入t-BuLi(6.8mL)的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后慢慢加入2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.3g)在无水THF(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物倾入水(100mL)中，然后减压除去挥发物。用水EA(50mL x3)萃取水相。将有机相用盐水洗涤并以Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝291[M+H]+。
(4-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷
在室温，向4-溴苯酚(5.0g)在DMF(25mL)中的溶液中分份加入叔丁基氯二甲基甲硅烷(5.0g)和咪唑(5.0g)。将混合物搅拌3小时，然后倾入水(200mL)中。用Et2O(80mL x3)萃取混合物。用水(30mL x4)、HCl(1N,30mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机相。以Na2SO4干燥有机相。过滤后，减压除去溶剂，得到小标题化合物。
2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
在室温，向2-环丙基乙酸(1.0g)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入CDI(1.86g)。将混合物在室温搅拌2小时，然后加入O,N-二甲基羟基胺盐酸盐(1.07g)。将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物倾入水(100mL)中，然后用DCM(30mL x3)萃取。将有机相用水(50mL)、HCl(1N,30mL)、饱和NaHCO3(30mL)洗涤，然后以Na2SO4干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到小标题化合物。
(R)-3-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3，使6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-醇与(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮进行反应，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝277[M+H]+。
(R)-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮
遵循典型操作3，使6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-醇与(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮进行反应，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝307[M+H]+。
6-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将5-溴-2-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶转化成硼酸酯，然后氧化，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝224[M+H]+。
5-溴-2-(2,4-二氟-苯氧基)-吡啶
将2,5-二溴-吡啶(24.0g)、2,4-二氟-苯酚(26.4g)和K2CO3(42.0g)在DMF(300mL)中的混合物在150℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水(600mL)稀释，用乙酸乙酯(400mL x3)萃取，用水(800mL)洗涤，然后以无水Na2SO4干燥。通过硅胶色谱(石油醚)纯化粗产物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝286[M+H]+。
芳基溴化物的制备
2-(6-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸叔丁酯(典型操作2)
在0℃，向6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮(500mg)、2-溴乙酸叔丁酯(424mg)和DMF(10mL)的混合物中加入NaH(104mg,60％分散于矿物油中)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物在水和EA之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过SGC(庚烷/EA 5:1)纯化所得残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝344[M+H]+。
6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮
将6-溴-2-(叔丁基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(2.9g)和TFA(12mL)的混合物通过微波辐照加热至130℃并保持2小时。将混合物冷却至室温，然后用碳酸钠水溶液中和，接着用EA萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝230[M+H]+。
大体使用典型操作2，得到下列化合物：
由6-溴-异吲哚啉-1-酮和碘丙烷得到6-溴-2-丙基异吲哚啉-1-酮；
由6-溴-异吲哚啉-1-酮和2-溴乙酸甲酯得到2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸甲酯；
由6-溴-异吲哚啉-1-酮和2-溴乙酸乙酯得到2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯；
由6-溴-异吲哚啉-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺得到2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
由6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮和碘甲烷得到6-溴-4-氟-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮；
由6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮和5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑得到6-溴-4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2,3-二氢-异吲哚-1-酮；
由6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮和(碘甲基)(甲基)硫烷得到6-溴-4-氟-2-甲基硫基甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮；
由6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮和2-溴乙酸甲酯得到(6-溴-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸甲酯；
由6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺得到2-(6-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
由3-溴-6,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺得到2-(3-溴-5-氧代-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
由6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺得到2-(5-溴-1,1-二甲基-3-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
由6-溴-3-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮和2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺得到2-(5-溴-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
由6-溴-3-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮和2-溴乙酸甲酯得到2-(5-溴-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸甲酯。
6-溴-4-氟-2-甲磺酰基甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
向6-溴-4-氟-2-甲基硫基甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(31mg)和甲醇(0.5mL)的混合物中加入水(0.5mL)和过硫酸氢钾制剂(Oxone)(67mg)并搅拌4小时。将反应混合物在水和EA之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝322[M+H]+。
