CN110872307B - 一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噻唑类药物分子具有结构
Figure DDA0002338557630000011
本发明还公开了一种苯并噻唑类化合物的制备方法，以价格低廉的2‑碘‑4‑甲氧基苯酚为起始原料，先后与硫脲、溴甲基联苯、硫酸二丙酯、水合肼以及N‑溴代丁二酰亚胺等化合物经过六步反应得到目标化合物，反应过程操作简单并且重复性好，催化剂可以重复利用，最后目标化合物对宫颈癌肿瘤细胞Hela细胞具有良好的抑制作用，具有成为医院妇科用药的潜质。

Description

一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物合成技术领域，具体涉及一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用。
背景技术
现代社会中，癌症发病率越来越高，死亡率也是一直居高不下。据统计资料显示，仅仅在中国，每年新发癌症病例达429万，占全球新发病例的20％，其中死亡数就有281万例，对我国社会的可持续发展带来了不小的隐患。癌症在发病早起往往难以诊断，多数患者确诊时就已经处于晚期阶段，这也是其死亡率高的原因之一。相对于物理治疗和手术治疗，药物治疗是目前最主要的治疗方式，因为相对于其他方法来说限制性相对较少，可针对癌症的早、中、晚期对症下药。但是目前大多数抗癌药物，对人体同样存在或多或少的副作用，因而开发和研究新的副作用小的抗癌药物依然是研究的热点。
杂环化合物数量特别多，广泛分布在在自然界中，在生物的发展、成长等过程中起重大的作用。十九世纪初期，杂环化合物的获得多为天然产物的提取，但是由此得到的化合物产量很低，纯度不高，而且价格昂贵；随着有机合成技术的发展，为了充分利用杂环类化合物，化学工作者开始进行了大规模人工合成杂环类化合物，使其得到了广泛的应用，其中包括生物医药、储能材料、生物模拟材料，高性能染料等。其中含氮杂环化合物作为重要的杂环化合物，由于其具有独特的结构从而具有广谱的生物活性及药理活性，例如含氮杂环类化合物具有杀菌、抗病毒、抗肿瘤等生物活性，可以作为很多药物的先导化合物骨架在，医药创制领域有着重要的作用。
噻唑环是一类重要的五元芳香含氮杂环。噻唑环的骨架中含有硫和氮，由于硫原子的引入，使其表现出很多优于其他杂环化合物的特性；例如其具有丰富的电子云密度，与其他化合物容易形成氢键；并且噻唑也表现出芳香性，例如2位上的氢具有很强的活性，这些特点使噻唑骨架的化合物有着特殊的生物性能，可以在肿瘤细胞靶点蛋白中与氨基酸残基形成很强的作用力，在新药研发和天然产物全合成中有着广泛的应用。例如，近年来有很多关于苯并噻唑类衍生物的合成研究的报道，在多种具有生物医药活性的天然产物当中都有苯并噻唑类化合物的存在，这些化合物在治疗肿瘤、糖尿病、帕金森综合征、肺结核药等疾病中有极大的应用前景。苯并噻唑及其衍生物还可以作为环氧化酶抑制剂的设计、合成与生物评价等功能，这些优化的化合物可能构成一类新的抗癌药物，值得进一步研究，例如深圳市第二人民医院发现的一种含噻唑环的抗癌化合物，对宫颈癌细胞Hela和肺癌细胞A549具有较好的抑制活性。
而且近三十年来，荧光探针技术凭借着低成本，响应快，灵敏性好和分辨率高等优点在环境科学，生物学以及医学等领域受到广泛关注，探针的设计合成有多种荧光控制机制可参考，例如激发态分子内质子转移(ESIPT)，由于其独特激发态分子内质子转移效应被广泛地研究，进而推动了荧光材料的发展。最近几年大量研究发现，由于苯并噻唑特殊的骨架结构，其结构具有非常显著的发光作用，可以将这类化合物应用于荧光探针、光功能材料等领域。
因此，鉴于噻唑类化合物具有非常广泛的应用价值，本文以2-碘-4-甲氧基苯酚和硫脲为原料，通过一种新型绿色及高效的合成方法，制备得到了一种具有新型结构的苯并噻唑类化合物，并进行了抗肿瘤活性测试，发现该化合物对宫颈癌细胞Hela具有良好的抑制作用，具有成为用于医院妇科用药的潜质。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种医院妇科所用噻唑类药物分子的结构为：
Figure BDA0002338557610000021
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)，在带有分水器的反应瓶中，加入一定量的溶剂甲苯，再加入一定量2-碘-4-甲氧基苯酚和钯/碳酸钙(钯含量5％)，在氩气保护下，缓慢加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，反应一段时间降温至50℃，快速加入一定量的硫脲，然后保持氩气保护的状态，在50℃条件下搅拌反应一段时间，观察到溶液呈现浅黄色，再升温至回流，及时除去反应体系生成的水分，在回流状态下保持反应至原料反应完全，反应液呈现深红色，然后降低温度至50℃，趁热过滤反应液，回收催化剂钯/碳酸钙，然后真空整除甲苯，浓缩后向反应液中加入氯化钠饱和溶液搅拌均匀，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到加入四氢呋喃中，在氩气保护下，搅拌均匀；然后快速加入无水溴化锂，搅拌均匀后，缓慢升高温度至60℃，反应体系中逐渐有白色固体析出，反应结束后停止加热，冷却至室温，加入水搅拌一段时间，真空条件下减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌下通过稀盐酸调节反应液pH为4，分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到2-氨基-6-羟基苯并噻唑；所述的2-碘-4-甲氧基苯酚与钯/碳酸钙的投料量质量比为10：1；所述的催化剂钯/碳酸钙可以回收利用多次；所述的2-碘-4-甲氧基苯酚与硫脲的投料量摩尔比为1：1.5～2；所述的2-碘-4-甲氧基苯酚与无水溴化锂的投料量摩尔比为1：1.2～1.5；
(2)，把一定量的2-氨基-6-羟基苯并噻唑和碱性化合物加入到丙酮中，在室温条件下，缓慢滴加溶有溴甲基联苯的丙酮溶液，滴加完后，逐渐升温至回流，继续反应至原料反应完全后，浓缩反应液，然后倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在真空条件下蒸除溶剂丙酮，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺；所述的碱性化合物为三乙胺或碳酸钾；所述的2-氨基-6-羟基苯并噻唑与碱性化合物的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的2-氨基-6-羟基苯并噻唑与溴甲基联苯的投料量摩尔比为1：1；
