PT2370441E - Éteres de arilciclo-hexilo de di-hidrotetraazabenzoazulenos para serem utilizados como antagonistas do receptor v1a de vasopressina - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
ÉTERES DE ARILCICLO—HEXILO DE Dl—HIDROTETRA— AZABENZOAZULENOS PARA SEREM UTILIZADOS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR VIA DE VASOPRESSINA A presente invenção tem por objecto éteres de arilciclo-hexilo de derivados de di-hidrotetra-azabenzoazuleno, isto é, éteres de arilciclo-hexilo de derivados de 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleno, que actuam como reguladores do receptor Via e, em particular, como antagonistas do receptor Via. Tem também por objecto o seu fabrico, as composições farmacêuticas que os contém e os referidos compostos para serem utilizados como medicamentos.
Domínio técnico
Os compostos activos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos que actuam perifericamente e centralmente em estados clinicos de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção desadequada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.
Em particular, a presente invenção tem por objecto éteres de arilciclo-hexilo de derivados de di-hidrotetra-azabenzoazuleno de fórmula I 1
em que R1, R2 e R3 têm os significados aqui descritos. Técnica anterior A vasopressina é um péptido de 9 aminoácidos produzido principalmente pelos núcleos para-ventriculares do hipotálamo. Na periferia, a vasopressina actua como uma neuro-hormona e estimula a vasoconstrição, a glicogenólise e a anti-diurese.
Conhecem-se três receptores de vasopressina, todos pertencendo à classe I dos receptores acoplados à proteína G. 0 receptor Via é expresso no cérebro, no fígado, no músculo liso vascular, nos pulmões, no útero e nos testículos, o receptor Vlb ou V3 é expresso no cérebro e na glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim, onde regula a reabsorção de água e medeia os efeitos anti-diuréticos da vasopressina (Robben, et al. (2006) . Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects de the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Os compostos com actividade no receptor V2 podem por isso causar efeitos secundários na homeostase do sangue. 2 0 receptor oxitocina está relacionado com a família dos receptores de vasopressina e medeia os efeitos da neuro-hormona oxitocina no cérebro e na periferia. Crê-se que a oxitocina tem efeitos ansiolíticos centrais (Neumann (2008), J Neuroendocrinol, 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator de emotional and social behaviours in both females and males"). O antagonismo do receptor central de oxitocina pode por isso levar a efeitos ansiogénicos, que são olhados como efeitos secundários indesejados.
No cérebro, a vasopressina actua como um neuroregulador e é elevada na amígdala durante uma situação de stresse (Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Sabe-se que eventos da vida que sejam muito stressantes podem desencadear uma depressão importante e ansiedade (Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions de Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction de Onsets de Major Depression and Generalized Anxiety") e que ambos têm uma co-morbidade muito alta, com ansiedade, que muitas vezes precede depressões clínicas (Regier, et al. (1998) . Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence de anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). O receptor Via é largamente expresso no cérebro e, particularmente, nas áreas límbicas como a amígdala, o septo lateral e o hipocampo que desempenha um papel importante na regulação da ansiedade. Na verdade, ratos transgénicos com Via mostraram uma redução do comportamento ansioso no labirinto elevado, em campo aberto e numa caixa com uma luz escura (Bielsky, et al. (2004) . Neuropsychopharmacology, 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice"). A desregulação do 3 receptor Via, utilizando uma injecção de oligonucleótidos anti-paralelos no septo, também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). A vasopressina ou o receptor Via estão também implicados noutros distúrbios neuro-psicológicos: estudos genéticos recentemente ligaram o polimorfismo da sequência no promotor do receptor humano Via aos distúrbios do espectro autista (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), a administração intranasal de vasopressina mostrou que influencia a agressão em pessoas do sexo masculino (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects de vasopressin on human facial responses related to social communication") e verificou-se que os níveis de vasopressina estavam elevados em doentes com esquizofrenia (Raskind, ct al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normais and acute schizophrenic patients") e em doentes com distúrbios obsessivos-compulsivos (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation de vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). O receptor Via também medeia os efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro por meio de uma regulação central da pressão sanguínea e do batimento cardíaco no núcleo do tracto solitário (Michelini e Morris (1999). Ann N Y Acad Sei. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). Na periferia induz a 4 contracção dos músculos lisos vasculares e a inibição crónica do receptor Via melhora os parâmetros hemodinâmicos nos ratos com enfarte do miocárdio (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Por isso, espera-se que sejam vantajosos os antagonistas de Via com uma maior penetração através da barreira sangue-cérebro.
Um antagonista do receptor Via de vasopressina mostrou ser eficaz na redução de dismenorreia em casos clínicos (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect de
SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention de dysmenorrhoea"). O antagonismo do receptor Via também tem estado implicado no tratamento da disfunção sexual feminina (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi: 10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling de neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). Num estudo recente, foram sugeridos antagonistas do receptor de Via como tendo um papel terapêutico tanto na disfunção eréctil como na ejaculação prematura (Gupta, et al. (2008) . Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by Vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). A patente WO 2005/068466 e a patente WO 2006/021882 descrevem antagonistas de vasopressina a que falta a presença do grupo ciclo-hexilo.
Descrição detalhada da invenção
Constitui um objecto da presente invenção providenciar compostos que actuam como reguladores do receptor Via e, em 5 particular, como antagonistas do receptor Via. Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar inibidores selectivos do receptor Via dado que se espera que a selectividade promova um baixo potencial de causa de efeitos secundários indesejados relacionados com alvos, tais como os discutidos antes.
Esses antagonistas de Via são úteis como agentes terapêuticos que actuam perifericamente e centralmente em estados clínicos de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção desadequada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo. As indicações preferidas, no que respeita à presente invenção, são o tratamento de ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo. A actividade de Via pode ser detectada tal como foi descrito na secção experimental.
As definições que se seguem, dos termos gerais utilizados na presente invenção, aplicam-se independentemente dos termos em questão aparecerem isolados ou em combinação.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alquilo", isolado ou em combinação com outros grupos, indica um grupo de hidrocarboneto saturado, isto é, alifático, incluindo uma cadeia de carbono linear ou ramificada. Se não houver mais especificações, os grupos "alquilo" indicam grupos com 1 a 12 átomos de carbono, como "alquilo C1-12". "Alquilo Ci_4" indica grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e "alquilo Ci_7" 6 indica grupos alquilo com 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" são metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo e similares. São preferidos o metilo e o terc-butilo. 0 termo "alcoxi", isolado ou em combinação com outros grupos, indica um grupo -0-R', em que R' representa alquilo, tal como definido antes. "Alcoxi C1-12" indica grupos alcoxi com 1 a 12 átomos de carbono, "alcoxi Ci_4" indica grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e "alcoxi Ci_7" indica grupos alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de "alcoxi" são metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi e similares. Preferido é o metoxi. 0 termo "aromático" significa a presença de um sexteto de electrões no anel, de acordo com a regra de Hiickel. 0 termo "arilo", isolado ou em combinação com outros grupos, indica um radical de hidrocarboneto aromático, ciclico, monovalente, que consiste num anel aromático mono-ou biciclico. Os arilos preferidos são fenilo ou naftilo. 0 arilo pode estar insubst ituido ou substituído, tal como se descreve aqui. 0 termo "ciano" indica o grupo -CN. 0 termo "hidroxi" indica o grupo -OH. 0 termo "halo" ou "halogéneo" indica cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "halogeno-(alquilo Ci_n)" ou "halogenoalquilo Ci_n", isolado ou em combinação com outros grupos, indica um grupo alquilo Ci_n, tal como definido antes, com 1 a n átomos 7 de carbono tal como definido na especificação, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo está substituído por um átomo de halogéneo, preferencialmente, flúor ou cloro, mais preferencialmente flúor. Exemplos de halogeno-(alquilo Ci_n) incluem, mas não se limitam, a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou n-hexilo substituído por um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I, em particular, um, dois ou três flúor ou cloro, assim como, os grupos que estão especificamente ilustrados nos exemplos que se seguem. Entre os grupos halogeno-alquilo Ci_n preferidos estão difluoro- ou trifluoro-metilo ou -etilo. 0 termo "hidroxi-(alquilo Ci_n)" ou "hidroxialquilo Ci_n", isolado ou em combinação com outros grupos, indica um grupo alquilo C i-4, tal como definido antes, com 1 a n átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo está substituído por um hidroxi, isto é, por um grupo OH. Um exemplo de hidroxialquilo é o hidroxietilo. 0 termo "heteroarilo" e a expressão "heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo", isolado ou em combinação com outros grupos, referem-se a um anel monocíclico, aromático, monovalente, com 5 ou 6 átomos no núcleo ou um anel bicíclico, aromático, com 9 ou 10 átomos no núcleo, contendo de um a quatro heteroátomos no anel seleccionados entre N, O ou S, sendo os átomos remanescente do anel átomos de C. Preferencialmente, o heteroarilo monocíclico comporta um ou dois heteroátomos e o heteroarilo bicíclico comporta de um a quatro heteroátomos. São preferidos os heteroarilos com 6 átomos no núcleo. Exemplos de radicais heteroarilo incluem, mas não se limitam, a piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou pirazinilo. O heteroarilo pode estar insubstituido ou substituído, tal como se descreve aqui. 0 termo "heterocicloalquilo", isolado ou em combinação com outros grupos, tal como aqui definido, refere-se a um anel saturado, monovalente, com 3 a 7 átomos no núcleo ou com 4 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S. A expressão "heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo" refere-se a um anel monovalente, com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S. Exemplos de radicais de heterocicloalquilo são oxetanilo, tetra-hidro-furanilo, tetra-hidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo ou piperazinilo. Os heterocicloalquilo preferidos são oxetanilo e tetra-hidrofuranilo. 0 heterocicloalquilo está eventualmente substituído tal como aqui descrito. 0 termo "oxo", quando se refere a substituintes em heterocicloalquilo, significa que um átomo de oxigénio está ligado ao anel de heterocicloalquilo. Por isso, o "oxo" pode, por um lado, substituir dois átomos de hidrogénio num átomo de carbono ou, por outro lado, pode simplesmente estar ligado a enxofre, por isso o enxofre existe na forma oxidada, isto é, comportando um ou dois oxigénios, tal como um grupo -SO2.
Quando indica o número de substituintes, a expressão "um ou mais" significa de um substituinte até ao maior número possível de substituições, isto é, a substituição de um hidrogénio até à substituição de todos os hidrogénios por substituintes. Contudo, prefere-se um, dois ou três substituintes. Ainda mais preferencialmente, preferem-se um ou dois substituintes ou um substituinte. A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" ou "sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais de ácidos 9 inorgânicos e de ácidos orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares. Preferido é o sal de ácido clorídrico.
As expressões "veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" e "substância auxiliar aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" referem-se a veículos e substâncias auxiliares, tais como, diluentes ou excipientes que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação. A expressão "composição farmacêutica" engloba um produto que contém ingredientes especificados, em quantidades ou proporções pré-determinadas, assim como, quaisquer produtos que resultem, directa ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados, nas quantidades especificadas. Preferencialmente, engloba um produto que contém um ou mais princípios activos e um veículo opcional, contendo ingredientes inertes, assim como, quaisquer produtos que resultem, directa ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. 0 quadro que se segue lista as abreviaturas utilizadas no presente documento. 10
Quadro 1: abreviaturas (BOC)20 dicarbonato de di-terc-butilo ch2ci2 diclorometano cs2co3 carbonato de césio Cul iodeto de cobre(I) DEAD dicarboxilato de dietilo e acetileno DMAP 4-(dimetilamino)-piridina DMF N,N-dimetilformamida EDTA etilenodiamino-tetra-acetato IE ionização electrónica Et 3N trietilamina HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetano-sulfónico CLAR cromatografia liquida de alta resolução K2C03 carbonato de potássio Reagente de Lawesson 2.4- bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano- 2.4- disulfureto MeOH metanol EM espectometria de massa NaOH hidróxido de sódio n-BuOH n-butanol RMN ressonância magnética nuclear PPh3 trifenilfosfina ARN ácido ribonucleico TA temperatura ambiente RCP-TI reacção em cadeia de polimerase-transcriptase inversa SOCl2 cloreto de tionilo T-BuOK terc-butanolato de potássio THF tetra-hidrofurano 11
Tris alumínio-tris(8-hidroxiquinolina) ZnBr2 brometo de zinco A presente invenção também tem por objecto composiçoes farmacêuticas dos compostos mencionados antes.
