CN102227428B

CN102227428B - 用作加压素via受体拮抗剂的二氢四氮杂苯并薁的芳基环己基醚

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Publication number: CN102227428B
Application number: CN200980147825.3A
Authority: CN
Inventors: P·施奈德
Original assignee: Setters
Current assignee: Setters
Priority date: 2008-11-28
Filing date: 2009-11-18
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2029-11-18
Also published as: CA2743976C; RU2507205C2; AU2009319123B2; UA103504C2; TWI379833B; ES2431279T3; KR20110077022A; RU2011123703A; US8461152B2; JP2012510441A; CA2743976A1; SI2370441T1; CY1115435T1; AR074409A1; MA32781B1; US8227458B2; IL212122A0; IL212122A; CO6341478A2; CR20110220A

Abstract

本发明涉及二氢-四氮杂苯并薁衍生物的芳基环己基醚、即式(I)的5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物的芳基环己基醚：<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DPA00001374815300011.GIF" wi="47" he="52" img-format="tif"其中R¹、R²和R³如本文所述。本发明的化合物作为V1a受体调节剂起作用，特别是作为V1a受体拮抗剂起作用，还涉及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可作为在外周和中枢起作用的治疗剂用于下列病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

Description

用作加压素VIA受体拮抗剂的二氢四氮杂苯并薁的芳基环己基醚

本发明涉及二氢-四氮杂苯并薁衍生物的芳基环己基醚，即5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁衍生物的芳基环己基醚，其作为V1a受体调节剂起作用，特别是作为V1a受体拮抗剂起作用，还涉及它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。

技术领域

本发明的活性化合物可作为在外周和中枢起作用的治疗剂用于下列病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍(depressive disorders)、强迫症、孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorders)、精神分裂症和攻击行为。

具体而言，本发明涉及式I的二氢-四氮杂苯并薁衍生物的芳基环己基醚：

其中R¹、R²和R³如本文所述。

背景技术

加压素是主要由下丘脑的丘脑室旁核产生的9个氨基酸的肽。在外周，加压素作为神经激素发挥作用，刺激血管收缩、糖原分解和制尿。

已知有三种加压素受体，均属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和垂体中表达，V2受体在肾中表达，在肾中它调节水重吸收并且介导加压素的制尿作用(Robben等人(2006).Am J Physiol Renal Physiol.291，F257-70，″Cellbiological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 waterchannel in nephrogenic diabetes insipidus″)。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液内稳态的副作用。

催产素受体与加压素受体家族有关，在脑和外周介导神经激素催产素的作用。人们相信催产素具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008).JNeuroendocrinol.20，858-65，″Brain oxytocin：a key regulator of emotionaland social behaviours in both females and males″)。因此，中枢催产素受体拮抗作用可能导致致焦虑(anxiogenic)作用，其被认为是不希望的副作用。

在脑中，加压素作为神经调节剂起作用，在应激过程中在扁桃体中升高(Ebner等人(2002).Eur J Neurosci.15，384-8.，″Forced swimmingtriggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-copingstrategies in rats″)。已知的是，应激生活事件能触发重症抑郁和焦虑(Kendler等人(2003).Arch Gen Psychiatry.60，789-96，″Life EventDimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in thePrediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety″)并且这两种疾病具有非常高的共同发病率，其中焦虑常常先于重症抑郁发生(Regier等人(1998).Br J Psychiatry Suppl.24-8，″Prevalence of anxietydisorders and their comorbidity with mood and addictive disorders″)。V1a受体在脑中以及特别是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中广泛表达，所述边缘区域在焦虑的调节中扮演重要角色。实际上，V1a敲除小鼠在十字迷宫实验、敞箱实验(open field)和明/暗箱实验中表现出焦虑行为减轻(Bielsky等人(2004).Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin V1a receptor knockout mice″)。使用反义寡核苷酸在隔膜中注射下调V1a受体也导致焦虑行为减轻(Landgraf等人(1995).Regul Pept.59，229-39.，″V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide intoseptum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，andanxiety-related behavior in rats″)。在其它神经心理学障碍中也涉及加压素或V1a受体：最近遗传学研究将人V1a受体的启动子中的序列多态性与孤独症谱系障碍关联了起来(Yirmiya等人(2006).11，488-94，″Associationbetween the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a)gene and autismin a family-based study：mediation by socialization skills″)，已经显示鼻内施用加压素影响人类男性的攻击性(Thompson等人(2004).Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″The effects of vasopressin onhuman facial responses related to social communication″)，并且已经发现在精神分裂症患者(Raskind等人(1987).Biol Psychiatry.22，453-62，″Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acuteschizophrenic patients″)和强迫症患者(Altemus等人(1992).Arch GenPsychiatry.49，9-20，″Abnormalities in the regulation of vasopressin andcorticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder″)中加压素水平升高。

V1a受体还通过在孤束核中中枢调节血压和心率而在脑中调节加压素的心血管作用(Michelini和Morris(1999).Ann N Y Acad Sci.897，198-211，″Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses toexercise″)。在外周，它诱导血管平滑肌收缩，V1a受体的长期抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等人(2002).Eur JPharmacol.449，135-41，″Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats″)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障的渗透性的V1a拮抗剂是有利的。

已经证明加压素V1a受体拮抗剂在临床上可有效减轻痛经(Brouard等人(2000).Bjog.107，614-9，″Effect of SR49059，an orally active V1avasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhoea″)。在女性性功能障碍的治疗中也已经涉及V1a受体拮抗作用(Aughton等人(2008).Br J Pharmacol.doi:10.1038/bjp.2008.253，″Pharmacologicalprofiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal arterysmooth muscle in vitro″)。在最近的研究中，已经表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中均具有治疗作用(Gupta等人(2008).Br JPharmacol.155，118-26，″Oxytocin-induced contractions within rat andrabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A)receptors andnot oxytocin receptors″)。

发明详述

本发明的一个目的是提供作为V1a受体调节剂起作用、特别是作为V1a受体拮抗剂起作用的化合物。本发明的另一个目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期该选择性会使得导致不希望的与脱靶有关的副作用(如上文所述的那些)的可能性低。

这类V1a拮抗剂可作为在外周和中枢起作用的治疗剂用于下列病症：痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。本发明优选的适应症是治疗焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

V1a活性可以如实验部分中所述的那样进行检测。

无论所述术语单独出现还是组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，本文所用的术语“烷基”表示饱和的、即脂族的烃基，包括直链或支链碳链。如果没有另外规定，“烷基”表示具有1至12个碳原子的基团，如“C_1-12-烷基”。“C_1-4-烷基”表示具有1至4个碳原子的烷基，“C_1-7-烷基”表示具有1至7个碳原子的烷基。“烷基”的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的是甲基和叔丁基。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是上文所定义的烷基。“C_1-12-烷氧基”表示具有1至12个碳原子的烷氧基，“C_1-4-烷氧基”表示具有1至4个碳原子的烷氧基，“C_1-7-烷氧基”表示具有1至7个碳原子的烷氧基。“烷氧基”的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。优选的是甲氧基。

术语“芳族”意指根据Hückel规则在环中存在电子六隅体(sextet)。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，术语“芳基”表示单价的由单环或二环芳族环组成的环状的芳族烃基。优选的芳基是苯基或萘基。芳基可以是未取代的或如本文所定义的那样被取代。

术语“氰基”表示基团-CN。

术语“羟基”表示基团-OH。

术语“卤代”或“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，术语“卤代-C_1-n-烷基”或“C_1-n-卤代烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟代替的说明书中所定义的具有1至n个碳原子的上文所定义的C_1-n-烷基。卤代-C_1-n-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、特别是1、2或3个氟或氯取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文实施例中所具体给出的那些基团。其中优选的卤代-C_1-n-烷基是二氟-或三氟-甲基或—乙基。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，术语“羟基-C_1-n-烷基”或“C_1-n-羟基烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基、即被OH基团代替的具有1至n个碳原子的上文所定义的C_1-n-烷基。羟基烷基的一个实例是羟基乙基。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，术语“杂芳基”和“5-或6-元杂芳基”是指单价的含有1至4个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子是C的5-或6-元芳族单环或者9-或10-元芳族二环。优选地，单环杂芳基带有1或2个杂原子，二环杂芳基带有1至4个杂原子。6-元杂芳基是优选的。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。杂芳基可以是未取代的或如本文所述的那样被取代。