(3)，把一定量的6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺和碳酸钙加入到氯仿中，加热至回流，原料完全溶解，碳酸钙部分溶解，搅拌一段时间后趁热过滤反应液，然后在反应液中加入一定量的氧化钙，再次加热至40℃，在氮气保护下，缓慢滴加溶有硫酸二丙酯的氯仿溶液，滴加完后加热至回流，反应至原料反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水，搅拌一段时间，分出有机相，有机相再用无水硫酸镁干燥后抽滤，浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺；所述的6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺与氧化钙与硫酸二丙酯的投料量摩尔比为1：0.5～1.2：1～1.1；
(4)，在高压反应釜中，把一定量的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺和丙胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量的含量为65％的水合肼，关闭高压反应釜，检查密封情况，然后通过真空排除反应釜中的空气，在室温条件下搅拌一段时间后向反应釜中通入氨气，缓慢加热至一定温度，反应釜的压力达到0.12MPa，反应一段时间后反应釜压力有所下降，继续通入氨气使反应釜中的压力保持在0.1Mpa以上，持续反应一段时间保持应釜中的压力保持在0.05Mpa以上，反应结束后降至室温，通过真空条件抽取反应釜内未反应完的碱性气体，然后降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸调节反应液的pH达到弱碱性(pH为9左右)，然后加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，干燥后浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙；所述的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺与丙胺与水合肼的投料量摩尔比为1：1：3；所述的反应温度为80℃；
(5)，将一定量的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙加入到反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下，用干燥的二氯甲烷溶解，将体系置于10℃条件下逐滴加入溶有溴乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，发现体系中出现明显浑浊，逐渐恢复至室温，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液，然后分出有机相，水相用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后进行浓缩，然后经硅胶柱层析分离提纯得到溴代化合物；所述的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙与溴乙酰氯的投料量摩尔比为1：1.2；
(6)，在氮气保护下，将一定量的镁粉，碘化钾和碘投入反应瓶中，加入一定量的完全除水的混合溶剂中，微热至40℃引发反应，再缓慢滴加溶有溴代化合物的四氢呋喃溶液，升温至60℃反应一段时间，降温至室温，然后加入一定量的N-溴代丁二酰亚胺和1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，抽真空然后用氮气置换多次，使反应体系完全在氮气氛围下，然后在室温条件下搅拌反应，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤，在真空条件下整除溶剂四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取反应体系多次，收集有机相后用无水硫酸镁干燥，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物；所述的镁粉与碘化钾与溴代化合物的投料量摩尔比为2：0.2：1；所述的溴代化合物与1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍的投料量摩尔比为100：1；所述的溴代化合物与N-溴代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1：0.5～1.2；所述的碘化钾与碘的投料量质量比为10:0.045；所述的混合溶剂为四氢呋喃和1,2-二溴乙烷；所述的四氢呋喃和1,2-二溴乙烷的投料量体积比为2：1。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于医院妇科所用噻唑类药物分子及其制备方法，其特征在于具体步骤为：
Figure BDA0002338557610000041
技术优势：本发明设计合成一种结构新颖的噻唑类药物分子，联苯基具有亲脂性，联肼酰胺具有亲水性，因此该药物分子具有良好的生物体通透性；本发明分别通过价格低廉钙类催化剂和常用的镍催化剂完成了两种烷基化反应，具有反应收率高，操作简单的优势；本发明得到的噻唑类药物分子对宫颈癌细胞Hela具有良好的抑制作用。
附图说明
图1是实施例1制备得到的2-氨基-6-羟基苯并噻唑的核磁氢谱图；
图2是实施例4制备得到的6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺的核磁氢谱图；
图3是实施例12制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002338557610000051
在带有分水器的500mL反应瓶中，加入甲苯180mL，再加入2-碘-4-甲氧基苯酚25g和钯/碳酸钙(钯含量5％)2.5g，在氩气保护下，缓慢加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，经过50min，大约分出甲苯和水混合液30mL，再降温至50℃，快速加入硫脲15g，然后保持氩气保护的状态，在50℃条件下搅拌反应30min，观察到溶液呈现浅黄色，再升温至回流，及时除去反应体系生成的水分，排除的甲苯量控制在50mL，大约在回流状态下保持反应1.5h，TLC监控原料反应完全，反应液呈现深红色，然后降低温度至50℃，趁热过滤反应液，回收催化剂钯/碳酸钙，然后真空整除甲苯，浓缩后向反应液中加入氯化钠饱和溶液100mL，再用氯仿50mL萃取反应液四次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到加入四氢呋喃150mL中，在氩气保护下，搅拌均匀；然后快速加入无水溴化锂13g，搅拌几分钟后，缓慢升高温度至60℃，反应体系中逐渐有白色固体析出；保持该温度搅拌1.5h，大量固体产生，停止加热，冷却至室温，加入水80mL，搅拌20min，真空条件下减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入二氯甲烷60mL，室温搅拌下通过稀盐酸调节反应液pH为4，分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到2-氨基-6-羟基苯并噻唑13.9g；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.13(d,J＝12.0Hz,1H),7.09(s,2H),7.03(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H)。
