BRPI0922303B1 - arilciclo-hexiléteres de di-hidrotetra-azabenzoazulenos, seu processo de preparação, composição farmacêutica que os compreende e uso - Google Patents

Abstract

arilciclo-hexiléteres de di-hidrotetraazabenzoazulenos, seu processo de preparação, composição farmacêutica que os compreende e uso a presente invenção refere-se a arilciclo-hexiléteres de derivados de di-hidro-tetra-azabenzoazuleno, isto é, arilciclo-hexiléteres de derivados de 5,6-dihidro- 4h-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno de fórmula i, em que r1, r2 e r3 são como descritos aqui. os compostos de acordo com a invenção agem como moduladores do receptor v1a, e em particular como antagonistas do receptor v1a, sua fabricação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como medicamentos. os compostos ativos da presente invenção são úteis como terapêuticos agindo perifericamente e centralmente nas condições de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sín- drome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ARILCICLOHEXILÉTERES DE DI-HIDROTETRA-AZABENZOAZULENOS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E USO.

A presente invenção refere-se aos arilciclo-hexiléteres dos derivados de di-hidro-tetra-azabenzoazuleno, isto é, arilciclo-hexiléteres dos derivados de 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, que agem como moduladores do receptor de V1a, e em particular como antagonistas do receptor de V1a, sua fabricação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como medicamentos.

Campo Técnico

Os compostos ativos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos, agindo perifericamente e centralmente nas condições de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

Em particular, a presente invenção está envolvida com os arilciclohexiléteres dos derivados de di-hidro-tetra-azabenzoazuleno de fórmula I

em que R¹, R² e R³ são como por meio deste descritos.

Técnica Antecedente

A vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmente produzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Na periferia, a vasopressina age como um neuro-hormônio e estimula a vasoconstrição, glicogenólise e a antidiurese.

Três receptores de vasopressina, todos pertencentes à classe I de receptores acoplados por proteína-G, são conhecidos. O receptor de V1a é

Petição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 4/19

2/105 expressado no cérebro, no fígado, no músculo liso vascular, nos pulmões, no útero e no testículo, o receptor de V1b ou V3 é expressado no cérebro e na glândula pituitária, o receptor de V2 é expressado no rim, onde ele regula a reabsorção de água e media os efeitos antidiuréticos da vasopressina (Robben, e outros (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus). Os compostos com atividade no receptor de V2 podem, portanto, causar efeitos colaterais na homeostase do sangue.

O receptor de oxitocina está relacionado com a família de receptor de Vasopressina e medeia os efeitos da oxitocina de neuro-hormônio no cérebro e na periferia. Acredita-se que a oxitocina tenha efeitos ansiolíticos centrais (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males). O antagonismo do receptor de oxitocina central pode, portanto, induzir aos efeitos ansiogênicos, os quais são considerados como efeitos colaterais indesejados.

No cérebro, a vasopressina age como um neuromodulador e é elevada na amídala durante o estresse (Ebner, e outros (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats). Sabe-se que casos de vida estressante podem causar maior depressão e ansiedade (Kendler, e outros (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety) e que ambos possuem comorbidade muito elevada, com ansiedade frequentemente precedendo principalmente a depressão (Regier, e outros (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders). O receptor de Via é extensivamente expressado no cérebro e particularmente em areas límbicas, como a amídala, septo lateral e hipocampo, dos quais desempenham um papel importante na regulação da ansiedade. De fato, os camundongos de nocaute V1a mostraram uma redu

3/105 ção no comportamento ansioso na caixa claro-escuro, de campo aberto acrescida de labirinto (Bielsky, e outros (2004). Neuropsychopharmacology.

29, 483-93, Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice). A sub- 5 regulação do receptor de Via empregando injeção de oligonucleotideo antissenso no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, e outro (1995). Regul Pept. 59, 229-39., V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats). A vaso10 pressina ou o receptor de Via estão também envolvidos em outros distúrbios neuropsicológicos: estudos genéticos recentemente ligaram a seqüência de polimorfismo no promotor do receptor de V1a humano aos distúrbios do espectro autístico (Yirmiya, e outros (2006). 11, 488-94, Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPRIa) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills), a administração intranasal de vasopressina mostrou influenciar a agressão em machos humanos (Thompson, e outros (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication) e foi descoberto que os níveis de vasopressina são eleva20 dos em pacientes esquizofrênicos (Raskind, e outro (1987). Biol Psychiatry.

22, 453-62, Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients) e os pacientes com distúrbio obsessivocompulsivo (Altemus, e outros (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder).

