CN101486733B

CN101486733B - 含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN101486733B
Application number: CN2009101189344A
Authority: CN
Inventors: 朱育林
Original assignee: South China Normal University
Current assignee: South China Normal University
Priority date: 2009-03-09
Filing date: 2009-03-09
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2029-03-09
Also published as: CN101486733A

Abstract

本发明公开了一种含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途，所述的含氧桥双核钼原子簇化合物的结构式如I所示，其中R是氢、烷基、取代或未取代的芳基；R₁、R₂可以是氢原子或烷基；X₁、X₂、X₃、X₄、X₅为氮原子、氧原子或硫原子。本发明的原子簇化合物具有抑制肿瘤的作用，可作为制备治疗肿瘤的药物。属于药物化学领域。

Description

含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种原子簇化合物，具体涉及一种含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途。

背景技术

含氧桥双核金属原子簇化合物是由钨、钼、钒、铌、钽等前过渡金属元素所形成的一类具有种类繁多、结构复杂多样的多金属氧化物簇，拥有丰富多彩的电、光、磁等物理性质，以及奇特的催化、生理和药理活性，是构筑功能分子材料的理想的基本建筑单元。由于它们呈现出许多不同于单核配合物的物理性质、化学性质和生物活性。在信息材料、催化合成、光电转换、环境保护、新型医药与农药的开发等领域具有潜在的应用前景。

由于含氧桥双核钼原子簇化合物的研究在国际上是很活跃的，广泛应用于医药，催化领域。新的原子簇化合物以及其制备方法近年来正受到人们越来越广泛的关注。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的含氧桥双核钼原子簇化合物。

本发明的另一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明的又一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的水解产物。

本发明的再一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的水解产物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明的发明人在现有技术的基础上进行了大量的研究和创造性的劳动，研制出一种新的含氧桥双核钼原子簇化合物，其结构式如下式(I)：

其中R是氢、烷基、取代或未取代的芳基；R₁、R₂可以是氢原子或烷基(优选甲基)；X₁、X₂、X₃、X₄、X₅为氮原子、硫原子或氧原子。

所述的R优选为氢、甲基、乙基、丁基、苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基或萘基等。

所述的R₁、R₂优选为氢原子或甲基。

一种上述双核含氧桥双核钼原子簇化合物的制备方法，具体如下式所示：

其中POMs代表钼元素组成的多酸镞化合物；R₁、R₂、R、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅如上所定义。

所述的催化剂为三氟乙酸，三氟甲磺酸，三氟硼酸，三氯硅烷，三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷，三乙基溴硅烷，三乙基碘硅烷，三甲基硅三氟甲磺酸酯，三乙基硅三氟甲磺酸酯中的一种或其中几种的混合物。

所述的溶剂为常用的极性有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷等溶剂中的一种或其中几种的混合物。

一种上述含氧桥双核钼原子簇化合物的分解产物以及该产物的制备方法，其具体结构式如下式(II)：

其中，R₁、R₂、R、X₁、X₂、X₃、X₄如上所定义。

上述含氧桥双核钼原子簇化合物在潮气、水溶液中或碱性条件下都能发生水解，生成上述水解产物。

一种上述含氧桥双核钼原子簇化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

一种上述含氧桥双核钼原子簇化合物的分解产物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明提供了一种新的含氧桥双核钼原子簇化合物，并且对所述原子簇化合物进行了表征，其X-ray单晶衍射数据和椭球图见实施例。本发明还提供了所述原子簇化合物的制备方法，本发明的制备方法具有安全、高效率的优点。本发明的原子簇化合物在水中、潮气或碱性条件下可以发生水解，其水解产物的氢谱，碳谱，质谱数据见实施例。经过药理实验可知，本发明的原子簇化合物和其水解产物对肿瘤细胞均有抑制作用，可以发展用于制备治疗肿瘤的药物。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

图1为化合物(1)的椭球图；

图2为化合物(2)的椭球图。

具体实施方式

实施例1

含氧桥双核钼原子簇化合物即化合物(1)，其结构式如下：

化合物(1)与四个乙醇分子形成共晶，其X-ray单晶衍射数据如下：

Empirical formula C₇₀H₆Mo₂N₄O₂₁

Formula weight 1493.16

Temperature 273(2)K

Wavelength 0.71073

Crystal system monoclinic

Space group P 2₁/c

Unit cell dimensions a＝20.1609(9)

α＝90°.

b＝12.6995(5)

β＝108.647(2)°.

c＝27.9166(13) γ＝90°.

Volume 6772.4(5)

Z 4

Density(calculated) 1.464Mg/m³

Absorption coefficient 0.449mm^-1

F(000) 3072

Crystal size 0.30×0.30×0.20mm³

Theta range for data collection 1.54 to 26.00°.