实施例2
在带有分水器的500mL反应瓶中，加入甲苯180mL，再加入2-碘-4-甲氧基苯酚25g和钯/碳酸钙(钯含量5％)2.5g(回收第一次)，在氩气保护下，缓慢加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，经过50min，大约分出甲苯和水混合液30mL，再降温至50℃，快速加入硫脲15g，然后保持氩气保护的状态，在50℃条件下搅拌反应30min，观察到溶液呈现浅黄色，再升温至回流，及时除去反应体系生成的水分，排除的甲苯量控制在50mL，大约在回流状态下保持反应3.5h，TLC监控原料反应完全，反应液呈现深红色，然后降低温度至50℃，趁热过滤反应液，再次回收催化剂钯/碳酸钙，然后真空整除甲苯，浓缩后向反应液中加入氯化钠饱和溶液100mL，再用氯仿50mL萃取反应液四次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到加入四氢呋喃150mL中，在氩气保护下，搅拌均匀；然后快速加入无水溴化锂13g，搅拌几分钟后，缓慢升高温度至60℃，反应体系中逐渐有白色固体析出；保持该温度搅拌1.5h，大量固体产生，停止加热，冷却至室温，加入水80mL，搅拌20min，真空条件下减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入二氯甲烷60mL，室温搅拌下通过稀盐酸调节反应液pH为4，分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到2-氨基-6-羟基苯并噻唑11.4g；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.13(d,J＝12.0Hz,1H),7.09(s,2H),7.03(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H)。
实施例3
在带有分水器的500mL反应瓶中，加入甲苯180mL，再加入2-碘-4-甲氧基苯酚25g和钯/碳酸钙(钯含量5％)2.5g，在氩气保护下，缓慢加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，经过50min，大约分出甲苯和水混合液30mL，再降温至50℃，快速加入硫脲11.3g，然后保持氩气保护的状态，在50℃条件下搅拌反应30min，观察到溶液呈现浅黄色，再升温至回流，及时除去反应体系生成的水分，排除的甲苯量控制在50mL，大约在回流状态下保持反应1.5h，TLC监控原料反应完全，反应液呈现深红色，然后降低温度至50℃，趁热过滤反应液，回收催化剂钯/碳酸钙，然后真空整除甲苯，浓缩后向反应液中加入氯化钠饱和溶液100mL，再用氯仿50mL萃取反应液四次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到加入四氢呋喃150mL中，在氩气保护下，搅拌均匀；然后快速加入无水溴化锂13g，搅拌几分钟后，缓慢升高温度至60℃，反应体系中逐渐有白色固体析出；保持该温度搅拌1.5h，大量固体产生，停止加热，冷却至室温，加入水80mL，搅拌20min，真空条件下减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入二氯甲烷60mL，室温搅拌下通过稀盐酸调节反应液pH至4，分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到2-氨基-6-羟基苯并噻唑9.2g；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.13(d,J＝12.0Hz,1H),7.09(s,2H),7.03(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H)。
实施例4
Figure BDA0002338557610000071
在反应瓶中，把2-氨基-6-羟基苯并噻唑17g和三乙胺10g加入到丙酮200mL中，在室温条件下，缓慢滴加溶有溴甲基联苯25g的丙酮溶液150mL，滴加完后，逐渐升温至回流，继续反应4h，浓缩反应液，然后倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在真空条件下蒸除溶剂丙酮，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺27g；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.50(m,4H),7.44(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.30(t,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),7.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.22(s,2H)。
实施例5
在反应瓶中，把2-氨基-6-羟基苯并噻唑17g和碳酸钾14g加入到丙酮200mL中，在室温条件下，缓慢滴加溶有溴甲基联苯25g的丙酮溶液150mL，滴加完后，逐渐升温至回流，继续反应1.5h，浓缩反应液，然后倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在真空条件下蒸除溶剂丙酮，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺24.8g；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.50(m,4H),7.44(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.30(t,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),7.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.22(s,2H)。
实施例6
