CN117164597A - 一种smtp-0合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及活性天然产物全合成技术领域，且公开了一种SMTP‑0合成方法，该SMTP‑0合成方法，其技术路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备，通过从商业可得的3,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过关键步骤三氟乙酸（TFA）和硅烷催化的还原胺化，Suzuki偶联连接侧链，以及钒催化的氧化环化反应构建吡喃环，在实验室中可以方便实现SMTP‑0克级的制备。
Description
技术领域
本发明涉及活性天然产物全合成技术领域，具体为一种SMTP-0合成方法。
背景技术
2007年，Yoshikazu Kitano从小孢子葡萄球菌（Stachybotrys microspora）的培养物中分离得到的一个新的SMTP非赖氨酸类纤溶酶原调节剂的简单同源物SMTP-0。该小组发现了多种新的纤溶酶原激活的非赖氨酸模拟调节剂。其中包括被称为SMTPs的微生物三烯基酚代谢物，它们可以增强纤溶酶原的激活和纤溶酶原-纤维蛋白的结合，从而增强纤溶作用。这些作用与赖氨酸模拟调节剂的作用显著不同，赖氨酸模拟调节剂增强纤溶酶原激活但抑制纤溶酶原-纤维蛋白结合和纤溶。因此，SMTPs可以作为开发纤维蛋白溶解促进剂的候选药物。
1997年，Hanada等报道了从Stachybotrys parvispora F4708的培养液中分离出stachybotrin C 1，其后P. Weghe于2013年实现了stachybotrin C及其异构体的全合成和手性拆分，得到立体中心为（8S，9R）和（8S，9S）两种构型，与Yoshikazu Kitano小组证实的stachybotrin C为（8S，9R）绝对构型保持一致。stachybotrin C与SMTP具有相同的骨架和侧链但保护基不同。（J. Org. Chem. 2013，78，7169−7175）
2020年，日本昭和大学伊藤乔等人申请了一项专利，其中包括一种具有二氢吡喃结构的化合物，是合成Pre-SMTP和SMTP类似物有用的中间体，从简单易得的化合物3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过十多步合成可得Pre-SMTP，为合成SMTP同源物提供便捷的中间体。（JP 2020-70280 A 2020.5.7）
但目前上述提到的小组都未实现SMTP-0的全合成。
发明内容
（一）解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种SMTP-0合成方法，具备高效低成本制备SMTP-0，能够大规模制备SMTP-0克级等优点，解决了现阶段未实现SMTP-0的全合成的问题。
（二）技术方案
为实现上述技术路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备SMTP-0克级的目的，本发明提供如下技术方案：一种SMTP-0合成方法，通过如下技术路线，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，
化合物SMTP-0合成方法包括步骤：
步骤1：化合物2、1,1-二氯二甲基醚在路易斯酸的二氯甲烷溶液中反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物3；所述路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛，特别是四氯化钛；
步骤2：化合物3在路易斯酸的二氯甲烷溶液加热回流中反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物4；所述路易斯酸是指三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼，特别是三氯化铝；
步骤3：化合物4在一种路易斯酸的二氯甲烷溶液加入N-碘代丁二酰亚胺并反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物5；所述路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝、四氯化钛，特别是三氯化铝；
步骤4：化合物5、氨基甲酸叔丁酯在一种酸和硅烷的乙腈溶液中反应5-12小时，经萃取浓缩纯化得化合物6；所述硅烷是指三乙基硅烷、三异丙基硅烷、三苯基硅烷，特别是三乙基硅烷；所述酸是指三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸，特别是三氟乙酸；
步骤5：在化合物6的甲醇溶液中加入一种碱，反应1-2小时后，经萃取浓缩纯化得化合物7；所述碱是指碳酸钾、碳酸铯、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、叔丁醇钾，特别是碳酸铯；
步骤6：在化合物7和卤代醚试剂的干燥二氯甲烷溶液中加入一种碱反应1-2小时，经萃取浓缩纯化后得化合物8；所述卤代醚试剂是指溴甲基甲基醚、氯甲基甲基醚，特别是溴甲基甲基醚；所述碱是指三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶，特别是N,N-二异丙基乙胺；
步骤7：化合物8、金合欢基硼酸酯在一种碱和钯催化剂的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中反应8-14小时，经萃取浓缩纯化得化合物9；所述碱是指碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，特别是氟化铯；所述钯催化剂是指[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三（二亚苄基丙酮）二钯、，二（二亚苄基丙酮）钯、四三苯基膦钯，特别是[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
