CN102858776A - 作为血管升压素V1a受体拮抗剂的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的治疗剂。

Description

作为血管升压素V1a受体拮抗剂的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁
发明背景
血管升压素是9氨基酸肽，其主要由下丘脑的室旁核产生。在外周中，血管升压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。
已知三种血管升压素受体，所有都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006).Am J Physiol Renal Physiol.291，F257-70，″Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor andaquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus″)。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008).JNeuroendocrinol.20，858-65，″Brain oxytocin：a key regulator of emotionaland social behaviors in both females and males″)。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等(2002).Eur J Neurosci.1 5，384-8.，″Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies inrats″)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003).Arch Gen Psychiatry.60，789-96，″Life Event Dimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction of Onsets of MajorDepression and Generalized Anxiety″)以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998).Br J Psychiatry Suppl.24-8，″Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood andaddictive disorders″)。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等(2004).Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin V1a receptor knockout mice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf等(1995).Regul Pept.59，229-39.，″V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-relatedbehavior in rats″)。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006).11，488-94，″Association between the argininevasopressin 1a receptor(AVPR1a)gene and autism in a family-based study：mediation by socialization skills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″The effects of vasopressin on human facial responses related to socialcommunication″)，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987).Biol Psychiatry.22，453-62，″Antipsychotic drugs and plasmavasopressin in normals and acute schizophrenic patients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992).Arch Gen Psychiatry.49，9-20，″Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive-compulsive disorder″)中升高。
V1a受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心血管作用(Michelini和Morris(1999).Ann N Y Acad Sci.897，198-211，″Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses toexercise″)。在外周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等(2002).Eur JPharmacol.449，135-41，″Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats″)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。
血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000).Bjog.107，614-9，″Effect of SR49059，an orally active V1avasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhea″)。V1a受体拮抗作用也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等(2008).Br JPharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253，″Pharmacological profiling  ofneuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle invitro″)。在最近的研究中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008).Br J Pharmacol.155，118-26，″Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues aremediated by vasopressin V(1A)receptors and not oxytocin receptors″)。
发明领域
本发明涉及杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗剂，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
发明概述
本发明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
尤其是，本发明涉及式I的化合物
Figure BDA00002277984000031
其中R1，R2和R3如本文中所述。
发明详述
本发明提供这样的化合物，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗剂。本发明的进一步目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期选择性提供对引起如上讨论的不希望的脱靶相关副作用的低可能性。
这样的V1a拮抗剂用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。关于本发明的具体适应症是治疗焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
V1a活性可以如实验部分所述进行检测。
本说明书中使用的一般术语的以下定义不管所讨论术语是单独还是组合出现都适用。
如本文中使用的，术语″C1-6烷基″，单独或与其他基团组合，代表直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(iso-丁基)，2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)等。特别的烷基是具有1至4个碳原子的基团。更特别的是甲基，乙基和异丙基。
术语“C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示基团-O-R’，其中R’是如上定义的C1-6烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。特别的烷氧基是具有1至4个碳原子的基团。最特别是甲氧基。
术语″6元杂芳基环″，单独或与其他基团组合，是指具有单个6元环且含有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的单环芳族基团。特别的单个6元杂芳基环具有1或2个N。实例包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻嗪基，
Figure BDA00002277984000041
嗪基等。特别的单个6元环是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基和哒嗪基。具体的″6元杂芳基环″经由碳原子与环己基-部分连接。实例是吡啶-2-基，吡啶-3-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，哒嗪-2-基和哒嗪-3-基。
术语“环烷基”是指3至8元碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。特别是具有3，4，5或6元碳环的环烷基。具体是环丁基。
术语“杂环基”是指含有至少一个杂原子如N、O或S的3至7元杂环，N原子的数目为0，1，2或3，而O和S原子的数目各自为0，1或2。杂环基的实例包括吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡啶基，四氢吡咯基(tetrahydropyryl)，氮杂环丁烷基，噻唑烷基，
Figure BDA00002277984000051
唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧氮杂环庚烷基等。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“羟基”表示基团-OH。
术语“氧代”表示基团＝O。
术语“Boc”表示基团-C(O)OC(CH3)3。
术语“S(O)2-C1-6-烷基”是指经由-S(O)2-连接的如本文所定义的“C1-6-烷基”。
术语“C(O)-C1-6-烷基”是指经由-C(＝O)-连接的如本文所定义的“C1-6-烷基”。
术语“C(O)O-C1-6-烷基”是指经由-C(＝O)O-连接的如本文所定义的“C1-6-烷基”。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。特别的卤素是F和Cl。特别是Cl。
术语“卤素-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素取代的如上所定义的C1-6烷基，尤其是被一个或多个F取代的如上所定义的C1-6烷基(即，氟-C1-6烷基)，例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CF2CHF2等。特别是CF3。
术语“羟基-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个羟基取代的如上所定义的C1-6烷基，例如以下基团：-CH2OH，-CH2CH2OH等。特别是-CH2CH2OH。
术语“卤素-C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个如上定义的卤素取代的如上定义的C1-6烷氧基，尤其是被一个或多个F取代的如上定义的C1-6烷氧基(即，氟-C1-6烷氧基)，例如以下基团：CF3-CH2-O-。
术语″药用盐″是指适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性反应等的盐。与无机和有机酸的合适盐的实例是但不限于盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐等。特别是盐酸盐和甲酸盐。具体的“药用盐”是单盐酸盐、二盐酸盐和甲酸盐。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。特别地它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。
术语“抑制剂”表示这样的化合物，其竞争、减少或阻止特定配体和特定受体的结合，或者其减少或防止特定蛋白的功能的抑制。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示对于体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以用对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高值指示指数规律的更大效能。IC50值不是一个绝对值，而是依赖于采用的实验条件例如浓度。IC50值可以利用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定来测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射配体)存在下特定抑制剂占据50％的受体的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。
当提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所描述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果有任何的话，优选的，更优选的和最优选的定义。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种以上的试剂以产生指定和/或期望的产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合导致，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和/或期望的产物。
术语“芳族的”表示如文献，尤其是在IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，2nd，A.D.McNaught & A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中定义的芳香性的常规概念。
术语“药用赋形剂”表示在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且是无毒的任何成分，如崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、涨度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂和润滑剂。
“治疗有效量”是指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长受治疗对象的存活的量。
下表列出了本申请文件中使用的缩写。
Figure BDA00002277984000071
Figure BDA00002277984000081
表1：缩写
本发明还提供药物组合物、使用前述化合物的方法、以及制备前述化合物的方法。
尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在没有偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化并且可以进行等同替代。另外，可以进行许多更改以使特定情形、材料、物质的组成、过程、一个或多个工艺步骤适合本发明的目的精神和范围。所有这样的更改意为在所附权利要求的范围内。所有单独的实施方式可以进行组合。
式I的化合物可以包含不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括单个立体异构体中的每一种及其混合物，即它们的单个光学异构体及其混合物。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
这尤其应用于式I化合物的杂芳基-头基(HG)，即
其中至少碳原子1和4是不对称碳原子并且R3可以进一步包含不对称碳原子。应理解，本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。
尤其，这些头基HG是
Figure BDA00002277984000101
还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方式可以彼此进行组合。
详细地，本发明涉及式I的化合物
Figure BDA00002277984000102
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
vii)S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，或Ri和Rii与它们连接的氮一起形成含有一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中
r是1，2或3，
Riii和Riv各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，或Riii和Riv与它们连接的氮一起形成含有一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，和
ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中
s是1，2或3，
Rv和Rvi各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，或Rv和Rvi与它们连接的氮一起形成含有一个或两个单独地选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2是卤素；并且
R3是6元杂芳基环，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和羟基-C1-6-烷基；
或其药用盐.