在反应瓶中，把2-氨基-6-羟基苯并噻唑17g和碳酸钾20g加入到丙酮200mL中，在室温条件下，缓慢滴加溶有溴甲基联苯25g的丙酮溶液150mL，滴加完后，逐渐升温至回流，继续反应1h，浓缩反应液，然后倒入水200mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在真空条件下蒸除溶剂丙酮，然后用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺29.6g；1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.50(m,4H),7.44(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.30(t,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),7.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.22(s,2H)。
实施例7
Figure BDA0002338557610000081
在带有搅拌的多口反应瓶中，把6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺33g和碳酸钙10g加入到氯仿200mL中，加热至回流，原料完全溶解，碳酸钙部分溶解，搅拌2h后趁热过滤反应液，然后在反应液中加入氧化钙5.5g，再次加热至40℃，在氮气保护下，缓慢滴加溶有硫酸二丙酯18g的氯仿溶液70mL，滴加完后加热至回流，反应5h，TLC监控原料反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水200mL，搅拌30min，分出有机相，有机相再用无水硫酸镁50g干燥20min，抽滤后浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺31.7g；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.55-7.52(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),6.98(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.39(d,J＝8.0Hz,2H),1.89-1.86(m,2H),1.07(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H)。
实施例8
在带有搅拌的多口反应瓶中，把6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺33g和碳酸钙10g加入到氯仿200mL中，加热至回流，原料完全溶解，碳酸钙部分溶解，搅拌2h后趁热过滤反应液，然后在反应液中加入氧化钙2.8g，再次加热至40℃，在氮气保护下，缓慢滴加溶有硫酸二丙酯18g的氯仿溶液70mL，滴加完后加热至回流，反应9h后将反应液冷却至室温，向反应液中加入水200mL，搅拌30min，分出有机相，有机相再用无水硫酸镁50g干燥20min，抽滤后浓缩，再经硅胶柱层析分离得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺22.5g；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.55-7.52(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),6.98(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.39(d,J＝8.0Hz,2H),1.89-1.86(m,2H),1.07(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H)。
实施例9
在带有搅拌的多口反应瓶中，把6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺33g和碳酸钙10g加入到氯仿200mL中，加热至回流，原料完全溶解，碳酸钙部分溶解，搅拌2h后趁热过滤反应液，然后在反应液中加入氧化钙6.6g，再次加热至40℃，在氮气保护下，缓慢滴加溶有硫酸二丙酯20g的氯仿溶液70mL，滴加完后加热至回流，反应4h后TLC监控原料反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水200mL，搅拌30min，分出有机相，有机相再用无水硫酸镁50g干燥20min，抽滤后浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺29.3g；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.65(d,J＝16.0Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.55-7.52(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),6.98(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.39(d,J＝8.0Hz,2H),1.89-1.86(m,2H),1.07(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H)。
实施例10
Figure BDA0002338557610000091
在高压反应釜中，把N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺38g和丙胺6g加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，再加入含量为65％的水合肼25g，关闭高压反应釜，检查密封情况，然后通过真空排除反应釜中的空气，在室温条件下搅拌30min，然后向反应釜中通入氨气，缓慢加热至80℃，反应釜的压力达到0.12MPa，反应20min后反应釜压力有所下降，继续通入氨气使反应釜中的压力保持在0.1Mpa以上，持续反应1.5h，然后保持应釜中的压力保持在0.05Mpa以上，继续反应1h，取样TLC监控原料反应完全，降至室温，通过真空条件抽取反应釜内未反应完的碱性气体，然后降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸调节反应液的pH达到弱碱性(pH为9左右)，然后加入饱和氯化钠溶液500mL，用乙酸乙酯100mL萃取反应液多次，合并有机相，干燥后浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙35g；HR-MS(ESI+)m/z：390.5128[M+H]+；元素分析计算值[C23H23N3OS]:C,70.92；H,5.95；N,10.79.实测值:C,70.84；H,5.62；N,10.71。
实施例11
Figure BDA0002338557610000101
