KR20140082765A

KR20140082765A - V1a 길항제로서의 사이클로헥실-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌

Info

Publication number: KR20140082765A
Application number: KR1020147011582A
Authority: KR
Inventors: 코시모 돌렌테; 패트릭 슈나이더
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2011-10-05
Filing date: 2012-10-02
Publication date: 2014-07-02
Also published as: JP6062948B2; BR112014007851A2; US20140221350A1; CN103842365B; WO2013050334A1; RU2014117471A; EP2763997B1; EP2763997A1; US9346824B2; MX2014003600A; CN103842365A; CA2847095A1; JP2014531462A

Abstract

본 발명은, V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 하기 화학식 I의 4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명의 상기 활성 화합물은 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.
[화학식 I]

Description

V1a 길항제로서의 사이클로헥실-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌{CYCLOHEXYL-4H,6H-5-OXA-2,3,10B-TRIAZA-BENZO[E]AZULENES AS V1A ANTAGONISTS}

본 발명은, V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료법으로서 유용하다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서, 치환기 및 변수는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같다.

본 발명의 화합물은, 우울증 치료에 유용한 V1a 수용체 길항제이다.

바소프레신은 주로 시상하부의 뇌실곁핵에 의해 생성되는 9 아미노산 펩타이드이다. 말초에서, 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하며, 혈관 수축, 글리코겐 분해 및 항이뇨 작용을 자극한다.

3가지 바소프레신 수용체(이들 모두 유형 I G-단백질 결합 수용체에 속함)가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, V2 수용체는 신장에서 발현되어, 수분 재흡수를 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다(로벤(Robben) 등의 문헌 1 참고). 그러므로, V2 수용체에서 활성을 갖는 화합물은 혈액 항상성에 부작용을 일으킬 수 있다.

옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 계열과 관련되고, 뇌 및 말초에서 신경호르몬 옥시토신의 효과를 매개한다. 옥시토신은 중추 항불안 효과를 갖는 것으로 여겨진다(뉴만(Neumann)의 문헌 2 참고). 따라서, 중추 옥시토신 수용체 길항작용은 불안유발 효과를 유발할 수 있고, 이는 바람직하지 않은 부작용으로 간주된다.

뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고, 스트레스를 받는 동안 편도체에서 증가된다(에브너(Ebner) 등의 문헌 3 참고). 스트레스가 많은 생활은 주요 우울증 및 불안을 촉발시킬 수 있고(켄들러(Kendler) 등의 문헌 4 참고), 이들은 둘 다 매우 높은 동반이환을 가지며, 종종 불안이 주요 우울증에 선행하는 것으로 알려져 있다(레기어(Regier) 등의 문헌 5 참고). V1a 수용체는 뇌, 및 특히 불안을 조절하는데 중요한 역할을 하는 편도체, 외측 격막 및 해마와 같은 변연부에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹-아웃 마우스는 십자형 미로(plus maze), 오픈 필드(open field) 및 명암 박스(light-dark box)에서 불안 행동의 감소를 보인다(비엘스키(Bielsky) 등의 문헌 6 참고). 격막에 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용체의 하향조절도 또한 불안 행동의 감소를 유발한다(란드그라프(Landgraf) 등의 문헌 7 참고). 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경생리학적 장애와 관련된다. 최근에 유전적 연구는 인간 V1a 수용체의 프로모터에서 서열 다형성을 자폐 스펙트럼 장애와 연관시켰고(이르미야(Yirmiya) 등의 문헌 8 참고), 바소프레신의 비강내 투여는 남성 인간의 공격성에 영향을 미치는 것으로 입증되었고(톰슨(Thompson) 등의 문헌 9 참고), 바소프레신 수준은 정신분열형 환자(라스킨드(Raskind) 등의 문헌 10 참고) 및 강박 장애 환자(알테무스(Altemus) 등의 문헌 11 참고)에서 증가되는 것으로 밝혀졌다.

V1a 수용체는 또한 고립로핵에서 혈압 및 심장박동수를 중추적으로 조절함으로써 뇌에서 바소프레신의 심혈관 효과를 매개한다(미첼리니(Michelini) 등의 문헌 12 참고). 말초에서 V1a 수용체는 혈관 평활근의 수축을 유발하며, V1a 수용체의 만성적 억제는 심근경색된 래트의 혈류역학 파라미터를 향상시킨다(반 케르크호벤(Van Kerckhoven) 등의 문헌 13 참고). 따라서, 개선된 뇌-혈관 장벽 관통성을 갖는 V1a 길항제는 유익한 것으로 기대된다.

바소프레신 V1a 수용체 길항제는 임상에서 월경통을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다(브로우어드(Brouard) 등의 문헌 14 참고). 또한, V1a 수용체 길항작용은 여성의 성 기능장애의 치료와 관련되었다(아우톤(Aughton) 등의 문헌 15 참고). 최근 연구에서, V1a 수용체 길항제가 발기 부전 및 조루증 둘 다에서 치료적 역할을 갖는 것으로 제안되었다(굽타(Gupta) 등의 문헌 16 참고).

문헌 1: Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus", 문헌 2: Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males", 문헌 3: Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats", 문헌 4: Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety", 문헌 5: Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders", 문헌 6: Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in Anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice", 문헌 7: Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and Anxiety-related behavior in rats", 문헌 8: Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills", 문헌 9: Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication", 문헌 10: Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients", 문헌 11: Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder", 문헌 12: Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", 문헌 13: Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", 문헌 14: Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea", 문헌 15: Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro", 문헌 16: Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) 수용체s and not oxytocin receptors", 문헌 17: Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985, 문헌 18: Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 그의 제조 방법뿐만 아니라, V1a 수용체의 조절, 특히 V1a 수용체 길항작용과 관련된 질환 및 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치에서의 상기 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 추가의 목적은 V1a 수용체의 선택적 억제제를 제공하는 것이며, 그 이유는, V1a 수용체에 대한 선택성은 상기 논의된 바와 같은 비-표적 관련된 원치 않는 부작용을 유발할 가능성이 낮을 것으로 예상되기 때문이다.

본 발명의 화합물은, 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료법으로서 유용하다. 본 발명과 관련된 특정 조치는 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 치료이다.

본원 명세서에서 사용되는 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어를 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 사용하는지에 관계없이 적용된다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "C₁ _-6-알킬"이라는 용어는, 단일 또는 다중 분지를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이때 일킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(아이소부틸), 2-부틸(2급-부틸), t-부틸(3급-부틸), 아이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특히 "C₁ _-6-알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 특히 상기 기는 메틸 및 아이소부틸이다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "할로겐-C₁ _-6-알킬"이라는 용어는, 1개 또는 복수개의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C₁ _-6-알킬(본원에 정의된 바와 같음)을 지칭하며(예컨대, "할로겐-C_1-3-알킬"), 특히 상기 기는 1개의 할로겐 또는 3개의 할로겐을 갖는다. 특히 할로겐은 플루오로이다. 특히 "할로겐-C₁ _-6-알킬" 기는 플루오로-C₁ _-6-알킬이다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "하이드록시-C₁ _-6-알킬"이라는 용어는, 1개 또는 복수개의 -OH, 특히 1 또는 2개의 -OH, 더욱 특히 1개의 -OH로 치환된 C₁ _-6-알킬(본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬"이라는 용어는, 1개 또는 복수개의 C₃ _-6-사이클로알킬(본원에 정의된 바와 같음), 특히 1개의 C₃ _-6-사이클로알킬로 치환된 C₁ _-6-알킬(본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬"이라는 용어는, 1개 또는 복수개의 C₁ _-6-알콕시(본원에 정의된 바와 같음), 특히 1 또는 2개의 C₁ _-6-알콕시, 더욱 특히 1개의 C₁ _-6-알콕시로 치환된 C₁ _-6-알킬(본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "시아노"라는 용어는, N≡C-(NC-)를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "하이드록시"라는 용어는, -OH를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "할로겐"이라는 용어는, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다. 특히 "할로겐"은 Cl 및 F를 나타낸다. 특히 할로겐은 Cl이다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "아릴"이라는 용어는, 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리(여기서 하나 이상의 고리는 방향족임)를 갖는 방향족 탄소환형 기를 지칭한다. "아릴"의 예는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등을 포함한다. 특히 "아릴"은 페닐이다. 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "임의적으로 치환된 아릴"이라는 용어는, 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴(본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 4원 내지 8원 단일 고리, 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하고 개별적으로 N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 다중 축합된 고리를 갖는 방향족 탄소환형 기를 지칭하며, 이러한 기에서 하나 이상의 헤테로환형 고리는 방향족이다. "헤테로아릴"의 예는 벤조퓨릴, 벤조이미다졸일, 1H-벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 퓨릴, 이미다졸일, 인다졸일, 1H-인다졸일, 인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일(피라질), 1H-피라졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 퀴놀린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트라이아졸일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일 등을 포함한다. 특히 "헤테로아릴"은 피리딘일, 벤조[d]아이소티아졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, 아이속사졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸일, 4-벤조[d]아이속사졸일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일이다. 특히 "헤테로아릴"은 피리딘-2-일, 4-벤조[d]아이소티아졸-3-일, [1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 아이속사졸-3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일, 4-벤조[d]아이속사졸-3-일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일이다. 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "임의적으로 치환된 헤테로아릴"이라는 용어는, 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴(본원에 정의된 바와 같음)을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "C₁ _-6-알콕시"라는 용어는, 단일 또는 다중 분지를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 -O-C₁ _-6-알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 아이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(아이소-부톡시), 2-부톡시(2급-부톡시), t-부톡시(3급-부톡시), 아이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특히 "C₁ _-6-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.