6-溴-4-氟-2-甲烷亚磺酰基甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
在-20℃，向6-溴-4-氟-2-甲基硫基甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(105mg)和DCM(5mL)的混合物中加入MCPBA(63mg)并搅拌30分钟。将反应混合物用EA(15mL)和庚烷(5mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(2x)萃取，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝306[M+H]+。
6-溴-2-(叔丁基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
将化合物A(14g)、过氧化二月桂酰(dodecanoic peroxyanhydride)(13.7g)和1,2-二氯乙烷(100mL)的混合物加热至回流并保持3小时。除去挥发物，然后通过SGC(庚烷/EA87:13)纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝286[M+H]+。
化合物A
向N-(4-溴-2-氟苄基)-2-甲基丙-2-胺(50.5g)和DCM(400mL)的混合物中加入碳酸二(三氯甲基)酯(57.6g)。在0℃逐滴加入DIPEA(168mL)。1小时后，蒸发混合物并用庚烷将残余物制成浆液。经由过滤除去固体并将滤液浓缩。将残余物溶于MeCN(500mL)中并加入O-乙基二硫代碳酸钾(potassium O-ethyl carbonodithioate)(31.1g)。3小时后，经由过滤除去不溶性物质并将滤液浓缩。通过SGC(庚烷/EA 9:1)纯化所得残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝408[M+H]+。
N-(4-溴-2-氟苄基)-2-甲基丙-2-胺
将4-溴-2-氟苯甲醛(46.2g)、甲醇(400mL)和分子筛的混合物静置3小时，然后冷却至0℃。加入2-甲基丙-2-胺(47.8mL)。5小时后，分份加入硼氢化钠(9.32g)。2小时后，除去挥发物，然后将残余物在水和EA之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝260[M+H]+。
6-溴-3-甲基异吲哚啉-1-酮
在0℃，向5-溴-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(2.0g)在DCM(100mL)中的溶液中加入TFA(3.2g)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配，然后将两相分离。将有机相用盐水洗涤并以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝8:1)纯化所得残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝226[M+H]+。
5-溴-1-甲基-3-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
在-78℃，向6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(25.0g)在THF(240mL)中的溶液中加入NaHMDS(44.1mL,2M的THF溶液)。将反应溶液在-78℃搅拌1小时。逐滴加入MeI(11.4g)。将反应溶液在-78℃搅拌2小时，温热至室温并搅拌1小时。反应完成后，加入80mL水并用EA(250mL x3)萃取该溶液。将合并的有机层用盐水洗涤并以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过柱色谱(硅胶，EA/PE＝1:40)纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝270[M+H-tBu]+。还得到5-溴-1,1-二甲基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯。MSESI+:m/z＝284[M+H-tBu]+。
6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯
向6-溴-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(10.0g)、DMAP(11.5g)和THF(100mL)的混合物中加入(Boc)2O(15.4g)，然后将混合物在室温搅拌12小时。将所得黄色混合物在水和乙酸乙酯之间分配，然后将两相分离。将有机相用盐水洗涤并以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝15:1)纯化所得残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝256[M+H-tBu]+。
6-溴-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮
在0℃，向5-溴-1,1-二甲基-3-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(1.2g)在DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(1.7g)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物在水和乙酸乙酯之间分配，然后将两相分离。将有机相用盐水洗涤并以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过柱色谱(硅胶，PE/EA＝7:1)纯化所得残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝240[M+H-tBu]+。
2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸甲酯
在室温，向2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1.5g)和MeOH(50mL)的混合物中加入TEA(2.2g)和5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0g)。将混合物加热至回流并保持搅拌5小时。冷却至室温后，在真空中蒸发反应混合物。通过用EA/PE＝1:5洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝298[M+H]+。
2-(5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-基)乙酸甲酯
在-20℃，向6-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮(10.1g)在THF(250mL)中的溶液中加入LDA(33.5mL,2M的THF溶液)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在0℃加入2-溴乙酸甲酯(10.3g)。将混合物温热至室温并搅拌20小时。将混合物倾入水(300mL)中，然后用EA(200mLx3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过用EA/PE＝1:3洗脱的硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝298[M+H]+。
6-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮
将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(23g)加入到甲胺(300mL,30％醇溶液)中。将混合物加热至回流并保持搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。通过用EA/PE＝1:1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝226[M+H]+。
6-溴-2-(2-氧代四氢呋喃-3-基)异吲哚啉-1-酮
向3-氨基-二氢呋喃-2(3H)-酮氢溴酸盐(5.85g)和MeOH(100mL)的混合物中加入TEA(6.5g)和5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.0g)。将混合物回流加热5小时。将混合物冷却至室温，然后减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于EA(100mL)中并用盐水(10mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过用DCM/MeOH＝99:1洗脱的硅胶柱色谱纯化所得残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝296[M+H]+。