O receptor de Via está também mediando os efeitos cardiovasculares de vasopressina no cérebro centralmente, regulando a pressão sanguínea e a frequência cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise). Na periferia, ele induz a contração dos músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor de Via melhora os parâmetros hemodinâmicos nos ratos de infarto do

4/105 miocárdio (Van Kerckhoven, e outros (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats). Portanto, os antagonistas de Via com penetração melhorada através da barreira sangue-cérebro são esperados - 5 ser vantajosos.

Um antagonista de receptor de vasopressina V1a mostrou ser efetivo na redução de dismenorreia na clínica (Brouard, e outros (2000). Bjog. 107, 614-9, Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea). O antagonismo do 10 receptor de Via foi também envolvido no tratamento da disfunção sexual feminina (Aughton, e outros (2008). Br J Pharmacol. doi:10,1038/bjp.2008.253, Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro). Em um estudo recente, os antagonistas do receptor de Via sugeriram ter um papel tera15 pêutico em ambas disfunção erétil e ejaculação prematura (Gupta, e outros (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors).

Descrição Detalhada da Invenção

É um objetivo da presente invenção fornecer os compostos que agem como moduladores de receptor de V1a, e em particular como antagonistas de receptor de V1a. É um outro objetivo da invenção fornecer inibidores seletivos do receptor de V1a, uma vez que é esperado que esta seletivamente forneça um potencial baixo para causar efeitos colaterais relacio25 nados com descontroles indesejados tal como acima debatido.

Tais antagonistas de V1a são úteis como terapêuticos, agindo perifericamente e centralmente nas condições de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, 30 ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo. As indicações preferidas com relação à presente invenção são o tratamento de

5/105 ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

A atividade de V1a pode ser detectada como descrito na seção experimental.

As seguintes definições dos termos gerais empregados na presente descrição aplicam-se independentemente se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.

Conforme empregado aqui, o termo alquila, sozinho ou em combinação com outros grupos, denota um grupo de hidrocarboneto saturado, isto é, alifático incluindo uma cadeia de carbono linear ou ramificada. Se não também especificado, grupos alquila denotam grupos com de 1 a 12 átomos de carbono, como Cv^-alquila. Ci^-alquila denota grupos alquila com de 1 a 4 átomos de carbono e Ci.₇-alquila denota grupos alquila com de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos para alquila são metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e similar(es). Preferidos são metila e terc-butila.

O termo alcóxi, sozinho ou em combinação com outros grupos, denota um grupo -O-R’, em que R’ é alquila como acima definido. Ci.₁₂alcóxi denota grupos alcóxi com de 1 a 12 átomos de carbono, ”C_V4-alcóxi denota grupos alcóxi com de 1 a 4 átomos de carbono e Ci.₇-alcóxi denota grupos alcóxi com de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos para alcóxi são metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similar(es). Preferido é metóxi.

O termo aromático significa a presença de um sexteto de elétron em um anel, de acordo com a regra de Hückel.

O termo arila, sozinho ou em combinação com outros grupos, denota uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático mono ou bicíclico. A arila preferida é fenila ou naftila. A arila pode ser não substituída ou substituída como descrito aqui.

O termo ciano denota o grupo -CN.

O termo hidróxi denota o grupo -OH.

O termo halo ou halogênio denota cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo halo-Ci._n-alquila ou Ci__n-haloalquila, sozinho ou em

6/105 combinação com outros grupos, denota um grupo Ci._n-alquila, como definido acima, com de 1 a n átomos de carbono, como definido na especificação, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais prefe- 5 rivelmente flúor. Exemplos de halo-Ci__n-alquila incluem, porém não são limitados a metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituída por um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I, em particular um, dois, ou três flúor ou cloro, bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos abaixo. Entre os grupos de halo-Ci._n10 alquila preferidos são difluoro- ou trifluoro-metila ou -etila.

O termo hidróxi-C-|._n-alquila ou Ci__n-hidroxialquila, sozinho ou em combinação com outros grupos, denota um grupo Ci._n-alquila como definido acima, com 1 a n átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um hidróxi, isto é, por 15 um grupo OH. Um exemplo para hidroxialquila é hidroxietila.

Os termos heteroarila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sozinhos ou em combinação com outros grupos, referem-se a um anel monocíclico aromático de 5 ou 6 membros monovalente ou anel bicíclico aromático de 9 ou 10 membros contendo de um a quatro heteroátomos de anel sele20 cionados de N, O, ou S, os átomos de anel remanescentes sendo C. Preferivelmente, a heteroarila monocíclica carrega um ou dois heteroátomos e a heteroarila bicíclica carrega de um a quatro heteroátomos. A heteroarila de 6 membros é preferida. Exemplos para porções de heteroarila incluem, porém não são limitados a piridinila, pirimidinila, piridazinila ou pirazinila. A 25 heteroarila pode ser não substituída ou substituída, como descrito aqui.