无论是单独出现，还是与其它基团组合出现，本文所定义的术语“杂环烷基”是指单价的含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3至7元或4至7元的饱和环。术语“3-至7-元杂环烷基”是指单价的含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3至7元环。杂环烷基的实例有氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基或哌嗪基。优选的杂环烷基有氧杂环丁烷基和四氢呋喃基。杂环烷基任选如本文所述的那样被取代。

当提及杂环烷基上的取代基时，术语“氧代”意指氧原子连接在杂环烷基环上。因此，“氧代”可以代替碳原子上的两个氢原子，或者它可以仅仅连接在硫上，导致硫以氧化形式存在，即带有1或2个氧，如基团-SO₂。

当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”意指从一个取代基至最高的可能的取代基数，即一个氢直至所有氢被取代基代替。因此，1、2或3个取代基是优选的。甚至更优选的是1个或2个取代基或者1个取代基。

术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的是盐酸盐。

术语“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的辅料”是指与制剂中的其它组分相容的载体和辅料如稀释剂或赋形剂。

术语“药物组合物”涵盖包含既定量或比例的规定成分的产品以及通过合并规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。优选地，它涵盖包含一种或多种活性成分以及任选的载体(包含惰性成分)的产品以及通过合并、复合或聚集任意两种或更多种成分、或者通过分离一种或多种成分、或者通过一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而直接或间接得到的任何产品。

下表列出了本文所用的缩略语。

表1：缩略语

本发明还提供了上述化合物的药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。

式I化合物可以含有不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各单个异构体及其混合物，即它们的单个旋光异构体及其混合物。可以存在另外的不对称中心，这取决于分子上各取代基的性质。每个这类不对称中心将独立地产生两种旋光异构体，混合物形式的和纯的或部分纯化的化合物形式的所有可能的旋光异构体和非对映体都包括在本发明内。本发明包括这些化合物的所有这类异构形式。这些非对映体的独立合成或它们的色谱法分离可以如本领域已知的那样通过本文所公开的方法的适宜调整来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果必要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的x-射线晶体学来测定。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物以便分离出单个的对映体。分离能通过本领域众所周知的方法、例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联形成非对映体混合物、然后用标准方法如分步结晶或色谱法分离单个非对映体来实现。

这特别适用于式I化合物的芳基环己基醚-顶部基团(HG)，即

其中至少碳原子1和4是不对称碳原子，R¹可以进一步包含不对称碳原子。应当理解的是，本发明包括顶部基团的所有单个立体异构体及其混合物。

详细地，本发明涉及式I的化合物：

其中：

R¹是芳基或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代，

R²是H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代，

-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或者5-或6-元杂芳基，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代，

-(CH₂)_rNRⁱRⁱⁱ，

-C(O)-C_1-12-烷基，其中C_1-12-烷基是未取代的或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代，

-C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，

-C(O)O-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H、C_1-12-烷基，或者与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3-至7-元杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选自B的取代基取代，

q是1、2、3或4，

r是2、3或4，

A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基或羟基-C_1-7-烷基，

B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，

R³是Cl或F，

或其药学上可接受的盐。

具体地，这些顶部基团HG是

还应当理解的是，本文所述的发明的所有实施方案可以彼此组合。

在某些实施方案中，A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤代-C_1-7-烷氧基或羟基-C_1-7-烷基。

在某些实施方案中，A是卤素、氰基、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。

在某些实施方案中，R¹是芳基或杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代；并且A如上文所定义。

在某些实施方案中，R¹是单价的由单环或二环芳族环组成的环状芳族烃基、单价的含有1至4个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子是C的5-或6-元芳族单环或者9-或10-元芳族二环，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代；并且A如上文所定义。

在某些实施方案中，R¹是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代；并且A如上文所定义。

在某些实施方案中，R¹是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自甲基、叔丁基、Cl、F、三氟甲基、甲氧基或氰基的取代基取代。

在某些实施方案中，R¹是单价的由单个芳族环组成的环状芳族烃基。

在某些实施方案中，R¹是萘基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。

在某些实施方案中，R¹是苯基或吡啶基。

在某些实施方案中，R¹是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5-二-氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2，6-二-甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。

在某些实施方案中，R¹是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5-二-氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、2，6-二-甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。

在某些实施方案中，R²如上文所定义。

在某些实施方案中，R²是H。因此，形成游离碱或者与无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的药学上可接受的酸加成盐。

在某些实施方案中，R²是C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代。在某些实施方案中，R²是C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH取代。

在某些实施方案中，R²是-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或者5-或6-元杂芳基，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代，并且A如上文所定义，q是1、2、3或4，优选是1。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)_q-R^a，，其中R^a是苯基或者5-或6-元杂芳基，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代，并且A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基；并且q是1、2、3或4，优选是1。在某些实施方案中，R²是-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或者5-或6-元杂芳基，并且q是1、2、3或4，优选是1。在某些实施方案中，R²是-CH₂-吡啶基或苄基，优选是-CH₂-吡啶-2-基。

在某些实施方案中，R²是-C(O)-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代。在某些实施方案中，R²是-C(O)-C_1-12-烷基。

在某些实施方案中，R²是-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，其中q是1、2、3或4，优选是1，并且其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H、C_1-12-烷基，或者与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3-至7-元杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选自B的取代基取代，并且B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。在某些实施方案中，R²是C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，其中q是1、2、3或4，优选是1，并且其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H或C_1-12-烷基，优选是C_1-12-烷基。

在某些实施方案中，R²是-C(O)O-C_1-12-烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个OH、卤素、氰基或C_1-12-烷氧基取代。在某些实施方案中，R²是-C(O)O-C_1-12-烷基。

在某些实施方案中，R²是-S(O)₂-C_1-12-烷基。

在某些实施方案中，R²是-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H、C_1-12-烷基，或者与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3-至7-元杂环烷基，该杂环烷基是未取代的或者被一个或多个独立地选自B的取代基取代，并且B是氧代、卤素、OH、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。在某些实施方案中，R²是-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H或C_1-12-烷基，优选是C_1-12-烷基。

在某些实施方案中，R²是

H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH或F取代，

-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是苯基或者5-或6-元杂芳基，并且q是1、2、3或4，优选是1，

-C(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H或C_1-12-烷基，优选是C_1-12-烷基，并且q是1、2、3或4，优选是1，

-C(O)O-C_1-12-烷基，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H或C_1-12-烷基，优选是C_1-12-烷基。

在某些实施方案中，R²是

H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH取代，

-C(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)O-C_1-12-烷基，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，或

在某些实施方案中，R²是2-羟基-乙基、2-氟-乙基、2，2-二氟-乙基、-C(O)CH₂N(Me)₂、-C(O)甲基、-CH₂-吡啶-2-基、-COO-叔丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)₂甲基或-S(O)₂N(甲基)₂。

在某些实施方案中，R²是2-羟基-乙基、-C(O)CH₂N(Me)₂、-C(O)甲基、-CH₂-吡啶-2-基、-COO-叔丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)₂甲基或-S(O)₂N(甲基)₂。

在某个实施方案中，R³是Cl或F。在某个实施方案中，R³是Cl。

在本发明的某个实施方案中，式I化合物是

其中：

R¹是单价的由单环或二环芳族环组成的环状芳族烃基、单价的含有1至4个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子是C的5-或6-元芳族单环或者9-或10-元芳族二环，其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代；

R²是H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH取代，

-C(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)O-C_1-12-烷基，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H或C_1-12-烷基，优选是C_1-12-烷基，

R³是Cl或F，

A是卤素、氰基、OH、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，

或其药学上可接受的盐。

在本发明的某个实施方案中，式I化合物是式I’的子集：

其中HG选自

并且R¹、R²和R³如上文所述，包括其所有组合。

本发明的化合物的实例如实验部分以及下表中所示。

表2：所选择的实例的结构

优选的本发明化合物如实施例中所述。特别优选的是

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐，

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙酮，

反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙醇，

反式-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-磺酸二甲基酰胺，

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-二甲基氨基-乙酮，

反式-8-氟-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(4-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-4-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈，

反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈，

反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(2-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐，

反式-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈，

反式-8-氯-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-(2-氟-乙基)-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，或

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。

更优选的化合物是

顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，或

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。

特别优选的是反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁。

最优选的是反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁。

本发明的某个实施方案是可通过本文所述的方法获得的任意实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是通过本文所述的方法获得的任意实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是用作治疗活性物质的任意实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的任意实施方案中所述的化合物。

