CN114057767A - 一种坦西莫司的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及具体涉及一种坦西莫司的制备方法，本发明制备坦西莫司方法包括：化合物VIII加入有机溶剂A中，缓慢加入酸，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入有机溶剂B稀释，加入纯化水，萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I；提供了一种合成坦西莫司的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；本发明提供的新中间体化合物VI在反应过程中因位阻大，可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，有效避免了31‑酯化和31,42‑二酯化副产物的产生。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司的制备方法。
背景技术
坦西莫司(temsirolimus)，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，)是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品由美国惠氏制药公司研制，2007年5月被FDA通过快速审批通道批准用于晚期肾细胞癌的治疗，结构式如下：
美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成方法：以西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚为原料，以2,2-甲氧基丙烷保护的2,2-二羟甲基丙酸与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐反应成酯为侧链基团，然后在酸性条件下水解得到坦西莫司，路线如下：
该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素28-羟基和40-羟基均易酯化，产物分离纯化难度大，收率仅为60％～70％。
美国专利申请US2005033046以苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐为侧链基团，与西罗莫司或者西罗莫司31-O-三甲基硅烷基醚发生成酯反应，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护得到坦西莫司，路线如下：
该方法采用了高毒的苯硼酸作为侧链保护基，不仅价格昂贵，而且不符合环保的要求，不利于工业化生产。
美国专利US2005234086以烷基保护的2,2-羟甲基丙酸烯酯为侧链基团，在酶催化下与西罗莫司与反应，再脱保护得到坦西莫司，合成路线如下：
该方法虽然收率较高，但是同样存在31位与42位活泼羟基的区域选择性，但会生成31-酯化杂质和31,42-二酯化副产物，并且采用酶催化导致生产成本大大提高，不利于工业化生产。
因此，探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是坦西莫司合成目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中坦西莫司制备过程中区域选择性差，收率低，纯度低、产物分离困难等问题，本发明提供了一种新的坦西莫司I的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
通过化合物VIII在有机溶剂中反应得到化合物I：
具体包括如下步骤：
化合物VIII加入有机溶剂A中，缓慢加入酸，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入有机溶剂B稀释，加入纯化水，萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I。
优选地，所述酸选自硫酸、盐酸、亚硫酸、磷酸的一种或其组合，特别优选硫酸。
优选地，硫酸浓度为3mol/L。
优选地，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的化合物VIII与酸的投料比为：1:1.0～4.0，特别优选1:2.0，g/mL。
优选地，所述有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
优选地，所述反应温度为0～10℃。
其中化合物VIII按如下方法制备：
化合物VI和化合物VII加入有机溶剂C中，加入有机碱，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入溶剂D稀释，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得化合物VIII，合成路线如下：
优选地，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，其中优选为4-二甲胺基吡啶。
优选地，所述有机溶剂C选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或其组合，其中优选为二氯甲烷。
优选地，所述的化合物VII和有机碱的投料摩尔比为1:3.0～6.0。，其中优选1:4.0。
优选地，所述的化合物VII和化合物VI的投料摩尔比为1:1.0～2.0，其中优选为1:1.2。
所述地，所述的溶剂D为二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种或其组合。
优选地，所述的温度为0～10℃，其中特别优选为0～5℃。
其中化合物VI按如下方法制备：
化合物IV和有机碱溶于有机溶液E中，加入化合物V，控温，TLC检测，反应完毕，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物VI，合成路线如下:
优选地，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或其组合，特别优选N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述有机溶剂E选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或其组合，其中优选二氯甲烷。
优选地，所述的化合物V与有机碱的投料摩尔比为1:1.0～4.0，优选为1:2.0。