Os compostos de fórmula I podem conter átomos de carbono assimétricos. De acordo com isto, a presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula I, incluindo cada um dos estereoisómeros individuais e as suas misturas, isto é, os seus isómeros ópticos individuais e as suas misturas. Podem estar presentes outros centros assimétricos consoante a natureza dos vários substituintes na molécula. Cada um desses centros assimétricos irá produzir, independentemente, dois isómeros ópticos e é pressuposto que todos os possíveis isómeros ópticos e diastereómeros tanto nas suas misturas como na forma de compostos puros ou parcialmente purificados, estão incluídos no âmbito da presente invenção. A presente invenção é entendida como compreendendo todas essas formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereómeros ou as suas separações cromatográficas podem ser conseguidos, tal como é conhecido na técnica, por uma modificação apropriada da metodologia aqui descrita. A sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia por raios X dos produtos cristalinos ou dos produtos intermédios cristalinos que irão ser derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejado, podem separar-se misturas racémicas dos compostos de modo que se possam isolar os enantiómeros individuais. A separação pode ser feita por processos bem conhecidos na técnica, tais como, o acoplamento de uma mistura racémica de compostos com um compostos puro, sob o ponto de vista enantiomérico, para formar uma mistura diastereomérica, 12 seguida da separação dos diastereómeros individuais, por processos normalizados, tais como, a cristalização fraccionada ou a cromatografia.
Isto aplica-se, em particular, ao grupo principal (GP) de éter de arilciclo-hexilo dos compostos de fórmula I, nomeadamente
GP em que pelo menos os átomos de carbono 1 e 4 são átomos de carbono assimétricos e R1 pode ainda conter átomos de carbono assimétricos. Entende-se que a presente invenção inclui todos os estereoisómeros individuais dos grupos principais e das suas misturas.
Em detalhe, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula I
em que 13 R1 representa arilo ou heteroarilo, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, entre A; R2 representa H, alquilo Ci_i2, insubstituído ou substituído com um mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci_i2, -(CH2)q-Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, entre A, - (CH2) rNR^R11, -C (0)-alquilo C1-12, em que alquilo Ci_i2 está insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci_i2, -C(0) (CH2)q0C(0)-alquilo Ci_i2, -C(0) (CH2) qNR1R11, -C (0) 0-alquilo Ci_i2, em que o alquilo está insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci_i2, -S (0) 2-alquilo Ci_i2, -S (0) 2nr1r11, r1 e R11 representam, cada um, independentemente, H, alquilo Ci-i2 ou formam, em conjunto com 0 azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S, estando o referido heterocicloalquilo insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, entre B, q representa 1, 2, 3 ou 4, r representa 2, 3 ou 4, A representa halogéneo, ciano, OH, alquilo Ci_7, halogeno-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno-alcoxi Ci_7 ou hidroxi-alquilo Ci_7, B representa oxo, halogéneo, OH, alquilo Ci_7 ou alcoxi 14
Cl-7, R3 representa Cl ou F, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em particular, estes grupos principais GP representam
GP-1 GP—2 GP-3 GP-4 trans cis.
Entende-se ainda que todas as modalidades da presente invenção, conforme aqui descritas, podem ser combinadas umas com as outras.
Em certas modalidades, A representa halogéneo, ciano, OH, alquilo Ci_7, halogeno-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, halogeno-alcoxi Ci^7 ou hidroxi-alquilo Ci_7.
Em certas modalidades, A representa halogéneo, ciano, alquilo Ci-7, halogeno-alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7.
Em certas modalidades, R1 representa arilo ou heteroarilo, insubstituido ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre A; e A tem o significado definido antes.
Em certas modalidades, R1 representa um radical de hidrocarboneto aromático, cíclico, monovalente, consistindo 15 num anel aromático mono- ou bicíclico, um anel aromático, monocíclico, monovalente, com 5 ou 6 átomos no núcleo ou um anel aromático, bicíclico, com 9 ou 10 átomos no núcleo, contendo de um a quatro heteroátomos no anel, seleccionados entre N, O ou S, sendo os átomos remanescentes do anel átomos de C, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre A; e A tem o significado definido antes.
Em certas modalidades, R1 representa fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou pirazinilo, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre A; e A tem o significado definido antes.
Em certas modalidades, R1 representa fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo ou pirazinilo, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre metilo, t-butilo, Cl, F, trifluorometilo, metoxi ou ciano.
Em certas modalidades, R1 representa um radical de hidrocarboneto aromático, monovalente, cíclico, que consiste num anel mono-aromático.
Em certas modalidades, R1 representa naftilo, fenilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo ou pirimidinilo.
Em certas modalidades, R1 representa fenil ou piridinilo.
Em certas modalidades, R1 representa fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-t- 16 butil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 3,5-di-fluoro-fenilo, naft-2-ilo, naft-l-ilo, piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 2,6-di-metil-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-4-ilo ou piridazin-3-ilo.
Em certas modalidades, R1 representa fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-t-butil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 3,5-di-fluoro-fenilo, naft-2-ilo, naft-l-ilo, piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 2,6-di-metil-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-4-ilo ou piridazin-3-ilo.
Em certas modalidades, R2 tem o significado definido antes.
Em certas modalidades, R2 representa H. Contudo, pode formar quer a base livre ou um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um ácido inorgânico ou orgânico, tal como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.
Em certas modalidades, R2 representa alquilo Ci_i2, insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12. Em certas modalidades, R2 representa alquilo C1-12, insubstituído ou substituído com um mais OH. 17
Em certas modalidades, R2 representa -(CH2)q-Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre A e A tem o significado definido antes e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1. Em certas modalidades, R2 representa -(CH2)q-Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre A e A representa halogéneo, ciano, OH, alquilo Ci_7, halogeno-alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7 e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1. Em certas modalidades, R2 representa -(CH2)q-Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1. Em certas modalidades, R2 representa -CH2-piridinilo ou benzilo, preferencialmente, -CH2-piridin-2-ilo.
Em certas modalidades, R2 representa -C (0)-alquilo Ci-i2, em que o alquilo está insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci_i2. Em certas modalidades, R2 representa -C (0) -alquilo Ci-i2.
Em certas modalidades, R2 representa -C(0) (CH2) qNR^11, em que q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1 e em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H, alquilo Ci-i2 ou formam, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S, cujo heterocicloalquilo está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre B, e B representa oxo, halogéneo, OH, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7. Em certas modalidades, R2 representa C(0) (CH2) qNR^11, em que q representa 1, 2, 3 ou 4, 18 preferencialmente, 1 e em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo C1-12.
Em certas modalidades, R2 representa -C(0)O-alquilo Ci_ 12, em que o alquilo está insubstituido ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci_i2. Em certas modalidades, R2 representa -C (0) O-alquilo Ci_i2 ·
Em certas modalidades, R2 representa -S(0)2-alquilo Ci_i2.
Em certas modalidades, R2 representa -S(0)2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H, alquilo C1-12 ou formam, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S, estando o heterocicloalquilo insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre B e B representa oxo, halogéneo, OH, alquilo C1-7 ou alcoxi C1-7. Em certas modalidades, R2 representa -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo Ci_i2.
Em certas modalidades, R2 representa H, alquilo Ci—12, insubstituído ou substituído com um ou mais OH ou F, — (CH2) q—Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, -C (0)-alquilo C1-12, -C(0) (CH2) qNR;LR;L1, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo Ci_i2, preferencialmente, 19 alquilo C i-i2 e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1, -C (0) O-alquilo C1-12, -S(0)2-alquilo C1-12, ou -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo C1-12.
Em certas modalidades, R2 representa H, alquilo Ci_i2, insubst ituído ou substituído com um ou mais OH, - (CH2) q-Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1, -C (0)-alquilo Ci_i2, -C(0) (CH2) qNR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo C1-12 e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1, -C (0) O-alquilo C1-12, -S (0) 2-alquilo C1-12, ou -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo C1-12.
Em certas modalidades, R2 representa 2-hidroxi-etilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, -C(0)CH2N (Me) 2, -C(0)-metilo, -CH2-piridin-2-ilo, -COO-t-butilo, H, i- propilo, metilo, -S (0)2metilo ou -S (0)2N(metilo)2· 20
Em certas modalidades, R2 representa 2-hidroxi-etilo, -C (0)CH2N(Me)2/ -C(0)metilo, -CH2-piridin-2-ilo, -COO-t-butilo, H, i-propilo, metilo, -S(0)2metilo ou -S(0)2N(metilo)2.
Numa certa modalidade, R3 representa Cl ou F. Numa certa modalidade, R3 representa Cl.
Numa certa modalidade da presente invenção, providencia-se o composto de fórmula I
em que R1 representa um radical de hidrocarboneto aromático, monovalente, cíclico, consistindo num anel aromático, mono- ou bicíclico, um anel monocíclico, aromático, monovalente, com 5 ou 6 átomos no núcleo ou um anel bicíclico, aromático, com 9 ou 10 átomos no núcleo, com um a quatro heteroátomos no anel seleccionados entre N, 0 ou S, sendo os átomos remanescentes do anel átomos de C, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, seleccionados, independentemente, entre A; R2 representa H, alquilo Ci_i2, insubst ituído ou substituído com um ou mais OH, -(CH2)q-Ra, em que Ra 21 representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1, -C (0)-alquilo C1-12, -C(0) (CH2) qNR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo
Ci-12, preferencialmente, alquilo C1-12 e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1, -C (0) 0-alquilo Ci_i2, -S (0) 2-alquilo C1-12 ou -S (0) 2NR1R;l;l, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo
Ci-12, preferencialmente, alquilo Ci_i2, R3 representa Cl ou F, A representa halogéneo, ciano, OH, alquilo C1-7, halogeno-alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Numa certa modalidade da presente invenção, providencia-se o composto de fórmula I como um subconjunto de fórmula 1'
em que GP se selecciona entre e R1, R2 e R3 têm os significados definidos antes, incluindo todas as suas combinações. 22 R1 Ο*"
GP-2
GP-3
o*R q-R
GP-l GP-4 trans
Exemplos de compostos de acordo com estão ilustrados na parte experimental segue. cis. a presente invenção s no quadro que se 23
Quadro· 2: estruturas áes exemplos seleedonsdos
2 4 (continuação)
25 (continua
26
27 ícontinuaç
28 (continuação: £? 3 bà. 4M Ifl UJ ^Υ'ΐ' ° ^Q' o X m t^ s liá 8 Estrutura i *γ-ι * ^{Y^f <f 5 ^Q 9 é 0 W .H UJ: $£í iú <?3 cr> £M Φ Estrutura <^n X X δ X; CS 4Í3 *ή CS CÓ <£t xr m 29 {continuação)
30
31 (continuação)
32
Os compostos preferidos da presente ilustrados nos exemplos. São particularmente invenção preferidos estão 33 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-l-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanona, trans-8-Cloro-5-metano-sulfonil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno, trans-2-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanol, trans-8-Cloro-5-isopropil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno, Dimetilamida do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfóni-co, trans-8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilme-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-1-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, Éster terc-butílico do ácido trans-8-fluoro-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Fluoro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, 34 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzo-nitrilo, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4- trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H, 6H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3- cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3- metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitri-lo, 35 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azu-leno, trans-8-Cloro-5-metil-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5, 6-di-hidro-4H-2,3,510b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-me-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[ 4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-2-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexilo-xi]-benzonitrilo, trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, 36 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-az a-ben zoa zuleno- 5 -carboxi lico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[ 4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, 37 trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-he-xil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[ 4- (pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4- (pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, 38 ácido do Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azu-leno, Éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-metil-]-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etilo)-1-[4-(6-metil-piri-din-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2—fluoro-etilo)-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, 39 trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, ou trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno.