단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용된 "할로겐-C₁ _-6-알콕시"라는 용어는, 1개 또는 복수개의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된 C₁ _-6-알콕시(본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 특히 "할로겐-C₁ _-6-알콕시"는 플루오로-C₁ _-6-알콕시이다.

"C₃ _-7-사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 6개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. "이환형"이란, 통상 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 특히 C₃ _-6-사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정 예는 사이클로펜틸이다.

"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기산 및 유기산과의 적합한 염의 예는, 비제한적으로 아세트산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특정 예는 폼산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특정 예는 염산, 트라이플루오로아세트산 및 퓨마르산이다.

"약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 성분"이라는 용어는, 제형의 다른 성분과 상용성인 담체 및 보조 성분, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.

"약학 조성물"이라는 용어는, 사전결정된 양 또는 분획의 지정된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 양의 지정된 성분들을 합침으로써 직접적으로 또는 간접적으로 제공되는 임의의 생성물을 포함한다. 이는 특히, 하나 이상의 활성 성분 및 임의적 담체(비활성 성분 포함)를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집으로부터, 하나 이상의 성분의 분리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 제공되는 임의의 생성물을 포함한다.

"반수 최대 억제 농도(half maximal inhibitory concentration)"(IC₅₀)라는 용어는, 시험관 내에서 생물학적 과정의 50% 억제를 달성하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC₅₀ 값은 대수적으로 pIC₅₀ 값(-log IC₅₀)으로 전환될 수 있으며, 이때 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다. IC₅₀ 값은 절대 값이 아니며, 실험 조건, 예컨대 사용되는 농도에 의존한다. IC₅₀ 값은, 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099] 참고)을 이용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다. "억제 상수"(Ki)라는 용어는, 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화성을 지칭한다. 이는, 결쟁 결합 분석을 이용하여 측정되며, 경쟁 리간드(예컨대, 방사리간드)가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 50%를 점유하는 농도와 같다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-log Ki)으로 전환될 수 있으며, 이때 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.

"길항제"라는 용어는, 예를 들어 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985¹⁷]에서 정의된 바와 같이 다른 화합물의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다. 특히, "길항제"는, 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 지칭한다. "경쟁적 길항제"는 작용제와 동일한 수용체 부위에 결합하지만 수용체를 활성화시키지 않음으로써, 작용제의 작용을 차단한다. "비-경쟁적 길항제"는 수용체 상의 알로스테릭(allosteric)(비-작용제) 부위에 결합하여 수용체의 활성화를 방지한다. "가역적 길항제"는 수용체에 비-공유결합적으로 결합하여, "세척"될 수 있다. "비가역적 길항제"는 수용체에 공유결합적으로 결합하여, 경쟁 리간드 또는 세척에 의해 제거할 수 없다.

"치료 효과량"이란, 질병 상태의 치료를 위해 개체에 투여시 이러한 질병 상태를 치료하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은, 화합물, 치료할 질환 상태, 치료할 질환의 심한 정도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 요인에 따라 다를 것이다.

변수를 지칭할 경우 "본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기술된 바와 같은"이라는 용어는, 변수의 광의의 정의뿐만 아니라 (존재하는 경우) 특히, 더욱 특히 및 가장 특히 경우의 정의를 참고로 인용한다.

화학 반응을 지칭할 경우 "처리하고", "접촉하고" 및 "반응하고"라는 용어는, 적합한 조건 하에 2종 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 수득하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가되는 2종의 시약의 조합으로부터 직접 제공될 필요는 없으며, 즉, 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 제공하는 혼합물 중에 생성되는 1종 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 이해해야 한다.

"방향족"이라는 용어는, 문헌, 특히 IUPAC¹⁸에 정의된 바와 같은 방향족성의 통상적인 개념을 나타낸다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는, 치료 활성은 없고 비-독성인 임의의 성분, 예를 들어 제약품 배합에 사용되는 분해제(disintegrator), 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장성 조절제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제이다.

상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 할로겐이고,

R²는,

i) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, 할로겐-C_1-6-알킬, 할로겐-C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬 및 하이드록시-C_1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;

ii) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, 할로겐-C_1-6-알킬, 할로겐-C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬 및 하이드록시-C_1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴;

iii) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C_1-6-알킬, C_1-6-알콕시, 할로겐-C_1-6-알킬, 할로겐-C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬 및 하이드록시-C_1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C₃ _-7-사이클로알킬; 및

iv) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C_3-7-사이클로알킬, C_1-6-알콕시 및 할로겐-C_1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_1-6-알킬

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I']

상기 식에서,

R¹은 할로겐이고,

R²는,

i) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;

ii) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴;

iii) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C₃ _-7-사이클로알킬; 및

iv) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₃ _-7-사이클로알킬, C₁ _-6-알콕시 및 할로겐-C₁ _-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C₁ _-6-알킬

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 실시양태는, R¹이 클로로인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가, 비치환된 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁ _-6-알킬로 치환된 헤테로아릴, 비치환된 C₁ _-6-알킬, 및 할로겐과 C₃ _-7-사이클로알킬로 치환된 C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 비치환된 헤테로아릴인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 4-벤조[d]아이소티아졸일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 4-벤조[d]아이속사졸-3-일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 할로겐으로 치환된 헤테로아릴인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 3-플루오로-피리딘일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 C₁ _-6-알킬로 치환된 헤테로아릴인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 5-메틸-아이속사졸일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸일인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 비치환된 C₁ _-6-알킬인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 아이소부틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 할로겐과 C₃ _-7-사이클로알킬로 치환된 C₁ _-6-알킬인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 사이클로펜틸-다이플루오로-메틸인, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, R²가 3-플루오로-피리딘일, 4-벤조[d]아이소티아졸일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸일, 5-메틸-아이속사졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일, 아이소부틸, 사이클로펜틸-다이플루오로-메틸 및 4-벤조[d]아이속사졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

1-(4-벤조[d]아이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

8-클로로-1-[4-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

8-클로로-1-(4-아이소부틸-사이클로헥실)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,

8-클로로-1-[4-(사이클로펜틸-다이플루오로-메틸)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌, 및

1-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌.

본 발명의 특정 실시양태는, 8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 1-(4-벤조[d]아이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 8-클로로-1-[4-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌.

본 발명의 특정 실시양태는, 8-클로로-1-(4-아이소부틸-사이클로헥실)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 8-클로로-1-[4-(사이클로펜틸-다이플루오로-메틸)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 실시양태는, 1-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌인 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 하나의 실시양태는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성 방법이며, 상기 방법은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:

상기 식에서, R¹ 및 R²는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 정의된 바와 같은 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 하나의 실시양태는 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 하나의 실시양태는 V1a 수용체 길항작용과 관련된 질병 및 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 하나의 실시양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 성분을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명의 하나의 실시양태는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 하나의 실시양태는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 사용 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다.