O termo heterocicloalquila, sozinho ou em combinação com outros grupos, como definido aqui, refere-se a um anel saturado de 3 a 7 membros ou de 4 a 7 membros monovalente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S. O termo heterocicloalquila de 3 a 30 7 membros refere-se a um anel de 3 a 7 membros monovalente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S. Exemplos para porções de heterocicloalquila são oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra

7/105 hidropiranila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, ou piperazinila. Heterocicloalquila preferida é oxetanila e tetra-hidrofuranila. Heterocicloalquila é opcionalmente substituída como descrito aqui.

O termo oxo quando referindo-se a substituintes em heterocicloalquila, significa que um átomo de oxigênio está ligado ao anel de heterocicloalquila. Desse modo, o oxo pode substituir dois átomos de hidrogênio em um átomo de carbono, ou ele pode simplesmente ser ligado ao enxofre, para que o enxofre exista na forma oxidada, isto é, carregando um ou dois oxigênios como um grupo -SO₂.

Quando indicando o número de substituintes, o termo um ou mais significa de um substituinte ao número mais alto possível de substituição, isto é, substituição de um hidrogênio até a substituição de todos os hidrogênios pelos substituintes. Desse modo, um, dois ou três substituintes são preferidos. Ainda mais preferidos são um ou dois substituintes, ou um substituinte.

O termo sal farmaceuticamente aceitável ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável abrange sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido ptoluenossulfônico e similar(es). Preferido é o sal de ácido clorídrico.

Os termos veículo farmaceuticamente aceitável e substância auxiliar farmaceuticamente aceitável referem-se a veículos e substâncias auxiliares tais como diluentes ou excipientes que são compatíveis com outros ingredientes da formulação.

O termo composição farmacêutica abrange um produto compreendendo ingredientes especificados em quantidades predeterminadas ou proporções, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, em combinar ingredientes especificados em quantidades especificadas. Preferivelmente, ele abrange um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indireta8/105 mente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou dê outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. A seguinte tabela lista as abreviações empregadas dentro do 5 presente documento.__________________________

(BOC)2O	Dicarbonato de di-terc-butila
ch2ci2	Diclorometano
CS2CO3	Carbonato de césio
Cul	lodeto de cobre(l)
DEAD	Dicarboxilato de dietil acetileno
DMAP	4-(dimetilamino)-piridina
DMF	N,N-dimetilformamida
EDTA	etilendiamin-tetra-acetato
El	lonização de elétron
Et3N	Trietilamina
HEPES	Ácido 4-(2-hidroxietil)-1 piperazinaetanossulfônico
HPLC	Cromatografia líquida de alto desempenho
K2CO3	Carbonato de potássio
Reagente de Lawesson	2.4- bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano- 2.4- dissulfeto
MeOH	metanol
MS	Espectroscopia de massa
NaOH	Hidróxido de sódio
n-BuOH	n-butanol
NMR	Ressonância magnética nuclear
PPh3	Trifenilfosfina
RNA	Ácido ribonucleico
RT	Temperatura ambiente
RT-PCR	Reação de cadeia de polimerase de transcriptase reversa
SOCI2	Cloreto de tionila

9/105

T-BuOK	Terc butanolato de potássio
THF	Tetra-hidrofurano
Tris	alumínio-tris(8-hidroxiquinolina)
ZnBr2	Brometo de zinco

Tabela 1: abreviações

A invenção também fornece composições farmacêuticas, métodos de empregar, e de preparar os compostos anteriormente mencionados.

Os compostos de fórmula I podem conter átomos de carbono assimétricos. Consequentemente, a presente invenção abrange todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula I, incluindo cada um do estereoisômero individual e misturas deste, isto é, seus isômeros ópticos individuais e misturas dos mesmos. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico independentemente produzirá dois isômeros ópticos e pretende-se que todos dos isômeros ópticos possíveis e diastereômeros em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados sejam incluídos dentro da invenção. A presente invenção pretende compreender todas as tais formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser obtidas como conhecido na técnica pela modificação apropriada da metodologia descrita aqui. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos dos quais são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejado, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas a fim de que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tal como o acoplamento de uma mistura racêmica dos compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido pela separação dos diastereômeros individuais por métodos padrão, tal como cristalização fracional ou cromatografia.

Isto aplica-se em particular ao grupo cabeça de arilciclo-hexiléter

10/105 (HG) dos compostos de fórmula I, a saber o'’ <4\

HG em que pelo menos os átomos de carbono 1 e 4 sejam átomos de carbono assimétricos e R¹ possa também compreender átomos de carbono assimétricos. Deve ser entendido que a presente invenção inclua todos os estereoisômeros individuais dos grupos cabeças e misturas destes.