Mais preferidos são os compostos Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-l-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanona, trans-8-Cloro-5-metano-sulfonil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-2-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etano1, trans-8-Cloro-5-isopropil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Dimetilamida do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfóni-co, 40 trans-8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilme-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-1-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, Éster terc-butilico do ácido trans-8-fluoro-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Fluoro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, cis-8-Cloro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzoni-trilo, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, 41 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-me-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[ 4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-me-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitri-lo,
Ester terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, 42 trans-8-Cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-me-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico,
Cloridrato de trans-2-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexilόχι] -benzonitrilo, trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-te-tra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, 43 trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-he-xil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno,
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[ 4- (pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4- (pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, 44 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azule-no, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azule-no, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, ou trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule- no.
Particularmente preferidos são trans-8-cloro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e trans-8-cloro-5-metil-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-ben-zoazuleno. O mais preferido é o trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzoazuleno.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste num composto tal como descrito numa qualquer das modalidades que 45 se podem obter por um processo de acordo com o descrito nesta memória descritiva.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste num composto, tal como descrito numa qualquer das modalidades, quando se ontem por meio de um processo de acordo com o descrito nesta memória descritiva.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste num composto, tal como descrito numa qualquer das modalidades, para ser utilizado como substância activa sob o ponto de vista terapêutico.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste num composto, tal como descrito numa qualquer das modalidades, para ser utilizado na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção desadequada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste numa composição farmacêutica que contém um composto tal como descrito em uma qualquer das modalidades.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste numa composição farmacêutica que contém um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, em que é útil para a prevenção ou o tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção desadequada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótico, ansiedade, distúrbios 46 depressivos, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste na utilização de um composto, tal como descrito numa qualquer das modalidades, para a preparação de um medicamento.
Uma certa modalidade da presente invenção consiste na utilização de um composto, tal como descrito numa qualquer das modalidades, para a preparação de um medicamento, em que o medicamento é útil para a prevenção ou o tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção desadequada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.
Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser produzidos de acordo com um processo que compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula (II)
com um composto de fórmula (III) 47
m 12 3 para se obter um composto de fórmula (I), em que R , R e R têm os significados definidos aqui antes para a fórmula (I).
Os processos esquemas gerais que estão descritos com mais detalhe se seguem e nos procedimentos A a G. nos
li
Esquema 1: Esquema geral Ά
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por condensação térmica de um derivado de hidrazida de fórmula (II) e um derivado de tiolactama de fórmula (III) . A síntese dos compostos de fórmula (II) está descrita nos esquemas gerais D-G que se seguem. Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados seguindo o esquema geral C, conforme descrito aqui a seguir. 0 esquema geral A é a seguir ilustrado com o procedimento geral V. 48
acido 1-a
o« Μ4* GE, base, dissoíseate
1} S'R"C(=OK dissobsaís 2) agente de redação 1
Esquema 2: Esquema geral B
Os compostos de fórmula (I) com R2 diferente de H podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (I-b) (compostos de fórmula (I) em que R2 representa H) de acordo com processos conhecidos na técnica, por exemplo, por tratamento de um composto de fórmula (I-b), com uma base inorgânica, tal como um sal de carbonato ou uma base orgânica tal como uma amina terciária e um reagente electrofilico R2-GE (em que GE representa um grupo eliminável, por exemplo, halogéneo ou sulfonilo) que ou está disponível comercialmente ou é facilmente preparado de acordo com processos e materiais iniciais bem conhecidos na técnica. Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por via de uma alquilação redutora, tratando consecutivamente um composto de fórmula (I-b) com uma cetona ou um aldeído e um agente redutor apropriado, por exemplo, um derivado de hidreto de 49 boro, tal como, hidreto de boro e sódio, hidreto de cianoboro e sódio, ou hidreto de triacetoxi-boro e sódio. Os compostos de fórmula (I-b) também podem ser obtidos por clivagem do substituinte R2 do composto de fórmula I, utilizando processos conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula (Ιό) obtêm-se de uma forma conveniente sob a forma de sais ou de bases livres após o tratamento aquoso básico, por meio da utilização de compostos de fórmula (I-a) (compostos de fórmula (I), em que R2 representa terc-butoxicarbonilo) com um ácido, num dissolvente apropriado, por exemplo, ácido metano-sulfónico em diclorometano ou tetra-hidrofurano ou ácido clorídrico em metanol. 0 esquema geral C está ilustrado aqui a seguir com os processos gerais VI e VII.
/VN03 S0CJ2’,ΧΧ ^ . OM
TA α ctorsdraso de éster etílico de qllcítia Et3N étano). refluxo
(SOCjjOÍZeq.), DMAP (cat) jcC\ Hj, ZnBr3, mc jCC CH^ * rc a TA EtOAc. TA € t-BuGK reagente de Lawesserc rrs1s INF * »3 A 0 *C a TA H y-V 0 f THF rofluxct Γχ Ifíl Esquema 3: Esquema geral C
Podem obter-se derivados de tiolactama de fórmula (III-1) (compostos de fórmula (III), em que R2 representa terc-butoxicarbonilo) tal como se segue: a transformação de um 50 álcool 2-nitrobenzílico de fórmula (a) num cloreto benzílico de fórmula (b) pode ser efectuada por meio de um reagente de coloração, tal como, cloreto de tionilo, na presença de uma base orgânica de amina terciária. A alquilação de um composto de fórmula (b) com cloridrato de éster etílico de glicina, na presença de uma base orgânica de amina terciária e a protecção de N do composto resultante de fórmula (c) utilizando dicarbonato de di-terc-butilo e uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina, para se obter compostos de fórmula (d) . 0 grupo pode ser reduzido selectivamente por hidrogenação em paládio em carvão que tenha sido pré-tratado com um halogeneto de zinco, tal como, brometo de zinco, para dar origem a produtos intermédios de anilina de fórmula (e). A ciclização para lactamas de fórmula (f) consegue-se por tratamento dos compostos de fórmula (e) com uma base apropriada, por exemplo, terc-butóxido de potássio, em tetra-hidrofurano. Obtém-se um derivado de tiolactama de fórmula (III-l) por tratamento de um composto de fórmula (f) com um reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-di-sulfureto) ou penta-sulfureto fosforoso, a temperatura elevada. 51
R * Me, Et
Esquema 4: Esquema Geral D A eterificação de éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) com um derivado de fenol de fórmula (V), nas condições de Mitsunobu origina um éster do ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxilico de fórmula (VI), com inversão da configuração. Assim, obtêm-se ésteres do ácido trans-4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI-1) a partir de um éster do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV-1), enquanto se obtêm os ésteres do ácido cis-4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI-2), a partir de um éster do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV-2). 52
+
VII
meíaeo-siiifismío de sódio. KgGOg, DMF, 120 »C ou
Cai, 1 ,13-fenantroIina, C&jCOj, toiuene, refluxo R - Me, B RI s Heteroarilo
Esquema 5: Esquema geral Ξ
Os compostos de fórmula (Vl-a) (compostos de fórmula (VI), em que R1 representa heteroarilo) , podem ser preparados a partir de um éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxilico de fórmula (IV) e de um cloreto de heteroarilo de fórmula (VII), na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica de metano-sulfinato de sódio e de uma base, tal como, carbonato de potássio, em DMF, a 120 °C ou na presença de um sistema catalisador formado por iodeto cuproso e 1,10-fenantrolina e uma base, tal como, carbonato de césio, em tolueno, à temperatura de refluxo.
H2, Pd/C, BjN acetato de eíiio, TA
Esquema 6: Esquema geral F (compostos de fórmula com Cl) podem ser hidrogenolíticas, na
Os compostos de fórmula (Vl-b) (VI), em que R1 está substituído descolorados utilizando condições 53 presença de paládio em carvao e trietilamina, em acetato de etilo, à temperatura ambiente.
II
hidrato de hidrazine
puro ois n-BtiOH
120 *C R = m, Êí ¥1
1| eloroformaío de etilo. ÉtiN. THF. 0«C 2} hidrato de hidrazina* JVteOH, Tô
Esquema 7: Esquema geral G
Pode converter-se um éster do ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxilico de fórmula (VI) num derivado de hidrazida de fórmula (II), por aquecimento com hidrato de hidrazina. Alternativamente, pode-se hidrolisar um derivado de éster de fórmula (VI) para um derivado de ácido carboxilico de fórmula (VIII), utilizando uma mistura bifásica de uma solução de sódio aquoso ou de hidróxido de potássio e um dissolvente etério, tal como, dioxano. Pode obter-se um derivado de hidrazida de fórmula (II) por activação de um produto intermédio ácido de fórmula (VIII), por exemplo, com cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou um reagente de acoplamento de péptidos e o subsequente acoplamento com hidrazina. 54
Podem obter-se os correspondentes sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com ácidos, por processos normalizados para os especialistas nesta técnica, por exemplo, por dissolução do composto de fórmula I num dissolvente apropriado, tal como, por exemplo, dioxano ou THF e adição de uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem normalmente ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com uma base pode ser feita por tratamento desse composto com essa base. Um método possível para formar esse sal é, por exemplo, por adição de 1/n equivalentes de um sal básico, tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = a um catião de metal ou de amónio e n = número de aniões de hidróxido, a uma solução do composto num dissolvente apropriado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano-água) e remover o dissolvente por evaporação ou liofilização.
Apesar de a sua preparação não estar descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I, assim como, todos os produtos intermédios podem ser preparados de acordo com processos análogos ou de acordo com processos estabelecidos aqui. Os materiais iniciais estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica ou por analogia com eles.
Será evidente que os compostos de fórmula geral I nesta invenção podem ser derivados, nos grupos funcionais, para dar origem a derivados que são capazes de se converter novamente no composto parental in vivo. 55
Ensaios farmacológicos
Os compostos da presente invenção exibem actividade de Via. São inibidores selectivos de um receptor Via e são por isso capazes de ter um baixo potencial para causar efeitos secundários indesejáveis no alvo a que se dirigem. A actividade de Via pode ser detectada, tal como se descreve a seguir. 0 receptor Via humano foi clonado por RCP-TI a partir de ARN total de fígado humano. A sequência de codificação foi subclonada num vector de expressão, após sequenciação, para confirmar a identidade da sequência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção com o receptor Via humano fizeram-se estudos de ligação. Prepararam-se as membranas celulares a partir de células HEK293 transfectadas temporariamente com o vector de expressão e fizeram-se crescer em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.
Fez-se novamente a suspensão de 50 g de células em 30 mL de tampão de lise preparado recentemente e arrefecido com gelo (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, dicloreto de magnésio 10 mM, ajustado para pH = 7,4 + um cocktail completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizou-se com um Polytron, durante 1 min e submeteu-se a ultra-sons em gelo, durante 2x2 minutos, a uma intensidade de 80 % (aparelho de ultra-sons Vibracell). Centrifugou-se a preparação, durante 20 min., a 500 g, a 4 °C, retiraram-se os pellets e centrifugou-se o sobrenadante, durante 1 hora, a 43.000 g, a 4 °C (19.000 rpm). Fez-se uma nova suspensão dos pellets em 12,5 mL de tampão de lise + 12,5 mL de sacarose a 20 % e homogeneizou-se, utilizando um Polytron, durante 1-2 min. Determinou-se a concentração de proteína por meio do processo 56 de Bradford e armazenaram-se alíquotas, a -80 °C, até a sua utilização. Para os estudos de ligação, misturou-se 60 mg de pérolas SPA de silicato de itrio (Amersham) com uma aliquota de membrana em tampão de ligação (Tris 50 mM, cloreto de sódio 120 mM, cloreto de potássio 5 mM, dicloreto de cálcio 2 mM, dicloreto de magnésio 10 mM) , durante 15 minutos, com agitação. Adicionou-se então a cada poço 50 pL da mistura de pérolas/membrana, numa placa de 96 poços, seguido de 50 pL de 3H-vasopressina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medição da ligação total, adicionou-se 100 pL de tampão de ligação aos respectivos poços, para a ligação não-especifica 100 pL de vasopressina 8,4 mM arrefecida e para o composto de ensaio 100 pL de uma diluição em série de cada composto em dimetil-sulfóxido a 2 %. Fez-se a incubação da placa, durante 1 h, à temperatura ambiente, centrifugou-se, durante 1 min, a 1.000 g e contou-se num Top-Count da Packard. As contagens da ligação não-específica foram subtraídas de cada poço e os dados foram normalizados para um conjunto de ligação específica máxima a 100 %. Para calcular uma CI5o, ajustou-se a curva utilizando um modelo de regressão não-linear (XLfit) e calculou-se Ki utilizando a equação de Cheng-Prussoff.