더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체, 즉, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 그의 모든 대응 거울상 이성질체 및/또는 호변 이성질체뿐만 아니라 그의 모든 용매화물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 분자 상의 다양한 치환기의 특성에 따라 추가적인 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성질체를 생성하며, 혼합물 중의 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분 입체 이성질체도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 상기 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 부분입체 이성질체들의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 변형에 의해 당분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화되는 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 x-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 필요한 경우, 상기 화합물의 라세미 혼합물은 개별적인 거울상 이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 이러한 분리는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분 입체 이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법(예컨대, 분별 결정 또는 크로마토그래피)에 의해 개별 부분 입체 이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다.

이는 특히, 화학식 I의 화합물의 알킬사이클로헥실에터-헤드 기(HG)에 적용된다:

상기 식에서, 적어도 1번 및 4번 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이고, R²는 추가로 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본 발명이 헤드 기의 모든 개별적인 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함함을 이해해야 한다.

이러한 헤드 기(HG)의 예가 하기 도시되며, 특정 예는 HG-3 및 HG-4이고, 가장 특히 HG-4이다.

또한, 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 모든 실시양태가 서로 조합될 수 있음이 이해된다.

광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체란, 상기 화합물이, 상기 화합물의 이성질체(들)의 총 중량을 기준으로 90 중량% 초과의 목적하는 이성질체, 특히 95 중량% 초과의 목적하는 이성질체, 더욱 특히 99 중량% 초과의 목적하는 이성질체를 함유함을 의미한다. 순수 키랄성 또는 풍부한 키랄성 화합물은 키랄-선택적 합성에 의해 또는 거울상 이성질체의 분리에 의해 제조할 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물에 대해, 또는 다르게는, 적합한 중간체에 대해 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 임의의 상기 정의된 잔기 및 변수는 상기 정의된 의미를 계속 가질 것이다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식에 예시되는 바와 같은 다수의 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식에 도시된다. 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 달리 제시되지 않는 한, 하기 공정의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 상기 제시된 의미를 갖는다.

보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은, 하기 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는, 하기 기술되는 반응식에서 도시되는 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시된는 방법, 명세서에 인용되는 참고문헌에 기술된 방법 또는 실시예에서 기술되는 방법, 또는 당분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

이러한 방법은 하기 일반 반응식 및 절차 A 내지 K에 따라 보다 상세히 기술된다.

[반응식 1]

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 하이드라자이드 유도체 및 화학식 III의 티오락탐 유도체의 열 축합에 의해 제조할 수 있다. 일반 반응식 A는 이후 일반 절차 (XI)에 의해 추가로 예시된다. 화학식 II의 화합물의 합성은 이후 일반 반응식 C 내지 K에 도시된다. 화학식 III의 화합물은 하기 기술되는 바와 같은 일반 반응식 B에 따라 제조할 수 있다.

[반응식 2]

화학식 III의 티오락탐 유도체는 다음과 같이 수득할 수 있다: 화학식 a의 2-아미노벤질 알코올에서 화학식 b의 브로모 아세트아마이드로의 아실화는 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건(예컨대, 실온(RT)에서 다이클로로메틸(CH₂Cl₂) 중의 2-브로모아세틸 브로마이드(BrCOCH₂Br) 및 탄산 나트륨(Na₂CO₃)) 하에 정량적인 수율로 달성할 수 있다. 저온에서, 2-프로판올(2-PrOH) 중에서 화학식 b의 화합물을 칼륨 3급-부톡사이드(KOtBu)로 고리화하여 화학식 c의 화합물을 수득한다. 승온에서, 적합한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란(THF)) 중에서 화학식 c의 화합물을 라베쏜(Lawesson) 시약인 (2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드) 또는 인 펜타설파이드로 처리하여 화학식 III의 티오락탐 유도체를 수득한다.

[반응식 3]

구조식 V의 4-아릴- 또는 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체는, 적합한 유기 용매(예컨대, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔) 중에서, 촉매량의 팔라듐(II) 아세테이트와 트라이페닐포스핀의 1:2 혼합물 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 바이포스핀 리간드 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 1:1 혼합물의 존재 하에, 염기(예컨대, 포스페이트 또는 카보네이트의 알칼리 금속 염; 이는 무용매로 또는 수용액으로서 사용됨)의 존재 하에, 실온 내지 환류의 반응 온도에서, 스즈키(Suzuki) 반응 조건 하에 구조식 IV의 4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터와 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스터 또는 아릴 또는 헤테로아릴 트라이플루오로보레이트 염으로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 V의 4-아릴- 또는 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체는, 적합한 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 및 Pd(PPh)₃) 중에서, 실온 내지 환류의 반응 온도에서, 네기쉬(Negishi) 반응 조건 하에 구조식 IV의 4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 및 아릴 또는 헤테로아릴 아연 할라이드로부터 제조할 수 있다. 다르게는, 구조식 V의 화합물은, 염기(예컨대, 탄산 칼륨) 및 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, (1,3-다이아이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 알코올) 중에서 환류 온도에서, 구조식 VII의 칼륨 트라이플루오로보레이트 염을 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(R²-X)와 커플링시켜 제조할 수 있다. 구조식 VII의 칼륨 트라이플루오로보레이트 염은, 아세톤과 물의 혼합물 중에서 실온에서, 구조식 VI의 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터를 칼륨 수소 다이플루오라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 구조식 VI의 화합물은, 적합한 염기(예컨대, 칼륨 아세테이트) 및 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센과 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물의 1:1 혼합물)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 90℃에서, 구조식 IV의 화합물을 비스(피나콜레이토)이붕소와 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 다르게는, 구조식 V의 화합물은, 적합한 유기 용매(예컨대, 1,4-다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔) 중에서, 촉매량의, 팔라듐(II) 아세테이트와 트라이페닐포스핀의 1:2 혼합물 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 바이포스핀 리간드 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 1:1 혼합물의 존재 하에, 염기(예컨대, 포스페이트 또는 카보네이트의 알칼리 금속 염, 이는 무용매로 또는 수용액으로서 사용됨)의 존재 하에, 실온 내지 환류의 반응 온도에서, 스즈키 반응 조건 하에 구조식 VI의 화합물과 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(R²-X)로부터 제조할 수 있다. 일반 반응식 C는 이후 일반 절차 (I)로 추가로 예시된다.

[반응식 4]

구조식 VIII의 4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체는 일반적으로, 수소 기체 분위기(1 bar) 하에, 적합한 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 알코올) 중에서, 촉매량의, 챠콜 상의 팔라듐 또는 백금 또는 백금(IV) 옥사이드의 존재 하에 실온에서, 구조식 V의 4-치환된 사이클로헥스-3-엔일 카복실산 에스터 중간체의 환원에 의해 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물로서 수득한다. 구조식 V 및 VIII의 화합물(이때, R² 잔기는, 불소가 아닌 하나 이상의 할라이드 치환기로 치환된 아릴 기임)은 이러한 반응 조건 하에 부분적 또는 완전한 탈할로겐화를 겪는다. 탈할로겐화 반응의 결과로서 형성된 산은 염기(예컨대, 트라이알킬 아민)를 반응 혼합물에 가함으로써 중화시킬 수 있다. 몇몇 경우, 팔라듐 또는 백금 촉매를 아연 할라이드로 예비 처리하는 것은 구조식 V 및 VIII(이때, R² 잔기는, 불소가 아닌 하나 이상의 할라이드 치환기로 치환된 아릴 기임)의 화합물의 탈할로겐화를 방지하거나 감소시킬 수 있다. 구조식 VIII의 4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스 혼합물은 통상적인 방법(예컨대, 실리카 겔 칼럼 또는 고성능 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 순수한 구조식 VIII-a의 시스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체 및 구조식 VIII-b의 트랜스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체로 분리할 수 있으며, 이들은 표준 조건(예를 들면 수산화 나트륨 수용액과 에터성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터)의 혼합물 중에서 실온에서 교반) 하에, 순수한 구조식 IX-a의 시스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 중간체 및 구조식 IX-b의 트랜스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 중간체로 비누화할 수 있다. 다르게는, 구조식 IX-b의 트랜스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 중간체는, 적합한 염기(예를 들면, 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메틸레이트 또는 에틸레이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 톨루엔) 중에서 환류 온도에서, 구조식 VIII의 4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스-혼합물 중 시스 이성질체를 에피머화하고, 이어서 표준 조건(예컨대, 수산화 나트륨 수용액과 에터성 용매(예컨대, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터)의 혼합물 중에서 실온에서 교반) 하에 조질 반응 혼합물(이는, 구조식 IX-b의 트랜스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 중간체와 구조식 VIII-b의 트랜스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체의 혼합물로 이루어질 수 있음)의 비누화에 의해 수득할 수 있다. 에피머화 반응이 용매로서 알코올 중에서 수행되는 경우, 상기 조질 반응 혼합물을 다르게는, 진한 황산의 첨가에 의해 산성화시키고, 가열 환류시켜 구조식 VIII-b의 트랜스-4-치환된 사이클로헥산 카복실산 에스터 중간체를 수득할 수 있다. 일반 반응식 D는 이후 일반 절차 (V) 및 (VI)으로 추가로 예시된다.