优选地，所述的化合物V与化合物IV的投料摩尔比为1:1～1.3，优选为1:1.1。
优选地，所述的加入温度为25～40℃，优选30℃。
其中化合物IV按如下方法制备：
惰性气体保护，化合物III和化合物II加入有机溶剂F中，控温加入有机碱，加入完毕，室温下反应，TLC检测，反应完毕，抽滤，用0.2M硫酸调pH＝6～7，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物IV，合成路线如下：
优选地，所述的有机碱可以选自氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾，正丁基锂，二异丙基氨基锂中的一种或其组合，其中优选氢化钠。
优选地，所述的化合物II、化合物III的投料摩尔比为1:1.0～1.5，其中优选为1:1.2。。
优选地，所述的化合物II和有机碱的投料摩尔比为1:2～2.5，其中优选为1:2.2。
优选地，所述的有机溶剂F为二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其组合，其中优选为四氢呋喃。
优选地，所述的加入有机碱温度为-5～5℃，其中特别优选0℃。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种合成坦西莫司的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明提供的新中间体化合物VI在反应过程中因位阻大，可有效提高雷帕霉素酯化反应的区域选择性，有效避免了31-酯化和31,42-二酯化副产物的产生。
综上所述，本发明提供了一种新坦西莫司的制备方法，该方法能有效避免副产物的产生，且合成的中间体不会产生新的杂质，反应更加快捷、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
化合物IV
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98(t,J＝4.0Hz,3H)，1.52(s,3H)，1.76(d,2H)，2.13～2.39(m,14H)，3.61～3.70(m,6H)，3.96～4.03(m,2H)，4.68～4.77(m,4H)，11.86(s,1H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：15.1，15.6，16.9，20.8，20.8，29.1，29.1，29.5，29.5，33.4，45.6，71.2，71.2，74.3，74.3，75.9，75.9，180.4.
ESI-HRMS：m/z＝395.3102[M+H]+；
化合物VI
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.94(t,J＝4.0Hz,3H)，1.37(s,3H)，1.69(d,2H)，1.77～1.84(m,4H)，1.99～2.05(m,4H)，2.17～2.22(m,4H)，2.24～2.35(t,J＝4.2Hz,2H)，3.63～3.71(m,6H)，3.87～3.99(m,2H)，4.55～4.62(m,4H)，7.82(s,2H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ：15.3，15.7，16.6，20.6，20.7，28.8，28.9，29.1，29.3，33.6，44.9，70.6，70.7，73.2，73.3，75.4，75.5，127.3，127.4，132.3，137.5，137.6，142.9，153.4，175.5.
ESI-HRMS：m/z＝602.4114[M+H]+；
化合物VIII
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.71(d,J＝6.6Hz,3H)，0.77(d,J＝6.0Hz,3H)，0.81(d,J＝6.0Hz,3H)，0.87(d,J＝6.0Hz,3H)，0.92(t,J＝4.0Hz,3H)，0.96(d,J＝6.6Hz,3H)，1.06(s,3H)，1.09～1.17(m,2H)，1.33～1.36(m,2H)，1.41(s,3H)，1.51～1.57(m,6H)，1.65(s,3H)，1.69(d,J＝4.2Hz,2H)，1.73(s,3H)，1.78(s,3H)，1.80～1.86(m,4H)，1.89～1.92(m,4H)，1.95～2.03(m,3H)，2.04～2.07(m,4H)，2.09～2.11(m,4H)，2.13～2.20(m,2H)，2.23～2.26(t,J＝4.6Hz,2H)，2.34～2.73(m,3H)，3.10(s,3H)，3.19(s,3H)，3.16～3.29(m,5H)，3.37～3.49(m,6H)，3.62(d,J＝11.4Hz,1H)，3.63～3.66(m,4H)，3.69(dd,J＝12.4、10.2Hz,2H)，3.93(d,J＝3.6Hz,1H)，4.01～4.11(m,1H)，4.14(dd,J＝12.4、10.2Hz,2H)，4.22(brs,1H)，4.35～4.47(m,1H)，4.55(t,J＝4.5Hz,2H)，4.58～4.62(m,4H)，4.94(d,J＝3.6Hz,1H)，4.96～5.07(m,1H)，5.10(d,J＝10.2Hz,1H)，5.31(d,J＝4.2Hz,1H)，5.44(dd,J＝14.4、10.2Hz,1H)，6.10～6.15(m,2H)，6.22(t,J＝10.2Hz,1H)，6.38(dd,J＝13.8、11.4Hz,1H)，6.61(s,1H)；
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：11.1，13.6，14.1，15.2，15.3，15.7，16.6，16.7，17.4，20.6，20.7，20.9，22.7，24.9，26.9，27.1，28.8，28.9，29.3，29.4，29.9，30.6，31.3，32.8，33.6，33.9，35.7，35.8，36.6，38.7，39.6，40.0，40.2，40.4，43.9，44.9，45.5，50.6，51.4，56.3，57.6，57.8，64.1，64.2，66.7，70.6，70.7，73.2，73.3，74.0，75.4，75.5，76.5，76.6，80.7，82.4，85.9，99.5，125.1，127.9，130.9，132.7，137.6，138.2，139.9，167.2，169.7，174.4，175.5，199.6，208.0，211.0.