Os dados representativos que se seguem mostram a actividade antagonista, contra o receptor humano Via, dos compostos de acordo com a presente invenção.
Quadro 3: pKi de Via humano dos exemplos seleccionados
Ex# pKi (Vlah) Ex# pKi (Vlah) Ex# pKi (Vlah) Ex# pKi (Vlah) 1 8,49 20 1—1 \—1 00 47 8,92 74 7, 95 2 8,36 22 8,05 48 9, 10 75 8,55 3 8,80 23 8,04 49 8, 15 79 8,59 4 8,85 26 8,38 51 8,43 80 7, 90 5 8, 77 28 \—1 LO 00 52 8,46 82 8,26 57
Quadro 3: pKi de Via humano dos exemplos seleccionados
Ex# pKi (Vlah) Ex# pKi (Vlah) Ex# pKi (Vlah) Ex# pKi (Vlah) 6 8, 80 29 8,33 54 8,41 83 8,39 7 8, 77 30 8, 48 55 8,03 85 8,12 8 8, 70 31 8,68 57 8,24 86 8, 46 9 8, 74 34 8,57 61 8,82 89 7, 91 10 8,68 35 8,31 63 8,34 92 8,62 11 8,26 36 8, 12 64 8,02 93 8, 10 13 8,27 37 8, 77 66 8,04 95 8,04 14 8,03 38 7, 74 67 8,48 98 8,52 16 8,54 43 8,21 68 8,21 101 8, 04 17 8,43 44 8, 47 69 8,96 105 8, 24 18 8, 02 45 8, 44 70 8,04 110 7, 29 19 8,51 46 8,54 72 8,62 111 8, 48
Composições farmacêuticas
Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, capsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Administração, contudo, também pode ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios ou parentericamente, por exemplo, sob a forma de solução para injecção.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser tratados com excipientes, inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de 58 comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e capsulas de gelatina dura. Pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., como excipientes, por exemplo, como comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os excipientes apropriados para capsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Os excipientes apropriados para o fabrico de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc. Os excipientes apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes de alteração do sabor ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. A dose pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dose diária de cerca de 10 a 1.000 mg por pessoa, de um composto de fórmula geral I, será apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando necessário. 59
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitar. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. São exemplos de composições, de acordo com a presente invenção, mas não se limitam, a:
Exemplo A
Fabricam-se comprimidos com a composição que se segue da forma usual:
Quadro 4: Possível composição dos comprimidos ingrediente mg/comprimido 5 25 100 500 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2 . Lactose 45 105 30 150 3. Amido de milho 15 6 6 60 4. Celulose microcristalina 34 30 30 450 5. Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 100 167 167 831
Processo de fabrico 1. Misturam-se os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e faz-se a sua granulação com água purificada. 2. Secam-se os grânulos a 50 °C. 3. Passam-se os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado. 4. Adiciona-se o ingrediente 5 e mistura-se, durante três minutos; comprime-se numa prensa apropriada. 60
Exemplo B-l
Fabricam-se cápsulas com a composição seguinte:
Quadro 5: Possível composição dos ingredientes das cápsulas ingrediente mg/cápsula 1. Composto de fórmula I 5 10 25 100 500 2 . Lactose 159 155 123 148 - 3. Amido de milho 25 30 35 40 70 4. Talco 10 5 15 10 25 5. Estearato de magnésio 1 - 2 2 5 Total 200 200 200 300 600
Processo de fabrico 1. Misturam-se os ingredientes 1, 2 e 3 num misturador apropriado, durante 30 minutos. 2. Adicionam-se os ingredientes 4 e 5 e misturam-se, durante 3 minutos. 3. Enche-se numa cápsula apropriada.
Mistura-se em primeiro lugar o composto de fórmula I, lactose e amido de milho, num misturador e depois numa máguina de moagem. A mistura volta ao misturador, adiciona-se talco (e estearato de magnésio) e mistura-se cuidadosamente. Enchem-se cápsulas apropriadas com esta mistura por meio de uma máquina, por exemplo, cápsulas de gelatina dura.
Exemplo B-2
Fabricam-se cápsulas de gelatina mole com a seguinte composição: 61
Quadro 6: Possível composição dos ingredientes das cápsulas de gelatina mole ingrediente mg/cápsula Composto de fórmula I 5 Cera amarela 8 Óleo de sementes de soja hidrogenado 8 Óleos vegetais parcialmente hidrogenados 34 Óleos de sementes de soja 110 Total 165
Quadro 7: Possível composição de cápsulas de gelatina mole ingrediente mg/cápsula Gelatina 75 Glicerol a 85 % 32 Karion 83 8 (matéria anidra) Dióxido de titânio 0,4 Óxido de ferro amarelo 1—1 i—1 Total 116,5
Processo de fabrico
Dissolve-se o composto de fórmula I numa mistura aquecida e fundida dos outros ingredientes e enche-se esta mistura nas cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina mole são tratadas de acordo com processos usuais.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a seguinte composição: 62
Quadro 8: Possível composição dos supositórios ingrediente mg/supositório Composto de fórmula I 15 Massa de supositório 1 285 Total 1 300
Processo de fabrico
Funde-se a massa de supositório num recipiente de vidro ou de aço, mistura-se cuidadosamente e arrefece-se para 45 °C. Depois, adiciona-se o composto de fórmula I sob a forma de um pó fino e agita-se até estar completamente disperso. Verte-se a mistura em moldes de supositórios de dimensão apropriada, deixa-se arrefecer, retiram-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel de cera ou em folha de metal.
Exemplo D
Fabricam-se soluções injectáveis com a seguinte composição:
Quadro 9: Possível composição da solução injectável
ingrediente mg/sol. injectável Composto de fórmula I 3 Polietileno-glicol 400 150 Ácido acético q. s . ad pH 5,0 Água para soluções injectáveis ad 1,0 mL
Processo de fabrico
Dissolve-se o composto de fórmula I numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte) . Ajusta- 63 se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume para 1,0 mL por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, enchem-se frascos com a solução utilizando um excedente apropriado e esteriliza-se.
Exemplo E
Fabricam-se saquetas com a seguinte composição: Quadro 10: Possível composição da saqueta ingrediente mg/saqueta Composto de fórmula I 50 Lactose, pó fino 1 015 Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1 400 Carboximetil-celulose sódica 14 Polivinilpirrolidona K30 10 Estearato de magnésio 10 Aditivos aromatizantes 1 Total 2 500
Processo de fabrico
Mistura-se o composto de fórmula I com lactose, celulose microcristalina e carboximetil-celulose sódica e faz-se a sua granulação com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e aditivos aromatizantes e enche-se em saquetas.
Exemplos
Os exemplos 1-97 que se seguem são dados a título ilustrativo da presente invenção. Não devem ser considerados 64 como limitativos do âmbito da presente invenção mas meramente como representativos dela.
Produtos intermédios do éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) Éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico 1 Éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxilico
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante a noite, uma solução de ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (10,0 g, 69,4 mmole) e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado, em metanol ( 700 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, neutralizou-se a mistura reaccional pela adição de carbonato de sódio sólido. Agitou-se a mistura, durante 30 min, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo em acetato de etilo (150 mL). Eliminaram-se os sólidos por filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o produto, impuro (10,3 g, 94 %) , sob a forma de um óleo incolor, que se utilizou nas etapas seguintes sem mais purificação. EM m/e: 159 (M+H+) . Éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico 2 Éster metílico do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarbo-xílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 63 %, de acordo com o processo descrito para a preparação do éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico utilizando o ácido trans-4- 65 hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico 140 (M+-H20, 45 %) em EM (IE) vez do m/e: ácido cis-4-159 (M+, 1 %),
Produtos intermédios do éster do ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI)
Procedimento geral I: Eterificação em condições de Mitsunobu A uma solução de trifenilfosfina (1,2 eq) em tetra-hidrofurano anidro (0,1 M) , adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (1,2 eq) , a 0 °C. Passados 20 min, adicionou-se,
sucessivamente, a 5 °C, um derivado de fenol de fórmula (V) (1,2 eq) e uma solução de um éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV), em tetra-hidrofurano (1-3 M) . Após a adição estar completa, retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 3-18 h. O dissolvente evaporou-se e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com uma a duas porções de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com uma a duas porções de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida, originou um éster do ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI).
Procedimento geral II: arilação mediada por metano-sulfinato de sódio A uma solução de éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) (1 eq) e um derivado de cloreto de heteroarilo (1 eq), em N,N-dimetilformamida anidra (1 M), adicionou-se, sucessivamente, metano-sulfinato de 66 sódio (85 %, 0,25 - 1 eq) e carbonato de potássio (1,5 eq). Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional, a 120 °C, durante 3-18 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre éter metilico de terc-butilo e água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com uma a duas porções de éter metilico de terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma a duas porções de água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida originou um éster do ácido 4-heteroariloxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI-a) .
Procedimento geral III: arilação catalisada por cobre A uma mistura de iodeto cuproso (0,1 eq) , 1,10-fenantrolina (0,2 eq) e um derivado de cloreto de heteroarilo (1 eq) , em tolueno (2 M) , adicionou-se um éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) (1 eq) e carbonato de césio (2 eq). Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 20 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com uma a duas porções de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma a duas porções de uma solução aquosa 0,5 M de ácido clorídrico, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida originou um éster do ácido 4-heteroariloxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (Vl-a). 67 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 1 Éster metílico do ácido trans-4-fenoxi-ciclo-hexanocarbo-xilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 23 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: Fenol Éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 234 (M+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 2 Éster metilico do ácido cis-4-fenoxi-ciclo-hexano-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 54 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: Fenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 234 (M+) 68 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 3 Éster metílico do ácido trans-4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de óleo cor-de-rosa, com um rendimento de 29 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 4-fluorofenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 252 (M+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 4 Éster metílico do ácido trans-4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 4-hidroxibenzonitrilo Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 260 (M+H+) 69 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 5 Éster metilico do ácido trans-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 4-trifluorometil-fenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metilico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 303 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 6 Éster metilico do ácido trans-4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 38 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-clorofenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metilico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 268 (M+) 70 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 7 Éster metílico do ácido trans-4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxi1ico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo cor-de-rosa, com um rendimento de 33 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-metoxifenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 265 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 8 Éster metílico do ácido trans-4-(3-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 29 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-hidroxipiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 259 (M+H+) 71 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 9 Éster metílico do ácido trans-4-m-toliloxi-ciclo-hexano-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-metilfenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 248 (M+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 10 Éster metílico do ácido trans-4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-terc-butilfenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/c: 291 (M+H+) 72
Ester de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 11 Éster metílico do ácido trans-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-trifluorometilfenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 302 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 12 Éster metílico do ácido trans-4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Pode obter-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 4-fluorofenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico 73 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 13 Éster metílico do ácido trans-4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido cor-de-rosa, com um rendimento de 34 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2-hidroxibenzonitrilo Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 260 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 14 Éster metílico do ácido trans-4-o-toliloxi-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 15 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2-metilfenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 248 (M+) 74 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 15 Éster metílico do ácido trans-4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 22 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3,5-difluorofenol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 16 Éster metílico do ácido trans-4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 20 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2-naftol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 284 (M+) 75 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 17 Éster metílico do ácido trans-4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 20 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 1-naftol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 284 (M+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 18 Éster metílico do ácido trans-4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 25 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-hidroxipiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 236 (M+H+) 76 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 19 Éster metílico do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 29 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-cloro-5-hidroxipiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 270 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 20 Éster metílico do ácido trans-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido vermelho claro, com um rendimento de 36 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2-hidroxipiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 236 (M+H+) 77 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 21 Éster metílico do ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 6-cloro-piridin-2-ol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 270 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 22 Éster metílico do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 5-cloro-piridin-2-ol Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 270 (M+H+) 78
Ester de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 23 Éster metilico do ácido trans-4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo claro, com um rendimento de 32 %, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metilico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 265 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 24 Éster etilico do ácido cis/trans-4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico (1:2)
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo amorfo, com um rendimento de 24 %, de acordo com o procedimento geral III.
