CN103842365A

CN103842365A - 作为V1a拮抗剂的环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁

Info

Publication number: CN103842365A
Application number: CN201280048872.4A
Authority: CN
Inventors: 科西莫·多伦特; 帕特里克·施耐德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-10-05
Filing date: 2012-10-02
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2032-10-02
Also published as: CA2847095A1; MX2014003600A; EP2763997B1; RU2014117471A; JP2014531462A; US9346824B2; WO2013050334A1; KR20140082765A; US20140221350A1; BR112014007851A2; EP2763997A1; JP6062948B2; CN103842365B

Abstract

本发明提供充当V1a受体调节剂，并且特别地充当V1a受体拮抗剂的4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，其制备，含有其的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的活性化合物可以用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。

Description

作为V1a拮抗剂的环己基-4H,6H-5-氧杂-2,3,10b-三氮杂-苯并[e]薁

本发明提供4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，其作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的化合物可用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。

技术领域

本发明提供式I的化合物或其药用盐，

其中所述取代基和变量如以下和权利要求中所述。

本发明的化合物是V1a受体拮抗剂，可用于治疗抑郁。

背景技术

血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。

已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等¹)。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。

催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann²)。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。

在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等³)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等⁴)以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等⁵)。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等⁶)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等⁷)。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等)⁸，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等⁹)，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等¹⁰)和患有强迫症的患者(Altemus等¹¹)中升高。

V1a受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心血管作用(Michelini等¹²)。在外周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(VanKerckhoven等¹³)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。

血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等¹⁴)。V1a受体拮抗作用也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等¹⁵)。在最近的研究中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等¹⁶)。

发明详述

本发明提供式I化合物和它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物和它们的制造，以及上述化合物在与V1a受体的调节，并且特别是与V1a受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗中的用途。本发明的另外的目标是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期对于V1a受体的选择性提供了低的导致如上面讨论的不希望的与脱靶相关的副作用的可能性。

本发明的化合物用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。关于本发明的具体适应症是治疗焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。

本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是与其他基团组合出现都适用。

术语″C_1-6-烷基″，单独或与其他基团组合，代表可以是直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(i-丁基)，2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)、异戊基、2-乙基-丙基、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C_1-6-烷基”具有1至4个碳原子。具体的基团是甲基和异丁基。

术语“卤素-C_1-6-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别1-3个卤素(“卤素-C_1-3-烷基”)取代的如本文定义的C_1-6-烷基。具体的基团具有1个卤素或3个卤素。特别的卤素是氟。特别的“卤素-C_1-6-烷基”是氟-C_1-6-烷基。

术语“羟基-C_1-6-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指被一个或多个-OH，特别是1-2个-OH，更特别1个-OH取代的如本文定义的C_1-6-烷基。

术语“C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的C_1-6-烷基，其被一个或多个如本文所定义的C_3-6-环烷基、特别地1个C_3-6-环烷基取代。

术语“C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指被如本文定义的一个或多个C_1-6-烷氧基，特别是1-2个C_1-6-烷氧基，更特别1个C_1-6-烷氧基取代的如本文定义的C_1-6-烷基。

术语“氰基”，单独地或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。

术语“羟基”，单独地或与其他基团组合，是指-OH。

术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(C1)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl和F。特别是Cl。

术语“芳基″，单独地或与其他基团组合，是指含有6至14个，特别是6至10个碳原子并且具有至少一个芳族环或其中至少一个环是芳环的多个稠合环的芳族碳环基。“芳基”的实例包括苄基，联苯基，茚满基，萘基，苯基(Ph)等。特别的“芳基”是苯基。术语“任选取代的芳基″，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的芳基，其是未取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基。

术语″杂芳基″，单独地或与其他基团组合，是指芳族碳环基团，其具有单个4至8元环或含有6至14个，特别是6至10个环原子的多个缩合环并且含有1，2或3个独立地选自N、O和S，特别是N和O的杂原子，在所述基团中至少一个杂环是芳环。″杂芳基″的实例包括苯并呋喃基，苯并咪唑基，1H-苯并咪唑基，苯并

嗪基，苯并唑基，苯并噻嗪基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，呋喃基，咪唑基，吲唑基，1H-吲唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异

唑基，

唑基，吡嗪基，吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))，1H-吡唑基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹啉基，四唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是吡啶基，苯并[d]异噻唑基，[1，2，4]

二唑基，异

唑基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑基，4-苯并[d]异

唑基和4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基。具体的″杂芳基″有吡啶-2-基，4-苯并[d]异噻唑-3-基，[1，2，4]

二唑-3-基，异

唑-3-基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基，4-苯并[d]异唑-3-基和4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基。术语“任选取代的杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的杂芳基，其是未取代的或被独立地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基。

术语″C_1-6-烷氧基″，单独地或与其他基团组合，表示可以是直链的或支链的，具有单个或多个分支的-O-C_1-6-烷基基团，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)，乙氧基(OEt)，丙氧基，异丙氧基(i-丙氧基)，正丁氧基，i-丁氧基(异丁氧基)，2-丁氧基(仲丁氧基)，t-丁氧基(叔丁氧基)，异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C_1-6-烷氧基”是具有1至4个碳原子的基团。

术语“卤素-C_1-6-烷氧基”，单独地或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素，特别是氟取代的如本文定义的C_1-6-烷氧基。特别的“卤素-C_1-6-烷氧基”是氟-C_1-6-烷氧基。

术语“C_3-7-环烷基”是指3至6个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。双环意指由共同具有一个或多个碳原子的两个饱和碳环组成。特别的C_3-6-环烷基是单环。对于单环环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。对于双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。具体实例是环戊基。

术语″药用盐″是指适合于与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例是，但是不限于乙酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，硫酸，硫磺酸，酒石酸，三氟乙酸等。特别的是甲酸，三氟乙酸和盐酸。特别是盐酸，三氟乙酸和富马酸。

术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。

术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地，它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。

术语“半最大抑制浓度”(IC₅₀)表示对于体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC₅₀值可以用对数转换为pIC₅₀值(-log IC₅₀)，其中较高值指示指数规律的更大效能。IC₅₀值不是一个绝对值，而是依赖于采用的实验条件例如浓度。IC₅₀值可以利用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22∶3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定来测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射配体)存在下特定抑制剂占据50％的受体时的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。