步骤8：化合物9在一种酸的甲醇或1,4-二氧六环溶液中反应2-6小时，经萃取浓缩纯化后得到化合物10；所述酸是指盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸、乙酰氯，特别是乙酰氯；
步骤9：化合物10，一种钒催化剂，氧化剂和一种酸在干燥二氯甲烷溶液中反应1-2小时，经浓缩纯化后得化合物11；所述钒催化剂是指乙酰丙酮氧钒、三异丙氧基氧化钒，特别是三异丙氧基氧化钒；所述氧化剂是指过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸，特别是叔丁基过氧化氢；所述酸是指对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸，特别是三氟乙酸；
步骤10：化合物11在一种碱和硫醇的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中反应2-4小时，经萃取浓缩纯化后得到化合物1，即SMTP-0；所述碱是指叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲基硅醇钾，特别是叔丁醇钾；所述硫醇，是指乙硫醇、丙硫醇、十二烷基硫醇，特别是十二烷基硫醇。
（三）有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种SMTP-0合成方法，具备以下有益效果：
该SMTP-0合成方法，其技术路线简洁，操作简单，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，能够大规模制备，通过从商业可得的3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯出发，经过关键步骤三氟乙酸（TFA）和硅烷催化的还原胺化，Suzuki偶联连接侧链，以及钒催化的氧化环化反应构建吡喃环，在实验室中可以方便实现SMTP-0克级的制备。
附图说明
图1为本发明提出的一种SMTP-0合成方法步骤示意图；
具体实施方式
所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，合成化合物3：将化合物2（19.6g，100mmol）溶于500mL二氯甲烷溶液中，在0℃下分别缓慢滴加四氯化钛（32.2g，170mmol）和1,1-二氯二甲基醚（15.5g，135mmol），移到室温继续搅拌30分钟后加入1M盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产品化合物3，无需纯化可直接用于下一步；
合成化合物4：称取三氯化铝（40g，300mmol）溶于300mL二氯甲烷溶液，在0℃下缓慢滴加化合物3（22g，100mmol）的二氯甲烷（200mL）溶液，然后将反应瓶加热到45℃反应1-2小时，TLC检测反应完全后加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得粗产品，经硅胶柱纯化后得到黄色固体为化合物4（16g，76%）；
合成化合物5：将化合物4（10.0g，47.6mmol）溶于250mL二氯甲烷溶液中，在0℃下分别加入三氯化铝（6.4g，47.6mmol）和N-碘代丁二酰亚胺（11.8g，52.4mmol），室温反应2小时后加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得粗产品，用二氯甲烷重结晶后得棕色固体化合物5（14g，87%）；
合成化合物6：将化合物5（10.1g，30.0mmol）、氨基甲酸叔丁酯（10.5g，90.0mmol）溶于乙腈中并使之充满氮气，用注射器分别加入三乙基硅烷（10.5g，90.0mmol）和三氟乙酸（9.9g，87.2mmol）后升温至50℃搅拌过夜，冷却至室温后析出固体，抽滤，冷乙醚洗涤得黄色固体为化合物6（7.8g，60%）；
合成化合物7：称取化合物6（5g，11.4mmol）溶于100mL无水甲醇中，缓慢加入碳酸铯（7.5g，22.8mmol），并于室温下搅拌2小时，经TLC检测原料反应完全后，加入50mL水淬灭，将甲醇旋干后用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到粗品化合物7，无需纯化可直接用于下一步反应；
合成化合物8：称取化合物7（4.6g，11.4mmol）溶于100mL干燥二氯甲烷中，在0℃下分别用注射器缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺（2.2g，17.2mmol）和溴甲基甲醚（1.7g，13.7mmol），并于室温下搅拌2小时，经TLC检测反应完全后加入冰水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，经硅胶柱纯化后得到黄色固体，为化合物8（4.6g，90%）；1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.09（s，1H），5.18（s，2H），4.81（s，2H），3.95（s，3H），3.61（s，3H），1.60（s，9H）.13CNMR（100MHz，CDCl3）δ166.0，160.5，153.7，150.3，134.2，124.8，101.6，98.8，91.8，83.6，57.5，57.3，47.5，28.2ppm.