本发明的某一实施方式提供了式Ia的化合物，
Figure BDA00002277984000121
其中R1，R2和R3与本文所述相同。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-2个单独选自由卤素和C1-6-烷氧基组成的组中的取代基取代，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-2个OH取代，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的；
vi)未取代的环烷基，
vii)S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中q是0，
Ri和Rii各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，
viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中r是2，
Riii和Riv各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，和
ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中s是1，
Rv和Rvi各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-2个单独选自由卤素和C1-6-烷氧基组成的组中的取代基取代，和
iii)未取代的环烷基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲基，乙基，异丙基，2，2-二氟乙基，2-甲氧基-乙基和环丁基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：Boc，H，甲基，乙基，异丙基，环丁基，2，2-二氟乙基，2-甲氧基乙基，2-甲氨基乙基，1-氧代-乙基，1-氧代-2-羟基-乙基，1-氧代-2-二甲氨基-乙基，甲磺酰基和N，N-二甲基磺酰氨基(dimethysulfonamidyl)。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是Boc。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是H。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是-C1-6-烷基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是甲基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是异丙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是环烷基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是环丁基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是-C1-6-烷基，其被2个卤素取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是2，2-二氟乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是-C1-6-烷基，其被C1-6-烷氧基取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是2-甲氧基乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是-(CH2)r-NRiiiRiv，其中r是2，并且Riii和Riv各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是2-甲氨基乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-2个OH取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是1-氧代-乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是1-氧代-2-羟基-乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中s是1，并且Rv和Rvi各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是1-氧代-2-二甲氨基-乙基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是S(O)2-C1-6-烷基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是甲磺酰基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中q是0，并且Ri和Rii各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R1是N，N-二甲基磺酰氨基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R2是氯。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R2是氟。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：
i)吡啶基，其是未取代的或被1-2个单独选自由卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组中的取代基取代，
ii)吡嗪基，其是未取代的或被1-个C1-6-烷基取代，
iii)未取代的哒嗪基，和
iv)嘧啶基，其是未取代的或被1-2个C1-6-烷基取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是
i)吡啶基，其是未取代的或被1-2个单独选自由卤素和C1-6-烷基组成的组中的取代基取代，或
ii)未取代的吡嗪基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基，6-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，6-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是吡啶基，其是未取代的或被1-2个单独选自由卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组中的取代基取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-甲基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-乙基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-异丙基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-甲氧基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是3-氯-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-氯-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-氟-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是5-氟-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是4-氯-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是3-氟-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是3，5-二氟-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是吡啶-3-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是2-氯-吡啶-3-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是吡嗪基，其是未取代的或被1-2个C1-6-烷基取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是6-甲基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是-甲基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是3，6-二甲基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是哒嗪基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是哒嗪-3-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是嘧啶基，其是未取代的或被1-2个C1-6-烷基取代。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是嘧啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是4，6-二甲基-嘧啶-2-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3是2-甲基-嘧啶-4-基。
本发明的某一实施方式提供了式I的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，6-乙基-吡啶-2-基，6-异丙基-吡啶-2-基，6-甲氧基-吡啶-2-基，6-氯-吡啶-2-基，6-氟-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，4-氯-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基，吡啶-3-基，2-氯-吡啶-3-基，2-氟-吡啶-3-基，嘧啶-2-基，4，6-二甲基-嘧啶-2-基，2-甲基-嘧啶-4-基，吡嗪-2-基，6-甲基-吡嗪-2-基，3-甲基-吡嗪-2-基，3，6-二甲基-吡嗪-2-基和哒嗪-3-基。
根据本发明的化合物的实施例在实验部分和下表中显示。
Figure BDA00002277984000181
Figure BDA00002277984000191
Figure BDA00002277984000211
Figure BDA00002277984000221
Figure BDA00002277984000231
Figure BDA00002277984000241
Figure BDA00002277984000251
Figure BDA00002277984000261
Figure BDA00002277984000271
表2：所选实施例的结构
本发明的具体化合物在实施例中显示。本发明的某一实施方式涉及选自由下列各项组成的组中的化合物：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
1-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-基)乙酮，
1-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000282
-5(6H)-基)-2-羟基乙酮，
1-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000283
-5(6H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮甲酸盐，
2-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000284
-5(6H)-基)-N-甲基乙胺，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-((1S，4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000291
顺式-8-氯-1-((1S，4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000292
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000293
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000295
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000296
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000297
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(甲磺酰基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840002910
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840002911
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-N，N-二甲基-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840002912
-5(6H)-磺酰胺，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840002913
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000302
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000303
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000304
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000321
反式-8-氯-5-环丁基-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000322
反式-8-氯-5-乙基-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000323
反式-8-氯-5-甲基-1-((1R，4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000324
反式-8-氯-5-甲基-1-((1R，4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000325
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氟-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氟-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000332
反式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000333
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000334
-5(6H)甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-4H-苯并[e[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000335
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000337
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000338
-5(6H)-甲酸叔丁酯，和
反式-8-氟-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000339
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
或其药用盐。
本发明的某一实施方式涉及选自由下列各项组成的组中的化合物：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000352
反式-8-氯-1-(4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000353
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-(4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000354
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-(4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000356
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000357
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000358
反式-8-氯-5-环丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000362
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
2-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000364
-5(6H)-基)-N-甲基乙胺，
1-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000365
-5(6H)-基)乙酮，
1-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000366
-5(6H)-基)-2-羟基乙酮，
1-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000367
-5(6H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮，
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(甲磺酰基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000368
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-N，N-二甲基-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000369
-5(6H)-磺酰胺，
反式-8-氟-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氟-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840003611
反式-8-氟-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840003612
顺式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840003613
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840003614
顺式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA000022779840003615
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000371
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000372
反式-8-氯-1-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000373
反式-8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000374
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000375
反式-8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000376
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000381
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000383
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000384
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000385
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000386
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
或其药用盐。
本发明的某一实施方式涉及选自由下列各项组成的组中化合物：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*2HCl，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000391
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000401
反式-8-氯-5-环丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000402
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000403
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000404
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁.
本发明的某一实施方式涉及选自由下列各项组成的组中化合物：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*2HCl，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000411
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-5-环丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000413
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000414
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000415
和
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
本发明的某一实施方式是可通过如本文中描述的方法得到的这些实施方式中任一个描述的化合物。
本发明的某一实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物，这些化合物通过如本文中描述的方法获得。
本发明的某一实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物，用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物，用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
本发明的某一实施方式是药物组合物，所述药物组合物包含这些实施方式中任一个描述的化合物。
本发明的某一实施方式是药物组合物，所述药物组合物包含这些实施方式中任一个描述的化合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
本发明的某一实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物用于制备药物的用途。
本发明的某一实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
本发明的某一实施方式是这些实施方式中任一个描述的化合物的用途，用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为.