[반응식 5]

구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체는, 카복실산 무수물(예컨대, 트라이메틸아세트산 무수물) 및 적합한 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트와 포스핀 리간드(예컨대, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀)의 혼합물)의 존재 하에, 소량의 물을 함유하는 테트라하이드로퓨란 중에서 60℃에서, 구조식 X의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노에스터를 구조식 d의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체는, 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서, 구조식 XI의 4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 에스터(이는,카복실산에서 카복실산 클로라이드로의 전환에 대한 당분야에 공지된 방법, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살일 클로라이드 및 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드로 처리함으로써, 구조식 X의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노에스터로부터 수득될 수 있음)를, 구조식 e의 아릴 또는 헤테로아릴 아연 할라이드와 커플링시킴으로써 합성할 수 있다. 적합한 알코올 중에서 실온에서, 구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 나트륨 아세테이트의 혼합물로 처리하면 구조식 XIII의 옥심 중간체(이는 일반적으로 E/Z 혼합물로서 수득됨)를 수득한다. 구조식 XIII의 옥심 중간체는, 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서, 칼륨 알콕사이드 염기로 처리함으로써 구조식 VIII-1의 아릴 또는 헤테로아릴 아이속사졸 중간체로 고리화할 수 있다. 다르게는, 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서, 구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 벤질 머캅탄 및 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하면 구조식 XIV의 벤질 에터를 수득하며, 이를, 다이클로로메탄 중에서 실온에서 설퓨릴 클로라이드를 사용하여 S-탈벤질화하고, 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서 암모니아의 에탄올성 용액으로 처리함으로써, 구조식 VIII-2의 아릴 또는 헤테로아릴 아이소티아졸 중간체로 고리화할 수 있다. 일반 반응식 E는 이후 일반 절차 (II), (III), (IV), (VII) 및 (VIII)로 추가로 예시된다.

[반응식 6]

구조식 XVI의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 에스터는, 알코올 중에서, 촉매량의 산(예컨대, 진한 황산)의 존재 하에 승온에서, 일반적으로 환류 온도에서 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산(XV)의 에스터화에 의해, 또는 당분야에 공지된 일반적인 방법(예를 들면 보란 유도체, 예컨대 보란-다이메틸설파이드 착체)을 이용하여 구조식 X의 사이클로헥산-1,4-다이카복실산 모노 에스터의 환원에 의해 제조할 수 있다. 구조식 XVI의 알코올 중간체는, 1차 알코올 기의 산화에 대해 당분야에 공지된 일반적인 방법을 이용하여, 예컨대 옥살일 클로라이드, DMSO 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민)로 처리하여 구조식 XVII의 알데하이드 중간체로 환원시킬 수 있다. 구조식 XIX의 하이드록스아모일 클로라이드 중간체는 구조식 XVIII의 알독심 중간체(이는, 나트륨 아세테이트의 존재 하에 구조식 XVII의 알데하이드 중간체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있음)의 염소화에 의해 제조할 수 있다.

[반응식 7]

구조식 VIII-3의 아이속사졸 중간체는, 나이트릴 옥사이드(이는, 염기(예컨대, 트라이에틸 아민)의 존재 하에, 구조식 XIX의 하이드록스아모일 클로라이드 중간체로부터 염산을 제거함으로써 동일 반응계에서 형성됨)와 구조식 f의 에놀 에스터 중간체의 3+2 고리화 및 이어서 반응 조건 하에 카복실산 R＂COOH의 자발적 제거에 의해 수득할 수 있다.

[반응식 8]

구조식 VIII-4의 아이속사졸 중간체는, 하이드록실 아민 하이드로클로라이드 및 나트륨 아세테이트로 순차적으로 처리하고, 톨루엔 중에서 촉매량의 파라-톨루엔설폰산의 존재 하에 가열 환류시킴으로써, 구조식 XX의 중간체로부터 수득할 수 있다. 구조식 XX의 화합물은, 저온에서 구조식 h의 하이드라존을 강염기(예컨대, 리튬 N,N-다이아이소프로필아마이드)로 탈보호시키고, 이어서 구조식 XI의 화합물을 아실화시킴으로써 수득할 수 있다. 구조식 h의 화합물은, 통상적인 방법에 의해, 예컨대 촉매량의 산(예컨대, 파라-톨루엔설폰산)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 하이드라진 유도체 NH₂-NR＂'R＂로 처리함으로써 구조식 g의 케톤으로부터 수득할 수 있다.

[반응식 9]

구조식 VIII-5의 옥사다이아졸 중간체는, 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 구조식 XIX의 하이드록스아모일 클로라이드 중간체를 구조식 i의 이미데이트 염으로 처리함으로써 수득할 수 있다.

[반응식 10]

구조식 VIII-6의 4-(1,1-다이플루오로-알킬)-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체는, 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에서 실온에서, 구조식 XI의 산 클로라이드를 구조식 j의 알킬 아연 할라이드와 커플링시키고, 이어서 톨루엔 중에서 80℃에서 또는 엑스탈플루오르(XtalFluor)-E((다이에틸아미노)다이플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트) 또는 엑스탈플루오르-M(다이플루오로(모폴리노)설포늄 테트라플루오로보레이트) 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중에서 아민(예컨대, 트라이에틸아민) 및 HF의 존재 하에, 적합한 반응 온도에서 구조식 XXI의 생성 4-(알킬-카보닐)-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 불소화제(예컨대, DAST)로 처리함으로써 제조할 수 있다.

[반응식 11]

구조식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체는, 하이드라진 수화물과 함께 가열함으로써 구조식 II의 하이드라자이드로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 구조식 VIII의 에스터는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 수용액과 에터성 용매(예컨대, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터)의 2상 혼합물을 사용하여 구조식 IX의 카복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 구조식 II의 하이드라자이드는 구조식 IX의 산 중간체를, 예를 들어 에틸 클로로포메이트, 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드 또는 펩타이드 커플링제로 활성화시키고, 후속적으로 하이드라진과 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 일반 반응식 F는 이후 일반 절차 (VII) 및 (VIII)로 추가로 예시된다.

산과의 약학적으로 허용가능한 대응 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대 적합한 용매(예컨대, 다이옥산 또는 THF)에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 적절한 양의 대응 산을 첨가함으로써 수득할 수 있다. 생성물은 여과 또는 크로마토그래피에 의해 일반적으로 단리할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기와의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것은 상기 화합물을 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 이러한 염을 형성하는 한 가지 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)_n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 가하고, 용매를 증발 또는 동결건조에 의해 제거하는 것이다. 특정 염은 하이드로클로라이드, 포메이트 및 트라이플루오로아세테이트이다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법이 실시예에 기재되어 있지 않는 한, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은 본원에 기술된 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 당분야에 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법에 의해 또는 유사하게 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어, 생체내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다.

약리학적 시험

인간 V1a 수용체를 인간 간 총 RNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 증폭된 서열의 동일성을 확인하기 위해, 코딩 서열을 서열분석한 후에 발현 벡터에서 서브클로닝하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 증명하기 위해 결합 연구를 실시하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시키고 20 L의 발효기에서 하기 프로토콜로 성장시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하였다.