2-(5-溴-2-甲基-3-氧代异吲哚啉-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向2-(5-溴-2-甲基-3-氧代异吲哚啉-1-基)乙酸(1.2g)在DCM(50mL)中的混悬液中加入DIPEA(1.64g)、EDCI(1.22g)和HOBt(856mg)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入二甲胺(4.2mL,2M的THF溶液)。将混合物在25-30℃搅拌20小时。将反应混合物倾入水(20mL)中。分离有机相。浓缩后，通过用DCM/MeOH＝99:1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝311[M+H]+。
2-(5-溴-2-甲基-3-氧代异吲哚啉-1-基)乙酸
在室温，向2-(5-溴-2-甲基-3-氧代异吲哚啉-1-基)乙酸甲酯(1.3g)在THF(20mL)中的溶液中加入NaOH(349mg在5mL水中的溶液)。将混合物搅拌4小时。在真空下除去挥发物，然后通过加入HCl(1N)将水相中和至pH＝2。经由过滤收集析出物并干燥，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝284[M+H]+。
6-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮
将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.8g)、2-甲基-2H-四唑-5-胺(5.0g)和MeOH(20mL)的混合物回流加热过夜。将溶液浓缩，通过色谱(己烷/EA＝1:1)纯化粗物质，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝294[M+H]+。
5-溴-1H-吲唑-3(2H)-酮
通过微波辐照将5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.0g)、一水合肼(4.25mL)和乙醇(10mL)的混合物加热至110℃并保持45分钟。冷却至室温后，将混合物蒸发并通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝213[M+H]+。
2-(5-溴-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺
向5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮(1.28g)和DME(10mL)的混合物中加入NaOMe(300mg)。1小时后，加入2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(985mg)。2天后，除去挥发物并通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝312[M+H]+。
5-溴-1-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
将5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.0g)、甲基肼(1.84mL)和乙醇(8mL)的混合物在室温搅拌2小时。将蒸发反应混合物后所得的残余物在水和EA之间分配。将有机相用水(2x)洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝227[M+H]+。
6-溴-4-氟-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮
在0℃，2-(6-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸甲酯(0.4g)和甲醇(5mL)的混合物中加入NaBH4(150mg)。将混合物温热至室温并搅拌3小时。蒸发挥发物得到粗产物，其无需进一步纯化即可使用。
6-溴-N,N,3-三甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
向6-溴-N,N-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(220mg)和K2CO3(135mg)的DMF(5mL)溶液中加入MeI(140mg)。将混合物在室温搅拌1小时，然后在水(100mL)和EA(50mL x3)之间分配。将有机层合并，用水和盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(PE/EA＝1:2)纯化粗品，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝310[M+H]+。
6-溴-N,N-二甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺
向6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸(1.2g)、HATU(2.04g)和DIPEA(1.16g)的DMF(15mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(436mg)。将混合物在室温搅拌2小时，然后在水(100mL)和EA(50mL x3)之间分配。将有机层合并，用水和盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱(PE/EA＝1:2)纯化粗品，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝296[M+H]+。
6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸
向6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(3.0g)在THF(30mL)和H2O(8mL)中的溶液中加入LiOH*H2O(1.7g)。将混合物在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩并加入水(30mL)，用1M HCl将pH调节至2。将所得析出物过滤并用水洗涤，得到小标题化合物。MSESI+:m/z＝269[M+H]+。
6-溴-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯
向2-氨基-5-溴苯甲酸(5.0g)和氰基甲酸乙酯(2.3g)的混合物中加入4M HCl的二噁烷溶液(30mL)。将混合物在85℃搅拌3小时。将所得混合物浓缩，用水(20mL)和EA(20mL)洗涤，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝297[M+H]+。
2-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-乙酰胺
在0℃，向DIPEA(1.18g)、2-(甲基氨基)乙醇(2.75g)和DCM(50mL)的混合物中逐滴加入2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氯(2.64g)的DCM(20mL)溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟。移开冷却浴。2小时后，将混合物浓缩，然后将残余物在乙酸乙酯和HCl(1N)之间分配。分离后，将有机相用HCl(1N)和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝327[M+H]+。
以类似的方式，分别由2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氯和3-羟基-氮杂环丁烷和4-羟基-哌啶得到6-溴-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮和6-溴-2-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2,3-二氢-异吲哚-1-酮。
2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰氯
在0℃，向2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(2.4g)和DCM(20mL)的混合物中加入草酰氯(2.26g)。1小时后，将混合物浓缩。将粗产物用甲苯共蒸发两次，无需进一步纯化即可使用。
2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸
将2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(50g)、氢氧化钠(10M,150mL)和甲醇(500mL)的混合物加热至回流并保持8小时，然后在室温保持48小时。将混合物用水(1L)稀释并通过加入HCl(浓缩的)将其酸化。经由过滤收集析出物，用水洗涤并在真空下干燥，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝270[M+H]+。
实施例2的制备
实施例2-01
将三苯基膦(聚合物，2.3mmol/g,165mg)、DEAD(68mg)和DCM(6mL)的混合物在0℃搅拌15分钟。加入(S)-2-(6-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(100mg)和4-三氟甲氧基-苯酚(57mg)。将混合物温热至室温并搅拌12小时。滤除不溶性物质，然后将滤液浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC将其纯化，得到实施例2-01。
大体遵循的该操作，通过使(S)-2-(6-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基-乙酰胺与相应的苯酚或羟基-吡啶进行反应，得到表2中的实施例2。DEAD可被DIAD代替。DCM可被THF或两种溶剂的混合物代替。
表2.