本发明的某一实施方式是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药这些实施方式中任一个定义的化合物。
在某一实施方式中，本发明的式I的化合物可以根据以下方法制备，所述方法包括以下步骤：使式II的化合物
Figure BDA00002277984000421
与式III的化合物反应，
Figure BDA00002277984000422
以获得式I的化合物，其中R1，R2和R3如以上对式I所定义。
用以下通用方案和程序A至G更详细描述所述方法。
方案1：通用方案A
式I的化合物可以通过式II的酰肼和式III的硫代内酰胺的热缩合而制备。式II化合物的合成在下文的通用方案D-G中概述。式III的化合物可以依照如下文描述的通用方案C中所述的程序进行制备。通用方案A在下文利用通用程序X进一步说明。
Figure BDA00002277984000432
方案2：通用方案B
其中R1不同于H的式I的化合物可以根据本领域已知的方法自式I-2的化合物(式I的化合物，其中R1是H)制备，例如通过用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电试剂R1-LG(其中LG是离去基团如卤素或磺酰基)处理式I-2的化合物，该亲电试剂可商购获得或根据本领域熟知的方法和原料容易地制备。备选地，式I的化合物可以通过用酮或醛以及合适的还原剂如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠依次处理式I-2的化合物而经由还原烷基化获得。备选地，其中R1是酰基的式I的化合物可以通过偶联式I-2的胺与羧酸而制备。本领域已知的常用试剂和方案可以用来实现酰胺偶联。式I-2的化合物可以通过使用本领域已知的方法断裂式I化合物的取代基R1而获得。式I-2的化合物通过用酸在合适溶剂中如甲磺酸在二氯甲烷或四氢呋喃中或盐酸在甲醇中处理式I-1的化合物(式I的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)，而作为盐或在碱性水加工之后作为游离碱方便地获得。通用方案B在下文利用通用程序XI和XII进一步说明。
Figure BDA00002277984000441
方案3：通用方案C
式III-1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)可以如下获得：式a的2-硝基苯甲醇向式b的苄基氯(benylic chloride)的转化可以在有机叔胺碱存在下通过氯化试剂如亚硫酰二氯实现。式b的化合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱存在下的烷基化和所得式c的化合物利用二碳酸二叔丁酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶的N-保护得到式d的化合物。硝基可以通过在已用卤化锌如溴化锌预处理的碳负载钯或铂上的氢化被选择性地还原，从而得到式e的苯胺中间体。环化为式f的内酰胺通过用合适的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理式e的化合物而实现。式III-1的硫代内酰胺通过用拉韦松试剂或五硫化二磷在高温下处理式f的化合物而获得。
Figure BDA00002277984000451
方案4：通用方案D
式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以如下在Suzuki反应的条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和杂芳基硼酸、杂芳基硼酸酯或杂芳基三氟硼酸盐制备：在合适的有机溶剂如1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或者乙酸钯(II)和双膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)合钯(0)存在下和碱如磷酸或碳酸的碱金属盐(其以纯的或水溶液形式使用)存在下，在室温至回流的反应温度下。备选地，式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以如下在Negishi反应的条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和卤化杂芳基锌制备：在合适的有机溶剂如四氢呋喃和Pd(PPh)3中，在室温至回流的反应温度下。备选地，式V的化合物可以在碱如碳酸钾和合适的钯催化剂如(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)存在下，在合适的溶剂如醇中，在回流下，通过偶联式VII的三氟硼酸钾盐与杂芳基卤R3-X而制备。式VII的三氟硼酸钾盐可以通过在室温下，在丙酮和水的混合物中，用二氟化氢钾处理式VI的(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸酯而制备。式VI的化合物可以通过在合适的碱如乙酸钾和合适的钯催化剂如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的1∶1混合物存在下，在合适的溶剂如1，4-二
Figure BDA00002277984000462
烷中，在90℃下，偶联式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼而获得。式V的化合物可以备选地在Suzuki反应的条件下，在合适的有机溶剂如1，4-二
Figure BDA00002277984000463
烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或乙酸钯(II)和二膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)钯(0)存在下，在碱如磷酸或碳酸的碱金属盐(其以纯的或作为水溶液使用)存在下，在室温和回流之间的反应温度下，从式VI的化合物和杂芳基卤R3-X制备。通用方案D在下文利用通用程序I至III进一步说明。
Figure BDA00002277984000471
方案5：通用方案E
式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体通常通过在合适的溶剂如乙酸乙酯或醇中，在催化量的碳负载钯或铂或者铂(IV)氧化物存在下，在室温下，在氢气(1巴)气氛下，式V的4-杂芳基-环己-3-烯基甲酸酯中间体的还原而作为顺式和反式异构体的混合物获得。式V和VIII的化合物，其残基R3被不同于氟的一个或多个卤化取代基取代，可能在这些反应条件下经受部分或完全脱卤。作为脱卤反应的结果形成的酸可以通过将碱如三烷基胺加入到反应混合物中进行中和。在一些情况下用卤化锌对钯或铂催化剂的预处理可以防止或减少其残基R3被一个或多个不同于氟的卤化取代基取代的式V和VIII的化合物脱卤。式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物在一些情况下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱或结晶分离为纯的式VIII-a的顺式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体，其可以在标准条件下如在室温在氢氧化钠水溶液和醚类溶剂如1，4-二烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下被皂化为纯的式IX-a的顺式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体和式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。备选地，式IX-b的反式-4-杂芳基环己烷甲酸中间体可以如下获得：通过使用合适的碱例如碱金属醇化物如甲醇或乙醇钠或钾，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或甲苯中，在回流下，式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式式混合物的顺式异构体的差向异构化，接着是在标准条件下如在氢氧化钠水溶液和醚溶剂如1，4-二
Figure BDA00002277984000481
烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下在室温下的粗制反应混合物的皂化，该粗制反应混合物可以由式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体和式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的混合物组成。在差向异构化反应在作为溶剂的醇中进行的情况下，粗制反应混合物可以备选地通过加入浓硫酸并加热至回流进行酸化以获得式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体。通用方案E在下文用通用程序IV至VII进一步说明。
Figure BDA00002277984000482
方案6：通用方案F
式VIII-1的化合物(式VIII的化合物，其中R3是2-氯-吡啶-3-基)可以自式VIII-2的化合物(式VIII的化合物，其中R3是2-氨基-吡啶-3-基)通过用浓盐酸和亚硝酸钠的混合物和氯化铜(I)依次处理而制备。通过用70％HF-吡啶和亚硝酸钠处理，式VIII-2的化合物可以转化为式VIII-3的化合物(式VIII的化合物，其中R3是2-氟-吡啶-3-基)并且式VIII-4的化合物(式VIII的化合物，其中R3是6-氨基-吡啶-2-基)可以转化为式VIII-5的化合物(式VIII的化合物，其中R3是6-氟-吡啶-2-基)。式VIII-7的化合物(式VIII的化合物，其中R3是6-氯-吡啶-2-基)可以自式VIII-6的化合物(式VIII的化合物，其中R3是6-甲氧基-吡啶-2-基)通过用磷酰氯在N，N-二甲基甲酰胺中在120℃下处理而合成。
Figure BDA00002277984000491
方案6：通用方案G
式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体可以通过与水合肼加热而转化为式II的酰肼。备选地，式VIII的酯可以利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和醚类溶剂如二
Figure BDA00002277984000492
烷、四氢呋喃或二乙醚的两相混合物而水解为式IX的羧酸。式II的酰肼可以通过例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰二氯、草酰氯或肽偶联剂活化式IX的酸中间体，接着与肼偶联而获得。通用方案G在下文中用通用程序VII至IX进一步说明。
与酸的对应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适的溶剂如二
Figure BDA00002277984000493
烷或THF中并加入适当量的对应酸。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I的化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n，其中M是金属或铵阳离子并且n是氢氧根阴离子的数量，加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂。
只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I的化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
应理解，本发明中的式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学试验
本发明的化合物展现出V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂并因此有可能具有引起不希望的脱靶相关副作用的低可能性。V1a活性可以如下所述进行检测。
人V1a受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序后亚克隆入表达载体中以确认扩增序列的同一性。为了证实来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷Lyses缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM二氯化镁，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche Diagnostics))中。用Polytron均化1min并在冰上以80％强度引发(solicited)2x 2分钟(Vibrate solicitor)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃粒状沉淀并将上清液在4℃以43’000g(19’000rpm)离心1小时。将粒状沉淀再悬浮在12.5ml Lyses缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子
Figure BDA00002277984000501
与膜的一个等分试样混合在结合缓冲液(50mM Tris，120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM 3H-血管升压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％二甲亚砜中的系列稀释液。将该板在室温温育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置为100％的最大特异性结合。为了计算IC50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1a受体的拮抗活性。
Figure BDA00002277984000511
Figure BDA00002277984000521
表3：所选实施例的人V1a pKi。
药物组合物
式I的化合物以及它们的药用盐可以被用作药剂，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式。
式I的化合物和它们的药用盐可以用用于生产片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的药学惰性、无机或有机赋形剂加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作这样的赋形剂，例如用于片剂、糖衣片和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射液的合适赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适赋形剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他的治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化并且当然在每种特定情形下适合个体需要。一般地，在口服给药的情况下，日剂量为约10至1000mg/人的式I化合物应是合适的，尽管在需要时也可以超过上述上限。
根据本发明的组合物的实例是但不限于：
实例A
以常规方式制造以下组成的片剂：
Figure BDA00002277984000531
表4：可能的片剂组成
制造程序
1.混合成分1、2、3和4并用纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
实施例B-1
制造以下组成的胶囊：
Figure BDA00002277984000532
表5：可能的胶囊成分组成
制造程序
1.在合适的混合机中混合成分1，2和3历时30分钟。
2.加入成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊。
首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石(和硬脂酸镁)并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
实施例B-2
制造以下组成的软明胶胶囊：
  成分   mg/胶囊
  式I的化合物   5
  黄蜡   8
  氢化大豆油   8
  部分氢化的植物油   34
  大豆油   110
  总计   165
表6：可能的软明胶胶囊成分组成
  成分   mg/胶囊
  明胶   75
  甘油85％   32
  karion 83   8(干物质)
  二氧化钛   0.4
  氧化铁黄   1.1
  总计   116.5
表7：可能的软明胶胶囊组成
制造程序
将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
实施例C
制造以下组成的栓剂：
 成分   mg/栓剂
 式I的化合物   15
 栓剂团块   1285
 总计   1300
表8：可能的栓剂组成
制造程序
将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制造以下组成的注射液：
 成分   mg/注射液.