在带有搅拌的多口反应瓶中，称N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙40g加入到瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下，用干燥的二氯甲烷180mL溶解，将体系置于10℃条件下逐滴加入溶有溴乙酰氯19g的二氯甲烷溶液50mL，滴加完毕后，发现体系中出现明显浑浊，逐渐恢复至室温，TLC检测反应结束，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液160mL，然后分出有机相，水相用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后进行浓缩，然后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)分离提纯得到溴代化合物42.7g；元素分析计算值[C25H24BrN3O2S]:C,58.82；H,4.74；N,8.23.实测值:C,58.73；H,4.79；N,8.25。
实施例12
Figure BDA0002338557610000102
在带有搅拌的多口反应瓶中，称N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙40g加入到瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下，用干燥的二氯甲烷200mL溶解，将体系置于0℃条件下逐滴加入溶有溴乙酰氯19g的二氯甲烷溶液100mL，滴加完毕后，发现体系中出现明显浑浊，逐渐恢复至室温，TLC检测反应结束，保持温度不变，向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液100mL，然后分出有机相，水相用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后进行浓缩，然后经硅胶柱层析(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1)分离提纯得到溴代化合物37.9g；元素分析计算值[C25H24BrN3O2S]:C,58.82；H,4.74；N,8.23.实测值:C,58.73；H,4.79；N,8.25。
实施例13
Figure BDA0002338557610000103
在氮气保护下，将镁粉4.8g，碘化钾3.3g和碘0.015g投入三口反应瓶中，加入完全除水的四氢呋喃100mL以及1,2-二溴乙烷50mL，微热至40℃引发反应，再缓慢滴加溶有溴代化合物50g的四氢呋喃溶液300mL，升温至60℃反应12h，降温至室温，然后加入N-溴代丁二酰亚胺18g和1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍0.5g，抽真空然后用氮气置换至少3次，使反应体系完全在氮气氛围下，然后在室温条件下搅拌反应，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液300mL，在真空条件下整除溶剂四氢呋喃200mL，再用乙酸乙酯100mL萃取反应体系5次，收集有机相后用无水硫酸镁干燥，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物33.1g；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,4H),7.48-7.43(m,4H),7.37(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.54-3.52(m,2H),2.76(d,J＝8.0Hz,1H),1.28-1.25(m,2H),1.17(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；HR-MS(ESI+)m/z：430.5329[M+H]+；元素分析计算值[C25H23N3O2S]:C,69.91；H,5.40；N,9.78.实测值:C,69.82；H,5.44；N,9.75。
实施例14
在氮气保护下，将镁粉4.8g，碘化钾3.3g和碘0.015g投入三口反应瓶中，加入完全除水的四氢呋喃100mL以及1,2-二溴乙烷50mL，微热至40℃引发反应，再缓慢滴加溶有溴代化合物50g的四氢呋喃溶液300mL，升温至60℃反应12h，降温至室温，然后加入N-溴代丁二酰亚胺9g和1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍0.5g，抽真空然后用氮气置换至少3次，使反应体系完全在氮气氛围下，然后在室温条件下搅拌反应，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液300mL，在真空条件下整除溶剂四氢呋喃200mL，再用乙酸乙酯100mL萃取反应体系5次，收集有机相后用无水硫酸镁干燥，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物21.4g；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,4H),7.48-7.43(m,4H),7.37(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.54-3.52(m,2H),2.76(d,J＝8.0Hz,1H),1.28-1.25(m,2H),1.17(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；HR-MS(ESI+)m/z：430.5329[M+H]+；元素分析计算值[C25H23N3O2S]:C,69.91；H,5.40；N,9.78.实测值:C,69.82；H,5.44；N,9.75。
实施例15
在氮气保护下，将镁粉4.8g，碘化钾3.3g和碘0.015g投入三口反应瓶中，加入完全除水的四氢呋喃100mL以及1,2-二溴乙烷50mL，微热至40℃引发反应，再缓慢滴加溶有溴代化合物50g的四氢呋喃溶液300mL，升温至60℃反应12h，降温至室温，然后加入N-溴代丁二酰亚胺21.5g和1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍0.5g，抽真空然后用氮气置换至少3次，使反应体系完全在氮气氛围下，然后在室温条件下搅拌反应，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液300mL，在真空条件下整除溶剂四氢呋喃200mL，再用乙酸乙酯100mL萃取反应体系5次，收集有机相后用无水硫酸镁干燥，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物28.3g；1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,4H),7.48-7.43(m,4H),7.37(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.54-3.52(m,2H),2.76(d,J＝8.0Hz,1H),1.28-1.25(m,2H),1.17(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,3H)；HR-MS(ESI+)m/z：430.5329[M+H]+；元素分析计算值[C25H23N3O2S]:C,69.91；H,5.40；N,9.78.实测值:C,69.82；H,5.44；N,9.75。