(S)-2-(6-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙 酰胺的制备
遵循典型操作1，使2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺与(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮进行反应，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝318[M+H]+。
苯酚/羟基-吡啶的制备
6-丁基硫基-吡啶-3-醇
遵循典型操作4，将5-溴-2-丁基硫基-吡啶转化成对应的硼酸酯。
典型操作5a：将粗硼酸酯(1.03g)与THF/水(1:3,10mL)混合，然后加入四水合过硼酸钠(1.0g)。1小时后，通过加入HCl(0.1M)将混合物调节至pH5-6，然后用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过制备型HPLC分离残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝184[M+H]+。
5-溴-2-丁基硫基-吡啶
将5-溴-2-氯-吡啶(2.0g)、1-丁硫醇(1.3mL)、碳酸铯(4.5g)和DMF(5mL)的混合物加热至60℃并保持3小时。将混合物用水稀释，然后用EA萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝246[M+H]+。
6-(环丙基甲基硫基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将5-溴-2-(环丙基甲基硫基)吡啶转化成标题化合物。MSESI+:m/z＝182[M+H]+。
5-溴-2-(环丙基甲基硫基)吡啶
在0℃，向5-溴吡啶-2-硫醇(3.9g)在THF(100mL)中的溶液加入NaH(1.24g)并将混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入(溴甲基)环丙烷(2.79g)。将混合物温热至室温并搅拌6小时。将混合物倾入冰水(200mL)中并用EA(100mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，然后以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过SGC(洗脱剂：PE)纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝244[M+H]+。
6-(环丙基硫基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将5-溴-2-(环丙基硫基)吡啶转化成标题化合物。MS ESI+:m/z＝168[M+H]+。
5-溴-2-(环丙基硫基)吡啶
在0℃，向NaH(60％分散于矿物油中，2.40g)在THF(100mL)中的混悬液中逐滴加入环丙烷硫醇(160mL,0.25M的Et2O溶液)。搅拌30分钟后，在0℃分份加入5-溴-2-氟吡啶(3.52g)，然后慢慢温热至室温。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，得到粗产物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。MS ESI+:m/z＝230[M+H]+。
6-环丙基甲氧基-5-氟-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将5-溴-2-环丙基甲氧基-3-氟-吡啶转化成硼酸酯，然后用NaBO3氧化，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝184[M+H]+。
5-溴-2-环丙基甲氧基-3-氟-吡啶
遵循典型操作6，使5-溴-2,3-二氟-吡啶与环丙基-甲醇进行反应，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝246[M+H]+。
6-环丙基甲氧基-5-甲基-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将5-溴-2-环丙基甲氧基-3-甲基-吡啶转化成硼酸酯，然后用NaBO3氧化，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝180[M+H]+。
5-溴-2-环丙基甲氧基-3-甲基-吡啶
遵循典型操作6，使5-溴-2-氟-3-甲基-吡啶与环丙基-甲醇进行反应，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝242[M+H]+。
6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶转化成硼酸酯，然后用NaBO3氧化，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝194[M+H]+。
5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
遵循典型操作6，使5-溴-2-氟-吡啶与2,2,2-三氟乙醇进行反应，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝256[M+H]+。
6-(环丙基甲基氨基)吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，经5-溴-N-(环丙基甲基)吡啶-2-胺转化成硼酸酯，然后用NaBO3氧化，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝165[M+H]+。
5-溴-N-(环丙基甲基)吡啶-2-胺
向密封管中加入5-溴-2-氟吡啶(1.57g)、环丙基甲胺(632mg)、DIPEA(2.3g)和DMSO(5mL)。在微波辐照下，将所得混合物在120℃加热2小时。将反应混合物用EA(100mL)稀释，然后用水(30mL x3)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1.82g)，其无需进一步纯化即可使用。
6-((1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基氧基)吡啶-3-醇
在-78℃，向2-((1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴吡啶(2.10g)在THF(37mL)中的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(6.2mL,2.5M的己烷溶液)，然后将所得混合物在-78℃搅拌45分钟。经由注射器加入硼酸三甲酯(9.5mL)，然后将所得混合物再搅拌2小时。将混合物温热至室温。加入水(300mL)和NaBO3(3.93g)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入水(100mL)中并用EtOAc(100mL x3)萃取。将有机相以硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗品，通过用己烷/EA＝8:2洗脱的硅胶柱色谱将其纯化，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝192[M+H]+。
2-((1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴吡啶
向(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-醇(2.69g)在无水DMF(55mL)中的溶液中加入氢化钠(730mg,60％分散于矿物油中)。将混合物在室温搅拌30分钟。加入5-溴-2-氟吡啶(1.50g)，然后将反应混合物在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，经反应混合物倾入水(100mL)中，然后用EtOAc(100mL x3)萃取。将有机相以硫酸钠干燥，然后浓缩。粗品无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
6-((1S,3S,5R)-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-吡啶-3-醇
遵循典型操作4和5a，将2-((1S,3S,5R)-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴-吡啶转化成硼酸酯，然后用NaBO3氧化，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝192[M+H]+。
2-((1S,3S,5R)-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-5-溴-吡啶
在室温，在氮气下，向5-溴-吡啶-2-醇(1.42g)、(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-醇(1.0g)和三苯基膦(2.67g)在THF(30mL)中的混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.06g)。在氮气下，将反应混合物在55℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。通过硅胶色谱(己烷至己烷/乙酸乙酯9:1)纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝254[M+H]+。