 式I的化合物   3
 聚乙二醇400   150
 乙酸   q.s.ad pH 5.0
 注射液用水   ad 1.0ml
表9：可能的注射液组成
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
 成分   mg/小药囊
 式I的化合物   50
 乳糖，细粉   1015
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400
 羧甲基纤维素钠   14
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10
 硬脂酸镁   10
 调味添加剂   1
 总计   2500
表10：可能的小药囊组成
制造程序
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊中。
实施例
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。
式IV的中间体
(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000571
在-78℃，向4-环己酮甲酸乙酯(25.0g，147mmol)在四氢呋喃(580ml)中的溶液中加入双(三甲硅基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液(154ml，154mmol)。搅拌1h后，加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(55.1g，154mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液。在完成加入后30分钟除去冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌12h。混合物用1M硫酸氢钠水溶液(154ml，154mmol)猝灭。通过旋转蒸发(40℃水浴)除去溶剂。剩余物在叔丁基甲基醚(500ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(400ml)之间分配。有机层用两份400-ml的0.5M氢氧化钠水溶液、一份200-ml的饱和氯化铵溶液和一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(41.8g，94.2％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化地用于后续步骤。MS m/e：273([M-C2H5]-)。
式(VI)的中间体
(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000572
将(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(3.0g，9.92mmol)、乙酸钾(2.92g，29.8mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.78g，14.9mmol)在1，4-二
Figure BDA00002277984000573
烷(30ml)中的混合物用氩气吹扫。加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.17g，0.30mmol)和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)合钯(II)二氯甲烷加合物(0.22g，0.30mmol)后，在90℃下搅拌18h。将反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之间分配。分离各个层。有机层用一份的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(1.95g，70％)，为浅黄色油状物。MS m/e：281([M+H]+)
式(VII)的中间体
(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾
Figure BDA00002277984000581
向(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯(0.37g，1.32mmol)在丙酮(9ml)和水(3ml)中的溶液中加入二氟氢钾(0.41g，5.28mmol)。室温搅拌4h后蒸发溶剂混合物。剩余物在温热乙腈(20ml)中研磨。固体通过过滤除去。滤液浓缩至干，得到标题化合物(0.35g，定量)，为白色固体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
式(V)的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体
通用程序(I)：
将(RS)-4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(1eq)、卤化杂芳基锌(1-1.2eq)和四(三苯基膦)合钯(0.05eq)在干燥四氢呋喃中的混合物(0.3M)在回流下搅拌14-20h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯和水之间进行分配。分离各个层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化得到式(V)的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
通用程序(II)：
将(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯(1eq)和杂芳基卤(1.3eq)在1，2-二甲氧基乙烷和2M碳酸钠水溶液(0.3M)的4∶1混合物中的混合物用氩气吹扫。在依次加入三苯基膦(0.1eq)和乙酸钯(II)(0.05eq)后，将该混合物在80℃搅拌20h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯和水之间进行分配。分离各个层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化得到式(V)的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
通用程序(III)：
向(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾(1eq)、杂芳基卤(1.2eq)和碳酸钾(3eq)在醇如乙醇或甲醇中的混合物(0.2M)中加入(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(0.02eq)。混合物在回流下搅拌1-20h。在冷却至室温后，蒸发溶剂。剩余物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯中研磨。沉淀通过过滤除去。滤液浓缩至干。通过急骤色谱法纯化得到式(V)的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯1
(RS)-4-吡啶-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000591
标题化合物，为无色油状物，以63％收率从2-吡啶基溴化锌根据通用程序(I)获得。MS m/e：232([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯2
(RS)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000592
标题化合物，为无色液体，以56％收率从2-甲基-6-吡啶基溴化锌根据通用程序(I)获得。MS m/e：246([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯3
(RS)-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000601
标题化合物，为黄色油状物，以35％收率从2-乙基-6-吡啶基氯化锌根据通用程序(I)获得。MS m/e：260([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯4
(RS)-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000602
标题化合物，为黄色液体，以55％收率从2-异丙基-6-吡啶基氯化锌根据通用程序(I)获得。MS m/e：274([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯5
(RS)-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
标题化合物，为浅黄色液体，以86％收率从2-溴-6-甲氧基吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：262([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯6
(RS)-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000611
标题化合物，为浅黄色液体，以86％收率从2-溴-6-氨基吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯7
(RS)-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000612
标题化合物，为无色油状物，以86％收率从2-溴-5-氟吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：250([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯8
(RS)-4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000613
标题化合物，为浅黄色油状物，以40％收率从2-氯-4-氨基吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯9
(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000621
标题化合物，为无色油状物，以89％收率从2-溴-3-氟吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：250([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯10
(RS)-4-吡啶-3-基-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000622
标题化合物，为无色油状物，以82％收率从3-溴吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：232([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯11
(RS)-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000623
标题化合物，为无色油状物，以60％收率从2-氨基-3-溴吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯12
(RS)-4-嘧啶-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000631
标题化合物，为浅黄色油状物，以47％收率从3-溴嘧啶根据通用程序(II)获得。MS m/e：233([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯13
(RS)-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
标题化合物，为白色固体，以65％收率从2-氯-4，6-二甲基-嘧啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：261([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯14
(RS)-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000633
标题化合物，为无色油状物，以52％收率从4-氯-2-甲基嘧啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯15
(RS)-4-(3-氯-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000641
标题化合物，为无色油状物，以52％收率从2，3-二氯吡嗪根据通用程序(III)获得。MS m/e：267([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯16
(RS)-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
标题化合物，为黄色油状物，以73％收率从2-氯-6-甲基吡嗪根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯17
(RS)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000643
标题化合物，为浅黄色油状物，以41％收率从2-氯-3-甲基吡嗪根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯18
(RS)-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000651
标题化合物，为黄色油状物，以76％收率从2-氯-3，6-二甲基吡嗪根据通用程序(III)获得。MS m/e：261([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯19
(RS)-4-(6-氯-哒嗪-3-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000652
标题化合物，为浅褐色固体，以64％收率从3，6-二氯哒嗪根据通用程序(III)获得。MS m/e：267([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯20
(RS)-4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000661
标题化合物，为浅黄色固体，以65％收率从3-氨基-2-氯吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：247([M+H]+)
4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯21
(RS)-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000662
标题化合物，为无色油状物，以61％收率从2-溴-3，5-二氟吡啶根据通用程序(III)获得。MS m/e：268([M+H]+)
式(VIII)的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体
通用程序(IV)：氧化铂(IV)催化氢化
将式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体在乙酸乙酯中的溶液(0.1M)用氩气吹扫。加入氧化铂(IV)(0.3eq)后，用氢气填充烧瓶。反应混合物在室温下在氢气氛(1巴)下搅拌1-16h。催化剂通过用
Figure BDA00002277984000663
过滤除去。滤液浓缩至干而得到粗制的式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以不经进一步纯化地用于下一步骤。
通用程序(V)：碳负载钯催化氢化
将式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体，和任选地碱如三乙胺(1eq)，在有机溶剂如乙酸乙酯或甲苯中的溶液(0.1M)用氩气吹扫。加入活性炭负载10％钯(0.05eq)后，用氢气填充烧瓶。反应混合物在室温下在氢气氛(1巴)下搅拌20-72h。催化剂通过用
Figure BDA00002277984000671
过滤除去。滤液用一份的水洗涤。水层用一份或两份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干而得到粗制的式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以不经进一步纯化地用于下一步骤。
通用程序(VI)：差向异构化
将式VIII的顺式/反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和乙醇钠(3-6eq)在乙醇中的混合物在回流下加热20-72h。在这些反应条件下，可能发生所得到的式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体部分皂化为式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。这样的式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体可以通过如下再转化为式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体：依次将该混合物冷却至0-5℃，加入浓硫酸(7-9eq)并在回流下将该混合物加热1-2h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和2M碳酸钠水溶液之间进行分配。分离各个层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化得到式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体。
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体1
顺式/反式-4-吡啶-2-基-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000672
标题化合物，为无色油状物，以定量收率从(RS)-4-吡啶-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(IV)获得。MS m/e：234([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体2
反式-4-吡啶-2-基-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000681
标题化合物，为浅褐色油状物，以86％收率从顺式/反式-4-吡啶-2-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：234([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体3
顺式/反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000682
标题化合物，为无色液体，以98％收率从((RS)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(IV)获得。MS m/e：248([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体4
反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000683
标题化合物，为浅黄色液体，以定量收率从顺式/反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：248([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体5
顺式/反式-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
标题化合物，为无色液体，以97％收率从((RS)-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(IV)获得。MS m/e：262([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体6
反式-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000692
标题化合物，为无色油状物，以59％收率从顺式/反式-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。
MS m/e：262([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体7
顺式/反式-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
Figure BDA00002277984000693
标题化合物，为无色液体，以97％收率从((RS)-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(IV)获得。MS m/e：276([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体8
反式-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
标题化合物，为黄色油状物，以61％收率从顺式/反式-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：276([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体9
顺式/反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
标题化合物，为无色液体，以95％收率从(RS)-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：264([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体10
反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000711
标题化合物，为浅褐色油状物，以定量收率从顺式/反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：264([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体11
反式-4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000712
向反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(0.55g，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(21ml)中的溶液中在室温下加入磷酰氯(0.96ml，10mmol)。在90℃下搅拌2h后，在120℃下搅拌24h。在冷却至室温后，将反应混合物倒到碎冰上，搅拌10分钟并用三份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用两份50-ml的水和一份50-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过急骤色谱法纯化得到标题化合物(0.20g，36％)，为浅黄色油状物。MS m/e：268([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体12
顺式/反式-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
标题化合物，为无色液体，以95％收率从(RS)-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体13
反式-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000722