50 g의 세포를 30 mL의 새로 제조된 빙냉 용해(Lysis) 완충액(50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl₂(pH는 7.4로 조정됨) + 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))에 재현탁시킨다. 1분 동안 폴리트론(Polytron)으로 균질화시키고, 얼음 상에서 80%의 강도로 2분 동안 2회 초음파처리한다(바이브라셀(Vibracell) 초음파처리기). 이 제제를 500 g, 4℃에서 20분 동안 원심 분리하고, 펠렛을 분리하고, 상청액을 43,000 g, 4℃(19,000 rpm)에서 1시간 동안 원심 분리한다. 상기 펠렛을 12.5 mL의 용해 완충액 + 12.5 mL의 수크로스(20%)에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시킨다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford)법에 의해 측정하고, 사용시까지 분취량을 -80℃에 저장한다. 결합 연구를 위해, 60 mg의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))를 결합 완충액(50 mM 트라이스, 12O mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 10 mM MgCl₂) 중의 막의 분취량과 15분 동안 교반하면서 혼합시킨다. 이어서, 50 μL의 비드/막 혼합물을 96 웰 플레이트(well plate)의 각각의 웰에 가한 후, 50 μL의 4 nM 3H-바소프레신(아메리칸 래디오레이블 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))을 첨가한다. 전체 결합 측정의 경우에는 100 μL의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비특이적 결합 측정의 경우에는 100 μL의 8.4 mM 냉각된 바소프레신을 첨가하고, 화합물 검사의 경우에는 2%의 DMSO 중의 각각의 화합물의 계대 희석액 100 μL을 첨가한다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 1000 g에서 1분 동안 원심 분리하고, 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count)로 계수한다. 비특이적 결합 수를 각각의 웰에서 차감하고, 100%로 설정된 최대 특이 결합에 대해 데이터를 표준화한다. IC₅₀을 계산하기 위해 비선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 곡선을 피팅하고, 청-프루소프 방정식을 사용하여 Ki를 계산한다.

하기 대표적인 데이터는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 나타낸다.

[표 1]

약학 조성물

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 성분, 예를 들면 제제 형태로서 사용될 수 있다. 제제는, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 또한, 예를 들면 좌제의 형태로 직장으로 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 실시될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물유, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연유, 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

더욱이, 제제는 약학적으로 허용가능한 보조 성분, 예를 들어 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 제제는 또한 치료적으로 유용한 다른 성분을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 비활성 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명에서 제공되며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요한 경우, 하나 이상의 치료적으로 유용한 성분을 하나 이상의 치료 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 단계를 포함하는, 상기 약제의 제조 방법도 제공된다.

투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요구 조건에 맞추어져야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응량의 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 다를 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있으며, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 작용한다. 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:

실시예 A

하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.

[표 2]

제조 절차

1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화하였다.

2. 과립을 50℃에서 건조하였다.

3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시켰다.

4. 성분 5를 가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축하였다.

실시예 B-1

하기 성분의 캡슐을 제조하였다.

[표 3]

제조 절차

1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합하였다.

2. 성분 4 및 5를 가하고, 3분 동안 혼합하였다.

3. 적합한 캡슐에 채웠다.

구조식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 및 이어서 분쇄기 내에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 가하고, 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 채웠다.

실시예 B-2

하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.

[표 4]

[표 5]

제조 절차

화학식 I의 화합물을, 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.

실시예 C

하기 조성의 좌제를 제조하였다.

[표 6]

제조 절차

좌제용 물질을 유리 또는 강(steel) 용기 내에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 곧바로, 여기에 미분된 화학식 I의 화합물을 가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고, 냉각시켰다. 이어서, 좌제를 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.

실시예 D

하기 조성의 주사액을 제조하였다.

[표 7]

제조 절차

화학식 I의 화합물을, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 가하여, 부피를 1.0 mL로 조절하였다. 이 용액을 여과하고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.

실시예 E

하기 조성의 샤쉐(Sachet)를 제조하였다.

[표 8]

제조 절차

화학식 I의 화합물을 락토오스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.

실험 파트

하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.

구조식 III 의 티오락탐 중간체

7- 클로로 -3,5-다이하 이드로벤조 [e][1,4]옥사제핀-2(1H)-티온

a) 2- 브로모 -N-(4- 클로로 -2-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 아세트아마이드

0 내지 5℃에서, 다이클로로메탄(220 mL) 중의 (2-아미노-5-클로로페닐)메탄올(4.30 g, 27.3 mmol)의 혼합물에 2-브로모아세틸 브로마이드(6.06 g, 2.61 mL, 30.0 mmol)를 가했다. 5분 동안 교반하고, 이어서 2 M 탄산 나트륨 수용액(130 mL)을 약 10분 내에 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축하였다. 수성 잔사를 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 50 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(7.30 g, 96%)을 연회색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/e: 276 ([M+H]+).

b) 7- 클로로 -3,5- 다이하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀 -2(1H)-온

0 내지 5℃에서, 2-프로판올(129 mL) 중의 2-브로모-N-(4-클로로-2-(하이드록시메틸)페닐)아세트아마이드(3.60 g, 12.9 mmol)의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(3.77 g, 33.6 mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 이 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이어서 빙수(500 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 잔류수를 2회의 50 mL 분량의 톨루엔 증발에 의해 제거하여, 표제 화합물(2.34 g, 92%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 196 ([M-H]-).

c) 7- 클로로 -3,5- 다이하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀 -2(1H)- 티온

실온에서, 테트라하이드로퓨란(102 mL) 중의 7-클로로-3,5-다이하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(1H)-온(3.01 g, 15.2 mmol)의 현탁액에 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(3.45 g, 8.53 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 뜨거운 에탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물(1.96 g, 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 211.6 ([M-H]-).

구조식 IV 의 중간체

( RS )-4- 트라이플루오로메탄설폰일옥시 - 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에틸 에스터

-78℃에서, 테트라하이드로퓨란(580 mL) 중의 에틸-4-사이클로헥산온카복실레이트(25.0 g, 147 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란(154 mL, 154 mmol) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1M 용액을 가했다. 1시간 동안 교반하고, 이어서 테트라하이드로퓨란(80 mL) 중의 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(55.1 g, 154 mmol)의 용액을 가했다. 첨가가 완료된 후 30분 후에 냉각 욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1 M 황산 수소 나트륨 수용액(154 mL, 154 mmol)으로 켄칭하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다(40℃의 물 욕). 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(500 mL)와 0.5 M 수산화 나트륨 수용액(400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 400 mL 분량의 0.5 M 수산화 나트륨 수용액으로 2회, 200 mL 분량의 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 1회, 및 100 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(41.8 g, 94.2%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/e: 273 ([M-C₂H₅]^-).

구조식 VI 의 중간체

( RS )-4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -[1,3,2]다이옥사보롤란-2- 일 )-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터

1,4-다이옥산(30 mL) 중의 (RS)-4-트라이플루오로메탄설폰일옥시-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(3.0 g, 9.92 mmol), 칼륨 아세테이트(2.92 g, 29.8 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(3.78 g, 14.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.17 g, 0.30 mmol) 및 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물(0.22 g, 0.30 mmol)을 가하고, 이어서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(150 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 소정 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피로 처리하여, 표제 화합물(1.95 g, 70%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 281 ([M+H]⁺)

구조식 VII 의 중간체

칼륨 ( RS )-(4-( 에톡시카보닐 ) 사이클로헥스 -1-엔일) 트라이플루오로보레이트

아세톤(9 mL) 및 물(3 mL) 중의 (RS)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터(0.37 g, 1.32 mmol)의 용액에 칼륨 수소 다이플루오라이드(0.41 g, 5.28 mmol)를 가했다. 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 용매 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 따뜻한 아세토나이트릴(20 mL) 중에서 마쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축 건조하여, 표제 화합물(0.35 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

구조식 V의 4-아릴- 및 4- 헤테로아릴 - 사이클로헥스 -3- 엔카복실산 에스터 중간체

일반 절차 (I):

알코올(예컨대, 에탄올 또는 메탄올)(0.2 M) 중의 칼륨 (RS)-(4-(에톡시카보닐)사이클로헥스-1-엔일)트라이플루오로보레이트(1 당량), 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드(1.2 당량) 및 탄산 칼륨(3 당량)의 혼합물에 (1,3-다이아이소프로필이미다졸-2-일리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 클로라이드(0.02 당량)를 가했다. 이 혼합물을 환류 온도에서 1 내지 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 유기 용매(예컨대, 3급-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트) 중에서 마쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 V의 4-아릴- 또는 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

( RS )-4-(3-플루오로-피리딘-2- 일 )-사이클로헥스-3-엔 카복실산 에틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (I)에 따라 2-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 89%의 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 250 ([M+H]⁺).