6-(2-环丙基乙基)吡啶-3-醇
将2-(2-环丙基乙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(2.5g)在TFA(20mL)中的混合物回流加热30分钟。浓缩反应混合物，然后通过用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝164[M+H]+。
2-(2-环丙基乙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
在氮气气氛下，向2-(环丙基乙炔基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(2.7g)在MeOH(20mL)中的混合物中加入兰尼镍(270mg)。将氮气换成氢气气氛后，将混合物在室温搅拌20分钟。通过硅藻土垫过滤，然后蒸发溶剂，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝284[M+H]+。
2-(环丙基乙炔基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
向圆底烧瓶中加入2-溴-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(4.0g)、乙炔基环丙烷(904mg)、Pd(dppf)Cl2(787mg)、CuI(200mg)、Et3N(2.8g)和DMF(10mL)。在氮气气氛下，将反应混合物在60℃搅拌过夜。反应完成后，将残余物用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(50mL x2)和盐水(50mL)洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过色谱(硅胶，PE/EA＝4:1)纯化粗残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝280[M+H]+。
6-(3-环丙基丙基)吡啶-3-醇
向2-(3-环丙基丙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(800mg)在EtOH(10mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。将混合物在室温搅拌4小时。通过色谱(硅胶，PE/EA＝1:1)纯化蒸发后所得粗品，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝178[M+H]+。
2-(3-环丙基丙基)-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
向圆底烧瓶中加入2-(3-环丙基-丙-1-炔基)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶(820mg)、兰尼镍(200mg)和EtOH(10mL)。在氢气气氛下，将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物过滤，然后蒸发滤液，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝298[M+H]+。
2-(3-环丙基-丙-1-炔基)-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶
在-78℃，历时30分钟，向2-乙炔基-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶(2.19g)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(4.51mL,2.5M的己烷溶液)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟，然后重新冷却至-78℃。加入HMPA(2.4g)，然后将混合物在-78℃搅拌30分钟。加入(溴甲基)环丙烷(1.24g)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将合并的有机层用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。通过用EA/PE＝1:6洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝294[M+H]+。
2-乙炔基-5-(4-甲氧基-苄基氧基)-吡啶
向100mL圆底烧瓶中加入5-(4-甲氧基苄基氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(2.89g)、K2CO3(1.28g)和MeOH(30mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将形成的析出物滤出，然后用MeOH(5mL x3)洗涤固体，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝240[M+H]+。
5-(4-甲氧基苄基氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶
向2-溴-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶(3.0g)在DMF(30mL)中的溶液中加入乙炔基三甲基甲硅烷(1.2g)、Pd(dppf)Cl2(373mg)、CuI(98mg)和Et3N(2.8mL)。加入后，将混合物在70℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(30mL)洗涤，然后用EA(50mL x3)萃取。将合并的有机层用水(50mL x3)和盐水(50mL)洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。通过用EA/PE＝1:10洗脱的硅胶柱色谱纯化粗品，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝312[M+H]+。
5-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-醇
在0℃，向3-溴-2-(环丙基甲氧基)-5-碘吡啶(12.5g)在无水THF(300mL)中的溶液中逐滴加入i-PrMgCl*LiCl(30mL)。将混合物在0℃搅拌20min，然后在0℃加入B(OMe)3(5.5g)。将混合物温热至室温并搅拌3h。通过加入盐水(50mL)将混合物淬灭。分离有机相，然后用EA(50mL x3)萃取水相。将有机相合并，然后减压除去溶剂。按照典型操作5a处理残余物，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝244[M+H]+。
3-溴-2-(环丙基甲氧基)-5-碘吡啶
在0℃，向NaH(60％分散于矿物油中，4.32g)在THF(300mL)中的混悬液中加入环丙基甲醇(5.83g)，然后将混合物在0℃搅拌30min。在0℃，将3-溴-2-氟-5-碘吡啶(16.3g)在THF(50mL)中的溶液加入到上述混悬液中。将混悬液温热至室温并搅拌18h。将混悬液倾入冰水中，然后用EA(200mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后以Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，通过SGC(洗脱剂：PE)纯化残余物，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝354[M+H]+。
实施例3的制备
实施例3-01(典型操作7a)
将(R)-2-(6-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸叔丁酯(23mg)、TFA(1mL)和DCM(1.5mL)的混合物搅拌1小时。蒸发挥发物，得到实施例3-01。
实施例3-02(典型操作7b)
通过微波辐照将(R)-2-(6-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸乙酯(10mg)和THF/MeOH/H2O/DIPEA(2:2:1:1,0.5mL)的混合物加热至120℃并保持1小时。蒸发挥发物得到实施例3-02(含残余量的DIPEA)。
实施例3-03(典型操作7c)
将(R)-2-(6-(3-((6-(2-环丙基乙氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸甲酯(750mg)、LiOH(1.16mL,2M的水溶液)和THF(20mL)的混合物搅拌2小时。将反应混合物用HCl(2M)酸化，然后用EA萃取。将有机层以Na2SO4干燥，然后浓缩，得到实施例3-03。
表3.
实施例4的制备
实施例4-01(典型操作9)
向(R)-2-(6-(3-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(100mg)、DIPEA(40μL)和DMF(2mL)的混合物中加入EDCI(44mg)和HOBt(31mg)。10分钟后，加入吡咯烷(16mg)。2小时后，通过制备型HPLC分离混合物，得到实施例4-01。
大体遵循该操作，通过使适当的羧酸与相应的胺进行反应，得到表4中的实施例4。
表4.