本发明的某个实施方案是包含任意实施方案中所述的化合物的药物组合物。

本发明的某个实施方案是包含任意实施方案中所述的化合物的药物组合物，其中其用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

本发明的某个实施方案是任意实施方案中所述的化合物在制备药物中的用途。

本发明的某个实施方案是任意实施方案中所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

本发明的某个实施方案是任意实施方案中所述的化合物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的用途。

本发明的某个实施方案是治疗或预防痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为的方法，该方法包括向人或动物施用任意实施方案中所述的化合物。

在某个实施方案中，本发明的式(I)化合物能按照包括以下步骤的方法来制备：使式(II)的化合物

与式(III)的化合物反应，

得到式(I)的化合物，其中R¹、R²和R³如上文针对式(I)所定义。

该方法更详细地如下面的通用流程图和操作A至G所述。

流程图1：通用流程图A

式(I)的化合物能通过式(II)的酰肼衍生物与式(III)的硫代内酰胺(thiolactam)衍生物的热缩合来制备。在下文的通用流程图D-G中简要描述了式(II)化合物的合成。式(III)化合物能按照下文所述的通用流程图C来制备。下面用通用操作V进一步阐述了通用流程图A。

流程图2：通用流程图B

R²不是H的式(I)化合物能由式(I-b)的化合物(其中R²是H的式(I)化合物)按照本领域已知的方法、例如通过将式(I-b)的化合物用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电子反应物R²-LG(其中LG是离去基团，例如卤素或磺酰基)处理来制备，所述亲电子反应物R²-LG是可商购获得的或者用本领域众所周知的方法和原料容易地制备的。或者，能通过连续将式(I-b)的化合物用酮或醛和合适的还原剂例如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠处理经由还原性烷基化获得式(I)化合物。式(I-b)的化合物能通过使用本领域已知的方法断裂掉式I化合物的取代基R²来获得。式(I-b)的化合物是通过用在合适的溶剂中的酸例如在二氯甲烷或四氢呋喃中的甲磺酸或者在甲醇中的盐酸处理式(I-a)的化合物(其中R²是叔丁氧基羰基的式(I)化合物)而以盐的形式或者在碱性水性后处理后以游离碱的形式方便地获得的。下面用通用操作VI和VII进一步阐述了通用流程图C。

流程图3：通用流程图C

式(III-1)的硫代内酰胺衍生物(其中R²是叔丁氧基羰基的式(III)化合物)能如下获得：式(a)的2-硝基苯甲醇向式(b)的苄基氯化合物的转化能用氯化试剂如亚硫酰氯在有机叔胺碱的存在下实现。在有机叔胺碱的存在下用甘氨酸乙酯盐酸盐将式(b)的化合物烷基化并且使用焦碳酸二叔丁酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶将所得的式(c)的化合物进行N-保护，得到式(d)的化合物。通过用披钯碳氢化能将硝基选择性地还原，得到式(e)的苯胺中间体，所述披钯碳已经用卤化锌如溴化锌进行了预处理。环化成式(f)的内酰胺是通过用合适的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理式(e)的化合物来实现的。式(III-1)的硫代内酰胺衍生物是通过用Lawesson试剂(2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)或五硫化二磷(phosphorous pentasulfide)在高温下处理式(f)的化合物而获得的。

流程图4：通用流程图D

在Mitsunobu条件下进行式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯与式(V)的酚衍生物的醚化，得到构型反转的式(VI)的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯。因此，式(VI-1)的反式-4-芳基氧基-环己烷甲酸酯是由式(IV-1)的顺式-4-羟基-环己烷甲酸酯获得的，而式(VI-2)的顺式-4-芳基氧基-环己烷甲酸酯是由式(IV-2)的反式-4-羟基-环己烷甲酸酯获得的。

流程图5：通用流程图E

式(VI-a)的化合物(其中R¹是杂芳基的式(VI)的化合物)能在催化量或化学计算量的甲烷亚磺酸钠和碱如碳酸钾存在下在DMF中于120℃或者在由碘化亚铜和1，10-菲咯啉形成的催化系统和碱如碳酸铯存在下在甲苯中于回流下由式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯和式(VII)的杂芳基氯化物制备。

流程图6：通用流程图F

式(VI-b)的化合物(其中R¹被Cl取代的式(VI)的化合物)能在氢解条件下在披钯碳和三乙胺存在下在乙酸乙酯中于室温被脱氯。

流程图7：通用流程图G

通过与水合肼一起加热能将式(VI)的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯转化成式(II)的酰肼衍生物。或者，能使用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与醚溶剂如二烷的两相混合物将式(VI)的酯衍生物水解成式(VIII)的羧酸衍生物。式(II)的酰肼衍生物能通过例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰氯、草酰氯或肽偶联试剂活化式(VIII)的酸中间体和随后与肼偶联来获得。

相应的药学上可接受的与酸的盐能通过本领域技术人员已知的标准方法、例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂例如二烷或THF中并加入适宜量的相应的酸来获得。通常能通过过滤或通过色谱法分离产物。式I化合物向药学上可接受的与碱的盐的转化能通过用这类碱处理这类化合物来进行。一种可能的形成这类盐的方法是例如向化合物在合适的溶剂(例如，乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中加入1/n当量的碱性盐例如其中M＝金属或铵阳离子且n＝氢氧根数目的M(OH)_n并且通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。

如果在实施例中没有描述其制备，则式I化合物以及所有中间体产物能按照本文所给出的方法或按照类似方法制备。原料是可商购获得的、是本领域中已知的或者能通过本领域已知的方法或与其类似的方法制备。

应当理解的是，本发明的通式I的化合物可以在官能团上被衍生化以得到能在体内重新转化成母体化合物的衍生物。

药理学试验

本发明的化合物表现出V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂，因此可能具有低的导致不希望的与脱靶有关的副作用的潜能。可以如下所述检测V1a活性。

通过RT-PCR由人肝脏总RNA克隆了人V1a受体。在测序以确认扩增序列的身份后将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。按照下面的方案由用表达载体短暂转染且在20升发酵器中生长的HEK293细胞制备了细胞膜。

将50g细胞重新混悬在30ml新制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM二氯化镁，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全合剂(complete cocktail of protease inhibitor，Roche Diagnostics))中。用Polytron匀化1min，以80％强度在冰上超声2×2分钟(Vibracell超声波仪)。将制备物于4℃在500g下离心20min，弃去沉淀物，将上清液于4℃在43’000g下离心1小时(19’000rpm)。将沉淀物重新混悬在12.5ml裂解缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并且用Polytron匀化1-2min。用Bradford方法测定蛋白质浓度，将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠粒(Amersham)与膜等分试样在结合缓冲液(50mMTris，120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中混合15分钟。然后向96孔板的每个孔中加入50μl珠粒/膜混合物，然后加入50μl 4nM 3H-加压素(American Radiolabeled Chemicals)。为了测量总结合，向各孔中加入100μl结合缓冲液，为了测量非特异性结合，向各孔中加入100μl 8.4mM冷的加压素，为了测试化合物，向各孔中加入100μl各化合物在2％二甲基亚砜中的系列稀释液。将板于室温孵育1h，在1000g下离心1min，在Packard Top-Count上计数。从每个孔中扣除非特异性结合，将最大特异性结合设定为100％对数据进行标准化。为了计算IC50，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，使用Cheng-Prussoff方程计算Ki。

下列代表性数据表明了本发明的化合物对人V1a受体的拮抗活性。

表3：选择的实施例的人V1a pKi

药物组合物

式I的化合物以及它们的药学上可接受的酸加成盐能用作药物，例如，以药物制剂的形式用作药物。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。

能将式I化合物和它们的药学上可接受的盐与用于制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药学上惰性的无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类赋形剂。用于软明胶胶囊的合适的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆剂的合适的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的合适的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的赋形剂有例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂还能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有另外的其它治疗上有价值的物质。

剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将符合个体需要。一般而言，在口服施用的情况下，约10至1000mg通式I化合物/人的日剂量应当是适宜的，但是当必要时，也能超出上述上限。