术语“拮抗剂”是指例如Goodman和Gilman的“The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第7版”，第35页，Macmillan Publ.Company，加拿大，1985¹⁷中定义的减少或防止另一种化合物的作用的化合物。特别是，拮抗剂是指削弱激动剂的效果的化合物。“竞争拮抗剂”结合至与激动剂相同的受体的位点但是不激活受体，因此阻挡激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合至受体上的变构(非激动)位点以防止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合至受体，因此可以被“洗去”。“不可逆拮抗剂”共价地结合至受体并且不可以通过竞争配体或者洗涤置换。

“治疗有效量”是指，当对受试者给药以用于治疗疾病状态时，足以实现对于该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据以下各项变化：化合物，被治疗的疾病状态，严重度或被治疗的疾病，受试者的年龄和相对健康，给药的途径和形式，参与医学或兽医学实践者的判断，以及其他因素。

当提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果有的话，特别的，更特别的和最特别的定义。

当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种以上的试剂以产生指定和/或期望的产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合导致，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和/或期望的产物。

术语“芳族的”表示如文献，尤其是在IUPAC¹⁸中定义的芳香性的常规概念。

术语“药用赋形剂”表示在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且是无毒的任何成分，如崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、涨度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。

详细地，本发明提供通式I化合物

其中

R¹是卤素，并且

R²选自由以下各项组成的组：

i)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的杂芳基：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

ii)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的芳基：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

iii)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的C_3-7-环烷基：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；以及

iv)未取代的或被单独地选自由以下各项组成的组的1至3个取代基取代的C_1-6-烷基：OH，卤素，氰基，C_3-7-环烷基，C_1-6-烷氧基和卤素-C_1-6-烷氧基；

或其药用盐。

本发明的某个实施方案提供通式I’的化合物

其中

R¹是卤素，并且

R²选自由以下各项组成的组：

i)杂芳基，其是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

ii)芳基，其是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

iii)C_3-7-环烷基，其是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，卤素-C_1-6-烷基，卤素-C_1-6-烷氧基，C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；和

iv)C_1-6-烷基，其是未取代的或被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C_3-7-环烷基，C_1-6-烷氧基和卤素-C_1-6-烷氧基；

或其药用盐。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R¹是氯。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²选自由以下各项组成的组：未取代的杂芳基，被卤素或C_1-6-烷基取代的杂芳基，未取代的C_1-6-烷基和被卤素和C_3-7-环烷基取代的C_1-6-烷基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是未取代的杂芳基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是4-苯并[d]异噻唑基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是4-苯并[d]异

唑-3-基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是被卤素取代的杂芳基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是3-氟-吡啶基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是被C_1-6-烷基取代的杂芳基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是5-甲基-异

唑基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是5-甲基-[1，2，4]

二唑基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是未取代的C_1-6-烷基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是异丁基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是被卤素和C_3-7-环烷基取代的C_1-6-烷基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²是环戊基-二氟-甲基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其中R²选自由以下各项组成的组：3-氟-吡啶基，4-苯并[d]异噻唑基，5-甲基-[1，2，4]

二唑基，5-甲基-异

唑基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑基，4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基，异丁基，环戊基-二氟-甲基和4-苯并[d]异

唑基。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其选自由以下各项组成的组：

8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

1-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

8-氯-1-[4-(5-甲基-异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

8-氯-1-(4-异丁基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，

8-氯-1-[4-(环戊基-二氟-甲基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，和

1-(4-苯并[d]异

唑-3-基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

或其药用盐。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是1-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是8-氯-1-[4-(5-甲基-异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是8-氯-1-(4-异丁基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是8-氯-1-[4-(环戊基-二氟-甲基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的某个实施方案提供如本文所定义的化合物，其是1-(4-苯并[d]异唑-3-基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

本发明的一个实施方案是合成如本文所述的式I的化合物的方法，所述方法包括将式II的化合物与式III的化合物反应成式I的化合物

其中R¹和R²如本文所定义。

本发明的一个实施方案是通过如本文定义的方法制备的式I化合物。

本发明的一个实施方案是用于作为治疗活性物质使用的式I化合物。

本发明的一个实施方案是式I化合物，其作为用于与V1a受体拮抗相关的疾病和病症的治疗性和/或预防性治疗的治疗活性物质使用。

本发明的一个实施方案是式I化合物，其用于作为在下列疾病的情况下外周和中枢地发挥作用的治疗活性物质：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。

本发明的一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物和药用载体和/或药用辅助物质。

本发明的一个实施方案提供如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在下列疾病的情况下外周和中枢地发挥作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。

本发明的一个实施方案提供一种用于使用如本文所述的化合物的方法，其在下列疾病的情况下外周和中枢地发挥作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括将所述式I化合物给药至人类或动物。

此外，本发明包括式I化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体，非对映体混合物，外消旋混合物，所有它们的相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。

式I化合物可以含有一个或多个不对称中心并且可以因此作为外消旋物，外消旋混合物，单个对映体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体出现。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。

这尤其适用于式I化合物的烷基环己基醚-头基(HG)，即

其中至少碳原子1和4是不对称碳原子并且R²可以进一步包含不对称碳原子。应理解，本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。

这些头基HG的实例如下所示，具体实例有HG-3和HG-4，最特别的是HG-4。

还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方案可以彼此进行组合。

在其中提供光学纯对映体的实施方案中，光学纯对映体意指化合物含有以重量计>90％的所需同分异构体，特别是以重量计>95％的所需同分异构体，或者更特别地以重量计>99％的所需同分异构体，所述重量％基于化合物的一种或多种同分异构体的总重量。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备。对映体的分离可以对最终的产物或备选地对合适的中间体进行。

式I化合物可以根据以下方案制备。原材料是可商购的或可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何预先定义的残基和变量将继续具有之前定义的含义。

式I化合物可以通过例如下面的方案中示出的多个合成路线制备。本发明的式I化合物的制备可以以顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案中给出。用于进行反应和所得到的产物的提纯所需的技术是本领域技术人员已知的那些。除非相反地指出，方法的以下说明中使用的取代基和指数具有与之前本文给出的意义。

更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制造。用于单独的反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应次序不限于下面描述的方案中显示的一种，然而，依赖于原材料和它们的相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的次序。原材料或者是可商购的或者可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域中已知的方法制备。