实施例16
从CO2培养箱中取出宫颈癌细胞Hela和肺癌细胞A549和肺癌细胞H1985细胞培养瓶，分别进行如下操作：旋开瓶盖，倒出培养液于废液缸中，在酒精灯旁进行无菌操作，用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次，用0.25％的胰蛋白酶进行消化，待观察发现出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时终止消化，使用移液枪吹打培养瓶底部使细胞脱落，将所得的细胞悬浮液转移至无菌离心管中，设置离心机为800r/min，3min，进行离心，然后缓慢倾倒离心管中的上清液，加入2～5mL的培养液，于倒置显微镜下进行细胞计数。根据计数结果，用相应的培养液将其配制成5×104cells/mL的单细胞悬液，然后接种于96孔板中，且每孔100μL。将96孔板放入37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
将噻唑类药物分子配制至所需浓度：0.16μmol/L，0.8μmol/L，4.0μmol/L，20.0μmol/L，100μmol/L。从CO2培养箱中取出96孔板，每孔加入100μL的含药培养基，每种浓度的药物同时设3个复孔。作为空白实验的孔，加入等体积的相应培养液。将其置于37℃、5％CO2培养箱中培养72h。该实验用多西他赛作为阳性对照，每一种药物都用同一批次不同代数的细胞进行三次实验。72小时后，在避光条件下，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，继续放入CO2培养箱中培养4h，用移液枪吸取上清液，每孔加入150μL DMSO，放置摇床5min使其混合均匀，用酶标仪在562nm波长处测定其吸光度OD值，其细胞增殖抑制率计算方法如下：细胞增殖抑制率＝[OD对照-OD实验]/OD对照×100％；经检测目标化合物对Hela细胞和A549和H1985细胞的抑制率IC50分别达到0.47μmol/L和2.96μmol/L和14.38μmol/L，我们发现的噻唑类药物分子对Hela细胞具有良好的抑制作用，同时对A549细胞具有一定的抑制效果。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种医院妇科所用噻唑类药物分子，其特征在于该噻唑类药物分子的结构为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种权利要求1所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于该噻唑类药物分子的具体制备步骤为：
（1）在带有分水器的反应瓶中，加入一定量的溶剂甲苯，再加入一定量2-碘-4-甲氧基苯酚和钯/碳酸钙，其中钯含量为5wt.%，在氩气保护下，缓慢加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水分，反应一段时间降温至50℃，快速加入一定量的硫脲，然后保持氩气保护的状态，在50℃条件下搅拌反应一段时间，观察到溶液呈现浅黄色，再升温至回流，及时除去反应体系生成的水分，在回流状态下保持反应至原料反应完全，反应液呈现深红色，然后降低温度至50℃，趁热过滤反应液，回收催化剂钯/碳酸钙，然后真空整除甲苯，浓缩后向反应液中加入氯化钠饱和溶液搅拌均匀，再用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后浓缩，把浓缩物加入到加入四氢呋喃中，在氩气保护下，搅拌均匀；然后快速加入无水溴化锂，搅拌均匀后，缓慢升高温度至60℃，反应体系中逐渐有白色固体析出，反应结束后停止加热，冷却至室温，加入水搅拌一段时间，真空条件下减压旋蒸除去大部分四氢呋喃，加入一定量的二氯甲烷，室温搅拌下通过稀盐酸调节反应液pH为4，分出有机相，水相再经二氯甲烷萃取多次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到2-氨基-6-羟基苯并噻唑；
（2）把一定量的2-氨基-6-羟基苯并噻唑和碱性化合物加入到丙酮中，在室温条件下，缓慢滴加溶有溴甲基联苯的丙酮溶液，滴加完后，逐渐升温至回流，继续反应至原料反应完全后，浓缩反应液，然后倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，在真空条件下蒸除溶剂丙酮，然后用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩得到6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺；
（3）把一定量的6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺和碳酸钙加入到氯仿中，加热至回流，原料完全溶解，碳酸钙部分溶解，搅拌一段时间后趁热过滤反应液，然后在反应液中加入一定量的氧化钙，再次加热至40℃，在氮气保护下，缓慢滴加溶有硫酸二丙酯的氯仿溶液，滴加完后加热至回流，反应至原料反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水，搅拌一段时间，分出有机相，有机相再用无水硫酸镁干燥后抽滤，浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺；
（4）在高压反应釜中，把一定量的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺和丙胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量的含量为65%的水合肼，关闭高压反应釜，检查密封情况，然后通过真空排除反应釜中的空气，在室温条件下搅拌一段时间后向反应釜中通入氨气，缓慢加热至一定温度，反应釜的压力达到0.12MPa，反应一段时间后反应釜压力有所下降，继续通入氨气使反应釜中的压力保持在0.1Mpa以上，持续反应一段时间保持应釜中的压力保持在0.05Mpa以上，反应结束后降至室温，通过真空条件抽取反应釜内未反应完的碱性气体，然后降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸调节反应液的pH值为9，然后加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，干燥后浓缩得到N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙；