下面的实施例用于阐述本发明，但不限制本发明。所有温度均以摄氏度为单位给出。

本发明的组合物的实例包括但不限于：

实施例A

用常规方式制备下列组合物的片剂：

表4：可能的片剂组合物

制备操作

1.将成分1、2、3和4混合并用纯化水制粒。

2.将颗粒于50℃干燥。

3.使颗粒通过合适的粉碎设备。

4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压片机上压制。

实施例B-1

制备下列组合物的胶囊剂：

表5：可能的胶囊成分组合物

制备操作

1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。

2.加入成分4和5并且混合3分钟。

3.填充入合适的胶囊中。

将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物放回混合机中，向其中加入滑石粉(和硬脂酸镁)，充分混合。用机器将该混合物填充入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。

实施例B-2

制备下列组合物的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式I的化合物	5
黄蜡	8
		氢化豆油	8
部分氢化的植物油	34
		豆油	110
总计	165

表6：可能的软明胶胶囊成分组合物

成分	mg/胶囊
		明胶	75
甘油85％	32
		Karion 83	8(干物质)
二氧化钛	0.4
		氧化铁黄	1.1
总计	116.5

表7：可能的软明胶胶囊组合物

制备操作

将式I的化合物溶解在温热的其它成分的熔化物中，将混合物填充入适宜大小的软明胶胶囊中。按照常规操作处理填充的软明胶胶囊。

实施例C

制备下列组合物的栓剂：

成分	mg/栓
		式I的化合物	15
栓剂物料	1285
		总计	1300

表8：可能的栓剂组合物

制备操作

将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。届时，向其中加入式I化合物细粉，搅拌至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中取出栓剂，用蜡纸或金属箔单独包装。

实施例D

制备下列组合物的注射溶液：

成分	mg/注射溶液
		式I的化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	加适量至pH 5.0
注射液用水	加至1.0ml

表9：可能的注射溶液组合物

制备操作

将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。用乙酸将pH调至5.0。通过加入剩余量的水将体积调至1.0ml。将溶液过滤，使用适宜的溢量(overage)填充入小瓶中并且灭菌。

实施例E

制备下列组合物的小药囊：

成分	mg/小药囊
		式I的化合物	50
乳糖，细粉	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		矫味添加剂	1
总计	2500

表10：可能的小药囊组合物

制备操作

将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入小药囊中。

实施例

提供下面的实施例1-97用于阐述本发明。不应当将它们理解为对本发明的范围的限制，而仅仅是本发明的代表。

式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯中间体

4-羟基-环己烷甲酸酯1

顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

将顺式-4-羟基-环己烷甲酸(10.0g，69.4mmol)和催化量的浓硫酸在甲醇(700ml)中的溶液在回流下加热过夜。冷却至室温后，通过加入固体碳酸钠中和反应混合物。将混合物搅拌30min，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯(150ml)研磨残余物。通过过滤除去固体。真空浓缩滤液，得到粗产物(10.3g，94％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化即用于后面的步骤。MS m/e：159(M+H⁺)。

4-羟基-环己烷甲酸酯2

反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

根据制备顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯的操作，用反式-4-羟基-环己烷甲酸代替顺式-4-羟基-环己烷甲酸，以63％的收率获得了标题化合物，为无色油状物。MS(EI)m/e：159(M⁺，1％)，140(M⁺-H₂0，45％)

式(VI)的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯中间体

通用操作I：在Mitsunobu条件下醚化

于0℃，向三苯膦(1.2eq)在干燥四氢呋喃中的溶液(0.1M)中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.2eq)。20min后，于5℃连续加入式(V)的酚衍生物(1.2eq)和式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯在四氢呋喃中的溶液(1-3M)。加入完成后，除去冷却浴，使反应混合物温热至室温并搅拌3-18h。蒸发溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用1至2份1M氢氧化钠水溶液洗涤。用1至2份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用闪式色谱法纯化，得到式(VI)的4-芳基氧基-环己烷甲酸酯。

通用操作II：甲烷亚磺酸钠介导的芳基化

向式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯(1eq)和杂芳基氯化物衍生物(1eq)在干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1M)中连续加入甲烷亚磺酸钠(85％，0.25-1eq)和碳酸钾(1.5eq)。加入完成后，将反应混合物于120℃搅拌3-18h。冷却至室温后，将反应混合物在叔丁基甲基醚与水之间分配。分离各层，用1至2份叔丁基甲基醚萃取水层。将合并的有机层用1至2份水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用闪式色谱法纯化，得到式(VI-a)的4-杂芳基氧基-环己烷甲酸酯。

通用操作III：铜催化的芳基化

向碘化亚铜(0.1eq)、1，10-菲咯啉(0.2eq)和杂芳基氯化物衍生物(1eq)在甲苯中的混合物(2M)中加入式(IV)的4-羟基-环己烷甲酸酯(1eq)和碳酸铯(2eq)。将反应混合物在回流下加热20h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层，用1至2份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用1至2份0.5氯化氢水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用闪式色谱法纯化，得到式(VI-a)的4-杂芳基氧基-环己烷甲酸酯。

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯1

反式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以23％的收率获得了标题化合物，为无色油状物。

酚：苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：234(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯2

顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以54％的收率获得了标题化合物，为无色油状物。

酚：苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：234(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯3

反式-4-(4-氟-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以29％的收率获得了标题化合物，为粉色油状物。

酚：4-氟苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：252(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯4

反式-4-(4-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：4-羟基苄腈

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：260(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯5

反式-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：4-三氟甲基-苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：303(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯6

反式-4-(3-氯-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以38％的收率获得了标题化合物，为无色油状物。

酚：3-氯苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：268(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯7

反式-4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以33％的收率获得了标题化合物，为粉色油状物。

酚：3-甲氧基苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：265(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯8

反式-4-(3-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以29％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酚：3-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：259(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯9

反式-4-间甲苯基氧基-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：3-甲基苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：248(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯10

反式-4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：3-叔丁基苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：291(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯11

反式-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：3-三氟甲基苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：302(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯12

反式-4-(2-氟-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

能按照通用操作I获得标题化合物。

酚：4-氟苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯13

反式-4-(2-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以34％的收率获得了标题化合物，为粉色固体。

酚：2-羟基苄腈

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：260(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯14

反式-4-邻甲苯基氧基-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以15％的收率获得了标题化合物，为无色油状物。

酚：2-甲基苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：248(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯15

反式-4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以22％的收率获得了标题化合物，为灰白色固体。

酚：3，5-二氟苯酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯16

反式-4-(萘-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以20％的收率获得了标题化合物，为黄色固体。

酚：2-萘酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：284(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯17

反式-4-(萘-1-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

酚：1-萘酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：284(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯18

反式-4-(吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以25％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酚：3-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：236(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯19

反式-4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以29％的收率获得了标题化合物，为灰白色固体。

酚：3-氯-5-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：270(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯20

反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以36％的收率获得了标题化合物，为淡红色固体。

酚：2-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：236(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯21

反式-4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：6-氯-吡啶-2-酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：270(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯22

反式-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：5-氯-吡啶-2-酚

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：270(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯23

反式-4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I以32％的收率获得了标题化合物，为淡黄色油状物。

酚：2，4-二甲基-6-羟基嘧啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：265(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯24

顺式/反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶2)

按照通用操作III以24％的收率获得了标题化合物，为黄色无定形固体。

杂芳基氯化物：2-氯嘧啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式/反式-4-羟基-环己烷甲酸乙酯(2∶1)

MS m/e：251(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯25

顺式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)

按照通用操作II以15％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

杂芳基氯化物：2-氯吡嗪

MS m/e：251(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯26

顺式/反式-4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)

按照通用操作III以38％的收率获得了标题化合物，为无色油状物。

杂芳基氯化物：4，6-二氯嘧啶

MS m/e：284(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯27

顺式/反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)

向氩气净化的顺式/反式-4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)(1.05g，3.69mmol)和三乙胺(0.52ml，3.69mmol)在乙酸乙酯(37ml)中的溶液中加入披钯碳10％(0.078g)。将反应混合物用氢气净化，在氢气氛下于室温搅拌16h。通过用Decalite过滤除去铵盐。真空浓缩滤液，以定量收率得到标题化合物(0.92g)，为淡黄色油状物。

MS m/e：251(M+H⁺)。

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯28

顺式/反式-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)

按照通用操作III以39％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

杂芳基氯化物：3，6-二氯哒嗪

MS m/e：285(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯29

顺式/反式-4-(哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)