用以下通用方案和程序A至K更详细描述所述方法。

方案1：通用方案A

式(I)的化合物可以通过式(II)的酰肼衍生物和式(III)的硫代内酰胺衍生物的热缩合而制备。通用方案A在下文通过通用程序(XI)进一步说明。式(II)化合物的合成在下文的通用方案C-K中概述。式(III)的化合物可以依照如下文描述的通用方案B进行制备。

方案2：通用方案B

式(III)的硫代内酯衍生物可以如下获得：式(a)的2-氨基苄醇至式(b)的溴乙酰胺的酰化可以在Schotten-Baumann条件下(例如2-溴乙酰溴(BrCOCH₂Br)，碳酸钠(Na₂CO₃)，在二氯甲基(CH₂Cl₂)中，在室温)以定量产率实现。式(b)的化合物用叔丁醇钾(KOtBu)在2-丙醇(2-PrOH)中在低温的环化给出式(c)的化合物。式(III)的硫代内酯衍生物通过式(c)的化合物用劳维森试剂(2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)或五硫化磷在升高的温度在合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中的处理获得。

方案3：通用方案C

式(V)的4-芳基-或4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以如下制备：在Suzuki反应的条件下，由式(IV)的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和芳基或杂芳基硼酸，芳基或杂芳基硼酸酯或芳基或杂芳基三氟硼酸酯盐，在合适的有机溶剂如1，4-二

烷，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或乙酸钯(II)和双膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)钯(0)存在下，并且在碱如磷酸或碳酸的碱金属盐(其可以在不掺水的情况下使用或者作为水溶液使用)存在下，在室温至回流的反应温度制备。备选地，式(V)的4-芳基-或4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以如下制备：在Negishi反应的条件下，由式(IV)的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和芳基或杂芳基卤化锌，其在合适的有机溶剂如四氢呋喃中，以及Pd(PPh)₃，在室温至回流的反应温度制备。备选地，式(V)的化合物可以通过在碱如碳酸钾和合适的钯催化剂如(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)存在下，在合适的溶剂如醇中，在回流，将式(VII)的三氟硼酸酯钾盐与芳基或杂芳基卤化物R²-X偶联来制备。式(VII)的三氟硼酸酯钾盐可以通过在丙酮和水的混合物中，在室温，用二氟氢化钾处理式(VI)的(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸酯来制备。式(V[)的化合物可以通过在合适的碱如乙酸钾和合适的钯催化剂如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的1∶1混合物存在下，在合适的溶剂如1，4-二

烷中，在90℃，将式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼偶联来获得。式(V)的化合物可以备选地在Suzuki反应的条件下在合适的有机溶剂如1，4-二

烷，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或乙酸钯(II)和双膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)钯(0)存在下，并且在碱如磷酸或碳酸的碱金属盐(其可以在不掺水的情况下使用或者作为水溶液使用)存在下，在室温至回流的反应温度，由式(VI)的化合物和芳基或杂芳基卤化物R²-X制备。通用方案C在下文通过通用程序(I)进一步说明。

方案4：通用方案D

式(VIII)的4-取代的环己烷甲酸酯中间体通常如下地作为顺式和反式异构体的混合物获得：在合适的溶剂如乙酸乙酯或醇中，在催化量的钯或碳载铂或氧化铂(IV)存在下，在室温，在氢气氛下(1bar)，还原式(V)的4-取代的环己-3-烯基甲酸酯中间体。式(V)和(VIII)的化合物(其残基R²是被一个或多个卤化物取代基而不是氟取代的芳基)可以在这些反应条件下进行部分或完全去卤化。由于去卤化反应而形成的酸可以通过向反应混合物加入碱如三烷基胺中和。用卤化锌预处理钯或铂催化剂在某些情况中可以防止或减少式(V)和(VIII)的化合物(其残基R²是被一个或多个卤化物取代基而不是氟取代的芳基)的去卤化。式(VIII)的4-取代的环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物在某些情况中可以通过常规方法如硅胶柱或高性能色谱法或结晶分离为纯的式(VIII-a)的顺式-4-取代的环己烷甲酸酯中间体和式(VIII-b)的反式-4-取代的环己烷甲酸酯中间体，其可以在标准条件下(如在氢氧化钠水溶液和醚溶剂如1，4-二

烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中在室温搅拌)被皂化为纯的式(IX-a)的顺式-4-取代的环己烷甲酸中间体和式(IX-b)的反式-4-取代的环己烷甲酸中间体。备选地，式(IX-b)的反式-4-取代的环己烷甲酸中间体可以通过以下方式获得：使用合适的碱，例如碱金属醇盐如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或甲苯中，在回流，差向异构化式(VIII)的4-取代的环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式-混合物的顺式异构体，之后在标准条件下(如在氢氧化钠水溶液和醚溶剂如1，4-二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中在室温搅拌)皂化粗反应混合物，所述粗反应混合物可以由式(IX-b)的反式-4-取代的环己烷甲酸中间体和式(VIII-b)的反式-4-取代的环己烷甲酸酯中间体的混合物组成。在差向异构化反应在作为溶剂的醇中进行的情况中，粗反应混合物可以备选地通过加入浓硫酸被酸化并且被加热至回流从而获得式(VIII-b)的反式-4-取代的环己烷甲酸酯中间体。通用方案D在下文通过通用程序(V)和(VI)进一步说明。

方案5：通用方案E

式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体可以通过以下方式制备：在羧酸酐如三甲基乙酸酐和合适的钯催化剂如乙酸钯(II)和膦配体例如三(4-甲氧基苯基)膦的混合物存在下，在含有少量水的四氢呋喃中，在60℃，将式(X)的环己烷-1，4-二甲酸单酯与式(d)的芳基或杂芳基硼酸偶联。备选地，式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体可以通过以下方式合成：在合适的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在四氢呋喃中，在室温，将可以通过本领域中已知的用于将羧酸转化为羧酸氯的方法如用亚硫酰氯或草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺处理由式(X)的环己烷-1，4-二甲酸单酯获得的式(XI)的4-氯羰基-环己烷甲酸酯与式(e)的芳基或杂芳基卤化锌偶联。用羟胺盐酸盐和乙酸钠的混合物在合适的醇中在室温处理式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体产生式(XIII)的肟中间体，其通常作为E/Z混合物获得。式(XIII)的肟中间体可以通过用醇钾碱在四氢呋喃中在室温处理而被环化为式(VIII-1)的芳基或杂芳基异