（5）将一定量的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙加入到反应瓶中，氮气置换三次，在氮气保护下，用干燥的二氯甲烷溶解，将体系置于10℃条件下逐滴加入溶有溴乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，发现体系中出现明显浑浊，逐渐恢复至室温，TLC检测反应结束，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后分出有机相，水相用二氯甲烷进行萃取，合并有机相后进行浓缩，然后经硅胶柱层析分离提纯得到溴代化合物；
（6）在氮气保护下，将一定量的镁粉，碘化钾和碘粉加入反应瓶中，加入一定量的完全除水的混合溶剂中，微热至40℃引发反应，再缓慢滴加溶有溴代化合物的四氢呋喃溶液，升温至60 ℃反应一段时间，降温至室温，然后加入一定量的N-溴代丁二酰亚胺和1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，抽真空然后用氮气置换多次，使反应体系完全在氮气氛围下，然后在室温条件下搅拌反应，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤，在真空条件下整除溶剂四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取反应体系多次，收集有机相后用无水硫酸镁干燥，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的2-碘-4-甲氧基苯酚与钯/碳酸钙的投料量质量比为10：1~1.2；所述的催化剂钯/碳酸钙可以回收利用多次；所述的2-碘-4-甲氧基苯酚与硫脲的投料量摩尔比为1：1.5~2；所述的2-碘-4-甲氧基苯酚与无水溴化锂的投料量摩尔比为1：1.2~1.5。
4.根据权利要求2所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的碱性化合物为三乙胺或碳酸钾；所述的2-氨基-6-羟基苯并噻唑与碱性化合物的投料量摩尔比为1：1~1.5；所述的2-氨基-6-羟基苯并噻唑与溴甲基联苯的投料量摩尔比为1：1~1.1。
5.根据权利要求2所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-胺与氧化钙与硫酸二丙酯的投料量摩尔比为1：0.5~1.2：1~1.1。
6.根据权利要求2所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤（4）中所述的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑-2-亚胺与丙胺与水合肼的投料量摩尔比为1：1~1.1：3~3.5；所述的反应温度为80℃。
7.根据权利要求2所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤（5）中所述的N-丙基6-([1,1′-联二苯基]-3基-甲氧基)-苯并[d]噻唑腙与溴乙酰氯的投料量摩尔比为1：1~1.2。
8.根据权利要求2所述的医院妇科所用噻唑类药物分子的制备方法，其特征在于步骤（6）中所述的镁粉与碘化钾与溴代化合物的投料量摩尔比为2：0.2：1；所述的溴代化合物与1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍的投料量摩尔比为100：1；所述的溴代化合物与N-溴代丁二酰亚胺的投料量摩尔比为1：0.5~1.2；所述的碘化钾与碘的投料量质量比为10:0.045；所述的混合溶剂为四氢呋喃和1,2-二溴乙烷；所述的四氢呋喃和1,2-二溴乙烷的投料量体积比为2：1。
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Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD263062A1 (de) * 1987-07-27 1988-12-21 Liebknecht K Paeda Hochschule Verfahren zur synthese von substituierten 2,3-dihydro-5h-1,2,4-triazolo[3,4-b]chinazolin-3-onen und 1,2,3,4-tetrahydro-5h,7h-1,2,4-triazepino[3.4-b]-chiazolin-5-onen
EP0816366A1 (en) * 1995-03-13 1998-01-07 Nikken Chemicals Company, Limited Imidazothiazole compounds
CN102015705A (zh) * 2008-02-26 2011-04-13 武田药品工业株式会社 稠合的杂环衍生物及其用途
WO2011075565A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOTHIAZOLONE INDAZOLES AS ESTROGEN RELATED RECEPTOR-Aα MODULATORS
WO2013012681A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Tricyclic inhibitors of kinases useful for the treatment of proliferative diseases
CN103842365A (zh) * 2011-10-05 2014-06-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为V1a拮抗剂的环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
WO2015129927A1 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CN107548393A (zh) * 2015-03-30 2018-01-05 朱比兰特生物系统有限公司 适用于治疗癌症的1‑(环)烷基吡啶‑2‑酮的三环稠合衍生物
CN107759606A (zh) * 2017-11-29 2018-03-06 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的氮杂环庚烷并二氮卓类药物分子及其制备方法