实施例5的制备
实施例5-01
遵循典型操作2，使(R)-6-(3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮与2-溴乙腈进行反应，得到实施例5-01。类似地，通过使适当的N-未取代的异吲哚啉酮与相应的烷基溴化物或烷基碘化物进行反应，得到表5中的其它实施例5。
通过向反应混合物中加入水来促进初级反应产物({6-[(R)-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-乙酸甲酯)的皂化，得到实施例5-04。
表5.
(R)-6-(3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮
通过微波辐照将(R)-2-(叔丁基)-6-(3-((6-乙氧基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟异吲哚啉-1-酮(1.6g)和TFA(5mL)中的混合物加热至130℃并保持1小时。冷却至室温后，蒸发反应混合物。通过与甲苯(3x30mL)共蒸发除去残余的TFA，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝372[M+H]+。
6-{(R)-3-[6-(2-环丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-4-氟-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
遵循典型操作1，使(R)-3-((6-(环丙基乙氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮与6-溴-4-氟异吲哚啉-1-酮进行反应，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝412[M+H]+。
实施例6的制备
实施例6-01(典型操作10)
将(R)-2-(4-氟-6-(3-((6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(90mg)、2-溴-1,1,1-三氟乙烷(34mg)、碳酸钾(58mg)和DMF(3mL)的混合物加热至130℃并保持1小时。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC分离，得到实施例6-01。
类似地，通过将(R)-2-(4-氟-6-(3-((6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺用相应的烷基溴化物进行烷基化，得到表6中的其它实施例6。
表6.
(R)-2-(4-氟-6-(3-((6-羟基吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将(R)-2-(6-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺(2.2g)、Pd/C(452mg,10％)和甲醇(50mL)的混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌8小时。滤出催化剂，然后将滤液浓缩。通过SGC(DCM/MeOH 9:1)纯化粗品，得到标题化合物。MS ESI+:m/z＝429[M+H]+。
(R)-2-(6-(3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺
遵循典型操作1，使(R)-3-((6-(苄基氧基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮与2-(6-溴-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-N,N-二甲基乙酰胺进行反应，得到小标题化合物。MS ESI+:m/z＝519[M+H]+。
(R)-3-(6-苄基氧基-吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-2-酮
遵循针对(R)-3-[6-(2-环丙基-乙氧基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯烷-2-酮所述的次序，由苯基-甲醇、5-溴-2-氟-吡啶和(S)-3-羟基-吡咯烷-2-酮制备小标题化合物。MS ESI+:m/z＝285[M+H]+。
药理学效用
本发明化合物的生物学活性可通过已知的体外测定法来证实。实施例包括如下所述用于重组和非重组GPR119体外细胞测定法。
测量GPR119-介导的cAMP释放的功能性细胞测定法
作为GPR119激动剂的本发明化合物如下进行表征：测量来自人类、小鼠或大鼠的稳定表达重组GPR119的HEK-293细胞系的cAMP响应的功能性测定法，或者使用内源性表达GPR119的仓鼠细胞系HIT-T15。使用来自Cisbio Corp.(目录编号62AM4PEC)的基于均相时间分辨荧光(HTRF)的试剂盒确定cAMP含量。制备时，将细胞分入T175培养瓶中并在培养基(对于HEK-293细胞使用DMEM/10％FCS，而对于HIT-T15细胞使用F-12K介质/10％马血清/2.5％FCS)中生长至接近汇合(confluency)。然后除去培养基，使用不含钙和镁离子的PBS洗涤细胞，接着使用Accutase(Sigma-Aldrich，目录编号A6964)进行蛋白酶处理。洗涤剥离的细胞，将其重新混悬在测定缓冲液(1x HBSS；20mM HEPES，0.1％BSA，2mM IBMX)中并确定细胞密度。然后将其稀释至400000个细胞/mL并将25μL等分试样分配至96孔板的孔中。测量时，加入25μL含测试化合物的测定缓冲液并在室温孵育30分钟。加入稀释在裂解缓冲液中的HTRF试剂后，将培养板孵育1小时，接着测量在665nm相对于在620nm的荧光比。通过确定引起50％最大响应/活化的浓度(EC50)来定量激动剂的效力。使用表达人类GPR119的细胞系所得到的示例性数据可参见表7。
本发明化合物显示EC50值范围，通常为约0.001至100μM，优选为约0.001至10μM，更优选为约0.001至1μM且最优选为约0.001至0.3μM。
表7.