唑中间体。备选地，在四氢呋喃中在室温用苄基硫醇和叔丁醇钾处理式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体产生式(XIV)的苄基醚，其可以经由相继的利用磺酰氯在二氯甲烷中在室温的S-去苄基化和用氨的乙醇溶液在四氢呋喃中在室温的处理而被环化为式(VIII-2)的芳基或杂芳基异噻唑中间体。通用方案E在下文通过通用程序(II)，(III)，(IV)，(VII)和(VIII)进一步说明。

方案6：通用方案F

式(XVI)的4-羟基甲基-环己烷甲酸酯可以通过以下方式制备：在醇中在催化量的酸如浓硫酸存在下，在升高的温度(通常是回流)，酯化4-羟基甲基-环己烷甲酸(XV)，或者使用本领域中已知的常规方法，例如硼烷衍生物如硼烷-二甲基硫络合物还原式(X)的环己烷-1，4-二甲酸单酯。式(XVI)的醇中间体可以使用本领域中已知的用于氧化伯醇基团的常规方法，例如用草酰氯、DMSO和碱如三乙胺处理而氧化为式(XVII)的醛中间体。式(XIX)的氧肟酰氯(hydroxamoyl chloride)中间体可以通过以下方式制备：氯化式(XVIII)的醛肟中间体，式(XVIII)的醛肟中间体可以通过用羟胺盐酸盐在乙酸钠存在下处理式(XVII)的醛中间体获得。

方案7：通用方案G

式(VIII-3)的异

唑中间体可以通过以下方式获得：在碱如三乙胺存在下，利用式(f)的烯醇酯中间体，3+2环化通过从式(XIX)的氧肟酰氯中间体消除盐酸而原位形成的氧化腈，随后在反应条件下自发除去羧酸R”COOH。

方案8：通用方案H

式(VIII-4)的异

唑中间体可以通过在甲苯中在催化量的对甲苯磺酸存在下相继用羟胺盐酸盐和乙酸钠处理并且在回流加热而由式(XX)的中间体获得。式(XX)的化合物可以通过以下方式获得：在低温，利用强碱如N，N-二异丙基氨基化锂对式(h)的腙进行去质子化，随后利用式(XI)的化合物酰化。式(h)的化合物可以通过常规方法，例如通过在催化量的酸如对甲苯磺酸存在下在合适的溶剂如乙醇中用肼衍生物NH₂-NR”’R””处理，由式(g)的酮获得。

方案9：通用方案I

式(VIII-5)的

二唑中间体可以通过以下方式获得：在碱如三乙胺存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，用式(i)的亚氨基酸盐处理式(XIX)的氧肟酰氯中间体。

方案10：通用方案J

式(VIII-6)的4-(1，1-二氟-烷基)-环己烷甲酸酯中间体可以通过以下方式制备：在合适的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在四氢呋喃中，在室温，将式(XI)的酰基氯与式(j)的烷基卤化锌偶联，随后利用氟化剂如DAST(在甲苯中，在80℃)或XtalFluor-E((二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐)或XtalFluor-M(二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐)(在二氯甲烷或二氯乙烷中，在胺如三乙胺和HF存在下，在合适的反应温度)处理所得的式(XXI)的4-(烷基-羰基)-环己烷甲酸酯中间体。

方案11：通用方案K

式(VIII)的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体可以通过与水合肼一起加热而转化为式(II)的酰肼。备选地，可以使用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液和醚溶剂如二

烷、四氢呋喃或二乙醚的两相混合物将式(VIII)的酯水解为式(IX)的甲酸。式(II)的酰肼可以通过以下方式获得：例如利用氯甲酸乙酯，亚硫酰氯，草酰氯或肽偶联试剂活化式(IX)的酸中间体，并且随后与肼偶联。通用方案F在下文通过通用程序(VII)和(VIII)进一步说明。

与酸的相应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二

烷或THF中并加入适当量的相应酸而获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将l/n当量的碱性盐例如M(OH)_n加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂，其中M=金属或铵阳离子并且n=氢氧根阴离子的数量。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。

只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。

应理解，本发明中的通式I化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

药理学试验

人V1a受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序以确认扩增序列的同一性后亚克隆入表达载体中。为了证实来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。

将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，10mM MgCl₂，调节至pH=7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche诊断))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度声波处理2x2分钟(Vibracell声处理器)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子(Amersham)与膜的一个等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl₂，10mM MgCl₂)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM3H-血管升压素(AmericanRadiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC₅₀，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。

以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1_a受体的拮抗活性。

表1：所选实施例的pKi值。

药物组合物

式I化合物和药用盐可以被用作治疗活性物质，例如药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式实现，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式实现。

式I化合物及其药用盐可以与用于生产药物制剂的药学惰性、无机或有机载体一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作，例如，用于片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的合适载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依赖于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的合适载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是，例如，天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以包含药用辅助物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。

通过本发明也提供了含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物，以及用于它们的制备的方法，其包括使一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑制剂给药形式。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情形下必须调整以适合个体需要。在口服的情况下，用于成人的剂量可以从每天通式I化合物或其药用盐的对应量约0.01mg变化至约1000mg。日剂量可以作为单一剂量或以分开的剂量给药并且，此外，当发现是需要时也可以超过上限。

以下实施例在不对其限定的情况下示例本发明，而仅充当其代表。药物制剂便利地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实例是：

实例A

以常规方式制造以下组成的片剂：

表2：可能的片剂组成

制造程序

1.将成分1、2、3和4混合并用纯水制粒。

2.在50℃干燥颗粒。

3.使颗粒通过合适的研磨设备。

4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。

实例B-1

制造以下组成的胶囊：

表3：可能的胶囊成分组成

制造程序

1.在合适的混合机中，将成分1，2和3混合30分钟。

2.加入成分4和5并混合3分钟。

3.装入合适的胶囊。

首先将式I化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中；向其中加入滑石并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。

实例B-2

制造以下组成的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式I化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化的植物油	34
		大豆油	110
总计	165

