CN102731569B - 二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法。主要通过一种在芳香环上快速高效引入二甲基膦酰基的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线试剂昂贵，操作复杂，条件苛刻，适用性不广等技术问题。本发明从便宜的原料亚磷酸二乙酯开始，与甲基溴化镁在乙醚中反应得到二甲基膦氧；二甲基膦氧在钯催化剂存在下与卤代苯甲酸酯发生偶联反应得到相应的二甲基膦酰基苯甲酸酯；然后将二甲基膦酰基苯甲酸酯水解得到相应的二甲基膦酰基苯甲酸。本发明中的合成路线能快速方便地制备二甲基膦酰基苯甲酸。

Description

二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法。
背景技术
二甲基膦酰基芳基化合物是一类新颖的医药中间体，其含有的二甲基膦酰基能够有效的促进原有化合物的水溶性，对于众多原本水溶性不佳的化合物起到了极大地改善作用，也因此扩大了药物筛选的范围。苯甲酸等是非常普遍有效的药物中间体,在增加了一个二甲基膦酰基之后明显促进了该类化合物的水溶性，有效的扩大了后续的药物筛选适用范围。同时，含膦基团在药物研发方面也有非常多的应用：专利WO/2008/010985中提到二甲基膦酰基化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可用于抑制组蛋白去乙酰酶以及用于选择性诱导瘤性细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡，从而抑制这类细胞增殖；并且还可用于治疗患有特征在于瘤性细胞增殖的肿瘤的患者；还可用于预防和治疗硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病，例如自身免疫性疾病、变应性和炎性疾病，以及用于预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。在专利WO/2003/000251中提到二甲基磷酰基化合物作为治疗一些难于捉摸和使人衰弱的疾病方面的作用比如癌症，骨质疏松症和涉及不良骨吸收（如佩吉特氏病，主要和继发性，恶性体液高钙血症，其中骨吸收增加各种癌症，类风湿关节炎）的其他疾病，以及包括增加血管通透性。然而，对于合成二甲基膦酰基芳基化合物的报道较为缺乏，且现有报道（IzvestiyaAkademiiNaukSSSR,SeriyaKhimicheskaya,(7),1596-600;1981）也普遍存在反应路线长，试剂难以操作。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二甲基膦酰基苯甲酸的新颖合成方法，主要通过一种在芳香环上快速高效引入二甲基膦酰基的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线试剂昂贵，操作复杂，条件苛刻，适用性不广等技术问题。
本发明的技术方案：二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应以亚磷酸二乙酯1为原料，在溶剂中与甲基溴化镁反应得到二甲基膦氧2；
第二步反应，二甲基膦氧2在钯催化剂存在下与卤代苯甲酸酯3发生偶联反应得到相应的二甲基膦酰基苯甲酸酯4；
第三步反应是将化合物4水解得到二甲基膦酰基苯甲酸5；
化学反应式如下：
。
第一步反应溶剂为四氢呋喃；
第二步反应在溶剂中进行并加入碱性物质，溶剂为但不仅限于乙醇，钯催化剂为但不仅限于四三苯基膦钯或者[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，卤代苯甲酸酯为但不仅限于溴代或碘代苯甲酸甲酯，碱性物质为但不仅限于三乙胺，反应温度为90-100℃，时间为8-12小时；
第三步反应在溶剂中进行并加入碱性物质，溶剂为甲醇和水的混合溶剂或者纯水，甲醇和水的体积比=1:（1-1.27），碱性物质为氢氧化锂或氢氧化钠，反应温度为20-30℃，时间为3小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料亚磷酸二乙酯快速方便地制备一种新颖的医药中间体二甲基膦酰基苯甲酸。并且本发明反应路线较短，仅三步反应。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容，反应式如下：
。
实施例1：对二甲基膦酰基苯甲酸的合成。
第一步反应
将800mL的甲基溴化镁乙醚溶液（0.8mol，3Min乙醚）加入到800mL四氢呋喃中。然后将亚磷酸二乙酯1（110g,0.8mol）缓慢加入到该反应液中。在此期间反应液保持在20-30℃。滴加完成后继续搅拌1小时。然后将其缓慢倒入冰浴下的400mL碳酸钾水溶液中（331g，2.4mol）。待其完全加入后搅拌1小时，过滤。滤饼用乙醇洗涤（2Lx4）。收集滤液后除去溶剂，残留物用100mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤。首先除去二氯甲烷，然后减压蒸馏得到二甲基膦氧2（39g，62.5%）。
第二步反应
将对碘苯甲酸甲酯3a（54.9g，0.21mol），二苯基磷氧2（20g，0.256mol），四三苯基膦钯（7.3g，0.0063mol）和三乙胺（42.4g，0.42mol）加入到700mL乙醇中。该反应体系用氮气置换三次，然后在氮气保护下加热到90-100℃。在8小时后，将反应液过滤，浓缩并将残余物溶解在二氯甲烷中，水洗，干燥，过滤。滤液浓缩后进行柱层析纯化（洗脱液为二氯甲烷：甲醇=30：1）得到对二甲基膦酰基苯甲酸甲酯4a（30g，67%）。
第三步反应
将氢氧化锂（6.8g，0.28mol）溶解到200mL水和200mL甲醇的混合溶剂中，然后加入对二甲基膦酰基苯甲酸甲酯4a（30g，0.14mol）。该反应在20-30℃下反应3小时。使用二氯甲烷洗涤后将水相以重量百分浓度为35%的浓盐酸调节到pH值为1-2。然后浓缩溶剂直到有沉淀析出，过滤沉淀，干燥得到对二甲基膦酰基苯甲酸5a（25g，89%）。
核磁共振氢谱(DMSO,400MHz)δppm:8.02-8.05(m,2H),7.86-7.91(m,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H)。
实施例2：间二甲基膦酰基苯甲酸的合成：第一步反应与实施例1相同。
第二步反应
将间碘苯甲酸甲酯3b（77.4g，0.36mol），二苯基膦氧2（28.1g，0.36mol），四三苯基膦钯（12.5g，0.0108mol）和三乙胺（72.7g，0.42mol）加入到700mL乙醇中。该反应体系用氮气置换三次，然后在氮气保护下加热到90-100℃。在10小时后，将反应液过滤，浓缩并将残余物溶解在二氯甲烷中，水洗，干燥，过滤。滤液浓缩后进行柱层析纯化（洗脱液为二氯甲烷：甲醇=30：1）得到间二甲基膦酰基苯甲酸甲酯4b（54g，70%）。
第三步反应
将氢氧化钠（10g，0.25mol）溶解到300mL水中，然后加入间二甲基膦酰基苯甲酸甲酯4b（21.2g，0.1mol）。该反应在20-30℃下反应3小时。使用二氯甲烷洗涤后将水相以重量百分浓度为35%的浓盐酸调节到pH值为5-6。然后用二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩得到间二甲基膦酰基苯甲酸5b（16g，81%）。
核磁共振氢谱(DMSO,400MHz)δppm:8.33-8.3(d,1H),8.11-8.09(d,1H),8.03-7.98(m,1H),7.68-7.64(m,1H),1.70(s,3H),1.67(s,3H)。
实施例3：邻二甲基膦酰基苯甲酸的合成：第一步反应与实施例1相同。
第二步反应
将邻碘苯甲酸甲酯3c（67g，0.255mol），二苯基膦氧2（19.9g，0.255mol），[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（19.8g，0.025mol）和三乙胺（77g，0.765mol）加入到700mL乙醇中。该反应体系用氮气置换三次，然后在氮气保护下加热到100℃。在12小时后，将反应液过滤，浓缩并将残余物溶解在二氯甲烷中，水洗，干燥，过滤。滤液浓缩后进行柱层析纯化（洗脱液为二氯甲烷：甲醇=30：1）得到邻二甲基膦酰基苯甲酸甲酯4c（48g，89%）。
第三步反应
将氢氧化锂（28.8g，1.2mol）溶解到380mL水中，然后加入300mL甲醇，邻二甲基膦酰基苯甲酸甲酯4c（48g，0.226mol）。该反应在20-30℃下反应3小时。使用二氯甲烷洗涤后将水相以重量百分浓度为35%的浓盐酸调节到pH值为1-2。然后浓缩溶剂直到有沉淀析出，过滤沉淀，干燥得到邻二甲基膦酰基苯甲酸5c（31g，69%）。
核磁共振氢谱(DMSO,400MHz)δppm:8.09-8.14(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.66-7.72(m,2H),1.76(d,J=12Hz,6H)。