Cloreto de heteroarilo: 2-cloropirimidina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster etílico do ácido cis/trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1) EM m/e: 251 (M+H+) 79 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 25 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1)
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 15 %, de acordo com o procedimento geral II.
Cloreto de heteroarilo: 2-cloropirazina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster etílico do ácido cis/trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1) EM m/e: 251 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 26 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1)
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 38 %, de acordo com o procedimento geral III.
Cloreto de heteroarilo: 4,6-dicloropirimidina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster etílico do ácido cis/trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1) EM m/e: 284 (M+) 80 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 27 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) A uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (1,05 g, 3,69 irtmole) e trietilamina (0,52 mL, 3,69 mmole) , em acetato de etilo (37 mL) , purgada com árgon, adicionou-se paládio em carvão a 10 % (0,078 g). Purgou-se a mistura reaccional com hidrogénio gasoso e agitou-se, em atmosfera de hidrogénio gasoso, durante 16 h, à temperatura ambiente. Retirou-se o catalisador e os sais de amónio por filtração com Decalite. Concentrou-se o filtrado ín vacuo, para se obter o composto do título (0,92 g) , sob a forma de um óleo amarelo claro, com um rendimento quantitativo. EM m/e: 251 (M+H+). Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 28 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1)
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 39 %, de acordo com o procedimento geral III.
Cloreto de heteroarilo: 3,6-dicloropiridazina Éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster etílico do ácido cis/trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1) EM m/e: 285 (M+H+) 81 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 29 Éster etílico do ácido cis/trans-4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) A uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (1,30 g, 4, 57 mmole) e trietilamina ( 0,6 4 mL, 4,57 mmole), em acetato de etilo (46 mL) , purgada com árgon, adicionou-se paládio em carvão a 10 % (0,097 g) . Purgou-se a mistura reaccional com hidrogénio gasoso e agitou-se, em atmosfera de hidrogénio gasoso, durante 4 h, à temperatura ambiente. Retirou-se o catalisador e os sais de amónio por filtração com Decalite. Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do título (1,09 g, 95 %), sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 251 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 30 Éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 3-fluoro-2-hidroxipiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 253 (M+) 82 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 31 Éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 5-fluoro-2-hidroxipiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 254 (M+H+) Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 32 Éster metílico do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2-hidroxi-6-metilpiridina Éster de ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido cis-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 250 (M+H+) 83 Éster de ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 33 Éster metílico do ácido cis-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral I.
Fenol: 2-hidroxipiridina Éster do ácido 4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico: éster metílico do ácido trans-4-hidroxi-ciclo-hexanocarboxílico EM m/e: 236 (M+H+)
Produtos intermédios do ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxí-lico de fórmula (VIII) Ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 1 Ácido cis/trans-4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexano-carboxílico (1:2) A uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:2) (0,35 g, 1,4 mmole), em 1,4-dioxano (7 mL) , adicionou-se uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (7,0 mL, 14 mmole). Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 16 h, seguida da acidificação até pH 2-3 com uma solução aquosa 0,5 M de ácido clorídrico (50 mL) e fez-se a extracção com três porções de 100 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do título (0,26 g, 83 %), sob a forma de um óleo amarelo. 84 EM m/e: 221 (M-H+) . Ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 2 Ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexano- carboxilico (1:1) A uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (0,90 g, 3,6 mmole) , em 1,4-dioxano (18 mL), adicionou-se uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (18 mL, 36 mmole) . Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 h, seguida da acidificação para pH 2-3 com uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico (42 mL) e fez-se a extracção com quatro porções de 100 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do título (0,76 g, 95 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 221 (M-H+) . Ácido 4-ariloxi-ciclo-hexanocarboxílico 3 Ácido cis/trans-4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexano-carboxilico (1:1) A uma solução de éster etílico do ácido cis/trans-4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (1,05 g, 4,19 mmole), em 1,4-dioxano (21 mL), adicionou-se uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (21 mL, 42 mmole) . Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 16 h, seguida de acidificação até pH 2-3 com uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico (44 mL) e fez-se a extracção com três porções de 100 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo (0,80 g, 86 %), sob a forma de um sólido esbranquiçado. 85 EM m/e: 221 (M-H+) .
Produtos intermédios de hidrazida de fórmula (II)
Procedimento geral IV: conversão do éster em hidrazida
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 5 h, uma mistura de éster do ácido 4-(ariloxi)-ciclo-hexanocarboxílico, de fórmula (VI) (1 eq) e hidrato de hidrazina (5 eq). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano e água. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação.
Hidrazida 1
Hidrazida do ácido trans-4-fenoxi-ciclo-hexanocarboxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 4 h, uma mistura de éster metílico do ácido trans-4-fenoxi-ciclo-hexanocarboxílico (1,07 g, 4,57 mmole) e hidrato de hidrazina (0,22 g, 4,48 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional, in vacuo, para se obter o composto do título, impuro, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 235 (M+H+) . 86
Hidrazida 2
Hidrazida do ácido cis-4-fenoxi-ciclo-hexanocarboxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 24 h, uma mistura de éster metílico do ácido cis-4-fenoxi-ciclo-hexanocarboxílico (0,55 g, 2,3 mmole) e hidrato de hidrazina (0,11 g, 2,3 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, fez-se uma suspensão da mistura reaccional em tolueno (70 mL). Após a evaporação do dissolvente, fez-se novamente uma suspensão do resíduo em tolueno (70 mL) . O dissolvente evaporou-se e secou-se o resíduo em vácuo forte (1-2 mbar), para se obter o composto do título, impuro (0,50 g, 92 %) , sob a forma de uma espuma amarela clara, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 235 (M+H+) .
Hidrazida 3
Hidrazida do ácido trans-4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 3,5 h, uma mistura de éster metílico do ácido trans-4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,23 g, 0,93 mmole) e hidrato de hidrazina (0,046 g, 0,91 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, fez-se uma suspensão da mistura reaccional, em tolueno (70 mL). Após a evaporação do dissolvente, fez-se novamente uma suspensão do resíduo em tolueno (70 mL) . O dissolvente evaporou-se e secou-se o resíduo em vácuo forte (1-2 mbar), para se obter o composto do título, impuro (0,22 g, 96 %), sob a forma de um sólido 87 branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 253 (M+H+) .
Hidrazida 4
Hidrazida do ácido trans-4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxílico
Obteve-se o composto do titulo, a partir do éster metilico do ácido trans-4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo- hexanocarboxilico, de acordo com o procedimento geral IV. EM m/e: 260 (M+H+) .
Hidrazida 5
Hidrazida do ácido trans-4-(4-trifluorometil-fenoxi)—ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do titulo, a partir do éster metilico do ácido trans-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico, de acordo com o procedimento geral IV. EM m/e: 303 (M+H+) .
Hidrazida 6
Hidrazida do ácido trans-4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxilico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 22 h, uma mistura do éster metilico do ácido trans-4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo- hexanocarboxilico (0,25 g, 0,93 mmole) e hidrato de hidrazina (0,044 mL, 0,91 mmole). A adição de mais hidrato de hidrazina (0, 020 mL, 0,42 mmole) foi seguida de agitação, a 120 °C, 88 durante 5 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com uma porção de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orqânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,21 g, 86 %) , sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 269 (M+H+) .
Hidrazida 7
Hidrazida do ácido trans-4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 22 h, uma mistura do éster metilico do ácido trans-4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo- hexanocarboxílico (0,20 g, 0,75 mmole) e hidrato de hidrazina (0,035 mL, 0,73 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL) . Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do título, impuro (0,18 g, 92 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 265 (M+H+) . 89
Hidrazida 8
Hidrazida do ácido trans-4-(3-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxilico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 18 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(3-ciano-fenoxi)-ciclo-hexano-carboxilico (0,277 g, 1,07 mmole) e hidrato de hidrazina (0,104 mL, 2,14 mmole), em n-butanol (0,5 mL). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL) . Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com uma porção de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. Triturou-se o resíduo em metanol (7 mL). Eliminaram-se os sólidos por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do título,, impuro (0,15 g, 55 %) , sob a forma de um sólido vermelho claro, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 260 (M+H+) .
Hidrazida 9
Hidrazida do ácido trans-4-m-toliloxi-ciclo-hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido trans-4-m-toliloxi-ciclo-hexanocarboxílico, de acordo com o procedimento geral IV. EM m/e: 249 (M+H+) . 90
Hidrazida 10
Hidrazida do ácido trans-4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexa-nocarboxilico
Obteve-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido trans-4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico, de acordo com o procedimento geral IV.
Hidrazida 11
Hidrazida do ácido trans—4—(3—trifluorometil—fenoxi)—ciclo— hexanocarboxílico
Obteve-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido trans-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico, de acordo com o procedimento geral IV. EM m/e: 303 (M+H+) .
Hidrazida 12
Hidrazida do ácido trans-4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxílico
Obteve-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido trans-4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexano-carboxílico, de acordo com o procedimento geral IV. 91
Hidrazida 13
Hidrazida do ácido trans-4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocar-boxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 22 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexano-carboxilico (0,20 g, 0,77 mmole) e hidrato de hidrazina (0,037 mL, 0,76 mmole), em n-butanol (0,5 mL). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,18 g, 90 %) , sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 260 (M+H+).
Hidrazida 14
Hidrazida do ácido trans-4-o-toliloxi-ciclo-hexanocarboxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 22 h, uma mistura do éster metilico do ácido trans-4-o-toliloxi-ciclo-hexanocarboxílico (0,091 g, 0,36 mmole) e hidrato de hidrazina (0,02 mL, 0,36 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, fez-se uma suspensão da mistura reaccional em tolueno. Após a evaporação do dissolvente, secou-se o resíduo em vácuo forte (1-2 mbar), para se obter o composto do título, impuro (0,73 g, 81 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 249 (M+H+) . 92
Hidrazida 15
Hidrazida do ácido trans-4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexa-nocarboxilico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 18 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexano-carboxílico (0,148 g, 0,548 mmole) e hidrato de hidrazina (0,106 mL, 2,19 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com uma porção de acetato de etilo (50 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,14 g, 96 %), sob a forma de um sólido amarelo claro, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 271 (M+H + ) .
Hidrazida 16
Hidrazida do ácido trans-4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexano-carboxilico
Aqueceu-se, a 80 °C, durante 16 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexano-carboxílico (0,130 g, 0,457 mmole) e hidrato de hidrazina (0,02 mL, 0,45 mmole), em metanol (0,5 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do título, impuro (0,112 g, 86 %), sob a forma de um sólido amarelo, que 93 se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 285 (M+H+) .
Hidrazida 17
Hidrazida do ácido trans-4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexano-carboxílico
Aqueceu-se, a 80 °C, durante 16 h, uma mistura de éster metilico do ácido trans-4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexano-carboxílico (0,130 g, 0,457 mmole) e hidrato de hidrazina (0,022 mL, 0,45 mmole), em metanol (0,5 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com duas porções de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter uma mistura 3:1 do composto do titulo, impuro e do material inicial. Dissolveu-se esta mistura (0,12 g) e hidrato de hidrazina (0, 022 mL, 0,45 mmole) em 1,4-dioxano (0,4 mL) e aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 18 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL) . Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com duas porções de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo,, impuro (0,120 g, 83 %) , sob a forma de um sólido amarelo, com uma pureza de 90 %, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 285 (M+H+) . 94
Hidrazida 18
Hidrazida do ácido trans-4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocar-boxilico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 22 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexano-carboxilico (0,141 g, 0,599 mmole) e hidrato de hidrazina (0,029 mL, 0,59 mmole), em n-butanol (0,5 mL). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,061 g, 43 %) , sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 236 (M+H+) .