表4：可能的软明胶胶囊成分组成

成分	mg/胶囊
		明胶	75
甘油85％	32

karion83	8(干物质)
		二氧化钛	0.4
氧化铁黄	1.1
		总计	116.5

表5：可能的软明胶胶囊组成

制造程序

将式I化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。

实例C

制造以下组成的栓剂：

成分	mg/栓剂
		式I化合物	15
栓剂团块	1285
		总计	1300

表6：可能的栓剂组成

制造程序

将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。

实例D

制造以下组成的注射液：

成分	mg/注射液
		式I化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量加至pH5.0
注射液用水	加至1.0ml

表7：可能的注射液组成

制造程序

将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，利用恰当过量装入小瓶中并灭菌。

实例E

制造以下组成的小药囊：

成分	mg/小药囊
		式I化合物	50
乳糖，细粉	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯吡咯烷酮K30	10

硬脂酸镁	10
		调味添加剂	1
总计	2500

表8：可能的小药囊组成

制造程序

将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。

实验部分

提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。A

式(III)的硫代内酯中间体

7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮

a)2-溴-N-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)乙酰胺

向(2-氨基-5-氯苯基)甲醇(4.30g，27.3mmol)在二氯甲烷(220ml)中的混合物在0-5℃加入2-溴乙酰基溴(6.06g，2.61ml，30.0mmol)。搅拌5分钟，之后在大约10分钟中滴加2M碳酸钠水溶液(130ml)。将冷却浴移除，并且继续搅拌2h。将溶剂在真空中浓缩。将水性残留物用三个100-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个50-ml份的盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以给出标题化合物(7.30g，96％)，为浅灰色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS m/e：276([M+H]⁺)。

b)7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-酮

向2-溴-N-(4-氯-2-(羟甲基)苯基)乙酰胺(3.60g，12.9mmol)在2-丙醇(129ml)中的悬浮物在0-5℃以小份加入叔丁醇钾(3.77g，33.6mmol)。将反应混合物搅拌90分钟并且随后倒在冰/水(500ml)上。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。将残余的水通过蒸发两个50ml份的甲苯移除以给出标题化合物(2.34g，92％)，为淡黄色固体。MS m/e：196([M-H]-)。

c)7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

向7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-酮(3.01g，15.2mmol)在四氢呋喃(102ml)中的悬浮液在室温加入2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(3.45g，8.53mmol)。将反应混合物在回流加热4h。将溶剂蒸发并将残留物从热乙醇结晶以给出标题化合物(1.96g，60％)，为淡黄色固体。MS m/e：211.6([M-H]-)。

式(IV)的中间体

(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯

在-78℃向4-环己酮甲酸乙酯(25.0g，147mmol)在四氢呋喃(580ml)中的溶液加入在四氢呋喃中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(154ml，154mmol)。搅拌1h，随后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(55.1g，154mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液。完成添加30分钟后移去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌12h。将混合物用1M硫酸氢钠水溶液(154ml，154mmol)猝灭。溶剂通过旋转蒸发(40℃的水浴)除去。将残留物在叔丁基甲基醚(500ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(400ml)之间分配。将有机层用两个400-ml份的0.5M氢氧化钠水溶液，一个200-ml份的饱和氯化铵溶液和一个100-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(41.8g，94.2％)，为黄色油，其被用于接下来的步骤而不进行进一步纯化。MS m/e：273([M-C₂H₅]^-)。

式(VI)的中间体

(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯

将(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(3.0g，9.92mmol)，乙酸钾(2.92g，29.8mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.78g，14.9mmol)在1，4-二

烷(30ml)中的混合物用氩气吹洗。加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.17g，0.30mmol)和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(0.22g，0.30mmol)，随后在90℃搅拌18h。将反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之间分配。分离各层。将有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(1.95g，70％)，为浅黄色油。MS m/e：281([M+H]⁺)

式(VII)的中间体

(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾

向(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯(0.37g，1.32mmol)在丙酮(9ml)和水(3ml)中的溶液加入二氟氢化钾(0.41g，5.28mmol)。在室温搅拌4h，随后蒸发溶剂混合物。将残留物在温的乙腈(20ml)中研磨。固体通过过滤除去。将滤液浓缩至干燥从而产生标题化合物(0.35g，定量的)，为白色固体，其被用于下个步骤而不进行进一步纯化。

式(V)的4-芳基-和4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体

通用程序(I)：

向(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾(1当量)，芳基或杂芳基卤化物(1.2当量)和碳酸钾(3当量)在醇如乙醇或甲醇(0.2M)中的混合物加入(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(0.02当量)。将混合物在回流搅拌1-20h。冷却至室温后，将溶剂蒸发。将残余物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯中研磨。将沉淀通过过滤除去。将滤液浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式(V)的4-芳基-或4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。

(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯

根据通用程序(I)由2-溴-3-氟吡啶以89％产率获得标题化合物，为无色油。MS m/e：250([M+H]⁺).

式(XI)的中间体

反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯

在0-5°向反式-1，4-环己烷二甲酸一甲酯(2.0g，11mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入草酰氯(1.1ml，13mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺。除去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌24h。在蒸发溶剂后，将残留物在正己烷(100ml)中研磨。通过过滤除去沉淀。将滤液在真空中浓缩从而产生标题化合物(2.2g，定量的)，为无色油，其被用于下个步骤而不进行进一步纯化。

式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体

通用程序(II)：Negishi偶联

在0-5℃向芳基或杂芳基溴(1当量)在无水四氢呋喃(0.2M)中的溶液加入在四氢呋喃中的2M异丙基氯化镁溶液(1.05当量)。除去冷却浴并将反应混合物在室温搅拌1h。将氯化锌(2当量)(之前通过在真空中熔融随后在氩气下冷却干燥)在无水四氢呋喃中的溶液(1.0M)加入到该Grignard中间体。搅拌1h，随后加入4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯(1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)。18-24h后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用二或三份的有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体。

反式-4-(2-氟-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(II)由1-溴-2-氟苯以32％产率获得标题化合物，为无色液体。MS m/e：264(M+)

式(XIII)的肟中间体

通用程序(III)：肟形成

将式XII的4-芳酰基-环己烷甲酸酯(1当量)，乙酸钠(2.4当量)和羟胺盐酸盐(2.4当量)在醇如甲醇或乙醇(0.1-0.2M)中的混合物在室温搅拌2-24h。将反应混合物任选地浓缩至干燥或直接在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和2M碳酸钠水溶液之间分配。分离各层。将水层用一或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式(XIII)的肟中间体。

反式-4-{(2-氟-苯基)-[(E/Z)-羟基亚氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(III)由反式-4-(2-氟-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯以98％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：280([M+H]⁺)