Claims (6)

1.二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：
第一步反应以亚磷酸二乙酯为原料，在溶剂四氢呋喃中与甲基溴化镁反应得到二甲基膦氧；
第二步反应，二甲基膦氧在钯催化剂四三苯基膦钯或者[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯存在下与卤代苯甲酸酯发生偶联反应得到相应的二甲基膦酰基苯甲酸酯；
第三步反应是将二甲基膦酰基苯甲酸酯水解得到二甲基膦酰基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，其特征是：第二步反应在溶剂中进行并加入碱性物质，溶剂为乙醇，碱性物质为三乙胺，卤代苯甲酸酯为溴代苯甲酸甲酯或碘代苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，其特征是：第二步反应温度为90-100℃，反应时间为8-12小时。
4.根据权利要求1所述的二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，其特征是：第三步反应在溶剂中进行并加入碱性物质，溶剂为甲醇和水的混合溶剂或者纯水，碱性物质为氢氧化锂或氢氧化钠。
5.根据权利要求4所述的二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，其特征是：当溶剂为甲醇和水的混合溶剂时，甲醇和水的体积比=1:（1-1.27）。
6.根据权利要求1或4所述的二甲基膦酰基苯甲酸的合成方法，其特征是：第三步反应温度为20-30℃，反应时间为3小时。
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