基于证实本发明化合物活化GPR119的能力，可预期所述化合物用于治疗由GPR119调节的疾病和/或预防由GPR119调节的病症。
本发明化合物尤其可用于治疗人类的GPR119相关性疾病和/或预防人类的GPR119介导的病症。
本发明化合物尤其适用于治疗和/或预防：
1a)脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
1b)其中涉及胰岛素抵抗的病症
2)糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症。上下文中具体方面为：
a)改善高血糖症
b)改善胰岛素抵抗
c)改善葡萄糖耐受
d)保护胰腺β细胞
e)改善β细胞功能
f)预防微血管和大血管病症，诸如
a.视网膜病
b.动脉粥样硬化
c.肾病和微白蛋白尿
d.神经病
g)慢性低度炎症
3)可能与代谢综合征或X综合征相关的多种其它病症，诸如
a)腹围增大(Increased abdominal girth)
b)肥胖
c)肝病
a.脂肪肝
b.脂肪变性
c.脂肪肝病
d.肝硬化
d)血脂障碍(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和/或低HDL)
e)胰岛素抵抗
f)过高血液凝固性(Hypercoagulability)
g)高尿酸血症(Hyperuricemia)
h)形成血栓、过度凝血和易产生血栓状态(动脉和静脉)
i)高血压
j)内皮功能障碍
k)心力衰竭，例如(但不限于)下列：心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病
4)心血管疾病，例如(但不限于)心肌梗塞和中风
5)特征在于骨量减少的骨相关性疾病和病症，诸如：
a)骨质疏松症
b)类风湿性关节炎
c)骨关节炎。

Claims (43)

1.式I化合物
X为N或C-R1a；
A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a、R1b、R1c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a、R2b、R2c彼此独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、取代有COOR19的(C1-C3)-烷基或CN；
R19为H或(C1-C6)-烷基；
Y为N或CH；
Z为键、O、CR5R5’、NR6、C＝O、S、SO或SO2；
R5、R5’、R6彼此独立地为H或(C1-C4)-烷基；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为F、Cl、SF5、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中
吡咯烷酮环的3-位具有(R)-构型。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
Z为O。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，其为式Ia化合物
其中
X为N或C-R1a；
A为CR31R33、NR31、CR31R33-NR31或CR31＝N；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷基、取代有1至3个选自OR17、COOR19和4-、5-或6-元杂环的(C1-C6)-烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，其中
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17。
6.权利要求5的式I化合物，其中
X为C-R1a；
A为CR31R33或NR31；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R31为H或(CR11R12)n-R32；
R33为H或(C1-C6)-烷基；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H或F；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为键或(CR7R7’)p；
p为0、1、2、3或4；
R7、R7’彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
R4为(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、OR8、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-二环烷基、4-、5-或6-元杂环、苯基、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
R8为H、(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基或(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基；其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
7.权利要求5或6的式Ia化合物，其中
X为C-R1a；
A为CH2,CH(C1-C6)-烷基或C((C1-C6)-烷基)2；
R30为H或(CR11R12)n-R32；
R11、R12彼此独立地为H或(C1-C6)-烷基；
n为0、1、2或3；
R32为(C1-C6)-烷基、COOR13、CONR14R15、S(O)mR16、OH、CN、(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环或5-或6-元杂芳基环；
其中所述基团(C3-C8)-环烷基、4-、5-或6-元杂环、5-或6-元杂芳基环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基氧基、(C1-C3)-烷基氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、F和Cl；
m为0、1或2；
R13为H或(C1-C6)-烷基；
R14、R15彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基或取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
或者R14和R15与它们所连接的N-原子一起形成4-、5-或6-元杂环，其任选地含有选自O、S和NR18的另外的杂原子；
其中所述4-、5-或6-元杂环可任选地取代有1至3个选自以下的基团：(C1-C4)-烷基和OR17；
R16为(C1-C6)-烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R18为H或(C1-C6)-烷基；
R1a为H或F；
R2a为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基或CN；
Y为N或CH；
R3为CH2或CH2-CH2；
R4为(C3-C8)-环烷基；
其中烷基的氢原子在每次出现时可部分或全部被氟原子替代；
呈任一种其立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物，或其生理学上可接受的盐。
8.权利要求5至7的式Ia化合物，其中
X为CH；
A为CH2；
R30为CH2-CONR14R15；
R14为H或(C1-C6)-烷基；
R15为(C1-C6)-烷基、取代有OR17的(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-环烷基；
R17为H或(C1-C6)-烷基；
R2a为H或F；
Y为N；
R3为CH2或CH2-CH2；
R4为(C3-C8)-环烷基；
或其生理学上可接受的盐。
9.化合物，其选自
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺和
2-[4-氟-1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
或其药用盐。
10.权利要求9的化合物，其为
N,N-二甲基-2-[1-氧代-6-[(3R)-2-氧代-3-[[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]氧基]吡咯烷-1-基]异吲哚啉-2-基]乙酰胺，
或其药用盐。
11.化合物，其选自
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺和
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4-氟-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
或其药用盐。
12.权利要求11的化合物，其为
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-环丙基乙氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺，
或其药用盐。
13.权利要求11的化合物，其为