Hidrazida 19
Hidrazida do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 18 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,19 g, 0,70 mmole) e hidrato de hidrazina (0,14 mL, 2,8 mmole), em n-butanol (0,5 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, triturou-se a mistura reaccional em tolueno (100 mL) . Recolheu-se o produto por filtração e secou-se in vacuo, para se obter o composto do título, impuro (0,15 g, 79 %) , sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 270 (M+H+) . 95
Hidrazida 20
Hidrazida do ácido trans-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocar-boxilico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 68 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexano-carboxilico (1,33 g, 5,66 mmole) e hidrato de hidrazina (0,55 mL, 1 mmole), em n-butanol (1 mL). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, a mistura reaccional evaporou-se e secou-se em vácuo forte (ca. 1- -2 mbar) , a 100 °C, durante 2 h, para se obter o composto do titulo, impuro (1,28 g, 96 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 236 (M+H+) .
Hidrazida 21
Hidrazida do ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico, de acordo com o procedimento geral IV. EM m/e: 270 (M+H+) . 96
Hidrazida 22
Hidrazida do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Obteve-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico, de acordo com o procedimento geral IV.
Hidrazida 23
Hidrazida do ácido trans-4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante a noite, ma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,20 g, 0,76 mmole) e hidrato de hidrazina (0,15 mL, 3,0 mmole), em n-butanol (0,5 mL). A mistura reaccional evaporou-se e secou-se em vácuo forte (aprox. 1-2 mbar), para se obter o composto do título, impuro (0,19 g, 95 %) , sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 265 (M+H+) .
Hidrazida 24
Hidrazida do ácido cis/trans-4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:2) A uma solução do ácido cis/trans-4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:2) (0,258 g, 1,16 mmole) e trietilamina (0,162 mL, 1,16 mmole), em THF (6 mL) , adicionou-se cloroformato de etilo (0,111 mL, 1,16 mmole), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1 h. 97
Eliminaram-se os sais de amónio por filtração. Adicionou-se o filtrado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (0,116 g, 2,32 mmole) , em metanol (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 h, à temperatura ambiente e depois repartiu-se entre acetato de etilo (50 mL) e uma mistura 1:1 de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e salmoura (50 mL). Separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com cinco porções de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do título, impuro (0,177 g, 65 %) , sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 237 (M+H+) .
Hidrazida 25
Hidrazida do ácido trans-4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexanocar-boxílico
Aqueceu-se, a 120 °C, durante 72 h, uma mistura do éster etílico do ácido cis/trans-4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexano-carboxílico (1,11 g, 4,41 mmole) e hidrato de hidrazina (0442 g, 8,83 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo (50 mL) e água (30 mL) . Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com duas porções de 50 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (30 mL), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. Triturou-se a cis/trans-hidrazida, impura, em acetato de etilo (5 mL) . Recolheu-se o precipitado por filtração e secou-se in vacuo, para se obter o composto do título, impuro (0,236 g, 23 %) , sob a forma de 98 um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 237 (M+H+) .
Hidrazida 26
Hidrazida do ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-he-xanocarboxílico (1:1) A uma solução do ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (0,750 g, 3,37 iranole) e trietilamina (0, 470 mL, 3,37 mmole) , em THF (16 mL) , adicionou-se cloroformato de etilo (0,322 mL, 3,37 mmole), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1 h.
Eliminaram-se os sais de amónio por filtração. Adicionou-se o filtrado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (0,338 g, 6,75 mmole), em metanol (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 h, à temperatura ambiente. 0 dissolvente evaporou-se, a pressão reduzida e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (100 mL) e uma mistura 1:1 de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e salmoura (30 mL). Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com três porções de 100 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vácuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,588 g, 74 %) , sob a forma de um sólido esbranquiçado, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 237 (M+H+) . 99
Hidrazida 27
Hidrazida do ácido cis/trans-4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico (1:1) A uma solução do ácido cis/trans-4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (0,780 g, 3,51 mmole) e trietilamina (0,489 mL, 3,37 mmole), em THF (17 mL) , adicionou-se cloroformato de etilo (0,334 mL, 3,51 mmole), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, durante 1 h.
Eliminaram-se os sais de amónio por filtração. Adicionou-se o filtrado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (0,351 g, 7,02 mmole), em metanol (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 h, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e repartiu-se o residuo entre acetato de etilo (100 mL) e uma mistura 1:1 de uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e salmoura (30 mL). Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com cinco porções de 75 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vácuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,580 g, 70 %) , sob a forma de um sólido esbranquiçado, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 237 (M+H+) .
Hidrazida 28
Hidrazida do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Aqueceu-se, a 125 °C, durante 4 h, uma mistura do éster metilico do ácido trans-4-(3—fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,60 g, 2,4 mmole) e hidrato de hidrazina (0,53 mL, 11 mmole), em n-butanol (1 mL) . Depois de se 100 arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (75 mL) e água (75 mL). Lavou-se a camada aquosa com diclorometano (75 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (75 mL) e salmoura (75 mL), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,45 g, 83 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 254 (M+H+) .
Hidrazida 29
Hidrazida do ácido trans-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Aqueceu-se, a 125 °C, durante 4 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,92 g, 3,6 mmole) e hidrato de hidrazina (0,80 mL, 16 mmole), em n-butanol (1 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (75 mL) e água (75 mL). Lavou-se a camada aquosa com diclorometano (75 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (75 mL) e salmoura (75 mL), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,55 g, 67 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 254 (M+H+) .
Hidrazida 30
Hidrazida do ácido trans-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxilico
Aqueceu-se, a 125 °C, durante 4 h, uma mistura do éster metílico do ácido trans-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo- 101 hexanocarboxílico (0,62 g, 2,5 mmole) e hidrato de hidrazina (0,55 mL, 11 mmole), em n-butanol (1 mL). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (75 mL) e água (75 mL). Lavou-se a camada aquosa com diclorometano (75 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (75 mL) e salmoura (75 mL), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,48 g, 86 %), sob a forma de um sólido branco, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 250 (M+H+) .
Hidrazida 31
Hidrazida do ácido cis-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarbo-xilico
Aqueceu-se, a 125 °C, durante a noite, uma mistura do éster metilico do ácido cis-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,39 g, 1,6 mmole) e hidrato de hidrazina (0,40 mL, 8,2 mmole), em n-butanol (0,5 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, repartiu-se a mistura reaccional entre diclorometano (75 mL) e água (75 mL). Lavou-se a camada aquosa com diclorometano (75 mL) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (75 mL) e salmoura (75 mL), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, impuro (0,35 g, 91 %) , sob a forma de um óleo incolor, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 236 (M+H+) . 102
Produtos intermédios de tiolactama de fórmula (III) Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo-[e][1,4]diazepino-4-carboxílico a) 4-Cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno A uma solução de álcool 5-cloro-2-nitrobenzílico (80 g, 0,42 mole) e trietilamina (64 mL, 0,46 mole), em diclorometano (840 mL), adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de tionilo (34 mL, 0,46 mole), durante um período de 30 min, ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura interna abaixo de 32 °C, por meio do arrefecimento com um banho de água.
Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h. O dissolvente evaporou-se e triturou-se o resíduo em éter metílico de terc-butilo aquecido (970 mL). Eliminaram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do título (85 g, 99 %) , sob a forma de um óleo castanho, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 205 (M+) . b) Éster metílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 8 h, uma mistura de 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno (85 g, 0,41 mole), cloridrato do éster etílico de glicina (70 g, 0,50 mole) e trietilamina (121,4 mL, 0,8665 mole), em etanol (1000 mL). O dissolvente evaporou-se e triturou-se o resíduo em éter metílico de terc-butilo aquecido. Eliminaram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do título (111 g, 99 %), sob a forma de um sólido castanho amorfo, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 273 (M+H+) . 103 c) Ester etílico do ácido [terc-butoxicarbonil-(5-cloro-2 nitro-benzil)-amino]-acético
Agitou-se, durante 2 h, a 0 °C, uma solução do éster etílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético (110 g, 0,403 mole), dicarbonato de di-terc-butilo (180 g, 0,807 mole) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 mole), em diclorometano (1200 mL) e depois agitou-se durante mais 16 h, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo como eluente, para se obter o composto do título (76,4 g, 51 %) , sob a forma de um óleo amarelo claro viscoso. EM m/e: 373 (M+H+) . d) Éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético A uma solução do éster etílico do ácido [terc-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-benzil)-amino]-acético (69,0 g, 0,186 mole), em acetato de etilo (1.200 mL) , adicionou-se brometo de zinco (8,5 g, 0,037 mole). Purgou-se a mistura reaccional com árgon passados 15 min. Após a adição de um catalisador de paládio (carvão activado a 10 %, 7,9 g, 0,0074 mole) , hidrogenou-se a mistura, à pressão ambiente, durante um período aproximado de 48 h, até aproximadamente 13 L de hidrogénio gasoso terem sido consumidos. Eliminou-se o catalisador por filtração e lavou-se o filtrado com duas porções de cada um de uma solução saturada, aquosa, de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do título (60,6 g, 95,5 %) , sob a forma de um sólido ceroso amarelo. EM m/e: 343 (M+H+) . 104 e) Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[1,4]diazepino-4-carboxílico A uma solução do éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético (60 g, 0,18 mole), em tetra-hidrofurano (600 mL), adicionou-se, em pequenas porções, terc-butóxido de potássio (22 g, 0,19 mole), a 5 °C, sob arrefecimento com um banho de água gelada. Após a adição estar completa, retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional, durante 3 h, à temperatura ambiente, seguida da adição de água (400 mL) , uma solução aquosa, saturada, de cloreto de amónio (280 mL) e acetato de etilo (800 mL). Passados 10 min, recolheu-se o precipitado por filtração. Separou-se a camada orgânica do filtrado, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vácuo. Combinou-se o resíduo com o precipitado, que tinha sido previamente recolhido por filtração e cristalizado em acetato de etilo quente, para se obter o composto do titulo (46 g, 88 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 295 (M-H+) . f) Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 3 h, uma mistura do éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[1,4]diazepino-4-carboxílico (41,1 g, 0,139 mole) e 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditia-difosfetano-2,4-disulfureto (31,5 g, 0,0763 mole), em tetra-hidrofurano (1.100 mL). O dissolvente evaporou-se e triturou-se o resíduo em éter metílico de terc-butilo. Eliminou-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado até à secagem. O resíduo cristalizou em etanol quente, para se 105 obter o composto do título (37,5 g, 86,4 %), sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 311 (M-H+) . Éster terc-butílico do ácido 7-fluoro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com rendimentos comparáveis, de acordo com os procedimentos descritos antes para a síntese do éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico, utilizando o álcool 5-fluoro-2-nitrobenzílico em vez do álcool 5-cloro-2- nitrobenzílico na etapa a). EM m/e: 297 (M-H+) .
Exemplos
Procedimento geral V: condensação de hidrazida e tiolactama em triazol
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 16-72 h, uma mistura de um derivado de hidrazida de fórmula (II) (1-1,5 eq) e uma tiolactama de fórmula (III) (1 eq) , em n-butanol (0,1-0,2 M) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, o dissolvente evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida, para se obter um composto de fórmula (I) . Quando se utiliza uma tiolactama de fórmula (III—1) (compostos de fórmula (III), em que R2 representa terc-butoxicarbonilo), o grupo N-terc-butoxi-carbonilo do produto de triazol resultante, de fórmula (I-a), pode ser parcialmente ou completamente clivado termicamente e obtém-se um derivado de amina secundária de fórmula (I-b), para além do produto inicial ou como produto inicial. 106
Procedimento geral VI: clivagem do grupo N-terc-butoxi-carbonilo (N-BOC)
Aqueceu-se, a 50 °C, durante 15-60 min, uma solução de um derivado de N-BOC de general fórmula (I-a) (1 eq), numa solução de ácido clorídrico metanólico 1,25 M ou etanólica 1,5 M (10 - 20 eq HC1) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, para se obter um derivado de amina secundária de general fórmula (I-b), sob a forma de um sal de cloridrato. Eventualmente, pode obter-se a base livre repartindo o cloridrato entre uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e um dissolvente orgânico, por exemplo, acetato de etilo ou diclorometano. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com duas porções de dissolvente orgânico. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se in vacuo, para se obter a base livre de um composto de fórmula (I-b).