구조식 XI 의 중간체

트랜스-4- 클로로카보닐 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

0 내지 5℃에서, 다이클로로메탄(30 mL) 중의 트랜스-1,4-사이클로헥산다이카복실산 모노메틸에스터(2.0 g, 11 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(1.1 mL, 13 mmol) 및 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드를 가했다. 냉각 욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 n-헥산(100 mL) 중에서 마쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(2.2 g, 정량적)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

구조식 XII 의 4- 아로일 - 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체

일반 절차 ( II ): 네기쉬(Negishi) 커플링

0 내지 5℃에서, 건조 테트라하이드로퓨란(0.2 M) 중의 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(1 당량)의 용액에 테트라하이드로퓨란(1.05 당량) 중의 2M 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액을 가했다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 테트라하이드로퓨란(1.0 M) 중의 아연 클로라이드(2 당량)(이는, 진공 중에서 용융시키고 이어서 아르곤 하에 냉각시킴으로써 미리 건조됨)의 용액을 그리냐르(Grignard) 중간체에 가했다. 1시간 동안 교반하고, 이어서 4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 가했다. 18 내지 24시간 후에, 이 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, 소정 분량의 유기 용매(예컨대, 3급-부틸 메틸 에터 또는 에틸 아세테이트)로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

트랜스-4-(2- 플루오로 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (II)에 따라 1-브로모-2-플루오로벤젠으로부터 32%의 수율로 무색 액체로서 수득하였다. MS m/e: 264 (M+)

구조식 XIII 의 옥심 중간체

일반 절차 ( III ): 옥심 형성

알코올(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)(0.1 내지 0.2 M) 중의 구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터(1 당량), 나트륨 아세테이트(2.4 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.4 당량)의 혼합물을 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 임의적으로 농축 건조하거나 직접 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터)와 2M 탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 XIII의 옥심 중간체를 수득하였다.

트랜스-4-{(2- 플루오로 - 페닐 )-[(E/Z)- 하이드록시이미노 ]- 메틸 }- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (III)에 따라 트랜스-4-(2-플루오로-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 98%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 280 ([M+H]⁺)

구조식 XIV 의 티오에터 중간체

일반 절차 ( IV ): 티오에터 형성

실온에서 비활성 기체 분위기 하에, 건조 테트라하이드로퓨란(0.3 M) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1 당량) 및 벤질 머캅탄(1.1 당량)의 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 여기에 테트라하이드로퓨란(0.3 M) 중의 구조식 XII의 4-아로일-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체(1 당량)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 16 내지 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터)와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 XIV의 티오에터 중간체를 수득하였다.

트랜스-4-(2- 벤질설판일 - 벤조일 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (IV)에 따라 트랜스-4-(2-플루오로-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 92%의 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 369 ([M+H]⁺)

구조식 XVI 의 중간체

트랜스-4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

0 내지 5℃에서, 테트라하이드로퓨란(540 mL) 중의 트랜스-4-(메톡시카보닐)사이클로헥산카복실산(10.0 g, 53.7 mmol)의 용액에 보란-다이메틸설파이드 착체(6.80 g, 80.6 mmol)를 가했다. 15분 후에 냉각 욕을 제거하고, 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올(17.2 g, 537 mmol)로 켄칭하고, 20분 동안 교반하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(300 mL) 중에서 마쇄하고, 데칼라이트의 패드 상에서 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL)와 1 M 수산화 나트륨 수용액(100 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 100 mL 분량의 물로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 mL 분량의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 50 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(8.75 g, 94.6%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용할 수 있다. MS m/e: 172 (M⁺)

구조식 XVII 의 중간체

트랜스-4-폼일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

-78℃에서, 건조 다이클로로메탄(400 mL) 중의 다이메틸설폭사이드(9.53 g, 122 mmol)의 용액에 옥살일 클로라이드(7.74 g, 61.0 mmol)를 천천히 가했다. 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 -50℃에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 다이클로로메탄(108 mL) 중의 트랜스-4-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(8.75 g, 50.8 mmol)의 용액을 -65℃에서 가했다. 30분 동안 교반하고, 이어서트라이에틸아민(25.7 g, 254 mmol)을 가했다. 첨가가 완료된 후 15분 후에 냉각 욕을 제거하였다. -10℃에서, 이 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액(152 mL, 152 mmol)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 250 mL 분량의 물로 1회 및 100 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(9.3 g, 정량적)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/e: 170 (M⁺)

구조식 XVIII 의 중간체

트랜스-(E/Z)-4-( 하이드록시이미노 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

0 내지 5℃에서, 메탄올(250 mL) 중의 트랜스-4-폼일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(8.65 g, 50.8 mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(12.5 g, 152 mmol)를 가하고, 후속적으로 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.6 g, 152 mmol)를 가했다. 첨가가 완료된 후 10분 후에 냉각 욕을 제거하고, 이 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(300 mL)와 0.5 M 수산화 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 150 mL 분량의 0.5 M 수산화 나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 mL 분량의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 150 mL 분량의 0.5 M 염산 수용액으로 1회 및 100 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(8.5 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/e: 185 (M⁺)

구조식 XIX 의 중간체

트랜스- 메틸 4-( 클로로(하이드록시이미노)메틸 ) 사이클로헥산카복실레이트

0 내지 5℃에서, N,N-다이메틸폼아마이드(135 mL) 중의 트랜스-(E/Z)-4-(하이드록시이미노-메틸)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(5.0 g, 27 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(3.78 g, 28.3 mmol)를 가했다. 냉각 욕을 제거하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이에틸 에터(250 mL)와 빙수 혼합물(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 200 mL 분량의 물로 2회 및 100 mL 분량의 염수로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 mL 분량의 다이에틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물(6.1 g, 정량적)을 무색 점성질 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

구조식 XX 의 중간체

트랜스-4-[2-( 다이메틸 - 하이드라조노 )- 사이클로헥산카보닐 ]- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

a) N' - 사이클로헥실리덴 -N,N-다이메 틸 -하이드라진

에탄올(20 mL) 중의 사이클로헥산온(2.00 g, 20.4 mmol) 및 N,N-다이메틸하이드라진(1.50 mL, 20.4 mmol)의 용액에 촉매량의 톨루엔-4-설폰산 일수화물을 가했다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류(60 내지 80℃, 5 mbar)로 정제하여, 표제 화합물(2.50 g, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 141 ([M+H]⁺)

b) 트랜스-( RS )-4-[2-( 다이메틸 - 하이드라조노 )- 사이클로헥산카보닐 ]- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

0 내지 5℃에서, 건조 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 N,N-다이아이소프로필아민(1.59 mL, 11.2 mmol)의 용액에 n-헥산(7.00 mL, 11.2 mmol) 중의 1.6 M n-부틸 리튬을 가했다. 15분 후에 N'-사이클로헥실리덴-N,N-다이메틸-하이드라진(1.50 g, 10.7 mmol)을 가하고, 이어서 90분 동안 교반하였다. -65℃에서, 생성 용액을 건조 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.19 g, 10.7 mmol)의 용액에 캐뉼러로 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 20시간 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, -5℃에서 아세트산(0.65 mL, 11 mmol)을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)와 포화된 암모늄 클로라이드 용액(100 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 50 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, 60%의 순도를 갖는 표제 화합물(0.98 g, 30%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 309 ([M+H]⁺)

구조식 XXI 의 4- 알킬카보닐 - 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체

트랜스-4- 사이클로펜탄카보닐 - 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드(다이에틸 에터 중의 2 M, 6.4 mL, 12.9 mmol)의 용액에 건조 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 아연 클로라이드(2.9 g, 21.5 mmol)(이는, 진공 중에서 용융시키고 이어서 아르곤 하에 냉각시킴으로써 미리 건조됨)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.25 g, 2 mol%) 및 후속적으로 트랜스-4-클로로카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(2.20 g, 10.7 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(200 mL)로 희석하고, 50 mL 분량의 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 1회 및 30 mL 분량의 1 M 수산화 나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.36 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 239 ([M+H]⁺)

구조식 VIII 의 4-치환된 사이클로헥산카복실산 에스터 중간체

일반 절차 (V): 챠콜 상의 팔라듐-촉진된 수소화

유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔)(0.1 M) 중의 구조식 V의 4-헤테로아릴-사이클로헥스-3-엔카복실산 에스터 중간체 및 임의적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민(1 당량))의 용액을 아르곤으로 퍼지하였다. 활성화된 챠콜 상의 10% 팔라듐(0.05 당량)을 가하고, 이어서 이 플라스크를 수소로 채웠다. 이 반응 혼합물을 실온에서 수소(1 bar) 분위기 하에 20 내지 72시간 동안 교반하였다. 데칼라이트(등록상표) 상에서 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 소정 분량의 물로 1회 세척하였다. 수성 층을 소정 분량의 에틸 아세테이트로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하여, 구조식 VIII의 조질 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체의 시스/트랜스 혼합물을 수득하였으며, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.