式(XIV)的硫醚中间体

通用程序(IV)：硫醚形成

将叔丁醇钾(1当量)和苄基硫醇(1.1当量)在无水四氢呋喃(0.3M)中的混合物在室温在惰性气氛下搅拌5min。加入式(XII)的4-芳酰基-环己烷甲酸酯中间体(1当量)在四氢呋喃中的溶液(0.3M)，并将反应混合物搅拌16-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分离各层。将水层用一或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式(XIV)的硫醚中间体。

反式-4-(2-苄基硫烷基-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(IV)由反式-4-(2-氟-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯以92％产率获得标题化合物，为黄色油。MS m/e：369([M+H]⁺)

式(XVI)的中间体

反式-4-羟基甲基-环己烷甲酸甲酯

在0-5℃向反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(10.0g，53.7mmol)在四氢呋喃(540ml)中的溶液加入硼烷-二甲基硫络合物(6.80g，80.6mmol)。15分钟后，除去冷却浴，并将混合物搅拌4h。将反应混合物用甲醇(17.2g，537mmol)猝灭，搅拌20分钟并在真空中浓缩。将残留物在叔丁基甲基醚(300ml)中研磨并在Decalite垫上过滤。将滤液在真空中浓缩。将残留物在乙酸乙酯(300ml)和1M氢氧化钠水溶液(100ml)之间分配。分离各层。将有机层用一个100ml份的水洗涤。将合并的水层用一个150-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个50ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(8.75g，94.6％)，为无色油，其可以在不进行进一步纯化的情况下使用。MS m/e：172(M+)

式(XVII)的中间体

反式-4-甲酰-环己烷甲酸甲酯

在-78℃向二甲亚砜(9.53g，122mmol)在无水二氯甲烷(400ml)中的溶液缓慢加入草酰氯(7.74g，61.0mmol)。除去冷却浴并将反应混合物在-50℃搅拌5min。在-65℃加入反式-4-羟基甲基-环己烷甲酸甲酯(8.75g，50.8mmol)在二氯甲烷(108ml)中的溶液。搅拌30分钟，随后加入三乙胺(25.7g，254mmol)。完成添加15分钟后，除去冷却浴。将反应混合物用1M盐酸水溶液(152ml，152mmol)在-10℃猝灭。分离各层。将有机层用两个250ml份的水和一个100-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物，为黄色油(9.3g，定量的)，其被用于下个步骤而不进行进一步纯化。MS m/e：170(M⁺)

式(XVIII)的中间体

反式-(E/Z)-4-(羟基亚氨基-甲基)-环己烷甲酸甲酯

在0-5℃向反式-4-甲酰-环己烷甲酸甲酯(8.65g，50.8mmol)在甲醇(250ml)中的溶液加入乙酸钠(12.5g，152mmol)，然后加入羟胺盐酸盐(10.6g，152mmol)。完成添加后10分钟除去冷却浴，并将混合物搅拌20h。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在乙酸乙酯(300ml)和0.5M氢氧化钠水溶液之间分配。分离各层。将有机层用一个150-ml份的0.5M氢氧化钠水溶液洗涤。将合并的水层用一个150ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个150ml份的0.5M盐酸水溶液和一个100-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(8.5g，90％)，为无色油，其被用于下个步骤而不进行进一步纯化。MS m/e：185(M+)

式(XIX)的中间体

反式-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯

在0-5℃向反式-(E/Z)-4-(羟基亚氨基-甲基)-环己烷甲酸甲酯(5.0g，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(135ml)中的溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(3.78g，28.3mmol)。除去冷却浴，将混合物搅拌1h。将反应混合物在二乙醚(250ml)和冰水混合物(200ml)之间分配。将有机层用两个200ml份的水和一个100ml份的盐水洗涤。将合并的水层用一个150-ml份的二乙醚萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物(6.1g，定量的)，为无色粘性油，其被用于下个步骤而不进行进一步纯化。

式(XX)的中间体

反式-4-[2-(二甲基-肼叉)-环己烷羰基]-环己烷甲酸甲酯

a)N′-环己基亚基-N，N-二甲基-肼

向环己酮(2.00g，20.4mmol)和N，N-二甲基肼(1.50ml，20.4mmol)在乙醇(20ml)中的溶液加入催化量的甲苯-4-磺酸一水合物。将反应混合物在70℃搅拌72h。蒸发溶剂，并将残留物通过Kugelrohr蒸馏(60-80℃，5mbar)纯化从而产生标题化合物(2.50g，87％)，为无色油。MS m/e：141([M+H]⁺)

b)反式-(R5)-4-[2-(二甲基-肼叉)-环己烷羰基]-环己烷甲酸甲酯

在0-5℃向N，N-二异丙基胺(1.59ml，11.2mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液加入在正己烷中的1.6M正丁基锂(7.00ml，11.2mm_ol)。15分钟后加入N′-环己基亚基-N，N-二甲基-肼(1.50g，10.7mmol)，随后搅拌90分钟。在-65℃将所得的溶液用管逐滴滴入反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯(2.19g，10.7mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20h。除去冷却浴并在-5℃将反应混合物通过加入乙酸(0.65ml，11mmol)猝灭。将混合物在乙酸乙酯(150ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)之间分配。分离各层。将水层用一个100-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个50-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的纯化产生标题化合物(0.98g，30％)，为浅黄色油，纯度为60％。MS m/e：309([M+H]⁺)

式(XXI)的4-烷基羰基-环己烷甲酸酯中间体

反式-4-环戊烷羰基-环己烷甲酸甲酯

向环戊基氯化镁(2M，在二乙醚中，6.4ml，12.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液加入氯化锌(2.9g，21.5mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液，所述氯化锌之前通过在真空中熔融随后在氩气下冷却而干燥。将混合物在室温搅拌45分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.25g，2mol％)，然后加入反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯(2.20g，10.7mmol)。将反应混合物在回流加热1h。将混合物用叔丁基甲基醚(200ml)稀释并用一个50-ml份的饱和氯化铵水溶液和一个30-ml份的1M氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化产生标题化合物(2.36g，92％)，为白色固体。MS m/e：239([M+H]⁺)