标题化合物，为浅黄色固体，以74％收率从顺式/反式-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：248([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体14
反式-4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000723
批次1：向反式-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(0.050g，0.20mmol)在在吡啶中的70％氟化氢(0.47ml，18mmol)中的溶液中在0-5℃下加入固体亚硝酸钠(0.015g，0.22mmol)。在20分钟后除去冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在冰-水混合物(50ml)和叔丁基甲基醚(50ml)之间进行分配。收集有机层。水层用两份50-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用一份30-ml的2M氢氧化钠水溶液和一份30-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗制的标题化合物(0.08g)。
批次2：向反式-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(0.25g，1.0mmol)在在吡啶中的70％氟化氢(2.4ml，92mmol)中的溶液中在0-5℃加入固体亚硝酸钠(0.076g，1.1mmol)。在20分钟后除去冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在冰-水混合物(100ml)和叔丁基甲基醚(100ml)之间进行分配。收集有机层。水层用两份100-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用一份30-ml的2M氢氧化钠水溶液、一份30-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到粗制的标题化合物(0.145g)。将各批次合并并通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法纯化，得到标题化合物(0.16g，51％)，为无色油状物。MS m/e：252([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体15
顺式/反式-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000731
标题化合物，为无色液体，以97％收率从(RS)-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：252([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体16
反式-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000741
标题化合物，为黄色液体，以定量收率从顺式/反式-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：252([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体17
顺式/反式-4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
Figure BDA00002277984000742
标题化合物，为浅黄色油状物，以91％收率从(RS)-4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体18
顺式/反式-4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶9)
Figure BDA00002277984000743
标题化合物，为黄色油状物，以92％收率从顺式/反式-4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)根据通用程序(VI)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体19
顺式/反式-4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶6)
Figure BDA00002277984000751
向顺式/反式-4-(4-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶9)(0.638g，2.57mmol)在浓盐酸(11.0ml，128mmol)中的溶液中在0-5℃分小份加入亚硝酸钠(4.43g，64.2mmol)。允许反应混合物温热至室温。以一份加入氯化铜(I)(10.7g，108mmol)。搅拌2h后，在0-5℃用32％氢氧化钠溶液(9.52ml，103mmol)猝灭。反应混合物在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之间分配。分离各个层。水层用两份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用一份25ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.186g，27％)，为无色油状物。
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体20
顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000752
标题化合物，为无色液体，以97％收率从(RS)-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：252([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体21
反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000761
标题化合物，为无色油状物，以定量收率从顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：252([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体22
顺式/反式-4-吡啶-3-基-环己烷甲酸乙酯(7∶3)
Figure BDA00002277984000762
标题化合物，为无色油状物，以89％收率从(RS)-4-吡啶-3-基-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：234([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体23
反式-4-吡啶-3-基-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000763
标题化合物，为非晶浅褐色固体，以定量收率从顺式/反式-4-吡啶-3-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：234([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体24
顺式/反式-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000771
标题化合物，为无色油状物，以定量收率从(RS)-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体25
反式-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000772
标题化合物，为浅黄色固体，以82％收率从顺式/反式-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体26
反式-4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯
向反式-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯(0.21g，0.86mmol)在浓盐酸(3.7ml，43mmol)中的溶液中在0-5℃加入固体亚硝酸钠(1.49g，21.5mmol)。除去冷却浴并在室温下加入氯化铜(I)(3.58g，36.2mmol)。在搅拌2h后，混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。收集有机层。水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.093g，44％)，为黄色油状物。MS m/e：268([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体27
反式-4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000781
向反式-4-(2-氨基-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯(0.25g，1.0mmol)在在吡啶中的70％氟化氢(2.4ml，92mmol)中的溶液中在0-5℃加入固体亚硝酸钠(0.076g，1.1mmol)。在30分钟后除去冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物在冰-水混合物(50ml)和叔丁基甲基醚(50ml)之间进行分配。收集有机层。水层用一份100-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的急骤色谱法得到标题化合物(0.11g，44％)，为浅黄色油状物。MSm/e：252([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体28
顺式/反式-4-嘧啶-2-基-环己烷甲酸乙酯(7∶3)
标题化合物，为浅褐色油状物，以78％收率从(RS)-4-嘧啶-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：235([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体29
顺式/反式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(4∶1)
Figure BDA00002277984000791
标题化合物，为黄色油状物，以97％收率从(RS)-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：263([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体30
反式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000792
标题化合物，为黄色油状物，以71％收率从顺式/反式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：263([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体31
顺式/反式-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
Figure BDA00002277984000793
标题化合物，为无色液体，以98％收率从(RS)-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体32
反式-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000801
标题化合物，为褐色油状物，以定量收率从顺式/反式-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体33
顺式/反式-4-吡嗪-2-基-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000802
标题化合物，为无色液体，以72％收率从(RS)-4-(3-氯-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯和作为添加剂的三乙胺(1eq)根据通用程序(V)获得。MSm/e：235([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体34
反式-4-吡嗪-2-基-环己烷甲酸乙酯
标题化合物，为黄色油状物，以定量收率从顺式/反式-4-吡嗪-2-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：235([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体35
顺式/反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000812
标题化合物，为浅黄色油状物，以定量收率从(RS)-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体36
反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000813
标题化合物，为黄色油状物，以66％收率从顺式/反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体37
顺式/反式-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
Figure BDA00002277984000821
标题化合物，为黄色油状物，以88％收率从(RS)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体38
反式-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000822
标题化合物，为黄色油状物，以56％收率从顺式/反式-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体39
顺式/反式-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
Figure BDA00002277984000823
标题化合物，为黄色液体，以90％收率从(RS)-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：263([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体40
反式-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000831
标题化合物，为黄色油状物，以89％收率从顺式/反式-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VI)获得。MS m/e：263([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体41
顺式/反式-4-哒嗪-3-基-环己烷甲酸乙酯
Figure BDA00002277984000832
标题化合物，为黄色液体，以90％收率从(RS)-4-(6-氯-哒嗪-3-基)-环己-3-烯甲酸乙酯和作为添加剂的三乙胺(1eq)根据通用程序(V)获得。MSm/e：235([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体42
顺式/反式-4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
Figure BDA00002277984000833
标题化合物，为浅黄色粘稠油状物，以定量收率从(RS)-4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体43
顺式/反式-4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶11)
Figure BDA00002277984000841
标题化合物，为灰白色固体，以46％收率从顺式/反式-4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)根据通用程序(VI)获得。MS m/e：249([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体44
顺式/反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)
Figure BDA00002277984000842
标题化合物，为浅黄色油状物，以99％收率从(RS)-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯根据通用程序(V)获得。MS m/e：270([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体45
反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶9)
Figure BDA00002277984000843
标题化合物，为浅黄色油状物，以25％收率从顺式/反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(2∶1)根据通用程序(VI)获得。MS m/e：270([M+H]+)
式(IX)的4-杂芳基-环己烷甲酸中间体
通用程序(VII)：皂化
将式VII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯在1，4-二
Figure BDA00002277984000851
烷(0.1M)和2M氢氧化钠水溶液(10eq)中的溶液在室温下搅拌20h。反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间进行分配。有机层用一份或两份的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。水层通过加入2M盐酸水溶液进行酸化并用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到式IX的4-杂芳基-环己烷甲酸，其通常可以不经进一步纯化地用于下一步骤。
4-杂芳基-环己烷甲酸1
反式-4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000852
标题化合物，为白色固体，以98％收率从反式-4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VII)获得。MS m/e：238([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸2
反式-4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000853
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VII)获得。MS m/e：222([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸3
顺式/反式-4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000861
标题化合物，为白色固体，以78％收率从顺式/反式-4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶6)根据通用程序(VII)获得。MS m/e：238([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸4
反式-4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000862
标题化合物，为白色固体，以97％收率从反式-4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VII)获得。MS m/e：238([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸5
反式-4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000863
标题化合物，为灰白色固体，以97％收率从反式-4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VII)获得。MS m/e：222([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸6
顺式/反式-4-嘧啶-2-基-环己烷甲酸(2∶1)
Figure BDA00002277984000871
标题化合物，为灰白色固体，以70％收率从顺式/反式-4-嘧啶-2-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VII)获得。MS m/e：205([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸7
顺式/反式-4-哒嗪-3-基-环己烷甲酸(3∶2)
Figure BDA00002277984000872
标题化合物，为褐色固体，以定量收率从顺式/反式-4-哒嗪-3-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(VII)获得。MS m/e：205([M-H]-)
4-杂芳基-环己烷甲酸8
反式-4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000873
向顺式/反式-4-(3-氨基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶11)(0.570g，2.30mmol)在浓盐酸(37％；20ml)中的溶液中在0-5℃分小份加入亚硝酸钠(0.292g，4.23mmol)。搅拌20分钟后，以一份加入氯化铜(I)(0.493g，4.83mmol)。10分钟后，将反应混合物加热至65℃(油浴温度)。温度在65℃保持20h。将反应混合物冷却至0-5℃并通过加入氢氧化钠水溶液(32％；20ml)调节至pH 4。绿色水层用三份75ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。剩余物通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在SiO2上的急骤色谱法纯化，得到标题化合物(0.424g，77％)，为灰白色固体。MS m/e：240([M+H]+)
4-杂芳基-环己烷甲酸9
反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸
Figure BDA00002277984000881
标题化合物，为灰白色固体，以定量收率从顺式/反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶9)根据通用程序(VII)获得。MS m/e：240([M-H]-)
式(II)的酰肼中间体
通用程序(VIII)：由酸形成酰肼
向式(IX)的4-杂芳基-环己烷甲酸中间体(1eq)和三乙胺(1.05eq)在四氢呋喃中的溶液(0.2M)中在0℃加入氯甲酸乙酯(1.05eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。铵盐通过过滤除去。滤液加入到水合肼(2eq)在甲醇中的冷溶液(0.2M)中。反应混合物在室温下搅拌2-16h。溶剂在减压下蒸发，并且将剩余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间进行分配。分离有机层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其通常不经进一步纯化地用于下一个步骤。
通用程序(IX)：由酯形成酰肼