合成化合物9：将化合物8（4.5g，10.0mmol）、金合欢基硼酸酯（6.6g，20.0mmol）溶于100mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中并使之充满氮气，氮气流中分别加入[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（0.4g，5mol%）和氟化铯（3.8g，25.0mmol），升温至50℃搅拌14小时，冷却至室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，经硅胶柱纯化后得到黄色黏稠液体为化合物9（3.4g，65%）；1HNMR（500MHz，CDCl3）δ7.15（s，1H），5.15–5.09（m，1H），5.08–5.02（m，4H），4.77（s，2H），3.87（s，3H），3.56（s，3H），3.42（d，J=6.8Hz，2H），2.05（dd，J=14.7，6.9Hz，2H），2.01–1.94（m，4H），1.94–1.87（m，2H），1.77（s，3H），1.66（s，3H），1.59（s，9H），1.57（s，3H），1.55（s，3H）ppm.13CNMR（126MHz，CDCl3）δ166.8，159.5，151.2，150.5，136.0，135.2，131.4，130.9，129.6，125.1，124.4，124.1，121.6，101.7，98.5，83.1，77.4，77.2，76.9，57.0，56.2，47.9，39.8，39.8，28.3，26.8，26.6，25.8，23.8，17.8，16.4，16.1ppm.
合成化合物10：将化合物9（5g，9.5mmol）溶于50mL无水甲醇中，在0℃下滴加乙酰氯（3.7g，47.4mmol），然后继续在室温反应6小时；TLC检测反应完全后，旋干甲醇，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，经硅胶柱纯化后得到黄色固体为化合物10（2.7g，75%）；1HNMR（500MHz，CDCl3）δ6.99（s，1H），6.95（s，1H），6.38（s，1H），5.26（t，J=6.7Hz，1H），5.12–4.97（m，2H），4.35（s，2H），3.85（s，3H），3.51（d，J=7.1Hz，2H），2.15–2.06（m，4H），2.05–1.99（m，2H），1.99–1.92（m，2H），1.83（s，3H），1.66（s，3H），1.58（s，3H），1.57（s，3H）.13CNMR（126MHz，CDCl3）δ172.4，158.6，150.9，139.7，135.9，131.5，131.3，124.4，123.8，123.6，121.2，119.2，97.6，56.2，43.3，39.8，39.8，26.8，26.4，25.8，23.0，17.8，16.4，16.2.
合成化合物11：将化合物10（3g，7.8mmol）溶于70mL干燥二氯甲烷中并使之充满氮气随即加入三异丙氧基氧化钒（29mg，1.5mol%），搅拌5分钟后用注射器加入叔丁基过氧化氢（5-6Mindecane）（1.8mL，10.2mmol）并搅拌30分钟；然后用注射器加入三氟乙酸（0.12mL，1.6mmol）继续反应1小时，待反应完全后旋干溶剂，经硅胶柱纯化后得到浅黄色固体，为化合物11（1.5g，50%）；1HNMR（500MHz，CDCl3）δ6.93（s，1H），6.90（s，1H），5.11–5.02（m，2H），4.35–4.23（m，2H），3.93（t，J=5.4Hz，1H），3.86（s，3H），2.96（dd，J=17.9，5.1Hz，1H），2.76（dd，J=17.9，5.6Hz，1H），2.17–2.07（m，3H），2.05–1.99（m，2H），1.97–1.91（m，2H），1.81–1.73（m，1H），1.65（s，3H），1.57（s，3H），1.56（s，3H），1.36（s，3H）ppm.13CNMR（126MHz，CDCl3）δ172.3，159.0，148.5，135.9，131.6，124.5，124.3，123.7，112.3，96.5，79.2，67.8，56.0，43.3，39.8，37.0，27.0，26.7，25.8，21.7，19.3，17.8，16.0ppm.