向氩气净化的顺式/反式-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)(1.30g，4.57mmol)和三乙胺(0.64ml，4.57mmol)在乙酸乙酯(46ml)中的溶液中加入披钯碳10％(0.097g)。将反应混合物用氢气净化并在氢气氛下于室温搅拌4h。通过用Decalite过滤除去催化剂和铵盐。真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.09g，95％)，为淡黄色油状物。

MS m/e：251(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯30

反式-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：3-氟-2-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：253(M⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯31

反式-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：5-氟-2-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：254(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯32

反式-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：2-羟基-6-甲基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：顺式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：250(M+H⁺)

4-芳基氧基-环己烷甲酸酯33

顺式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯

按照通用操作I获得了标题化合物。

酚：2-羟基吡啶

4-羟基-环己烷甲酸酯：反式-4-羟基-环己烷甲酸甲酯

MS m/e：236(M+H⁺)

式(VIII)的4-芳基氧基-环己烷甲酸中间体

4-芳基氧基-环己烷甲酸1

顺式/反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己烷甲酸(1∶2)

向顺式/反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶2)(0.35g，1.4mmol)在1，4-二烷(7ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(7.0ml，14mmol)。于室温搅拌16h，然后用0.5M氯化氢水溶液(50ml)酸化至pH 2-3，用每份100-ml的三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.26g，83％)，为黄色油状物。

MS m/e：221(M-H⁺)。

4-芳基氧基-环己烷甲酸2

顺式/反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸(1∶1)

向顺式/反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)(0.90g，3.6mmol)在1，4-二烷(18ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(18ml，36mmol)。于室温搅拌3h，然后用1M氯化氢水溶液(42ml)酸化至pH 2-3，用每份100-ml的四份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.76g，95％)，为白色固体。MS m/e：221(M-H⁺)。

4-芳基氧基-环己烷甲酸3

顺式/反式-4-(哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸(1∶1)

向顺式/反式-4-(哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1∶1)(1.05g，4.19mmol)在1，4-二烷(21ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(21ml，42mmol)。于室温搅拌16h，然后用1M氯化氢水溶液(44ml)酸化至pH 2-3，用每份100-ml的三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.80g，86％)，为灰白色固体。MS m/e：221(M-H⁺)。

式(II)的酰肼中间体

通用操作IV：酯向酰肼的转化

将式(VI)的4-(芳基氧基)-环己烷甲酸酯(1eq)和水合肼(5eq)的混合物于120℃加热5h。冷却至室温后，将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。分离各层，用水和盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。

酰肼1

反式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯(1.07g，4.57mmol)和水合肼(0.22g，4.48mmol)的混合物于120℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，以定量收率得到标题化合物粗品，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：235(M+H⁺)。

酰肼2

顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

将顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸甲酯(0.55g，2.3mmol)和水合肼(0.11g，2.3mmol)的混合物于120℃加热24h。冷却至室温后，将反应混合物混悬在甲苯(70ml)中。蒸发溶剂后，将残余物再次混悬在甲苯(70ml)中。蒸发溶剂，在高真空(1-2mbar)中干燥残余物，得到标题化合物粗品(0.50g，92％)，为淡黄色泡沫，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：235(M+H⁺)。

酰肼3

反式-4-(4-氟-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(4-氟-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.23g，0.93mmol)和水合肼(0.046g，0.91mmol)的混合物于120℃加热3.5h。冷却至室温后，将反应混合物混悬在甲苯(70ml)中。蒸发溶剂后，将残余物再次混悬在甲苯(70ml)中。蒸发溶剂，在高真空(1-2mbar)中干燥残余物，得到标题化合物粗品(0.22g，96％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：253(M+H⁺)。

酰肼4

反式-4-(4-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(4-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。MS m/e：260(M+H⁺)。

酰肼5

反式-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。MS m/e：303(M+H⁺)

酰肼6

反式-4-(3-氯-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(3-氯-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.25g，0.93mmol)和水合肼(0.044ml，0.91mmol)的混合物于120℃加热22h。加入另外的水合肼(0.020ml，0.42mmol)，然后于120℃搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离各层，用50-ml份的一份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.21g，86％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：269(M+H⁺)

酰肼7

反式-4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.20g，0.75mmol)和水合肼(0.035ml，0.73mmol)的混合物于120℃加热22h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.18g，92％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：265(M+H⁺)

酰肼8

反式-4-(3-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(3-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.277g，1.07mmol)和水合肼(0.104ml，2.14mmol)在正丁醇(0.5ml)中的混合物于120℃加热18h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离各层，用50-ml份的一份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。在甲醇(7ml)中研磨残余物。通过过滤除去固体，真空浓缩滤液，得到标题化合物粗品(0.15g，55％)，为淡红色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：260(M+H⁺)

酰肼9

反式-4-间甲苯基氧基-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-间甲苯基氧基-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。MS m/e：249(M+H⁺)

酰肼10

反式-4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。

酰肼11

反式-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。MS m/e：303(M+H⁺)

酰肼12

反式-4-(2-氟-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(2-氟-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。

酰肼13

反式-4-(2-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(2-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.20g，0.77mmol)和水合肼(0.037ml，0.76mmol)在正丁醇(0.5ml)中的混合物于120℃加热22h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.18g，90％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：260(M+H⁺)

酰肼14

反式-4-邻甲苯基氧基-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-邻甲苯基氧基-环己烷甲酸甲酯(0.091g，0.36mmol)和水合肼(0.02ml，0.36mmol)的混合物于120℃加热22h。冷却至室温后，将反应混合物混悬在甲苯中。蒸发溶剂后，在高真空(1-2mbar)中干燥残余物，得到标题化合物粗品(0.73g，81％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。

MS m/e：249(M+H⁺)

酰肼15

反式-4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.148g，0.548mmol)和水合肼(0.106ml，2.19mmol)的混合物于120℃加热18h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层。用一份乙酸乙酯(50ml)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.14g，96％)，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：271(M+H⁺)

酰肼16

反式-4-(萘-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(萘-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.130g，0.457mmol)和水合肼(0.02ml，0.45mmol)在甲醇(0.5ml)中的混合物于80℃加热16h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.112g，86％)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：285(M+H⁺)

酰肼17

反式-4-(萘-1-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(萘-1-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.130g，0.457mmol)和水合肼(0.022ml，0.45mmol)在甲醇(0.5ml)中的混合物于80℃加热16h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层。用每份50-ml的两份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品和原料的3∶1混合物。将该混合物(0.12g)和水合肼(0.022ml，0.45mmol)溶解在1，4-二烷(0.4ml)中，在回流下加热18h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层。用每份50-ml的两份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.120g，83％)，为黄色固体，纯度90％，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：285(M+H⁺)

酰肼18

反式-4-(吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.141g，0.599mmol)和水合肼(0.029ml，0.59mmol)在正丁醇(0.5ml)中的混合物于120℃加热22h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.061g，43％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：236(M+H⁺)

酰肼19

反式-4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.19g，0.70mmol)和水合肼(0.14ml，2.8mmol)在正丁醇(0.5ml)中的混合物于120℃加热18h。冷却至室温后，将反应混合物在甲苯(100ml)中研磨。通过过滤收集产物，真空干燥，得到标题化合物粗品(0.15g，79％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：270(M+H⁺)

酰肼20

反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(1.33g，5.66mmol)和水合肼(0.55ml，11mmol)在正丁醇(1ml)中的混合物于120℃加热68h。冷却至室温后，蒸发反应混合物，在高真空(约1-2mbar)中于100℃干燥2h，得到标题化合物粗品(1.28g，96％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：236(M+H⁺)

酰肼21

反式-4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。MS m/e：270(M+H⁺)

酰肼22

反式-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

按照通用操作IV由反式-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯获得了标题化合物。

酰肼23

反式-4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.20g，0.76mmol)和水合肼(0.15ml，3.0mmol)在正丁醇(0.5ml)中的混合物在回流下加热过夜。蒸发反应混合物，在高真空(约1-2mbar)中干燥，得到标题化合物粗品(0.19g，95％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：265(M+H⁺)

酰肼24

顺式/反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶2)

于0℃，向顺式/反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己烷甲酸(1∶2)(0.258g，1.16mmol)和三乙胺(0.162ml，1.16mmol)在THF(6ml)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.111ml，1.16mmol)。将反应混合物搅拌1h。通过过滤除去铵盐。将滤液加入冷的水合肼(0.116g，2.32mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌2h，然后在乙酸乙酯(50ml)与1M氢氧化钠水溶液和盐水的1∶1混合物(50ml)之间分配。分离各层。用每份50-ml的五份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.177g，65％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：237(M+H⁺)