将式(VIII)的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体(1eq)和水合肼(2-6eq)在正丁醇中的混合物(0.2-1M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间进行分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其通常不经进一步纯化地用于下一个步骤。
酰肼1
反式-4-吡啶-2-基-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000891
标题化合物，为白色固体，以84％收率从反式-4-吡啶-2-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：220([M+H]+)
酰肼2
反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000892
标题化合物，为白色固体，以44％收率从反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：234([M+H]+)
酰肼3
反式-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000893
标题化合物，为白色固体，以66％收率从反式-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：248([M+H]+)
酰肼4
反式-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000901
标题化合物，为黄色固体，以98％收率从反式-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：262([M+H]+)
酰肼5
反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000902
标题化合物，为白色固体，以81％收率从反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：250([M+H]+)
酰肼6
反式-4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000911
标题化合物，为白色固体，以84％收率从反式-4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：254([M+H]+)
酰肼7
反式-4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000912
标题化合物，为灰白色固体，以92％收率从反式-4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：238([M+H]+)
酰肼8
反式-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000913
标题化合物，为白色固体，以69％收率从反式-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：238([M+H]+)
酰肼9
顺式/反式-4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000921
标题化合物，为白色固体，以74％收率从顺式/反式-4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：254([M+H]+)
酰肼10
反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：238([M+H]+)
酰肼11
顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼(7.8∶1)
Figure BDA00002277984000923
标题化合物，为白色固体，以91％收率从顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：238([M+H]+)
酰肼12
反式-4-吡啶-3-基-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000931
标题化合物，为浅黄色固体，以53％收率从反式-4-吡啶-3-基-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：220([M+H]+)
酰肼13
反式-4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000932
标题化合物，为白色固体，以97％收率从反式-4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：254([M+H]+)
酰肼14
反式-4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000933
标题化合物，为白色固体，以82％收率从反式-4-(2-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：238([M+H]+)
酰肼15
顺式/反式-4-嘧啶-2-基-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000941
标题化合物，为白色固体，以81％收率从顺式/反式-4-嘧啶-2-基-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：221([M+H]+)
酰肼16
反式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000942
标题化合物，为白色固体，以87％收率从反式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：249([M+H]+)
酰肼17
反式-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己烷甲酰肼
标题化合物，为灰白色固体，以58％收率从反式-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：235([M+H]+)
酰肼18
反式-4-(吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
标题化合物，为黄色固体，以定量收率从反式-4-(吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。
酰肼19
反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000952
标题化合物，为白色固体，以82％收率从反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：235([M+H]+)
酰肼20
反式-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000953
标题化合物，为白色固体，以73％收率从反式-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：235([M+H]+)
酰肼21
反式-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000961
标题化合物，为白色固体，以90％收率从反式-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(IX)获得。MS m/e：249([M+H]+)
酰肼22
顺式/反式-4-哒嗪-3-基-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000962
标题化合物，为白色固体，以定量收率从顺式/反式-4-哒嗪-3-基-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：221([M+H]+)
酰肼23
反式-4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000963
标题化合物，为白色固体，以97％收率从反式-4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：254([M+H]+)
酰肼24
反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
Figure BDA00002277984000971
标题化合物，为白色固体，以67％收率从反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酸根据通用程序(VIII)获得。MS m/e：256([M+H]+)
式III的硫代内酰胺中间体
7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000972
-4-甲酸叔丁酯
a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
向5-氯-2-硝基苄醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二氯甲烷(840ml)中的溶液中在30分钟期间逐滴加入亚硫酰二氯(34ml，0.46mol)，同时通过用水浴冷却将内部温度保持低于32℃。将反应混合物搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚(970ml)中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩而得到标题化合物(85g，99％)，为褐色油状物，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：205(M+)。
b)(5-氯-2-硝基-苄氨基)-乙酸乙酯
将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物在回流下加热8h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩而得到标题化合物(111g，99％)，为非晶褐色固体，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：273(M+H+)。
c)[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯
将(5-氯-2-硝基-苄氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁酯(180g，0.807mol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液在0℃搅拌2h并在室温下再搅拌16h。蒸发溶剂并且将粗产物通过用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂的急骤色谱法纯化，得到标题化合物(76.4g，51％)，为浅黄色粘稠油状物。MS m/e：373(M+H+)。
d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯
向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)在乙酸乙酯(1200ml)中的溶液中加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。在15分钟后用氩气吹扫反应混合物。在加入钯催化剂(10％，在活性炭上，7.9g，0.0074mol)后，将混合物在大约48h期间在环境压力下进行氢化直至大约13l的氢气被消耗。催化剂通过过滤除去并且将滤液用各两份的饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩而得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为浅黄色蜡状固体。MS m/e：343(M+H+)。
e)7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000981
-4-甲酸叔丁酯
向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中在冰-水浴上冷却下在5℃分小份加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。在完成加入后，除去冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌3h，接着加入水(400ml)、饱和氯化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。在10分钟后，通过过滤收集沉淀。从滤液分离各个层，用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。剩余物与之前通过过滤收集的沉淀合并，并从热乙酸乙酯结晶而获得标题化合物(46g，88％)，为白色固体。MS m/e：295(M-H+)。
f)7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000982
-4-甲酸叔丁酯
将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000983
-4-甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷环丁烷-2，4-二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。沉淀通过过滤除去并且将滤液浓缩至干。剩余物从热乙醇结晶而得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为浅黄色固体。MS m/e：311(M-H+)。
7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000984
-4-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以相当的收率根据以上对于合成7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984000985
-4-甲酸叔丁酯描述的程序，在步骤a)中使用5-氟-2-硝基苄醇代替5-氯-2-硝基苄醇获得。MS m/e：297(M-H+)。
通用程序(X)：酰肼和硫代内酰胺缩合为三唑
将式II的酰肼(1-1.5eq)和式III的硫代内酰胺(1eq)在正丁醇中的混合物(0.1-0.2M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温后，蒸发溶剂并且将剩余物通过急骤色谱法纯化而得到式I的化合物。当使用式III-1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)时，所得的式I-1的三唑产物的N-叔丁氧基羰基可以部分或完全地热断裂，并且另外或作为单独的产物获得式I-2的仲胺。
通用程序(XI-a)：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)基团的断裂
将式I-1的N-BOC衍生物(1eq)在1.25M甲醇或1.5M乙醇氯化氢溶液(10-20eq HCl)中的溶液在50℃加热15-60分钟。在冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩而得到作为盐酸盐的式I-2的仲胺。任选地，可以通过在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配该盐酸盐而获得游离碱。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩而得到式I-2的化合物的游离碱。
通用程序(XI-b)：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)基团的断裂
将通式I-1的N-BOC衍生物(1eq)和三氟乙酸(10-20eq)在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌6-24h。将反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷之间进行分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩而得到式I-2的化合物的游离碱。
通用程序(XII)：还原N-烷基化
将作为游离碱或作为盐酸盐的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、三乙胺(1eq，当使用式I-2的化合物的盐酸盐时)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混合物在回流下加热2-6h。在冷却至0℃后，加入氰基硼氢化钠(2-3eq)。反应混合物在室温下搅拌3-16h并用1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。急骤色谱法得到式I的N-烷基化合物。
通用程序(XIII)：还原N-甲基化
将作为游离碱的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、乙酸钠(1.1eq)、乙酸(1.1eq)和甲醛水溶液(36％，1.4eq)在二氯甲烷中的混合物搅拌0.5-2h。在冷却至0℃后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6eq)。反应混合物在室温下搅拌2-16h并用1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。急骤色谱法得到式I-3的N-甲基化合物。
实施例1
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以72％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-吡啶-2-基-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001001
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：480([M+H]+)
实施例2
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：380([M+H]+)
实施例3
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以46％收率从反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：394([M+H]+)
实施例4
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为灰白色固体，以77％收率，根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001002
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：494([M+H]+)
实施例5
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：394([M+H]+)
实施例6
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以59％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：408([M+H]+)
实施例7
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以48％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：508([M+H]+)
实施例8
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以83％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：408([M+H]+)
实施例9
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以67％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：422([M+H]+)
实施例10
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以55％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001021
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：522([M+H]+)
实施例11
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
标题化合物，为浅黄色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：422([M+H]+)
实施例12
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以50％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：436([M+H]+)
实施例13
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以40％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001022
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：510([M+H]+)
实施例14
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以53％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：410([M+H]+)
实施例15
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以48％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：424([M+H]+)
实施例16
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以66％收率根据通用程序(X)获得。酰肼：反式-4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：514.5([M+H]+)
实施例17
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以定量收率从式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：414([M+H]+)
实施例18
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以41％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：428([M+H]+)
实施例19
反式-8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为灰白色固体，以69％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯。MS m/e：498([M+H]+)
实施例20
反式-8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：398([M+H]+)
实施例21
反式-8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以63％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：412([M+H]+)
实施例22
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以57％收率，根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001042
-4-甲酸叔丁酯。MS m/e：498([M+H]+)
实施例23