ESI-HRMS：m/z＝1291.5636[M+H]+；
实施例1
化合物IV的合成：
氮气保护，化合物III(14.07g,0.105mol)和化合物II(42.00g,0.1mol)加入21ml四氢呋喃中，控温0℃，加入氢化钠(8.40g，0.21mol)，加入完毕，升至室温反应，TLC检测，反应完毕，抽滤，用0.2M硫酸调PH＝6～7，合并有机相，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物IV，收率97.2％，纯度99.71％。
实施例2
化合物VI的合成：
化合物IV(41.41g，0.105mol)和N,N-二异丙基乙胺(25.85g,0.2mol)溶于120mLDCM中，加入化合物V(24.38g,0.10mol)，控温30℃，TLC检测，反应完毕，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物VI，收率99.8％，纯度99.75％。
实施例3
化合物VIII的合成：
氮气保护，化合物VII(45.67g，0.05mol)和化合物VI(36.11g，0.06mol)加入300mLDCM中搅拌溶解，加入4-二甲胺基吡啶(24.43g，0.20mol)，溶清后控温0-10℃，TLC检测，反应完毕，加入二氯甲烷稀释，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物VIII，收率97.1％，纯度99.87％。
实施例4
化合物I的合成：
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入600mL四氢呋喃中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L硫酸(130ml)，控温0-5℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率95.2％，纯度99.95％。
实施例5
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入500mL二氯甲烷中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L硫酸(65ml)，控温0～5℃，TLC检测，反应完毕，加入二氯甲烷稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率93.1％，纯度99.91％。
实施例6
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入550mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L硫酸(260ml)，控温5～10℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率93.7％，纯度99.93％。
实施例7
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入600mL三氯甲烷中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L硫酸(65ml)，控温10～15℃，TLC检测，反应完毕，加入三氯甲烷稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率91.0％，纯度99.87％。
实施例8
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入600mL甲苯中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L硫酸(50ml)，控温-5～0℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率91.2％，纯度99.89％。
实施例9
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入550mLN,N-二甲基甲酰胺中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L亚硫酸(130ml)，控温0～5℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率93.0％，纯度99.89％。
实施例10
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入600mL三氯甲烷中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L磷酸(130ml)，控温0～5℃，TLC检测，反应完毕，加入三氯甲烷稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率92.8％，纯度99.90％。
实施例11
化合物VIII(64.53g，0.05mol)加入500mL四氢呋喃中搅拌溶解，缓慢滴加3mol/L盐酸(130ml)，控温0～5℃，TLC检测，反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，纯化水萃取，有机层无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I，收率93.3％，纯度99.91％。
Claims (10)
1.一种坦西莫司的制备方法，其特征在于，通过化合物VIII在有机溶剂中反应得到化合物I：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下：
化合物VIII加入有机溶剂A中，缓慢加入酸，控温反应，TLC检测，反应完毕，加入有机溶剂B稀释，加入纯化水，萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得目标化合物I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自硫酸、盐酸、亚硫酸、磷酸的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物VIII与酸的投料比为：1:1.0～4.0，g/mL。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0～10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物VIII的制备方法如下：化合物VI和化合物VII反应得到化合物VIII，合成路线如下：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述化合物VI的制备方法如下：化合物IV和化合物V反应得到化合物VI，合成路线如下：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV的制备方法如下：
化合物III和化合物II反应得化合物IV，合成路线如下：
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