Index ranges -24＜＝h＜＝24，-15＜＝k＜＝15，-34＜＝l＜＝34

Reflections collected 59111

Independent reflections 13315[R(int)＝0.1487]

Completeness to theta＝26.00° 100.0％

Refinement method Full-matrix least-squares on F²

Data/restraints/parameters 13315/0/887

Goodness-of-fit on F² 1.001

Final R indices[I＞2sigma(I)] R₁＝0.0648，wR₂＝0.1340

R indices(all data) R₁＝0.1547，wR₂＝0.1701

Extinction coefficient 0.00012(7)

Largest diff.peak and hole 0.530 and-0.503

其氢谱，碳谱，质谱数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.59(d，J＝7.2Hz，4H)，7.51-7.50(m，8H)，7.43-7.30(m，4H)，7.14(t，J＝7.6Hz，4H)，7.07(t，J＝8.0Hz，6H)，6.88(t，J＝7.6Hz，4H)，5.86(s，2H)，1.10(s，6H)，0.43(s，6H).MS(ESI)[M+H]⁺：1310，[4C₂H₅OH+M+H]⁺：1494，[4C₂H₅OH+M+Na]⁺：1516.

其椭球图如图1所示。

制备例1：化合物含氧桥双核钼原子簇化合物的制备：

具体制备方法为：在1000ml二甲基亚砜和4000ml无水乙腈混合溶液中，加入4.32克尿素(72.0mmol)，20.14克苯甲醛(190.0mmol)，17.28克丙二酸环(亚)异丙酯(120.0mmol)，13.64克六钼酸(10.0mmol)，在路易斯酸条件下，完全溶解后升温至60-85℃，搅拌回流12-24小时，冷却至室温，得到一种黄色溶液，旋转蒸发回收溶剂乙腈得到粘稠状固体，加入乙醇溶解，重结晶得到红橙色晶体29.50克，产率16.5％。

上述含氧桥双核钼原子簇化合物在碱性条件下水解可得到水解产物即化合物(2)，其结构式如下：

水解产物与一个乙醇分子形成共晶，其X-ray单晶衍射数据如下：

Empirical formula C₃₃H₃₄N₂O₆

Formula weight 554.62

Temperature 273(2)K

Wavelength 0.71073

Crystal system monoclinic

Space group P2₁/c

Unit cell dimensions a＝14.563(3)

α＝90°.

b＝12.268(3)

β＝110.88(3)°.

c＝17.775(4)

γ＝90°.

Volume 2967.2(10)

Z 4

Density(calculated) 1.242Mg/m³

Absorption coefficient 0.086mm^-1

F(000) 1176

Crystal size 0.30×0.30×0.20mm³

Theta range for data collection 2.06 to 26.00°.

Index ranges -17＜＝h＜＝17，-15＜＝k＜＝15，-21＜＝l＜＝21

Reflections collected 36218

Independent reflections 5808[R(int)＝0.0526]

Completeness to theta＝26.00° 99.8％

Refinement method Full-matrix least-squares on F²

Data/restramts/parameters 5808/161/400

Goodness-of-fit on F² 1.042

Final R indices[I＞2sigma(I)] R₁＝0.0568，wR₂＝0.1351

R indices(all data) R₁＝0.0949，wR₂＝0.1538

Extinction coefficient 0.0044(8)

Largest diff.peak and hole 0.281 and-0.317

制备例2：化合物含氧桥双核钼原子簇化合物的水解产物制备方法一：

将上述含氧桥双核钼原子簇化合物，在室温下溶解在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜中，完全溶解后升温至60-75℃，加入碳酸钠或碳酸氢钠或者氢氧化钠等碱性溶液中，搅拌回流24小时以上，冷却至室温，倒入冷水中，得到白色固体，加入乙醇溶解，重结晶得到无色晶体，产率99.0％。

化合物含氧桥双核钼原子簇化合物的水解产物之制备方法二：

在100ml无水乙腈中，加入4.32克尿素(72.0mmol)，20.14克苯甲醛(190.0mmol)，17.28克丙二酸环(亚)异丙酯(120.0mmol)，2.4克六钼酸，在路易斯酸条件下，完全溶解后升温至60-85℃，搅拌回流12-24小时，冷却至室温，白色晶体从溶液中析出，过滤干燥得到白色固体，加入乙醇溶解，重结晶得到白色固体56.1g，产率92.0％。

上述水解产物的氢谱，碳谱，质谱数据如下：

¹H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.65(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.37-7.19(m，10H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，6.92-6.89(m，2H)，6.69(d，J＝7.2Hz，1H)，4.37(t，J＝4.4Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.73(dd，J＝5.2Hz，1H)，3.06(t，J＝14.8Hz，1H)，2.43(dd，J＝5.6Hz，1H)，0.52(s，3H)，0.42(s，3H).168.9，163.5，152.9，143.9，138.1，136.2，132.2，131.4，129.5，129.5，129.3，129.3，129.0，128.9，128.8，128.7，128.0，126.7，105.8，101.4，61.2，56.5，56.4，50.9，46.5，29.6，28.3，28.0，19.0.MS(ESI)[M+H]⁺：509；[M+Na]⁺：531；[2M+Na]⁺：1039；[3M+Na]⁺：1547.