Procedimento geral VII: N-alquilação redutora
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 2-6 h, uma mistura de um composto de fórmula (I-b), sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal de cloridrato (1 eq, 0, ΙΟ, 2 M) , trietilamina (1 eq quando se utiliza o sal de cloridrato de um composto de fórmula (I-b)) e um aldeído ou cetona (8 eq) , em metanol. Depois de se arrefecer para 0 °C, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (2-3 eq). Agitou-se a mistura reaccional, durante 3-16 h, à temperatura ambiente e parou-se a reacção com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentram-se in vacuo. A cromatografia rápida originou um derivado de N-alquilo de fórmula (I). 107
Exemplo 1 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 83 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-fenoxi-ciclo- hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 495 (M+H+)
Exemplo 2
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 98 %, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 395 (M+H+) . 108
Exemplo 3 trans-8-Cloro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 64 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 409 (M+H+) .
Exemplo 4 trans-1-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-cciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanona A uma solução do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno (0,071 g, 0,18 mmole) e trietilamina (0,048 mL, 0,35 mmole), em diclorometano, adicionou-se cloreto de acetilo (0,013 mL, 0,18 mmole), à temperatura ambiente. A agitação, durante 18 h, foi seguida de uma repartição entre uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL) e diclorometano (50 mL). Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com uma porção de 50 mL de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do título (0,039 g, 54 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 437 (M+H+) . 109
Exemplo 5 trans-8-Cloro-5-metano-sulfonil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno A uma solução do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno (0,065 g, 0,15 mmole) e trietilamina (0,044 mL, 0,32 mmole), em diclorometano (5 mL), adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (0,013 mL, 0,17 mmole), à temperatura ambiente. Após agitação, durante 20 h, transferiu-se a mistura reaccional directamente para uma coluna de cromatograf ia em gel de silica. A eluição com n-heptano/acetato de etilo originou o composto do titulo (0,051 g, 72 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 473 (M+H+).
Exemplo 6 trans-2-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzoazulen-5-il]-etanol
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 59 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno e glicol-aldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 439 (M+H+) . 110
Exemplo 7 trans-8-Cloro-5-isopropil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 45 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno e acetona, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 437 (M+H+) .
Exemplo 8
Dimetilamida do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benoazuleno-5-sulfónico A uma solução do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno (0,062 g, 0,14 mmole) e trietilamina (0,030 mL, 0,22 mmole), em diclorometano (2,5 mL), adicionou-se cloreto de N,N-dimetilsulfamoílo (0,023 mL, 0,22 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se agitar, durante 72 h, transferiu-se mistura reaccional directa transferiu-se a mistura reaccional directamente para uma coluna de cromatograf ia em gel de sílica. A eluição com n-heptano/acetato de etilo, originou o composto do título (0, 042 g, 58 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 502 (M+H+) . 111
Exemplo 9 trans-8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilmetil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno A uma mistura do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno (0,064 g, 0,15 mmole) e carbonato de potássio (0,062 mL, 0,45 mmole), em acetonitrilo (1 mL), adicionou-se bromidrato de 2-(bromometil)piridina (0, 040 mL, 0,16 mmole), à temperatura ambiente. A agitação, durante 72 h, a 50 °C, foi seguida da repartição entre uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (50 mL) e diclorometano (50 mL) . Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com duas porções de 50 mL de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0, 044 g, 63 %) , sob a forma de um sólido castanho claro. EM m/e: 486 (M+H+) .
Exemplo 10 trans-1-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona A uma mistura do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno (0,179 g, 0,41 mmole), em tetra-hidrofurano (2 mL), adicionou-se trietilamina (0,058 mL, 0,41 mmole). Agitou-se a suspensão, durante 10 minutos. Eliminaram-se os sais de amónio por filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se novamente o resíduo em tetra-hidrofurano (3 mL), seguido da adição sucessiva de N,N-dimetilglicina (0,056 g, 112 0,54 iranole) e do cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilocarbodi-imida (0,104 g, 0,54 mmole). A agitação, durante 18 h, a 50 °C, foi seguida da repartição entre água (50 mL) e diclorometano (50 mL). Separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com uma porção de 50 mL de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,057 g, 28 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 480 (M+H+) .
Exemplo 11 Éster terc-butílico do ácido trans-8-fluoro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-car-boxilico
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 54 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-fenoxi-ciclo- hexanocarboxílico
Tiolactama: Éster terc-butílico do ácido 7-fluoro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 479 (M+H+) 113
Exemplo 12
Cloridrato de trans-8-fluoro-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-fluoro-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 379 (M+H+).
Exemplo 13 trans-8-Fluoro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 63 %, a partir do cloridrato de trans-8-fluoro-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 393 (M+H+) .
Exemplo 14 Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 69 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido cis-4-fenoxi-ciclo-hexano-carboxílico 114
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 495 (M+H+)
Exemplo 15
Cloridrato de cis-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 395 (M+H+) .
Exemplo 16 cis-8-Cloro-5-metil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 73, a partir do cloridrato de cis-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeido, de acordo com o processo geral VII. EM m/e: 409 (M+H+) . 115
Exemplo 17 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 66 %, de acordo com o processo geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: Éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 513 (M+H+)
Exemplo 18
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o processo geral VI. EM m/e: 413 (M+H+). 116
Exemplo 19 trans-8-Cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 70 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 427 (M+H+) .
Exemplo 20 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o processo geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 520 (M+H+) 117
Exemplo 21
Cloridrato de trans-4-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxíli-co, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 420 (M+H+).
Exemplo 22 trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo
Obteve-se o composto do título, a partir do cloridrato de trans-4-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo e parafor-maldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 434 (M+H+).
Exemplo 23 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-trifluoro-metil-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o processo geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico 118
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 563 (M+H+)
Exemplo 24
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azu-leno
Obteve-se o composto do titulo a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi) -ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 463 (M+H+) .
Exemplo 25 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e para-formaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 477 (M+H+) . 119
Exemplo 26 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 74 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-cloro-fenoxi)- ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 529 (M+H+)
Exemplo 27
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)—ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 429 (M+H+) . 120
Exemplo 28 trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, com um rendimento de 83 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 443 (M+H+) .
Exemplo 2 9 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 75 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 525,5 (M+H+) 121
Exemplo 30
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 425 (M+H+).
Exemplo 31 trans-8-Cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 43 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 439 (M+H+) .
Exemplo 32 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido castanho, com um rendimento de 18 %, com uma pureza de, aproximadamente, 80 % por LC-EM, de acordo com o procedimento geral V. 122
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][ 1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 520 (M+H+)
Exemplo 33
Cloridrato de trans-3-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido castanho, com um rendimento de 95 %, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, de acordo com o processo geral VI. EM m/e: 420 (M+H+) .
Exemplo 34 trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxil-benzonitrilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 43 %, a partir do cloridrato de trans-3-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo e paraformal-deido, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 434 (M+H+) . 123
Exemplo 35 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno—5-car-boxilico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-m-toliloxi-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 509 (M+H+)
Exemplo 36
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 409 (M+H+) . 124
Exemplo 37 trans-8-Cloro-5-metil-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 423,5 (M+H+) .
Exemplo 38 Éster terc-butílico do ácido trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-4H-l,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zolelazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-terc-butil- fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e] [1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 551,5 (M+H+) 125
Exemplo 39
Cloridrato de trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butílico do ácido de trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil] -8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 451 (M+H+).
Exemplo 40 trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do cloridrato de trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformal-deído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 465 (M+H+).
Exemplo 41 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-trifluoro-metil-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico 126
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 563 (M+H+)
Exemplo 42
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-trifluorometil-fenoxi)-ciclo—hexil]—5,6—di—hidro—4H—2,3,5,10b—tetra—aza—benzo[e]azu— leno
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3-trifluorometil-fenoxi) -ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 463 (M+H+) .
Exemplo 43 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(2-fluoro-fenoxi)- ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico 127 EM m/e: 513 (M+H+)
Exemplo 44
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxíli-co, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 413 (M+H+).
Exemplo 45 trans-8-Cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do titulo, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformal-deído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 427,5 (M+H+).
Exemplo 4 6 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 52 %, de acordo com o processo geral V. 128
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxilico EM m/e: 520 (M+H+)
Exemplo 47
Cloridrato de trans-2-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 99 %, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 420 (M+H+) .
Exemplo 48 trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 50, a partir do cloridrato de trans-2-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-ben-zo [e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo e paraformal-deído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 434 (M+H+). 129
Exemplo 4 9 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 52 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-o-toliloxi—ciclo-hexanocarboxi1ico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 509 (M+H+)
Exemplo 50
Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 409 (M+H+). 130
Exemplo 51 trans-8-Cloro-5-metil-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 72 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno e paraformal-deído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 423 (M+H+) .
Exemplo 52 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 58 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3,5-difluoro- fenoxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico 131
Exemplo 53
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro- fenoxi) -ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 431 (M+H+) .
Exemplo 54 trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 39 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 445 (M+H+) .
Exemplo 55
Ester terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 78 %, de acordo com o procedimento geral V. 132
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(naftalen-2- iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 545 (M+H+)
Exemplo 56
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 445 (M+H+).
Exemplo 57 trans-8-Cloro-5—metil-1-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 60 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil ]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno e pa-raformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 459 (M+H+) . 133
Exemplo 58 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-1-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 73 %, de acordo com o processo geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(naftalen-1- iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 545 (M+H+)
Exemplo 59 trans-8-Cloro-l-[4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 97 %, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexil]-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 445 (M+H+) . 134
Exemplo 60 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 73 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(naftalen-l-iloxi)-ciclo-hexil ] -5 , 6-di-hidro-4H-2 , 3 , 5 , 1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno e pa-raformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 459 (M+H+) .
Exemplo 61 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 51 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico. EM m/e: 496 (M+H+) 135
Exemplo 62
Dicloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 396 (M+H+).
Exemplo 63 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 41 %, a partir do dicloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformal-deído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 410 (M+H+).
Exemplo 64 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 71 %, de acordo com o procedimento geral V. Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico. 136
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 1,2,3,5-tetra-hidro-benzo [e] [1, 4]diazepino-4-carboxilico . EM m/e: 530 (M+H+)
Exemplo 65
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 430 (M+H+) .
Exemplo 66 trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 65 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno e parafor-maldeido, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 444 (M+H+). 137
Exemplo 67 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 77, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico. EM m/e: 496 (M+H+)
Exemplo 68
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)—ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carbo-xílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 396 (M+H+). 138
Exemplo 69 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 41, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 410 (M+H+) .
Exemplo 70 Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico. EM m/e: 530 (M+H+)
Exemplo 71
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2- 139 iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 430 (M+H+) .
Exemplo 72 trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e para-formaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 444 (M+H+).
Exemplo 73 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zo[e]azuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico. Tiolactama: éster terc- butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e] [ 1,4]diazepino-4-carboxílico. EM m/e: 530 (M+H+) 140
Exemplo 7 4
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azu-leno
Obteve-se o composto do título, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 430 (M+H+) .
Exemplo 75 trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e para-formaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 444 (M+H+).
Exemplo 7 6 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 64 %, de acordo com o procedimento geral V. Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico. Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo- 141 1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico. EM m/e: 525, 5 EM (M+H+)
Exemplo 77
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2,6-dimetil- pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 425 (M+H+) .
Exemplo 7 8 trans-8-Cloro-l—[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 15 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno e para-formaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 439 (M+H+) . 142
Exemplo 79 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico e
Exemplo 80 Éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxilico
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e o éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]- 4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, após separação por cromatografia rápida em coluna, de acordo com o procedimento geral V. Hidrazida: hidrazida do ácido cis/ trans-4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:2) . Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico
Obteve-se o éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 38 %. EM m/e: 497 (M+H+) .
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- 143 aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 8 %. EM m/e: 497 (M+H+) .
Exemplo 81 trans-8-Cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 73 %, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-car-boxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 397 (M+H+).
Exemplo 82 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 34 %, a partir de trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 411 (M+H+) . 144
Exemplo 83 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxilico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 70 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 497 (M+H+)
Exemplo 84 trans-8-Cloro-l-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo, com um rendimento de 84 % a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 397 (M+H+). 145
Exemplo 85 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 45 %, a partir de trans-8-cloro-1-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 411 (M+H+) .