酰肼25

反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将顺式/反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸乙酯(1.11g，4.41mmol)和水合肼(0442g，8.83mmol)的混合物于120℃加热72h。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)与水(30ml)之间分配。分离有机层。用每份50ml的两份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将顺式/反式-酰肼粗品在乙酸乙酯(5ml)中研磨。通过过滤收集沉淀物，真空干燥，得到标题化合物粗品(0.236g，23％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：237(M+H⁺)

酰肼26

顺式/反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶1)

于0℃，向顺式/反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸(1∶1)(0.750g，3.37mmol)和三乙胺(0.470ml，3.37mmol)在THF(16ml)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(0.322ml，3.37mmol)。将反应混合物搅拌1h。通过过滤除去铵盐。将滤液加入冷的水合肼(0.338g，6.75mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯(100ml)与1M氢氧化钠水溶液和盐水的1∶1混合物(30ml)之间分配。分离有机层。用每份100-ml的三份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.588g，74％)，为灰白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：237(M+H⁺)

酰肼27

顺式/反式-4-(哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶1)

于0℃，向顺式/反式-4-(哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸(1∶1)(0.780g，3.51mmol)和三乙胺(0.489ml，3.37mmol)在THF(17ml)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.334ml，3.51mmol)。将反应混合物搅拌1h。通过过滤除去铵盐。将滤液加入冷的水合肼(0.351g，7.02mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯(100ml)与1M氢氧化钠水溶液和盐水的1∶1混合物(30ml)之间分配。分离有机层。用每份75-ml的五份乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.580g，70％)，为灰白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：237(M+H⁺)

酰肼28

反式-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.60g，2.4mmol)和水合肼(0.53ml，11mmol)在正丁醇(1ml)中的混合物于125℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物在二氯甲烷(75ml)与水(75ml)之间分配。用二氯甲烷(75ml)洗涤水层。将合并的有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.45g，83％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：254(M+H⁺)

酰肼29

反式-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.92g，3.6mmol)和水合肼(0.80ml，16mmol)在正丁醇(1ml)中的混合物于125℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物在二氯甲烷(75ml)与水(75ml)之间分配。用二氯甲烷(75ml)洗涤水层。将合并的有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.55g，67％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：254(M+H⁺)

酰肼30

反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.62g，2.5mmol)和水合肼(0.55ml，11mmol)在正丁醇(1ml)中的混合物于125℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物在二氯甲烷(75ml)与水(75ml)之间分配。用二氯甲烷(75ml)洗涤水层。将合并的有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.48g，86％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：250(M+H⁺)

酰肼31

顺式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

将顺式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸甲酯(0.39g，1.6mmol)和水合肼(0.40ml，8.2mmol)在正丁醇(0.5ml)中的混合物于125℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物在二氯甲烷(75ml)与水(75ml)之间分配。用二氯甲烷(75ml)洗涤水层。将合并的有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物粗品(0.35g，91％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS m/e：236(M+H⁺)

式(III)的硫代内酰胺中间体

7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯

a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯

在30min期间中，向5-氯-2-硝基苯甲醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二氯甲烷(840ml)中的混合物中滴加亚硫酰氯(34ml，0.46mol)，同时通过用水浴冷却将内部温度保持在低于32℃。将反应混合物搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物在温热的叔丁基甲基醚(970ml)中研磨。通过过滤除去铵盐，真空浓缩滤液，得到标题化合物(85g，99％)，为棕色油状物，将其不经纯化即用于下一步骤。MS m/e：205(M⁺)。

b)(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯

将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物在回流下加热8h。蒸发溶剂，将残余物在温热的叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤除去铵盐，真空浓缩滤液，得到标题化合物(111g，99％)，为无定形棕色固体，将其不经纯化即用于下一步骤。MS m/e：273(M+H⁺)。

c)[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯

将(5-氯-2-硝基-苄基氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、焦碳酸二叔丁酯(180g，0.807mol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液于0℃搅拌2h，再于室温搅拌16h。蒸发溶剂，通过使用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂的闪式色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(76.4g，51％)，为淡黄色粘性油状物。MS m/e：373(M+H⁺)。

d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯

向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)在乙酸乙酯(1200ml)中的溶液中加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。15min后，将反应混合物用氩气净化。加入钯催化剂(10％，在活性炭上，7.9g，0.0074mol)后，将混合物于环境压力下氢化约48h的一段时间，直至消耗掉约13l氢气。通过过滤除去催化剂，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水各自两份洗涤滤液。将有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为黄色蜡状固体。MS m/e：343(M+H⁺)。

于5℃，在冰-水浴冷却下，向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中分小份加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。加入完成后，除去冷却浴，将反应混合物于室温搅拌3h，然后加入水(400ml)、饱和氯化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。10min后，通过过滤收集沉淀物。将有机层有滤液分离，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物与之前过滤收集的沉淀物合并，用热乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(46g，88％)，为白色固体。MS m/e：295(M-H⁺)。

将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4-双-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂，在叔丁基甲基醚中研磨残余物。通过过滤收集沉淀物，将滤液浓缩至干。将残余物用热乙醇结晶，得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为淡黄色固体。MS m/e：311(M-H⁺)。

7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯

按照上文合成7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯所述的操作，在步骤a)中用5-氟-2-硝基苯甲醇代替5-氯-2-硝基苯甲醇，以与其相当的收率获得了标题化合物，为淡黄色固体。MS m/e：297(M-H⁺)。

实施例

通用操作V：酰肼和硫代内酰胺缩合成三唑

将式(II)的酰肼衍生物(1-1.5eq)和式(III)的硫代内酰胺(1eq)在正丁醇中的混合物(0.1-0.2M)于回流下加热16-72h。冷却至室温后，蒸发溶剂，将残余物通过闪式色谱法纯化，得到式(I)的化合物。当使用式(III-1)的硫代内酰胺(其中R²是叔丁氧基羰基的式(III)的化合物)时，所得的式(I-a)的三唑产物的N-叔丁氧基羰基可以部分或完全热裂解，另外地或者作为唯一的产物获得式(I-b)的仲胺衍生物。

通用操作VI：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)的裂解

将通式(I-a)的N-BOC衍生物(1eq)在氯化氢的1.25M甲醇溶液或1.5M乙醇溶液(10-20eq HCl)中的溶液于50℃加热15-60min。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到盐酸盐形式的通式(I-b)的仲胺衍生物。任选地可通过将该盐酸盐在1M氢氧化钠水溶液与有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中分配来获得游离碱。分离各层，用两份有机溶剂萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到式(I-b)化合物的游离碱。

通用操作VII：还原性N-烷基化

将游离碱形式或盐酸盐形式的式(I-b)的化合物(1eq，0.1-0.2M)、三乙胺(当使用式(I-b)化合物的盐酸盐时，1eq)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混合物于回流下加热2-6h。冷却至0℃后，加入氰基硼氢化钠(2-3eq)。将反应混合物于室温搅拌3-16h，用1M氢氧化钠水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用闪式色谱法处理，得到式(I)的N-烷基衍生物。

实施例1

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以83％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：495(M+H⁺)

实施例2

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以98％的收率由反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：395(M+H⁺)

实施例3

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以64％的收率由反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：409(M+H⁺)。

实施例4

反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙酮

于室温，向反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐(0.071g，0.18mmol)和三乙胺(0.048ml，0.35mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入乙酰氯(0.013ml，0.18mmol)。搅拌18h，然后在1M氢氧化钠水溶液(50ml)与二氯甲烷(50ml)之间分配。分离有机层。用一份50-ml的二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的闪式色谱法纯化，得到标题化合物(0.039g，54％)，为白色固体。MS m/e：437(M+H⁺)。

实施例5

反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

于室温，向反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐(0.065g，0.15mmol)与三乙胺(0.044ml，0.32mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.013ml，0.17mmol)。搅拌20h后，将反应混合物直接转移到硅胶色谱柱上。用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.051g，72％)，为白色固体。MS m/e：473(M+H⁺)。

实施例6

反式-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙醇

按照通用操作VII以59％的收率由反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和羟基乙醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：439(M+H⁺)。

实施例7

反式-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以45％的收率由反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和丙酮获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：437(M+H⁺)。