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐
标题化合物，为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：398([M+H]+)
实施例24
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以91％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：412([M+H]+)
实施例25
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以5％收率，根据通用程序(X)获得。
酰肼：顺式/反式-4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001051
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：514([M+H]+)
实施例26
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以87％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：414([M+H]+)
实施例27
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以35％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：428([M+H]+)
实施例28
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅褐色固体，以64％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001061
-4-甲酸叔丁酯。MS m/e：498([M+H]+)
实施例29
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以99％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：398([M+H]+)
实施例30
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以46％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：412([M+H]+)
实施例31
反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以18％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和乙醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：426([M+H]+)
实施例32
反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
在将反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)、丙酮(0.019ml，0.251mmol)和乙酸(0.014ml，0.25mmol)在1，2-二氯乙烷(1.3ml)中的溶液在室温下搅拌5h之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(58.6mg，0.276mmol)。再搅拌20h后，用甲醇(1ml)和N-乙基二异丙胺(0.044ml，0.25mmol)猝灭。将反应混合物搅拌30分钟并在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(40mg，72％)，为白色固体。MS m/e：440([M+H]+)
实施例33
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为浅黄色固体，以36％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和环丁酮根据通用程序(XII)获得。MS m/e：452([M+H]+)
实施例34
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
将反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)、碳酸铯(81.9mg，0.251mmol)和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(53.8mg，0.251mmol)在乙腈(0.6ml)中的混合物在室温下搅拌20h。反应混合物在水-盐水混合物(1∶1)(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间进行分配。分离各个层。水层用两份5-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(24mg，37％)，为灰白色固体。MS m/e：462([M+H]+)
实施例35
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-(2-甲氧基-乙基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
将反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)、碳酸铯(81.9mg，0.251mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.024ml，0.25mmol)在乙腈(0.6ml)中的混合物在70℃加热20h。反应混合物在水-盐水混合物(1∶1)(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间进行分配。分离各个层。水层用两份5-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(13mg，23％)，为浅黄色固体。MS m/e：456([M+H]+)
实施例36
反式-(2-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺
将反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)、碳酸铯(246mg，0.754mmo1)和2-甲基氨基乙基氯盐酸盐(65.4mg，0.503mmol)在乙腈(1.3ml)中的混合物在70℃加热20h。在加入另外部分的碳酸铯(246mg，0.754mmol)和2-甲基氨基乙基氯盐酸盐(65.4mg，0.503mmol)后，将混合物在70℃加热另外的20h。反应混合物在1M氢氧化钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间进行分配。分离各个层。水层用两份5-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到作为甲酸盐的标题化合物。该盐在乙酸乙酯(15ml)和1M氢氧化钠水溶液(10ml)之间进行分配。分离各个层。水层用两份15ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩而得到标题化合物(14mg，25％)，为灰白色固体。MS m/e：455([M+H]+)
实施例37
反式-1-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮
向反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)和三乙胺(0.035ml，0.25mmol)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液中在室温下加入乙酰氯(0.18ml，0.251mmol)。搅拌20h后，在水-盐水混合物(1∶1)(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间进行分配。分离各个层。水层用两份5ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(7mg，12％)，为灰白色固体。MS m/e：440([M+H]+)
实施例38
反式-1-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮
将乙醇酸(11.5mg，0.151mmol)和HATU(57.3mg，0.151mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。依次加入反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)和N-乙基二异丙胺(0.053ml，0.30mmol)。将反应混合物搅拌1h。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(41mg，71％)，为白色固体。MS m/e：456([M+H]+)
实施例39
反式-1-{8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲氨基-乙酮甲酸盐
将N，N-二甲基甘氨酸(11.5mg，0.151mmol)和HATU(57.3mg，0.151mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液在室温下搅拌5分钟。依次加入反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)和N-乙基二异丙胺(0.053ml，0.30mmol)。将反应混合物搅拌1h。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(51mg，77％)，为白色固体。MS m/e：483([M+H]+)
实施例40
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲磺酰基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
在室温下，向反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)和三乙胺(0.035ml，0.25mmol)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.20ml，0.25mmol)。搅拌20h后，在水-盐水混合物(1∶1)(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。分离各个层。水层用两份5ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(46mg，77％)，为白色固体。MS m/e：476([M+H]+)
实施例41
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺
在室温下，向反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.126mmol)和三乙胺(0.035ml，0.251mmol)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液中加入二甲氨磺酰氯(0.27ml，0.251mmol)。搅拌20h后，用甲醇(0.5ml)猝灭。混合物在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备型RP-HPLC得到标题化合物(39mg，61％)，为白色固体。MS m/e：505([M+H]+)
实施例42
反式-8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以60％收率根据通用程序(X)获得。酰肼：反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：482([M+H]+)
实施例43
反式-8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以76％收率从反式-8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：398([M+H]+)
实施例44
反式-8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以46％收率从反式-8-氟-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：396([M+H]+)
实施例45
顺式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为灰白色固体，以51％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：顺式/反式-4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼(7.8∶1)
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001102
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：498([M+H]+)
实施例46
顺式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以78％收率从顺式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：398([M+H]+)
实施例47
顺式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以88％收率从顺式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：412([M+H]+)
实施例48
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以81％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-吡啶-3-基-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001111
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：480([M+H]+)
实施例49
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为浅黄色固体，以94％收率从反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：380([M+H]+)
实施例50
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以88％收率从反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：394([M+H]+)
实施例51
反式-8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以84％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001121
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：514([M+H]+)
实施例52
反式-8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以98％收率从反式-8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：414([M+H]+)
实施例53
反式-8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以50％收率从反式-8-氯-1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：428([M+H]+)
实施例54
反式-8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为黄色固体，以65％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001122
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：498([M+H]+)
实施例55
反式-8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为黄色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：398([M+H]+)
实施例56
反式-8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以53％收率从反式-8-氯-1-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：412([M+H]+)
实施例57
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
和
实施例58
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(X)在色谱分离后获得。
酰肼：顺式/反式-4-嘧啶-2-基-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001131
-4-甲酸叔丁酯反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体，以19％收率获得。MS m/e：481([M+H]+)
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体，以36％收率获得。MS m/e：481([M+H]+)
实施例59
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：381([M+H]+)
实施例60
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以77％收率从反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例61
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以95％收率从顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：381([M+H]+)
实施例62
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以21％收率从顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例63
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以70％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001141
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：509([M+H]+)
实施例64
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
标题化合物，为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：409([M+H]+)
实施例65
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以62％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：423([M+H]+)
实施例66
反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以61％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001151
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：495([M+H]+)
实施例67
反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例68
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以83％收率从反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-嘧啶-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：409([M+H]+)
实施例69
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅褐色固体，以41％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001161
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：481([M+H]+)
实施例70
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为黄色固体，以83％收率从反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：381([M+H]+)
实施例71
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以59％收率从反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例72
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以73％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001162
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：495([M+H]+)
实施例73
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例74
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以76％收率从反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：409([M+H]+)
实施例75
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以50％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001171
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：495([M+H]+)
实施例76
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为黄色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例77
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以59％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：409([M+H]+)
实施例78
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为浅黄色固体，以72％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001172
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：509([M+H]+)
实施例79
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
标题化合物，为浅黄色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：409([M+H]+)
实施例80