일반 절차 ( VI ): 에피머화

에탄올 중의 구조식 VIII의 시스/트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체와 나트륨 에틸레이트(3-6 당량)의 혼합물을 20 내지 72시간 동안 가열 환류시켰다. 이러한 반응 조건 하에, 구조식 VIII-b의 생성 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체에서 구조식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체로의 비누화가 일어날 수 있다. 이러한 구조식 IX-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체는, 상기 혼합물을 0 내지 5℃로 순차적 냉각시키고, 진한 황산(7 내지 9 당량)을 가하고, 이 혼합물을 1 내지 2시간 가열 환류시킴으로써, 구조식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체로 다시 전환시킬 수 있다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터)와 2M 탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 VIII-b의 트랜스-4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

일반 절차 ( VII ): 아릴아이속사졸 형성

0℃에서, 테트라하이드로퓨란(0.1 내지 0.2 M) 중의 구조식 XV의 옥심 중간체(1 당량)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.3 당량)를 가했다. 첨가가 완료된 후 15분 후에 냉각 욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터)와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 XVI의 4-아릴아이속사졸-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

일반 절차 ( VIII ): 아릴아이소티아졸 형성

0℃에서, 다이클로로메탄(0.1 M) 중의 구조식 XIII의 티오에터 중간체(1 당량)의 용액에 설퓨릴 클로라이드(1.05 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 테트라하이드로퓨란(0.1 M)에 재용해시키고, 이어서 실온에서 2M 에탄올성 암모니아 용액(10 당량)을 가하고, 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터)와 포화된 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 1회 또는 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 구조식 XIV의 4-아릴아이소티아졸-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

시스 /트랜스-4-(3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (V)에 따라 (RS)-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥스-3-엔카복실산 에틸 에스터로부터 97%의 수율로 무색 액체로서 수득하였다. MS m/e: 252 ([M+H]⁺)

트랜스-4-(3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (VI)에 따라 시스/트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 정량적 수율로 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 252 ([M+H]⁺)

트랜스-4- 벤조[d]아이속사졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (VII)에 따라 트랜스-4-{(2-플루오로-페닐)-[(E/Z)-하이드록시이미노]-메틸}-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 71%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 260 ([M+H]⁺)

트랜스-4- 벤조[d]아이소티아졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

표제 화합물을 일반 절차 (VIII)에 따라 트랜스-4-(2-벤질설판일-벤조일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 72%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 276 ([M+H]+)

트랜스-4-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

0 내지 5℃에서, 다이클로로메탄(134 mL) 중의 트랜스-메틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(5.90 g, 26.9 mmol) 및 아이소프로펜일 아세테이트(53.8 g, 537 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.44 g, 53.7 mmol)을 가했다. 첨가가 완료된 후 15분 후에 냉각 욕을 제거하고, 이 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(250 mL)와 0.1 M 염산 수용액(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 100 mL 분량의 0.1 M 염산 수용액으로 1회 세척하였다. 합친 수성 층을 150 mL 분량의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 200 mL 분량의 2 M 탄산 나트륨으로 1회 및 100 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(3.00 g, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 224 ([M+H]⁺)

트랜스-4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[c]아이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

메탄올(15 mL) 중의 트랜스-4-[2-(다이메틸-하이드라조노)-사이클로헥산카보닐]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(0.95 g, 3.1 mmol), 나트륨 아세테이트(0.28 g, 3.4 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.24 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 mL 분량의 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사(0.88 g)를 톨루엔(15 mL)에 용해시켰다. 여기에 촉매량의 톨루엔-4-설폰산 일수화물을 가한 후, 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, ¹³C-NMR에 따라 약 90%의 위치 이성질체 순도를 갖는 표제 화합물(0.58 g, 72%)을 수득하였다. MS m/e: 264 ([M+H]⁺)

트랜스-4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

0 내지 5℃에서, 다이클로로메탄(55 mL) 중의 트랜스-메틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트(2.46 g, 11.2 mmol) 및 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(2.77 g, 22.4 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(3.10 mL, 22.4 mmol)을 가했다. 첨가가 완료된 후 15분 후에 냉각 욕을 제거하였다. 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 1 M 염화 수소 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다.

0 내지 5℃에서, 잔사인 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터와 트랜스-(E/Z)-4-(하이드록시이미노-메틸)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터)의 혼합물의 N,N-다이메틸폼아마이드(33 mL) 중의 용액에 N-클로로석신이미드(1.59 g, 11.9 mmol)를 가했다. 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(150 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 50 mL 분량의 물로 2회 및 30 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 트랜스-메틸 4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)사이클로헥산카복실레이트 및 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 수득하였다.

0 내지 5℃에서, 다이클로로메탄(55 mL) 중의 이렇게 수득된 혼합물 및 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(2.77 g, 22.4 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(3.10 mL, 22.4 mmol)을 가했다. 15분 후에 냉각 욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 1 M 염화 수소 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시-크로마토그래피로 처리하여, 표제 화합물(1.56 g, 59%)을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS m/e: 225 ([M+H]⁺)

트랜스-4-( 사이클로펜틸 - 다이플루오로 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 메틸 에스터

건조 톨루엔(2 mL) 중의 트랜스-4-사이클로펜탄카보닐-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(1.0 g, 4.2 mmol) 및 DAST(1.1 mL, 8.4 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새도록(16시간) 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 수용액(50 mL)과 3급-부틸 메틸 에터(100 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 100 mL 분량의 3급-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.13 g, 12%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 261 (M⁺)

구조식 IX 의 4-치환된 사이클로헥산카복실산 중간체

트랜스-4- 벤조[d]아이속사졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산

1,4-다이옥산(261 mL) 중의 트랜스-4-벤조[d]아이속사졸-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(6.77 g, 26.1 mmol) 및 2 M 수산화 나트륨 수용액(131 mL, 261 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음(120 g)을 가하여 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산(21.8 mL, 261 mmol)으로 산성화시켰다. 이 반응 혼합물을 150 mL 분량의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 50 mL 분량의 염수로 1회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 이 조질 산을 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물(4.09 g, 64%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/e: 246 ([M+H]+).