实施例8

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-磺酸二甲基酰胺

于室温，向反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐(0.062g，0.14mmol)和三乙胺(0.030ml，0.22mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0.023ml，0.22mmol)。搅拌72h后，将反应混合物直接转移到硅胶色谱柱上。用正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.042g，58％)，为白色固体。MS m/e：502(M+H⁺)。

实施例9

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

于室温，向反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐(0.064g，0.15mmol)和碳酸钾(0.062ml，0.45mmol)在乙腈(1ml)中的混合物中加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.040ml，0.16mmol)。于50℃搅拌72h，在1M氢氧化钠水溶液(50ml)与二氯甲烷(50ml)之间分配。分离有机层。用每份50-ml的两份二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的闪式色谱法纯化，得到标题化合物(0.044g，63％)，为淡棕色固体。MS m/e：486(M+H⁺)。

实施例10

反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-二甲基氨基-乙酮

向反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐(0.179g，0.41mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物中加入三乙胺(0.058ml，0.41mmol)。将混悬液搅拌10分钟。通过过滤除去铵盐。真空浓缩滤液。将残余物溶解在四氢呋喃(3ml)中，然后连续加入N，N-二甲基甘氨酸(0.056g，0.54mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.104g，0.54mmol)。于50℃搅拌18h，然后在水(50ml)与二氯甲烷(50ml)之间分配。分离有机层。用一份50-ml的二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的闪式色谱法纯化，得到标题化合物(0.057g，28％)，为白色固体。MS m/e：480(M+H⁺)。

实施例11

反式-8-氟-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以54％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：479(M+H⁺)

实施例12

反式-8-氟-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氟-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为淡黄色固体。MS m/e：379(M+H⁺)

实施例13

反式-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以63％的收率由反式-8-氟-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：393(M+H⁺)。

实施例14

顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以69％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：顺式-4-苯氧基-环己烷甲酸酰肼

实施例15

顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：395(M+H⁺)

实施例16

顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以73％的收率由顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：409(M+H⁺)

实施例17

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以66％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(4-氟-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：513(M+H⁺)

实施例18

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：413(M+H⁺)

实施例19

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以70％的收率由反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：427(M+H⁺)

实施例20

反式-8-氯-1-[4-(4-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(4-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：520(M+H⁺)

实施例21

反式-4-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-[4-(4-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：420(M+H⁺)

实施例22

反式-4-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈

按照通用操作VII由反式-4-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MSm/e：434(M+H⁺)

实施例23

反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：563(M+H⁺)

实施例24

反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：463(M+H⁺)

实施例25

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII由反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MS m/e：477(M+H⁺)

实施例26

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以74％的收率获得了标题化合物，为白色固体

酰肼：反式-4-(3-氯-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：529(M+H⁺)

实施例27

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MSm/e：429(M+H⁺)

实施例28

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以83％的收率由反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为无色油状物。MS m/e：443(M+H⁺)

实施例29

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以75％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：525.5(M+H⁺)

实施例30

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：425(M+H⁺)

实施例31

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以43％的收率由反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：439(M+H⁺)

实施例32

反式-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以18％的收率获得了标题化合物，为棕色固体，LC-MS显示纯度约80％。

酰肼：反式-4-(3-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例33

反式-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐

按照通用操作VI以95％的收率由反式-8-氯-1-[4-(3-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：420(M+H⁺)

实施例34

反式-3-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈

按照通用操作VII以43％的收率由反式-3-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为黄色固体。MS m/e：434(M+H⁺)

实施例35

反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-间甲苯基氧基-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：509(M+H⁺)

实施例36

反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：409(M+H⁺)

实施例37

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII由反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MSm/e：423.5(M+H⁺)

实施例38

反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：551.5(M+H⁺)

实施例39

反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MSm/e：451(M+H⁺)

实施例40

反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII由反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MS m/e：465(M+H⁺)

实施例41

反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例42

反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：463(M+H⁺)

实施例43

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(2-氟-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例44

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：413(M+H⁺)

实施例45

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII由反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MSm/e：427.5(M+H⁺)

实施例46

反式-8-氯-1-[4-(2-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以52％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-(2-氰基-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例47

反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐

按照通用操作VI以99％的收率由反式-8-氯-1-[4-(2-氰基-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：420(M+H⁺)

实施例48

反式-2-[4-(8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈

按照通用操作VII以50％的收率由反式-2-[4-(8-氯-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：434(M+H⁺)

实施例49

反式-8-氯-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以52％的收率获得了标题化合物，为黄色固体。

酰肼：反式-4-邻甲苯基氧基-环己烷甲酸酰肼

实施例50

反式-8-氯-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为淡黄色固体。MS m/e：409(M+H⁺)

实施例51

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以72％的收率由反式-8-氯-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为淡黄色固体。MS m/e：423(M+H⁺)

实施例52

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以58％的收率获得了标题化合物，为淡黄色固体。

酰肼：反式-4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯

实施例53

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：431(M+H⁺)

实施例54

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以39％的收率由反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：445(M+H⁺)

实施例55

反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以78％的收率获得了标题化合物，为黄色固体。

酰肼：反式-4-(萘-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：545(M+H⁺)

实施例56

反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：445(M+H⁺)

实施例57

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以60％的收率由反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色泡沫。MS m/e：459(M+H⁺)

实施例58

反式-8-氯-1-[4-(萘-1-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以73％的收率获得了标题化合物，为黄色固体。

酰肼：反式-4-(萘-1-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例59

反式-8-氯-1-[4-(萘-1-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VI以97％的收率由反式-8-氯-1-[4-(萘-1-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：445(M+H⁺)

实施例60

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(萘-1-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以73％的收率由反式-8-氯-1-[4-(萘-1-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色泡沫。MS m/e：459(M+H⁺)

实施例61

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以51％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-(吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：496(M+H⁺)

实施例62

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：396(M+H⁺)

实施例63

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以41％的收率由反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁二盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：410(M+H⁺)

实施例64

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以71％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：530(M+H⁺)

实施例65

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：430(M+H⁺)

实施例66

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VI以65％的收率由反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：444(M+H⁺)

实施例67

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以77％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例68

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：396(M+H⁺)

实施例69

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以41％的收率由反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：410(M+H⁺)

实施例70

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例71

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：430(M+H⁺)

实施例72

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII由反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MS m/e：444(M+H⁺)

实施例73

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V获得了标题化合物。

酰肼：反式-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例74

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI由反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物。MS m/e：430(M+H⁺)

实施例75

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII由反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物。MS m/e：444(M+H⁺)

实施例76

反式-8-氯-1-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以64％的收率获得了标题化合物，为白色泡沫。

酰肼：反式-4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：525.5MS(M+H⁺)

实施例77

反式-8-氯-1-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：425(M+H⁺)

实施例78

反式-8-氯-1-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁

按照通用操作VII以15％的收率由反式-8-氯-1-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：439(M+H⁺)

实施例79

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

和

实施例80

顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V在闪式柱色谱法分离后获得了反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯。

酰肼：顺式/反式-4-(嘧啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶2)

以38％的收率获得了反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。MS m/e：497(M+H⁺)

以8％的收率获得了顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为灰白色固体。MS m/e：497(M+H⁺)

实施例81

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VI以73％的收率由反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为黄色固体。MS m/e：397(M+H⁺)

实施例82

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以34％的收率由反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H⁺)

实施例83

反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以70％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(吡嗪-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：497(M+H⁺)

实施例84

反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VI以84％的收率由反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为黄色固体。MS m/e：397(M+H⁺)

实施例85

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以45％的收率由8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H⁺)

实施例86

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

和

实施例87

顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V在闪式柱色谱法分离后获得了反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯。

酰肼：顺式/反式-4-(嘧啶-4-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶1)

以24％的收率获得了反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：497(M+H⁺)

按照通用操作V以23％的收率获得了顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：497(M+H⁺)

实施例88

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：397(M+H⁺)

实施例89

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以29％的收率由反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H⁺)

实施例90

顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：397(M+H⁺)

实施例91

顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以28％的收率由顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-4-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H⁺)

实施例92

反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

和

实施例93

顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V在闪式柱色谱法分离后获得了反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯。

酰肼：顺式/反式-4-(哒嗪-3-基氧基)-环己烷甲酸酰肼(1∶1)

以19％的收率获得了反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：497(M+H⁺)

以23％的收率获得了顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS m/e：497(M+H⁺)

实施例94

反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：397(M+H⁺)

实施例95

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以11％的收率由反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H⁺)