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺，
或其药用盐。
14.权利要求11的化合物，其为
2-[6-[(3R)-3-[[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺，
或其药用盐。
15.化合物，其选自
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-5-氧代-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮、
6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-2-[2-(4-羟基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮和
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
或其药用盐。
16.权利要求15的化合物，其为
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N,N-二甲基-乙酰胺，
或其药用盐。
17.权利要求15的化合物，其为
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]氧基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-乙酰胺，
或其药用盐。
18.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至17中任一项的化合物或其中任一种的生理学上可接受的盐，用作药物。
19.权利要求18的药物组合物，其还包含一种或多种选自以下活性成分：
胰岛素和胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂、聚合物结合的GLP-1与GLP-1类似物、GLPl/GIP双重激动剂、GLP1/胰高血糖素受体双重激动剂、PYY3-36或其类似物、胰多肽或其类似物、胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、饥饿素拮抗剂或反向激动剂、类爪蟾肽与其类似物、DDP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、SGLT2/SGLT1双重抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、PPAR激动剂、PPAR调节剂、磺酰脲、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素与胰淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、TGR5激动剂、AMPK刺激剂、AMPK活化剂、11-β-HSD抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、CCR-2拮抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激动剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、烟酸受体l激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸结合物质、IBAT抑制剂、MTP抑制剂、PCSK9调节剂、LDL受体上调节剂(肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂)、HDL-升高化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ApoA-I增强剂、胆固醇合成抑制剂、ω-3脂肪酸及其衍生物、治疗肥胖症的活性物质、CB-1受体拮抗剂、MCH-1拮抗剂、MC4受体激动剂与部分激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、NPY4激动剂、β-3-肾上腺素能受体激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5HT2c受体激动剂、脂酶抑制剂、血管生成抑制剂、H3拮抗剂、AgRP抑制剂、三重单胺摄取抑制剂、MetAP2抑制剂、针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义寡核苷酸或抗增殖蛋白靶向肽-1、用于影响高血压、慢性心脏衰竭或动脉粥样硬化的药物、血管紧张素II受体拮抗剂、双重血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素转化酶2(ACE-2)活化剂、肾素抑制剂、前肾素抑制剂、内皮肽转化酶(ECE)抑制剂、内皮肽受体阻断剂、内皮肽拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、醛固酮合酶抑制剂、α-阻断剂、α-2肾上腺素能受体的拮抗剂、β-阻断剂、混合型α/β阻断剂、钙拮抗剂/钙通道阻断剂(CCB)、双重盐皮质激素/CCB、中枢作用性抗高血压药、中性内肽酶的抑制剂、氨肽酶-A抑制剂、血管肽抑制剂、双重血管肽抑制剂、脑啡肽酶-ACE抑制剂、脑啡肽酶-ECE抑制剂、双重作用性AT受体-脑啡肽酶抑制剂、双重AT1/内皮肽-1(ETA)拮抗剂、高级糖基化终产物阻断剂、重组肾胺酶、血压疫苗、抗-RAAS疫苗、AT1-或AT2-疫苗、具有抗高血压反应的遗传多态性的调节剂和血小板凝集抑制剂。
20.权利要求18的药物组合物，其还包含二甲双胍。
21.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种DPP-IV抑制剂。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述DPP-IV抑制剂选自阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿纳列汀、特力列汀、曲格列汀、维格列汀、吉格列汀、奥格列汀、依格列汀和度格列汀。
23.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种SGLT-2抑制剂。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述SGLT-2抑制剂选自卡格列净、达格列净、瑞格列净、依碳酸瑞格列净、舍格列净、恩格列净、依格列净、托格列净、鲁格列净和埃格列净。
25.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种GPR40激动剂。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述GPR40激动剂选自TUG-424、P-1736、P-11187、JTT-851、GW9508、CNX-011-67、AM-1638和AM-5262。
27.权利要求18的药物组合物，其还包含依泽替米贝。
28.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、立伐他汀和西立伐他汀。
30.权利要求18的药物组合物，其还包含至少一种PPAR激动剂或PPAR调节剂。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述PPAR激动剂或PPAR调节剂为萨格列扎。
32.权利要求30的药物组合物，其中所述PPAR激动剂或PPAR调节剂选自吡格列酮、罗格列酮和洛贝格列酮。
33.权利要求18的药物组合物，其还包含阿卡波糖。
34.权利要求1至17中任一项的式I化合物，其用作药物。
35.权利要求1至17中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症。
36.权利要求1至17中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗糖尿病。
37.权利要求1至17中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗肥胖。
38.权利要求1至17中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗血脂障碍。
39.权利要求1至17中任一项的式I化合物，其用于预防和/或治疗与GPR119相关的疾病。
40.治疗患者的糖尿病、肥胖或血脂障碍的方法，所述方法包括对所述患者给药有效量的至少一种权利要求1至17任一项的式I化合物。
41.治疗患者的糖尿病、肥胖、血脂障碍或高血压的方法，所述方法包括对所述患者给药有效量的至少一种权利要求1至17任一项的式I化合物和有效量的至少一种用于治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍或高血压的其它化合物。
42.权利要求41的方法，其中对所述患者同时给药有效量的至少一种权利要求1至17任一项的式I化合物和其它活性成分。
43.权利要求41的方法，其中对所述患者依序给药有效量的至少一种权利要求1至17任一项的式I化合物和其它活性成分。
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