上述水解产物的椭球图如图2所示。

下面分别用化合物(1)和化合物(2)的药理实验结果，说明其在制药领域中的用途。

1.MTT法测定化合物(1)和化合物(2)对体外培养的人宫颈癌Hela细胞的抑制作用

取处于对数生长期的人宫颈癌Hela细胞，用适当量的Trypsin溶液使其消化，使贴壁细胞脱落下来，用10毫升含有10％新生牛血清的RPMI-1640培养液配制成单细胞悬液。计数以后，用培养液稀释成为1×105个/ml的细胞悬液。取96孔细胞培养板，每孔中加入上述靶细胞的培养液100微升，在5％CO₂、饱和湿度37℃培养，待24小时后细胞完全贴壁。然后依次加入6个不同浓度的化合物(1)和化合物(2)的二甲基亚砜溶液，每个浓度4孔。于5％CO₂培养箱中于37℃条件下继续培养48小时，在培养终止前2h，每孔加入1mg/ml MTT100微升，继续温育3小时，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加入200微升酸性二甲基亚砜，混合摇匀以后，用酶标仪测定每个小孔的光密度(OD)值，检测波长570nm，参考波长630nm。如此重复3次试验。

用Bliss法计算各组半数抑制浓度(IC50)，实验结果见表1。

2.MTT法测定化合物(1)和化合物(2)对体外培养的人肺癌A549细胞的抑制作用

取处于对数生长期的人肺癌A549细胞，用适当量的Trypsin溶液使其消化，使贴壁细胞脱落下来，用10毫升含有10％新生牛血清的RPMI-1640培养液配制成单细胞悬液。计数以后，用培养液稀释成为1×105个/ml的细胞悬液。取96孔细胞培养板，每孔中加入上述靶细胞的培养液100微升，在5％CO₂、饱和湿度37℃培养，待24小时后细胞完全贴壁。然后依次加入6个不同浓度的化合物(1)和化合物(2)的二甲基亚砜溶液，每个浓度4孔。于5％CO₂培养箱中于37℃条件下继续培养48小时，在培养终止前2h，每孔加入1mg/ml MTT100微升，继续温育3小时，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加入200微升酸性二甲基亚砜，混合摇匀以后，用酶标仪测定每个小孔的光密度(OD)值，检测波长570nm，参考波长630nm。如此重复3次试验。

用Bliss法计算各组半数抑制浓度(IC₅₀)，实验结果见表1。

从表1中可以看出，化合物(1)和化合物(2)对人宫颈癌Hela细胞和人肺癌A549细胞均有抑制作用，因此可能成为用于制备治疗肿瘤的药物。

表1

化合物编号	HelaIC₅₀，μg/ml	A549IC₅₀，μg/ml
			化合物(1)	＞50	38.9(±0.25)
化合物(2)	19.1(±0.68)	16.8(±0.45)

上面已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种含氧桥双核钼原子簇化合物，其特征在于结构式如下式(I)：

其中，R是氢、烷基、苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基或萘基；R₁、R₂是氢或烷基；X₁、X₂、X₅为氮、氧或硫原子，X₃、X₄为氮原子。

2.根据权利要求1所述的含氧桥双核钼原子簇化合物，其特征在于所述的R选自氢、甲基、乙基、丁基、苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、萘基。

3.根据权利要求1-2任一项所述的含氧桥双核钼原子簇化合物，其特征在于所述的R₁、R₂为氢或甲基。

4.一种如权利要求1-3任一项所述的含氧桥双核钼原子簇化合物中X₅为氧时的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下式所示，

其中POMs代表钼元素组成的多酸镞化合物；R₁、R₂、R、X₁、X₂、X₃、X₄如权利要求1所定义。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为三氟乙酸，三氟甲磺酸，三氟硼酸，三氯硅烷，三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷，三乙基溴硅烷，三乙基碘硅烷，三甲基硅三氟甲磺酸酯，三乙基硅三氟甲磺酸酯中的一种或其中几种的混合物。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其中几种的混合物。

7.一种化合物，其为含氧桥双核钼原子簇化合物的分解或者水解产物，其特征在于结构式如下式(II)，

(II)

其中，R₁、R₂、R、X₁、X₂、X₃、X₄如权利要求1所定义。

8.一种制备权利要求7所述化合物的方法，其特征在于由下式(I)化合物经水解而得到，

其中，R、R₁、R₂、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅如权利要求1所定义。

9.一种如权利要求1-3任一项所述的含氧桥双核钼原子簇化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

10.一种如权利要求7所述的含氧桥双核钼原子簇化合物的分解或者水解产物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。