实施例96

顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐

按照通用操作VI以定量收率由顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得了标题化合物，为灰白色固体。MS m/e：397(M+H⁺)

实施例97

顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以3％的收率由顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：411(M+H⁺)

实施例98

反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作V的两个步骤进行反应，然后在通用操作VI的条件下处理粗产物，以78％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：414(M+H⁺)

实施例99

反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以69％的收率由反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：428(M+H⁺)

实施例100

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以36％的收率由反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和乙醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：442(M+H⁺)

实施例101

反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作V的两个步骤进行反应，然后在通用操作VI的条件下处理粗产物，以73％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例102

反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以61％的收率由反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：428(M+H⁺)

实施例103

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以76％的收率由反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和乙醛获得了标题化合物，为无色蜡状固体。MS m/e：442(M+H⁺)

实施例104

反式-8-氯-5-(2-氟-乙基)-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

于0℃，将反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.10g，0.24mmol)和碳酸钾(67mg，0.48mmol)在乙腈(1.2ml)中的混合物用1-溴-2-氟乙烷(37mg，0.29mmol)处理。除去冷却浴，将反应混合物于70℃加热过夜。过滤混合物并真空浓缩。用闪式柱色谱法纯化，得到标题化合物(17mg，15％)，为白色固体。MS m/e：460(M+H⁺)

实施例105

反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作V的两个步骤进行反应，然后在通用操作VI的条件下处理粗产物，以72％的收率获得了标题化合物，为白色固体。

酰肼：反式-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-甲酸叔丁酯MS m/e：410(M+H⁺)

实施例106

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以54％的收率由反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：424(M+H⁺)

实施例107

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以62％的收率由反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和乙醛获得了标题化合物，为无色蜡状固体。MS m/e：438(M+H⁺)

实施例108

反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

于0℃，将反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(0.10g，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.080ml，0.49mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物用三氟-甲磺酸2，2-二氟-乙基酯(63mg，0.29mmol)处理。30min后除去冷却浴，将反应混合物与室温搅拌过夜。将混合物在饱和氯化铵水溶液(50ml)与乙酸乙酯(50ml)之间分配。用一份50-ml的乙酸乙酯萃取水层。用每份50-ml的两份1M碳酸钠水溶液洗涤合并的有机层。将水层各自用一份50-ml的乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。用闪式柱色谱法纯化，得到标题化合物(98mg，85％)，为白色固体。MS m/e：474(M+H⁺)

实施例109

顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯

按照通用操作V以79％的收率获得了标题化合物，为淡黄色固体。

酰肼：顺式-4-(吡啶-2-基氧基)-环己烷甲酸酰肼

实施例110

顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VI以81％的收率由顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯盐酸盐和低聚甲醛获得了标题化合物，为淡黄色固体。MS m/e：396(M+H⁺)

实施例111

顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁

按照通用操作VII以51％的收率由顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和低聚甲醛获得了标题化合物，为白色固体。MS m/e：410(M+H⁺)

Claims

1.通式I的化合物：

其中：

R¹是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代，

R²是H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH、卤素取代，

-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是吡啶基，

-C(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，

-C(O)O-C_1-12-烷基，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，

Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是H、C_1-12-烷基，

q是1，

A是卤素、氰基、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基或卤代-C_1-7-烷氧基，

R³是Cl或F，

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中

R¹是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，

其各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自A的取代基取代；

且

A是卤素、氰基、C_1-7-烷基、卤代-C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。

3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹是苯基。

4.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R¹是苯基。

5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹是萘基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。

6.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R¹是萘基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。

7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5-二-氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2，6-二-甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。

8.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R¹是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5-二-氟-苯基、萘-2-基、萘-1-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2，6-二-甲基-嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-4-基或哒嗪-3-基。

9.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R¹是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3，5-二-氟-苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。

10.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中R¹是苯基、4-氟-苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、3-氰基-苯基、3-甲基-苯基、3-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、2-氰基-苯基、2-甲基-苯基、3,5-二-氟-苯基、萘-2-基、吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基或哒嗪-3-基。

11.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其中R¹是苯基或吡啶基。

12.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中R²是H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH或F取代，

-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是吡啶基，且q是1，

-C(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是C_1-12-烷基，且

q是1，

-C(O)O-C_1-12-烷基，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是C_1-12-烷基。

13.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中

R²是H，

C_1-12-烷基，其是未取代的或者被一个或多个OH取代，

-(CH₂)_q-R^a，其中R^a是吡啶基，且q是1，

-C(O)-C_1-12-烷基，

-C(O)(CH2)_qNRⁱRⁱⁱ，其中Ri和Rⁱⁱ各自独立地是C_1-12-烷基，且

q是1，

-C(O)O-C_1-12-烷基，

-S(O)₂-C_1-12-烷基，或

-S(O)₂NRⁱRⁱⁱ，其中Rⁱ和Rⁱⁱ各自独立地是C_1-12-烷基。

14.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中R²是C_1-12-烷基。

15.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中R²是2-羟基-乙基、2-氟-乙基、2,2-二氟-乙基、-C(O)CH₂N(Me)₂、-C(O)甲基、-CH₂-吡啶-2-基、-COO-叔丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)₂甲基或-S(O)₂N(甲基)₂。

16.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中R²是2-羟基-乙基、-C(O)CH₂N(Me)₂、-C(O)甲基、-CH₂-吡啶-2-基、-COO-叔丁基、H、异丙基、甲基、-S(O)₂甲基或-S(O)₂N(甲基)₂。

17.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中R²是甲基。

18.根据权利要求1至10中任意一项所述的式I的化合物，其中R³是Cl。

19.一种化合物，其选自

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐，

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基）-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙酮，

反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-(4-苯氧基-环己基)-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-2-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-乙醇，

反式-8-氯-5-异丙基-1-(4-苯氧基-环己基)-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-磺酸二甲基酰胺，

反式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-5-吡啶-2-基甲基-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-1-[8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-基]-2-二甲基氨基-乙酮，

反式-8-氟-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-2,3，5,10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氟-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基）-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁，

顺式-8-氯-1-(4-苯氧基-环己基)-4H,6H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2,3，5，10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(4-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(4-氰基-苯氧基)-环己基]-4H,6H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-4-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈，

反式-8-氯-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基）-环己基]-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-4H,6H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3-氯-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基）-环己基]-4H,6H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2,3，5,10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2,3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-3-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-1-基）-环己基氧基]-苄腈，

反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基）-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5，6-二氢-4H-2,3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-间甲苯基氧基-环己基)-5,6-二氢-4H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-1-[4-(3-叔丁基-苯氧基)-环己基]-8-氯-4H,6H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3，5,10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(2-氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(2-氰基-苯氧基)-环己基]-4H,6H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-2-[4-(8-氯-5,6-二氢-4H-2,3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈盐酸盐，

反式-2-[4-(8-氯-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-1-基)-环己基氧基]-苄腈，

反式-8-氯-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基)-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-(4-邻甲苯基氧基-环己基）-5,6-二氢-4H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基）-环己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(3，5-二氟-苯氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(萘-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基）-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基）-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁盐酸盐，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基）-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3，5,10b-四氮杂-苯并薁，

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基）-环己基]-4H,6H-2,3,5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-1-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2,3,5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐，

反式-8-氯-1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2，3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-2,3,5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-2,3,5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3,5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡嗪-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(嘧啶-4-基氧基）-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(哒嗪-3-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3,5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-4H,6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，

顺式-8-氯-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5-甲基-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基）-环己基]-5，6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-(2-氟-乙基)-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(3-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，

反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁，或

反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁。

20.一种化合物，其选自反式-8-氯-5-甲基-1-(4-苯氧基-环己基)-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并[e]薁或反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁。

21.化合物反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-环己基]-5,6-二氢-4H-2,3,5,10b-四氮杂-苯并薁。

22.制备权利要求1至18中任意一项所述的式I化合物的方法，其包括以下步骤：使式II的化合物

与式(III)的化合物反应，

得到式(I)的化合物，其中R¹、R²和R³分别如权利要求1至18中任意一项所定义。

23.药物组合物，其包含权利要求1至21中任意一项所述的化合物。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中其用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。

25.权利要求1至21中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗痛经、男性或女性性功能障碍、高血压、慢性心力衰竭、不适宜的加压素分泌、肝硬化、肾病综合征、焦虑、抑郁性障碍、强迫症、孤独症谱系障碍、精神分裂症和攻击行为。