CN107903244A (zh) * 2017-11-29 2018-04-13 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的2‑胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法
CN109311854A (zh) * 2016-05-23 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
JP2019504108A (ja) * 2015-11-13 2019-02-14 マヴァロン・セラピューティクス・リミテッド グループｉｉ代謝型グルタミン酸受容体のアロステリックモジュレーターとしての置換三環式１，４−ベンゾジアゼピノン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005061840A1 (de) * 2005-12-23 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
US9006233B2 (en) * 2011-04-28 2015-04-14 Uwm Research Foundation, Inc. Gabaergic receptor subtype selective ligands and their uses
EA201891620A1 (ru) * 2016-02-05 2019-02-28 Денали Терапьютикс Инк. Ингибиторы взаимодействующей с рецептором протеинкиназы 1
HUE054822T2 (hu) * 2017-02-23 2021-10-28 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd Triciklusos vegyület és ennek alkalmazásai

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD263062A1 (de) * 1987-07-27 1988-12-21 Liebknecht K Paeda Hochschule Verfahren zur synthese von substituierten 2,3-dihydro-5h-1,2,4-triazolo[3,4-b]chinazolin-3-onen und 1,2,3,4-tetrahydro-5h,7h-1,2,4-triazepino[3.4-b]-chiazolin-5-onen
EP0816366A1 (en) * 1995-03-13 1998-01-07 Nikken Chemicals Company, Limited Imidazothiazole compounds
CN102015705A (zh) * 2008-02-26 2011-04-13 武田药品工业株式会社 稠合的杂环衍生物及其用途
WO2011075565A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOTHIAZOLONE INDAZOLES AS ESTROGEN RELATED RECEPTOR-Aα MODULATORS
WO2013012681A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Tricyclic inhibitors of kinases useful for the treatment of proliferative diseases
CN103842365A (zh) * 2011-10-05 2014-06-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为V1a拮抗剂的环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁
WO2015129927A1 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CN107548393A (zh) * 2015-03-30 2018-01-05 朱比兰特生物系统有限公司 适用于治疗癌症的1‑(环)烷基吡啶‑2‑酮的三环稠合衍生物
JP2019504108A (ja) * 2015-11-13 2019-02-14 マヴァロン・セラピューティクス・リミテッド グループｉｉ代謝型グルタミン酸受容体のアロステリックモジュレーターとしての置換三環式１，４−ベンゾジアゼピノン誘導体
CN109311854A (zh) * 2016-05-23 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
CN107759606A (zh) * 2017-11-29 2018-03-06 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的氮杂环庚烷并二氮卓类药物分子及其制备方法
CN107903244A (zh) * 2017-11-29 2018-04-13 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的2‑胺基取代苯并二氮卓化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4,5-二取代嘧啶及多取代含氧三氮杂卓类化合物的合成方法学研究;杨公明;《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》;20161215(第12期);B014-21 *
Enantioselective Activation of Stable Carboxylate Esters as Enolate Equivalents via N-Heterocyclic Carbene Catalysts;Lin Hao et al.;《Organic Letters》;20120409;第14卷(第8期);第2154-2157页 *
含氮杂环化合物的设计与合成;曾润生;《中国博硕士学位论文全文数据库（博士）工程科技I辑》;20050315(第1期);B014-20 *
抗肿瘤新药法尼基转移酶抑制剂的研究进展;葛燕丽;《中国新药杂志》;20041231;第13卷(第12期);第1226-1233页 *
新型硫氮杂环类化合物的抗癌活性和作用机制研究;穆岩;《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》;20161015(第10期);E079-15 *
苯并噻唑衍生物的生物活性及其构效关系研究进展;武祥龙;《化学与生物工程》;20141231;第31卷(第5期);第1-6页 *

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