合成化合物1：将化合物11（2g，5mmol）溶于150mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中并使之充满氮气，分别加入十二烷基硫醇（4.1g，20mmol）和叔丁醇钾（1.7g，15mmol），加热至140℃反应2小时，冷却至室温后加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，经硅胶柱纯化后得到白色固体为化合物1（1.4g，75%）。1HNMR（500MHz，DMSO-d6）δ9.72（s，1H），8.31（s，1H），6.63（s，1H），5.15（d，J=5.0Hz，1H），5.13–5.09（m，1H），5.04（t，J=7.2Hz，1H），4.08（d，J=3.5Hz，1H），3.76–3.69（m，1H），2.81（dd，J=17.4，5.5Hz，1H），2.48–2.39（m，1H），2.16–2.06（m，2H），1.99（t，J=7.5Hz，2H），1.91（t，J=7.7Hz，2H），1.61（s，3H），1.58–1.56（m，2H），1.54（s，3H），1.53（s，3H），1.16（s，3H）ppm.13CNMR（126MHz，DMSO-d6）δ170.4，156.1，148.6，134.4，131.9，130.7，124.3，124.1，121.7，111.4，99.5，78.6，66.0，42.1，39.2，37.2，26.7，26.2，25.5，21.1，18.1，17.5，15.6ppm.
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种SMTP-0合成方法，其特征在于：按下述合成路线，
化合物SMTP-0合成方法包括步骤：
步骤1：化合物2、1,1-二氯二甲基醚在路易斯酸的二氯甲烷溶液中反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物3；
步骤2：化合物3在路易斯酸的二氯甲烷溶液加热回流中反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物4；
步骤3：化合物4在一种路易斯酸的二氯甲烷溶液加入N-碘代丁二酰亚胺并反应1-2小时，经萃取浓缩纯化得化合物5；
步骤4：化合物5、氨基甲酸叔丁酯在一种酸和硅烷的乙腈溶液中反应5-12小时，经萃取浓缩纯化得化合物6；
步骤5：在化合物6的甲醇溶液中加入一种碱，反应1-2小时后，经萃取浓缩纯化得化合物7；
步骤6：在化合物7和卤代醚试剂的干燥二氯甲烷溶液中加入一种碱反应1-2小时，经萃取浓缩纯化后得化合物8；
步骤7：化合物8、金合欢基硼酸酯在一种碱和钯催化剂的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中反应8-14小时，经萃取浓缩纯化得化合物9；
步骤8：化合物9在一种酸的甲醇或1,4-二氧六环溶液中反应2-6小时，经萃取浓缩纯化后得到化合物10；
步骤9：化合物10，一种钒催化剂，氧化剂和一种酸在干燥二氯甲烷溶液中反应1-2小时，经浓缩纯化后得化合物11；
步骤10：化合物11在一种碱和硫醇的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中反应2-4小时，经萃取浓缩纯化后得到化合物1，即SMTP-0。
2.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤1中路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝或四氯化钛。
3.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤2中的路易斯酸是指三氯化铝、三溴化硼或三氯化硼；所述步骤3中的路易斯酸是指三氯化铝、三溴化铝或四氯化钛。
4.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤4中的酸是指三氟乙酸、三氯乙酸或对甲苯磺酸；所述硅烷是指三乙基硅烷、三异丙基硅烷或三苯基硅烷。
5.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤5中的碱是指碳酸钾、碳酸铯、六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠或叔丁醇钾。
6.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤6中的碱是指三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑或4-二甲氨基吡啶；所述卤代醚试剂是指溴甲基甲基醚或氯甲基甲基醚。
7.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤7中的碱是指碳酸铯、氟化铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述钯催化剂是指[1,1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（二亚苄基丙酮）钯或四三苯基膦钯。
8.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤8中的酸是指盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸或乙酰氯。
9.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤9中的酸是指对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或乙酸；所述钒催化剂是指乙酰丙酮氧钒或三异丙氧基氧化钒；所述氧化剂是指过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧化氢异丙苯或间氯过氧苯甲酸。
10.根据权利要求1所述的一种SMTP-0合成方法，其特征在于：所述步骤10中的碱是指叔丁醇钠、叔丁醇钾或三甲基硅醇钾；所述硫醇，是指乙硫醇、丙硫醇或十二烷基硫醇。
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