CN102796115A - 一种坦西莫司的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于坦西莫司的制备方法技术领域。本发明中坦西莫司的制备方法包括如下步骤：1）将2,2-二（羟甲基）丙酸、有机碱和氯硅烷加入有机溶剂中反应得化合物Ⅰ；2）将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4-（N，N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B；3）化合物B与酸反应得坦西莫司。本发明的制备方法相对于现有技术，制备路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。

Description

一种坦西莫司的制备方法
技术领域
本发明属于坦西莫司的制备方法技术领域。
背景技术
坦西莫司（Temsirolimus,CCI-779）是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，适用于晚期肾细胞癌的治疗。坦西莫司被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌(RCC)的一线和二线治疗药。其Ⅲ期临床试验结果显示：与α-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规药物)疗法相比，坦西莫司可将中位生存期延长3-6个月(增加50%)，其能够显著延长癌症患者生存期的药物。研究还表明，坦西莫司对治疗复发性外套细胞淋巴瘤（MCL）效果显著，其能有效延长患者的总生存期（12-14月）。
坦四莫司的合成都用雷帕霉素为原料，美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA00001686680500011
该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，会产生28-酯化雷帕霉素和28，40-二酯化雷帕霉素的副产物，从而产物的分离纯化有较大难度，且总收率仅为20%。
美国专利US627983采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示：
Figure BDA00001686680500021
该方法提高了酯化的区域选择性，但缺点是反应步骤多，操作过程繁琐，收率为60%~70%。
美国专利US2005033046基于硼酸化学，采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线为：
Figure BDA00001686680500022
该合成路线的不足之处在于反应需要用到苯硼酸，其价格昂贵、属高毒化合物，不符合环保安全要求。
发明内容
本发明的目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种操作过程相对简单、成本较低、收率较高且适合于工业化生产的坦西莫司制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：
1）将2,2-二（羟甲基）丙酸和有机碱依次加入有机溶剂中，然后在冰水浴条件下向反应液中加入氯硅烷R1R2R3SiCl，升至室温，反应得化合物Ⅰ：
Figure BDA00001686680500031
其中R1、R2、R3各自独立地为氢、C1~C6链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；
2）将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4-（N，N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B：
Figure BDA00001686680500032
其中P为氢或合适的保护基；其中R1、R2、R3与化合物Ⅰ中的R1、R2、R3结构相同；
3）化合物B与酸反应得坦西莫司：
上述的步骤1）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于该反应的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯甲烷。所述的有机碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于该反应的有机碱，优选二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4-（N,N-二甲氨基）吡啶，更优选三乙胺。所述的有机碱与氯硅烷R1R2R3SiCl的摩尔比优选1：1~2：1。所述的氯硅烷R1R2R3SiCl与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比优选2：1~4：1。
上述的步骤2）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于该反应的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯甲烷。所述的碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于该反应的碱，优选二乙胺、三乙胺、N,N-异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4-（N,N-二甲氨基）吡啶，更优选三乙胺。所述的碱与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比优选1:1~2:1。所述的化合物Ⅰ与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比优选1:1~1.5:1。所述的反应温度优选-20℃~20℃。所说的合适的保护基P可以是乙酰基或硅烷SiR’R”R”’等，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
上述的步骤3）中反应溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择适用的溶剂，包括1~6个碳的醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合，更优选为丙酮。所述的酸没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于该反应的酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁，更优选盐酸或一水合对甲苯磺酸。其中盐酸、硫酸、磷酸的浓度优选0.1N~2N。所述的酸与化合物C的摩尔比优选2：1~10：1。所述的反应温度优选-10℃~10℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法相对于现有技术，制备路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将2,2-二（羟甲基）丙酸（5.00g，37.28mmol）和三乙胺（26.41g，0.26mol）加入50.00mlN,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴，搅拌并加入叔丁基二甲基氯硅烷（19.60g，0.13mol），升至室温反应5~8h后获得10.0g化合物Ⅰ-1。
MS:363.22(M+H)，1HNMR(CDCl3)：δ3.738(dd,4H);1.141(s,3H);0.914(s,18H);0.098(s,12H).
实施例2
将化合物Ⅰ-1（5.00g，13.79mmol）和三乙胺（2.10g，20.75mmol）加入50.00ml二氯甲烷中，搅拌并加入2,4,6-三氯苯甲酰氯（3.30g，13.53mmol），室温反应6小时后缓慢滴入含有雷帕霉素（4.20g，4.60mmol）和4-（N,N-二甲氨基）吡啶（2.25g，18.38mmol）的10.00ml二氯甲烷中，并控制反应温度为0℃~5℃，反应12小时后获得化合物B-1（3.47g）。
MS:363.22(M+H)，1HNMR(CDCl3)：δ4.65(m,1H,C(40)H);
4.20((m,1H,C(28)H)4.17(d,2H);3.60(d,2H);1.06(s,3H);0.87(s,18H);0.034(s,12H).
实施例4
将化合物B-1（1.00g，0.79mmol）加入含15.00ml丙酮溶剂中，搅拌并加入1N盐酸（2.38ml）冰水浴反应1~2h制得坦西莫司（0.75g）。
MS:1052.89(M+23)，1HNMR与US5362718中实施例11所描述的产物相同。

Claims (20)

1.坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：
1）将2,2-二（羟甲基）丙酸和有机碱依次加入有机溶剂中，然后在冰水浴条件下向反应液中加入氯硅烷R1R2R3SiCl，升至室温反应得化合物Ⅰ：
Figure FDA00001686680400011
其中R1、R2、R3各自独立地为氢、C1~C6链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；
2）将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4-（N，N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B：
Figure FDA00001686680400012
其中P为氢或合适的保护基；R1、R2、R3与化合物Ⅰ中的R1、R2、R3结构相同；
3）化合物B与酸反应得坦西莫司：
Figure FDA00001686680400013
2.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯。
3.如权利要求2所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）的有机溶剂为二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）使用的有机碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4-（N,N-二甲氨基）吡啶。
5.如权利要求4所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）使用的有机碱为三乙胺。
6.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中有机碱与氯硅烷R1R2R3SiCl的摩尔比为1：1~2：1。
7.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中氯硅烷R1R2R3SiCl与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比为2：1~4：1。
8.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中有机溶剂是指N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯。
9.如权利要求8所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中有机溶剂是指二氯甲烷。
10.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中P为乙酰基或硅烷SiR’R”R”’保护基团，R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
11.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱为三乙胺。
12.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为1:1~2:1。
13.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中化合物Ⅰ与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为1:1~1.5:1。
14.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）的反应温度为-20℃~20℃。
15.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中反应溶剂为丙酮。
16.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁。
17.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的酸为盐酸或一水合对甲苯磺酸。
18.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的酸与化合物C的摩尔比为2：1~10：1。
19.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中盐酸、硫酸、磷酸的浓度为0.1N~2N。
20.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）的反应温度为-10℃~10℃。
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