式(VIII)的4-取代的环己烷甲酸酯中间体

通用程序(V)：碳载钯催化的氢化

将式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体和任选地碱如三乙胺(1当量)在有机溶剂如乙酸乙酯或甲苯中的溶液(0.1M)用氩气吹洗。加入10％活性碳载钯(0.05当量)，随后用氢气充满烧瓶。将反应混合物在室温在氢气氛下(1bar)搅拌20-72h。通过用

过滤除去催化剂。将滤液用一份的水洗涤。将水层用一或两份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥从而产生式VIII的粗4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以用于下个步骤而不进行进一步纯化。

通用程序(VI)：差向异构化

将式VIII的顺式/反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和乙基钠(3-6当量)在乙醇中的混合物在回流加热20-72h。在这些反应条件下，可以发生所得的式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体至式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体的部分皂化。这样的式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体可以通过相继地冷却混合物至0-5℃，加入浓硫酸(7-9当量)并在回流将混合物加热1-2h再转变为式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和2M碳酸钠水溶液之间分配。分离各层。将水层用两或三份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体。

通用程序(VII)：芳基异

唑形成

在0℃向式XV的肟中间体(1当量)在四氢呋喃中的溶液(0.1-0.2M)加入叔丁醇钾(1.3当量)。完成添加15分钟后除去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌2-24h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分离各层。将水层用一或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式(XVI)的4-芳基异

唑-环己烷甲酸酯中间体。

通用程序(VIII)：芳基异噻唑形成

在0℃向式(XIII)的硫醚中间体(1当量)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)加入磺酰氯(1.05当量)。将反应混合物搅拌1h。在蒸发溶剂后，将残留物再溶于四氢呋喃中(0.1M)，随后在室温加入2M氨的乙醇溶液(10当量)，并搅拌2-3h。将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离各层。将水层用一或两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过急骤色谱法的纯化产生式(XIV)的4-芳基异噻唑-环己烷甲酸酯中间体。

顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯

根据通用程序(V)由(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯以97％产率获得标题化合物，为无色液体。MS m/e：252([M+H]⁺)

反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯

根据通用程序(VI)由顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯以定量的产率获得标题化合物，为无色油。MS m/e：252([M+H]⁺)

反式-4-苯并[d]异唑-3-基-环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(VII)由反式-4-{(2-氟-苯基)-[(E/Z)-羟基亚氨基]-甲基}-环己烷甲酸甲酯以71％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：260([M+H]⁺)

反式-4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己烷甲酸甲酯

根据通用程序(VIII)由反式-4-(2-苄基硫烷基-苯甲酰基)-环己烷甲酸甲酯以72％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：276([M+H]+)

反式-4-(5-甲基-异

唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯

在0-5℃向反式-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯(5.90g，26.9mmol)和乙酸异丙烯酯(53.8g，537mmol)在二氯甲烷(134ml)中的溶液加入三乙胺(5.44g，53.7mmol)。完成添加15分钟后除去冷却浴，并将混合物搅拌20h。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物在乙酸乙酯(250ml)和0.1M盐酸水溶液(200ml)之间分配。将有机层用一个100ml份的0.1M盐酸水溶液洗涤。将合并的水层用一个150ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个200ml份的2M碳酸钠和一个100-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的纯化产生标题化合物(3.00g，50％)，为乳白色固体。MS m/e：224([M+H]⁺)

反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯

将反式-4-[2-(二甲基-肼叉)-环己烷羰基]-环己烷甲酸甲酯(0.95g，3.1mmol)，乙酸钠(0.28g，3.4mmol)和羟胺盐酸盐(0.24g，3.4mmol)在甲醇(15ml)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯(l00ml)和水(50ml)之间分配。分离各层。将水层用两个100-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(0.88g)溶解在甲苯(15ml)中。在加入催化量的甲苯-4-磺酸一水合物后，将混合物在回流加热3h。将溶剂蒸发。利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的纯化产生标题化合物(0.58g，72％)，根据¹³C-NMR，区域异构纯度约为90％。MS m/e：264([M+H]⁺)

反式-4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯

向反式-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯(2.46g，11.2mmol)和乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(2.77g，22.4mmol)在二氯甲烷(55ml)中的悬浮液在0-5℃加入三乙胺(3.10ml，22.4mmol)。完成添加15分钟后除去冷却浴。过夜搅拌后，将溶剂蒸发。将残留物在1M盐酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将水层用两个50-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。

在0-5℃向残留物、反式-4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯和反式-(E/Z)-4-(羟基亚氨基-甲基)-环己烷甲酸甲酯)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(33ml)中的溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(1.59g，11.9mmol)。除去冷却浴并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在叔丁基甲基醚(150ml)和水(50ml)之间分配。将水层分离。将有机层用两个50-ml份的水和一个30-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生反式-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)环己烷甲酸甲酯和反式-4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯的混合物。

向因此获得的混合物和乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(2.77g，22.4mmol)在二氯甲烷(55ml)中的悬浮液在0-5℃加入三乙胺(3.10ml，22.4mmol)。15分钟后除去冷却浴，并将反应混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发。将残留物在1M盐酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。将水层用两个50-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。硅胶上的、利用正庚烷/乙酸乙酯的急骤色谱法产生标题化合物(1.56g，59％)，为无色无定形固体。MS m/e：225([M+H]⁺)

反式-4-(环戊基-二氟-甲基)-环己烷甲酸甲酯

将反式-4-环戊烷羰基-环己烷甲酸甲酯(1.0g，4.2mmol)和DAST(1.1ml，8.4mmol)在无水甲苯(2ml)中溶液在80℃搅拌过夜(16h)。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(50m1)和叔丁基甲基醚(100m1)之间分配。分离各层。将水层用两个100-ml份的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法的纯化产生标题化合物(0.13g，12％)，为褐色油。MS m/e：261(M⁺)

式(IX)的4-取代的环己烷甲酸中间体

反式-4-苯并[d]异

唑-3-基-环己烷甲酸

将反式-4-苯并[d]异

唑-3-基-环己烷甲酸甲酯(6.77g，26.1mmol)和2M氢氧化钠水溶液(131ml，261mmol)在1，4-二

烷(261ml)中的混合物在室温搅拌20h。将反应混合物通过加入碎冰(120g)冷却并利用浓缩盐酸(21.8ml，261mmol)酸化。将反应混合物用三个150-ml份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一个50-ml份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。从热的乙酸乙酯结晶粗酸从而产生标题化合物(4.09g，64％)，为白色晶体。MS m/e：246([M+H]+)。

顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸(15：85)

a)顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸(7∶3)

将4-异丁基苯甲酸(1.0g，5.6mmol)在乙酸(56ml)中的溶液用氩气吹洗。在加入氧化铂(IV)(0.38g，1.7mmol)后，用氢气充满反应烧瓶。将反应混合物在氢气氛下在RT搅拌72h。将烧瓶用氩气吹洗，并将催化剂通过利用Decalite的过滤除去。将滤液浓缩至干燥从而产生标题化合物，为(7∶3)顺式/反式混合物。MS m/e：183([M-H]^-)

b)顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸甲酯(7∶3)

向顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸(7∶3)(1.0g，5.4mmol)在甲醇(54ml)中的溶液加入催化量的硫酸(2滴)。将反应混合物在回流加热16h。将溶剂蒸发。将残留物用叔丁基甲基醚(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥从而产生标题化合物((7∶3)顺式/反式混合物)，为浅黄色油。MS m/e：198(M⁺)

c)顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸(15∶85)

将在氩气下干燥并冷却的2颈圆底烧瓶充以顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸甲酯(7∶3)(0.5g，2.5mmol)，无水甲苯(10ml)和甲醇钠(0.41g，7.6mmol)。将反应混合物在回流加热96h。冷却至室温后，将混合物用叔丁基甲基醚(100ml)稀释，并用冰冷的盐酸水溶液(pH1)洗涤。将水层用一个50-ml份的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生标题化合物，其为(15∶85)顺式/反式混合物。MS m/e：183([M-H]^-)

式(II)的酰肼中间体

通用程序(IX)：由酸形成酰肼

在0℃向式(IX)的4-杂芳基-环己烷甲酸中间体(1当量)和三乙胺(1.05当量)在四氢呋喃中的溶液(0.2M)加入氯甲酸乙酯(1.05当量)。将反应混合物在0℃搅拌1h。通过过滤除去铵盐。将滤液加入到水合肼(2当量)在甲醇中的冷溶液(0.2M)中。将反应混合物在室温搅拌2-16h。将溶剂在减压下蒸发，并将残留物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离。将水层用两或三份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生式(II)的酰肼中间体，其通常被用于下个步骤而不进行进一步纯化。

通用程序(X)：由酯形成酰肼

将式(VIII)的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体(1当量)和水合肼(2-6当量)在正丁醇中的混合物(0.2-1M)在回流加热16-72h。冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间分配。分离各层，并将水层用两份的有机溶剂萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩从而产生式(II)的酰肼中间体，其通常被用于下个步骤而不进行进一步纯化。

酰肼1

反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(X)，由反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯以定量的产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：238([M+H]⁺)

酰肼2

反式-4-苯并[d]异

唑-3-基-环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(IX)由反式-4-苯并[d]异

唑-3-基-环己烷甲酸以78％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：260([M+H]+)

酰肼3

反式-4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(X)由反式-4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己烷甲酸甲酯以62％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：275(M⁺)

酰肼4

反式-4-(5-甲基-异

唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(X)由反式-4-(5-甲基-异唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯以91％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：224([M+H]⁺)

酰肼5

反式-4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(X)由反式-4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯以60％产率获得标题化合物，为白色固体。MS m/e：225([M+H]⁺)

酰肼6

反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼

以及

酰肼7

反式-4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)环己烷甲酰肼

根据通用程序(X)，由反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己烷甲酸和反式-4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)环己烷甲酰肼，为混合物，其在不被纯化的情况下用于下个步骤。MS m/e：263，264([M+H]⁺)

酰肼8

反式-4-(环戊基-二氟-甲基)-环己烷甲酸酰肼

根据通用程序(X)由反式-4-(环戊基-二氟-甲基)-环己烷甲酸甲酯以88％产率获得标题化合物，为浅黄色固体。MS m/e：261([M+H]⁺)

酰肼9

顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸酰肼(15：85)

根据通用程序(IX)由顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸(15∶85)以97％产率获得标题化合物，为乳白色固体。MS m/e：199([M+H]+)

实施例

一般步骤(XI)：酰肼和硫代内酯至三唑的缩合

将式(II)的酰肼衍生物(1-1.5当量)和式(III)的硫代内酯(1当量)在正丁醇(0.1-0.2M)中的混合物在回流下加热16-72h。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并将残留物通过快速色谱提纯以给出式(I)的化合物。

实施例1

8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)以75％产率获得标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

MS m/e：399([M+H]⁺)

实施例2

1-(4-苯并[d]异

唑-3-基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)以82％产率获得标题化合物，为乳白色固体。

酰肼：反式-4-苯并[d]异

唑-3-基-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

MS m/e：421([M+H]⁺)

实施例3

1-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己基)-8-氯-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e1薁

酰肼：反式-4-苯并[d]异噻唑-3-基-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮

MS m/e：437([M+H]⁺)

实施例4

8-氯-1-[4-(5-甲基-异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)以41％产率获得标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(5-甲基-异

唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂-2(1H)-硫酮

MS m/e：385([M+H]⁺)

实施例5

8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

实施例6

8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)，在色谱分离后，获得反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁和反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁。

酰肼：反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼和反式-4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)环己烷甲酰肼的混合物

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

以25％产率获得反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异

唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，为乳白色固体。

MS m/e：425([M+H]⁺)

以11％产率获得反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁，为乳白色固体。

MS m/e：424([M+H]⁺)

实施例7

8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)以18％产率获得标题化合物，为乳白色固体。

酰肼：反式-4-(5-甲基-[1，2，4]

二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

MS m/e：386([M+H]⁺)

实施例8

8-氯-1-[4-(环戊基-二氟-甲基)-环己基]-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)，以25％产率获得标题化合物，为乳白色固体。

酰肼：反式-4-(环戊基-二氟-甲基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

MS m/e：422([M+H]⁺)

实施例9

8-氯-1-(4-异丁基-环己基)-4H，6H-5-氧杂-2，3，10b-三氮杂-苯并[e]薁

根据通用程序(XI)以42％产率获得标题化合物，为乳白色固体。

酰肼：顺式/反式-4-异丁基-环己烷甲酸酰肼(15∶85)

硫代内酰胺：7-氯-3，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂

-2(1H)-硫酮

MS m/e：360([M+H]⁺)

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