시스 /트랜스-4- 아이소부틸 - 사이클로헥산카복실산( 15:85)

a) 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산(7:3)

아세트산(56 mL) 중의 4-아이소부틸벤조산(1.0 g, 5.6 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼지하였다. 백금(IV) 옥사이드(0.38 g, 1.7 mmol)를 가한 후, 이 반응 플라스크에 수소 기체를 채웠다. 이 반응 혼합물을 수소 기체의 분위기 하에 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 이 플라스크를 아르곤으로 퍼지하고, 데칼라이트 상에서 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축 건조하여, 표제 화합물을 (7:3) 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다. MS m/e: 183 ([M-H]^-)

b) 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(7:3)

메탄올(54 mL) 중의 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산(7:3)(1.0 g, 5.4mmol)의 용액에 촉매량의 황산(2 방울)을 가했다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에터(100 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축 건조하여, 표제 화합물((7:3) 시스/트랜스 혼합물)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 198 (M⁺)

c) 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산(15:85)

아르곤 하에 건조하고 냉각시킨 2구 환저 플라스크에 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(7:3)(0.5 g, 2.5 mmol), 건조 톨루엔(10 mL) 및 나트륨 메톡사이드(0.41 g, 7.6 mmol)를 넣었다. 이 반응 혼합물을 96시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터(100 mL)로 희석하고, 빙냉 염산 수용액(pH 1)으로 세척하였다. 수성 층을 50 mL 분량의 3급-부틸 메틸 에터로 1회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 (15 : 85) 시스/트랜스 혼합물로서 수득하였다. MS m/e: 183 ([M-H]^-)

구조식 II 의 하이드라자이드 중간체

일반 절차 ( IX ): 산으로부터 하이드라자이드 형성

0℃에서 테트라하이드로퓨란(0.2 M) 중의 구조식 IX의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 중간체(1 당량) 및 트라이에틸아민(1.05 당량)의 용액에 에틸 클로로포메이트(1.05 당량)를 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 염을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 메탄올(0.2 M) 중의 하이드라진 수화물(2 당량)의 차가운 용액에 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄)와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 2회 또는 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 구조식 II의 하이드라자이드 중간체를 수득하였으며, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

일반 절차 (X): 에스터로부터 하이드라자이드 형성

n-부탄올(0.2 내지 1 M) 중의 구조식 VIII의 4-헤테로아릴-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체(1 당량) 및 하이드라진 수화물(2 내지 6 당량)의 혼합물을 16 내지 72시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄)와 물 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 소정 분량의 유기 용매로 2회 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 구조식 II의 하이드라자이드 중간체를 수득하였으며, 이는 일반적으로 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용된다.

하이드라자이드 1

트랜스-4-(3- 플루오로 -피리딘-2-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반 절차 (X)에 따라 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 정량적 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 238 ([M+H]⁺)

하이드라자이드 2

트랜스-4- 벤조[d]아이속사졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반 절차 (IX)에 따라 트랜스-4-벤조[d]아이속사졸-3-일-사이클로헥산카복실산으로부터 78%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 260 ([M+H]+)

하이드라자이드 3

트랜스-4- 벤조[d]아이소티아졸 -3-일- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반 절차 (X)에 따라 트랜스-4-벤조[d]아이소티아졸-3-일-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 62%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 275 (M⁺)

하이드라자이드 4

트랜스-4-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반 절차 (X)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 91%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 224 ([M+H]⁺)

하이드라자이드 5

트랜스-4-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반 절차 (X)에 따라 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 60%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 225 ([M+H]⁺)

하이드라자이드 6

트랜스-4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조[c]아이속사졸 -3-일)- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

및

하이드라자이드 7

트랜스-4-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3-일) 사이클로헥산카브하이드라자이드

트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 및 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)사이클로헥산카브하이드라자이드를 일반 절차 (X)에 따라 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 혼합물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/e: 263, 264 ([M+H]⁺)

하이드라자이드 8

트랜스-4-( 사이클로펜틸 - 다이플루오로 - 메틸 )- 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반 절차 (X)에 따라 트랜스-4-(사이클로펜틸-다이플루오로-메틸)-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터로부터 88%의 수율로 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 261 ([M+H]⁺)

하이드라자이드 9

시스 /트랜스-4- 아이소부틸 - 사이클로헥산카복실산 하이드라자이드( 15:85)

표제 화합물을 일반 절차 (IX)에 따라 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산 (15:85)으로부터 97%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 199 ([M+H]+)

[실시예]

일반 절차 ( XI ): 하이드라자이드 및 티오락탐의 트라이아졸로의 축합

n-부탄올(0.1 내지 0.2 M) 중의 구조식 II의 하이드라자이드 유도체(1 내지 1.5 당량) 및 구조식 III의 티오락탐(1 당량)의 혼합물을 16 내지 72시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시-크로마토그래피로 정제하여, 화학식 I의 화합물을 수득하였다.

실시예 1

8- 클로로 -1-[4-(3-플루오로-피리딘-2- 일 )- 사이클로헥실 ]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자- 벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반 절차 (XI)에 따라 75%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

티오락탐: 7-클로로-3,5-다이하이드로벤조[e][1,4]옥사제핀-2(1H)-티온

MS m/e: 399 ([M+H]⁺)

실시예 2

1-(4- 벤조 [d]아이속사졸-3- 일 - 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자- 벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반 절차 (XI)에 따라 82%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-벤조[d]아이속사졸-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 421 ([M+H]⁺)

실시예 3

1-(4- 벤조 [d]아이소티아졸-3- 일 - 사이클로헥실 )-8- 클로로 -4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자- 벤조[e]아줄렌

하이드라자이드: 트랜스-4-벤조[d]아이소티아졸-3-일-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 437 ([M+H]⁺)

실시예 4

8- 클로로 -1-[4-(5-메틸-아이속사졸-3- 일 )- 사이클로헥실 ]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자- 벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반 절차 (XI)에 따라 41%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 385 ([M+H]⁺)

실시예 5

8- 클로로 -1-[4-(4,5,6,7-테트라 하이드로 - 벤조 [c]아이속사졸-3- 일 )- 사이클로헥실 ]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b- 트라이아자 - 벤조[e]아줄렌

실시예 6

8- 클로로 -1-[4-(4,5,6,7-테트라 하이드로 -1H-인다졸-3- 일 )- 사이클로헥실 ]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b- 트라이아자 - 벤조[e]아줄렌

트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌 및 트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌을 일반 절차 (XI)에 따라 크로마토그래피 정제 후에 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드 및 트랜스-4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)사이클로헥산카브하이드라자이드의 혼합물

트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌을 25%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/e: 425 ([M+H]⁺)

트랜스-8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌을 11%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.

MS m/e: 424 ([M+H]⁺)

실시예 7

8- 클로로 -1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3- 일 )- 사이클로헥실 ]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b- 트라이아자 - 벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반 절차 (XI)에 따라 18%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 386 ([M+H]⁺)

실시예 8

8- 클로로 -1-[4-( 사이클로펜틸 - 다이플루오로 - 메틸 )- 사이클로헥실 ]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b- 트라이아자 - 벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반 절차 (XI)에 따라 25%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-(사이클로펜틸-다이플루오로-메틸)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 422 ([M+H]⁺)

실시예 9

8- 클로로 -1-(4-아이소부틸- 사이클로헥실 )-4H,6H-5-옥사-2,3,10b- 트라이아자 - 벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반 절차 (XI)에 따라 42%의 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.

하이드라자이드: 시스/트랜스-4-아이소부틸-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(15:85)

MS m/e: 360 ([M+H]⁺)

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 할로겐이고,
R²는,
i) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴;
ii) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴;
iii) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, 할로겐-C₁ _-6-알킬, 할로겐-C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬 및 하이드록시-C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C₃ _-7-사이클로알킬; 및
iv) 비치환되거나, 개별적으로 OH, 할로겐, 시아노, C₃ _-7-사이클로알킬, C₁ _-6-알콕시 및 할로겐-C₁ _-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C₁ _-6-알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서,
R¹이 클로로인, 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R²가, 비치환된 헤테로아릴, 할로겐 또는 C₁ _-6-알킬로 치환된 헤테로아릴, 비치환된 C₁ _-6-알킬, 및 할로겐과 C₃ _-7-사이클로알킬로 치환된 C₁ _-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R²가, 3-플루오로-피리딘일, 4-벤조[d]아이소티아졸일, 5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸일, 5-메틸-아이속사졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일, 아이소부틸, 사이클로펜틸-다이플루오로-메틸 및 4-벤조[d]아이속사졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
8-클로로-1-[4-(3-플루오로-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
1-(4-벤조[d]아이소티아졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
8-클로로-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
8-클로로-1-[4-(5-메틸-아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[c]아이속사졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
8-클로로-1-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
8-클로로-1-(4-아이소부틸-사이클로헥실)-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌,
8-클로로-1-[4-(사이클로펜틸-다이플루오로-메틸)-사이클로헥실]-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌, 및
1-(4-벤조[d]아이속사졸-3-일-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, R¹ 및 R²는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 6 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
V1a 수용체 길항작용과 관련된 질환 또는 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 성분을 포함하는 약학 조성물.
월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능 장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 신장 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 및 공격 행동의 증상에 말초적으로 및 중추적으로 작용하는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 이용 방법.
본원에 전술된 발명.