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以24％收率从反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：423([M+H]+)
实施例81
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
a)顺式/反式-8-氯-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂- 苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为灰白色固体，以59％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：顺式/反式-4-哒嗪-3-基-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001181
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：481([M+H]+)
b)顺式/反式-8-氯-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四 氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
标题化合物，为浅黄色固体，以定量收率从顺式/反式-8-氯-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-a)获得。MS m/e：381([M+H]+)
c)反式-8-氯-5-甲基-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b- 四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为浅黄色固体，以15％收率从顺式/反式-8-氯-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛根据通用程序(XII)获得。MS m/e：395([M+H]+)
实施例82
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以70％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001191
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：514([M+H]+)
实施例83
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以99％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：414([M+H]+)
实施例84
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以83％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁根据通用程序(XIII)获得。MS m/e：428([M+H]+)
实施例85
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
标题化合物，为白色固体，以76％收率根据通用程序(X)获得。
酰肼：反式-4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己烷甲酰肼
硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure BDA00002277984001192
-4-甲酸叔丁酯MS m/e：516([M+H]+)
实施例86
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XI-b)获得。MS m/e：416([M+H]+)
实施例87
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
标题化合物，为白色固体，以72％收率从反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁根据通用程序(XIII)获得。MS m/e：430([M+H]+)

Claims (22)

1.一种式I化合物
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
vii)S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自单独地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或Ri和Rii与它们连接的氮一起形成含有一个或两个单独选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中
r是1，2或3，
Riii和Riv各自单独地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或Riii和Riv与它们连接的氮一起形成含有一个或两个单独选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，和
ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中
s是1，2或3，
Rv和Rvi各自单独地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或Rv和Rvi与它们连接的氮一起形成含有一个或两个单独选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
R2是卤素；并且
R3是6元杂芳基环，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基单独地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，卤素-C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷氧基和羟基-C1-6-烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自由卤素和C1-6-烷氧基组成的组，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-2个OH取代，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的；
vi)未取代的环烷基，
vii)S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中q是0，
Ri和Rii各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，和
viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中r是2，
Riii和Riv各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组，以及
ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中s是1，
Rv和Rvi各自单独选自由H和C1-6-烷基组成的组。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单
独地选自由卤素和C1-6-烷氧基组成的组，和
iii)未取代的环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲基，乙基，异丙基，2，2-二氟乙基，2-甲氧基-乙基和环丁基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是氯。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：
i)吡啶基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地
选自由卤素、C1-6-烷基和C1-6-烷氧基组成的组，
ii)吡嗪基，其是未取代的或被1-2个C1-6-烷基取代，
iii)未取代的哒嗪基，和
iv)嘧啶基，其是未取代的或被1-2个C1-6-烷基取代。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3是
i)吡啶基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基单独地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组，或
ii)未取代的吡嗪基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，3-氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基，6-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，6-氯-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基和吡嗪-2-基。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
1-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900041
-5(6H)-基)乙酮，
1-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900042
-5(6H)-基)-2-羟基乙酮，
1-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900043
-5(6H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮甲酸盐，
2-(反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-基)-N-甲基乙胺，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-((1S，4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
顺式-8-氯-1-((1S，4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900052
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900053
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900054
反式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900055
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900056
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900058
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900059
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(甲磺酰基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA000022779839000510
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA000022779839000511
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-N，N-二甲基-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900061
-5(6H)-磺酰胺，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900062
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900063
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900064
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900066
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900081
反式-8-氯-5-环丁基-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-5-乙基-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900083
反式-8-氯-5-甲基-1-((1R，4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900084
反式-8-氯-5-甲基-1-((1R，4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900085
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氟-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氟-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900092
反式-8-氯-1-((1R，4R)-4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900093
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900094
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900096
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900097
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-((1R，4S)-4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900098
-5(6H)-甲酸叔丁酯，和
反式-8-氟-1-((1R，4S)-4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900099
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
或其药用盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900111
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900112
反式-8-氯-1-(4-(6-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900113
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-(4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900114
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900115
反式-8-氯-1-(4-(4-氯吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900116
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900121
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900122
反式-8-氯-5-环丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900123
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900124
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900125
2-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900126
-5(6H)-基)-N-甲基乙胺，
1-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900127
-5(6H)-基)乙酮，
1-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-基)-2-羟基乙酮，
1-(反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900129
-5(6H)-基)-2-(二甲氨基)乙酮，
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(甲磺酰基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA000022779839001210
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-N，N-二甲基-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-磺酰胺，
反式-8-氟-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氟-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氟-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA000022779839001214
顺式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA000022779839001215
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
顺式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900132
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900133
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900134
反式-8-氯-1-(4-(2-氯吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900135
反式-8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900137
反式-8-氯-1-(4-(2-氟吡啶-3-基)环己基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900138
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-嘧啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900141
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900142
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900144
-5(6H)-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900151
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-(3-甲基吡嗪-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900152
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-哒嗪-3-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
或其药用盐。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*2HCl，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
反式-8-氯-5-环丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900163
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900164
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900165
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*2HCl，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡啶-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁二盐酸盐，
反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900171
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-异丙基-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900172
反式-8-氯-5-环丁基-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900173
反式-8-氯-5-(2，2-二氟乙基)-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900174
反式-8-氯-1-(4-(3-氟吡啶-2-基)环己基)-5-(2-甲氧基乙基)-5，6-二氢-4H-苯并[e][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure FDA00002277983900175
和
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡嗪-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
14.一种用于制备根据权利要求1-13中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式II的化合物
Figure FDA00002277983900176
与式III的化合物反应，
Figure FDA00002277983900181
得到式I化合物，其中R1，R2和R3如权利要求1中定义。
15.一种式I化合物，其通过根据权利要求14所述的方法获得。
16.根据权利要求1-13中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
17.根据权利要求1-13中任一项的式I化合物，其用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项的式I化合物。
19.根据权利要求1-13的药物组合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
20.根据权利要求1-13中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
21.一种用于治疗性和/或预防性治疗下列疾病的方法：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1-13中任一项的化合物。
22.如上所述的发明。
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