Exemplo 86 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico e
Exemplo 87 Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e o éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]- 4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, após separação por cromatografia rápida em coluna, de acordo com o procedimento geral V. Hidrazida: hidrazida do ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) 146
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo [e] [1,4]diazepino-4-carboxílico
Obteve-se o éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-1- [4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 24 %. EM m/e: 497 (M+H+) .
Obteve-se o éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 23 %, de acordo com o procedimento geral V. EM m/e: 497 (M+H+) .
Exemplo 88
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 397 (M+H+) .
Exemplo 89 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 29 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di- 147 hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeí-do, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 411 (M+H+) .
Exemplo 90
Cloridrato de cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-car-boxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 397 (M+H+).
Exemplo 91 cis-8-Cloro-5-metil-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 28 %, a partir do cloridrato de cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 411 (M+H+) . 148
Exemplo 92 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico e
Exemplo 93 Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]- 4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, após separação por cromatografia rápida em coluna, de acordo com o procedimento geral V. Hidrazida: hidrazida do ácido cis/trans-4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1). Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 19 %. EM m/e: 497 (M+H+) .
Obteve-se o éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra- 149 aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 23 %. EM m/e: 497 (M+H+) .
Exemplo 94
Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o processo geral VI. EM m/e: 397 (M+H+) .
Exemplo 95 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 11 %, a partir do cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeí-do, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 411 (M+H+) . 150
Exemplo 96
Cloridrato de cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento quantitativo, a partir do éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 397 (M+H+) .
Exemplo 97 cis-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]- 5.6- di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 3 %, a partir do cloridrato de cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hi-dro-4H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o processo geral VII. EM m/e: 411 (M+H+) .
Exemplo 98 trans-8-Cloro-l—[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]- 5.6- di-hidro-4H—2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 78 %, ao longo de duas etapas, de acordo com o processo geral V, seguido do tratamento do produto impuro, nas condições do procedimento geral VI. 151
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico
Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2- tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxilico EM m/e: 414 (M+H+)
Exemplo 99 trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 69 %, a partir do trans-8-cloro-1-[4-(3-fluoropiridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeido, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 428 (M+H+) .
Exemplo 100 trans-8-Cloro-5—etilo-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 36 %, a partir do trans-8-cloro-1-[4-(3-fluoropiridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2, 3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e acetaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 442 (M+H+) . 152
Exemplo 101 trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 73 %, ao longo de duas etapas, de acordo com o processo geral V, seguido do tratamento do produto impuro, nas condições do procedimentoo geral VI.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico. Tiolactama: éster terc- butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e] [1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 414 (M+H+)
Exemplo 102 trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 61 %, a partir do trans-8-cloro-1-[4-(5-fluoropiridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 428 (M+H+) . 153
Exemplo 103 trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido ceroso incolor, com um rendimento de 76 %, a partir do trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e acetaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 442 (M+H+) .
Exemplo 104 trans-8-Cloro-5-(2-fluoro-etilo)-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-il-oxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno
Tratou-se uma mistura de trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno (0,10 g, 0,24 mmole) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmole), em acetonitrilo (1,2 mL), com l-bromo-2-fluoroetano (37 mg, 0,29 mmole), a 0 °C. Retirou-se o banho de arrefecimento e aqueceu-se a mistura reaccional, a 70 °C, durante a noite. Filtrou-se a mistura e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida em coluna, originou o composto do título (17 mg, 15 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 460 (M+H+) . 154
Exemplo 105 trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 72 %, ao longo de duas etapas, de acordo com o processo geral V, seguido do tratamento do produto impuro, nas condições do procedimento geral VI.
Hidrazida: hidrazida do ácido trans-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico. Tiolactama: éster terc- butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e] [1,4]diazepino-4-carboxílico EM m/e: 410 (M+H+)
Exemplo 106 trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 54 %, a partir do trans-8-cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 424 (M+H+) . 155
Exemplo 107 trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido ceroso incolor, com um rendimento de 62 %, a partir do trans-8-cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno e acetaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 438 (M+H+) .
Exemplo 108 trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etilo)-1-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zo[e]azuleno
Tratou-se uma mistura de trans-8-cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno (0,10 g, 0,24 mmole) e N,N-di-isopropiletilamina (0,080 mL, 0,49 inmole), em diclorometano (1 mL) , com o éster 2,2-difluoro-etílico do ácido trifluoro-metano-sulfónico (63 mg, 0,29 mmole), a 0 °C. Retirou-se o banho de arrefecimento passados 30 min e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite. Repartiu-se a mistura entre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). Extraiu-se a camada aquosa com uma porção de 50 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com duas porções de 50 mL de uma solução aquosa 1 M de carbonato de sódio. Extraiu-se cada uma das camadas aquosas com uma porção de 50 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia rápida em coluna, originou o 156 composto do título (98 mg, 85 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 474 (M+H+) .
Exemplo 109 Éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azule-no-5-carboxílico
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 79 %, de acordo com o procedimento geral V.
Hidrazida: hidrazida do ácido cis-4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexanocarboxílico. Tiolactama: éster terc-butilico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]-di-azepino-4-carboxílico EM m/e: 496 (M+H+)
Exemplo 110 cis-8-Cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 81 %, a partir do cloridrato do éster terc-butilico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-ben-zo[e]azuleno-5-car-boxílico e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VI. EM m/e: 396 (M+H+) . 157
Exemplo 111 cis-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 51 %, a partir do cis-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. EM m/e: 410 (M+H+) .
Lisboa, 7 de Novembro de 2013. 158

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral I
    2 R I R caracterizado pelo facto de R1 representar arilo ou heteroarilo, insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, entre A, R2 representar H, alquilo C1-12, insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, — (CH2) q—Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, entre A, - (CH2) rNR1Rii, -C (0)-alquilo Ci_i2, em que alquilo Ci_i2 está insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci_i2, -C(0) (CH2)q0C(0) -alquilo -C(0) (CHzJqNR^, -C (0) 0-alquilo C1-12, em que o alquilo está insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, 1 -S (0) 2-alquilo C1-12, -S (0) 2NR1R11, cada representam, R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H, alquilo C1-12 ou formam, em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S, estando o referido q r A B R3 heterocicloalquilo insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, entre B, representar 1, 2, 3 ou 4, representar 2, 3 ou 4, representar halogéneo, ciano, OH, alquilo Ci_7, halogeno-alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, halogeno-alcoxi Ci_7 ou hidroxi-alquilo Ci_7, representar oxo, halogéneo, OH, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, representar Cl ou F, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 representar um radical de hidrocarboneto aromático, cíclico, monovalente, consistindo num anel aromático mono- ou bicíclico, um anel aromático, monocíclico, monovalente, com 5 ou 6 átomos no núcleo ou um anel aromático, bicíclico, com 9 ou 10 átomos no núcleo, contendo de um a quatro heteroátomos no anel seleccionados entre N, 0 ou S, sendo os átomos remanescentes do anel átomos de C, cada um deles 2 com um ou mais independentemente, OH, alquilo C1-7, halogeno-alcoxi Ci_7 insubstituído ou substituído substituintes, seleccionados, entre A; e A representa halogéneo, ciano, halogeno-alquilo Ci-7, alcoxi Ci_7, ou hidroxi-alquilo C1-7·
  3. 3. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 representar um radical de hidrocarboneto aromático, monovalente, cíclico, que consiste num anel mono-aromático .
  4. 4. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 representar naftilo, fenilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo ou pirimidinilo.
  5. 5. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-t-butil-fenilo, 3-tri-fluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 3,5-di-fluoro-fenilo, naft-2-ilo, naft-1-ilo, piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 2,6-di-metil-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-4-ilo ou piridazin-3-ilo.
  6. 6. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-ciano-fenilo, 4- 3 trifluorometil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metil-fenilo, 3-t-butil-fenilo, 3-tri-fluorometil-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-ciano-fenilo, 2-metil-fenilo, 3,5-di-fluoro-fenilo, naft-2-ilo, naft-1-ilo, piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 2,6-di-metil-pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-4-ilo ou piridazin-3-ilo.
  7. 7. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R1 representar fenilo ou piridinilo.
  8. 8. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de R2 representar H, alquilo Ci_i2, insubstituido ou substituído com um ou mais OH ou F, -(CH2)q-Ra, em que Ra representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, -C (0)-alquilo C1-12, —C (0) (CH2) qNR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo Ci_i2, preferencialmente, alquilo C1-12 e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, -C (0) 0-alquilo C1-12, -S (0) 2-alquilo C1-12 ou -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo C1-12.
  9. 9. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de R2 representar H, alquilo C1-12, insubstituido ou substituído com um ou mais OH, -(CH2)q-Ra, em que Ra 4 representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente, 1, -C (0)-alquilo C1-12, -C (0) (CH2) qNR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-12, preferencialmente, alquilo C1-12 e q representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, -C (0) 0-alquilo Ci_i2, -S (0) 2-alquilo Ci_i2, ou -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, H ou alquilo Ci—12, preferencialmente, alquilo Ci_i2.
  10. 10. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de R2 representar alquilo C1-12.
  11. 11. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de R2 representar 2- hidroxi-etilo, 2-fluoro-etilo, 2,2-difluoro-etilo, -C(0)CH2N(Me)2, -C(0)metilo, -CH2-piridin-2-ilo, -COO-t-butilo, H, i-propilo, metilo, -S(0)2metilo ou -S (0)2N(metilo)2·
  12. 12. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de R2 representar 2- hidroxi-etilo, -C(0)CH2N(Me)2, -C(0)metilo, -CH2-piridin-2-ilo, -COO-t-butilo, H, i-propilo, metilo, -S(0)2metilo ou -S (0)2N(metilo)2.
  13. 13. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de R2 representar metilo.
  14. 14. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de R3 representar Cl. 5
  15. 15. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de o composto ser seleccionado entre Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)- 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-l-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanona, trans-8-Cloro-5-metano-sulfonil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-2-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-etano1, trans-8-Cloro-5-isopropil-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Dimetilamida do ácido trans-8-cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfóni-co, trans-8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilme-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-l-[8-Cloro-l-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-4H, 6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, Éster terc-butilico do ácido trans-8-fluoro-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil) -4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Fluoro-5-metil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, 6 Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-(4-fenoxi ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5, 6-di-hi-dro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4 fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi) ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-me-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4 ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzo-nitrilo, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(4 trifluorometil-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3 cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3-cloro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3 metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno- 5 -carboxi lico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi) ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-metoxi-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitri-lo, Ester terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxilico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azu-leno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-m-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,510b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-1-[4-(3-terc-butil-fenoxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, 1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(2-fluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-me-til-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(2-ciano-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, Cloridrato de trans-2-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azulen-l-il)-ciclo-hexiloxi] -benzonitrilo, trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b-tetra-aza-benzoazulen-l-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo, 8 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-o-toliloxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-l-[4-(3,5-difluoro-fenoxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil]4H,6H-2,3,5, 10b-tetra-az a-ben zoa zuleno-5-carboxi lico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxilico, Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno, 9 Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-l-[4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, Cloridrato de trans-8-cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-cloro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5, lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butilico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4- (pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo [e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, 10 ácido Éster terc-butílico do ácido trans-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-l-[4-(piridazin-3-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azu-leno, Éster terc-butílico do ácido cis-8-cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo-[e]azuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-metil-]-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5, 6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etilo)-1-[4-(6-metil-piri-din-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-te-tra-aza-benzo[e]azuleno, 11 trans-8-Cloro-5-(2-fluoro-etilo)-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(3-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etilo-l-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno, ou trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-piridin-2-iloxi) -ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno.
  16. 16. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de o composto ser seleccionado entre trans-8-cloro-5-metil-1-(4-fenoxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo-[e]azuleno ou trans-8-cloro-5-metil-l-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.
  17. 17. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto de o composto ser trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-iloxi)-ciclo-hexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno.
  18. 18. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma substância activa sob o ponto de vista terapêutico. 12
  19. 19. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo facto de se utilizar na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção desadequada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbios obsessivos -compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.
  20. 20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 17. Lisboa, 7 de Novembro de 2013. 13
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