Em detalhes, a presente invenção está envolvida com os compostos de fórmula I

em que

R¹ é arila ou heteroarila, não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A;

R²é H,

Ci.₁₂-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou Ci-i₂-alcóxi, -(CH₂)_q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A, -(CH₂)_rNR'R'', -C(O)-Ci_ i₂-alquila, em que Ci.i₂-alquila é não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou Ci_₁₂-alcóxi, -C(O)(CH₂)_qOC(O)-Ci_i₂-alquila, C(O)(CH₂)_qNR'R, -CíOjO-Cv^-alquila, em que alquila é não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou Cv^-alcóxi, -S(O)₂-Ci_i₂alquila,

11/105

-S(O)2NR'R, R' e R são cada qual independentemente H, Cw alquila, ou formam juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S, a qual heterocicloalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de B, qe 1,2, 3 ou 4, ré 2, 3 ou 4,

A é halo, ciano, OH, C-i.₇-alquila, halo-Ci_₇-alquila, C1-7alcóxi, halo-Ci_7-alcóxi, ou hidróxi-Ci.₇-alquila,

B é oxo, halo, OH, Ci.₇-alquila ou Ci_₇-alcóxi,

R³ é Cl ou F, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em particular, estes grupos cabeças HG são

HG-1 HG-2 HG-3 HG-4 trans cis

Também entende-se que todas as modalidades da invenção descritas aqui possam ser combinadas uma com a outra.

Em certas modalidades, A é halo, ciano, OH, Cw-alquila, haloCi_₇-alquila, C-|.₇-alcóxi, halo-Ci_₇-alcóxi, ou hidróxi-C-i_₇-alquila.

Em certas modalidades, A é halo, ciano, Ci_₇-alquila, halo-C₁_₇alquila, ou Ci_₇-alcóxi.

Em certas modalidades, R¹ é arila ou heteroarila, não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A; e A é como definido acima.

Em certas modalidades, R¹ é uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático mono ou bicíclico, anel monocíclico aromático de 5 ou 6 membros monovalente ou um a

12/105 nel bicíclico aromático de 9 ou 10 membros, contendo de um a quatro heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel remanescentes sendo C, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A; e A é como definido - 5 acima.

Em certas modalidades, R¹ é fenila, naftila, piridinila, pirimidinila, piridazinil ou pirazinila, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, independentemente selecionados de A; e A é como definido acima.

Em certas modalidades, R¹ é fenila, naftila, piridinila, pirimidinila, piridazinil ou pirazinila, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, independentemente selecionados de metila, t-butila, Cl, F, trifluorometila, metóxi ou ciano.

Em certas modalidades, R¹ é uma porção de hidrocarboneto a15 romático cíclico monovalente consistindo em um anel monoaromático.

Em certas modalidades, R¹ é naftila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinil ou pirimidinila.

Em certas modalidades, R¹ é fenila ou piridinila.

Em certas modalidades, R¹ é fenila, 4-fluoro-fenila, 4-cianofenila,

4-trifluorometil-fenila, 3-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 3-ciano-fenila, 3-metilfenila, 3-t-butil-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-fenila, 2-ciano-fenila, 2metil-fenila, 3,5-di-fluoro-fenila, naft-2-ila, naft-1-ila, piridin-3-ila, 5-cloropiridin-3-ila, piridin-2-ila, 6-cloro-piridin-2-ila, 3-fluoro-piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 2,6-di-metil-pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, piridin-4-ila ou piridazin-3-ila.

Em certas modalidades, R¹ é fenila, 4-fluoro-fenila, 4-cianofenila,

4-trifluorometil-fenila, 3-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 3-ciano-fenila, 3-metilfenila, 3-t-butil-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-fenila, 2-ciano-fenila, 2metil-fenila, 3,5-difluoro-fenila, naft-2-ila, naft-1-ila, piridin-3-ila, 5-cloro30 piridin-3-ila, piridin-2-ila, 6-cloro-piridin-2-ila, 2,6-dimetil-pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, piridin-4-ila ou piridazin-3-ila.

Em certas modalidades, R² é como descrito acima.

13/105

Em certas modalidades, R² é H. Desse modo, formando a base livre ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com um ácido orgânico ou inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido metanosulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similar(es).

Em certas modalidades, R² é Ci_i2-alquila, não substituído ou substituído com um ou mais OH, halo, ciano ou Ci.₁₂-alcóxi. Em certas modalidades, R² é Ci_i2-alquila, não substituído ou substituído com um ou mais OH.

Em certas modalidades, R² é -(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A, e A é como acima definido e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1. Em certas modalidades, R² é -(CH2)_q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A, e A é halo, ciano, OH, Cj.y-alquila, halo-Cw alquila, ou Ci.7-alcóxi; e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1. Em certas modalidades, R² é -(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1. Em certas modalidades, R² é CH2-piridinila ou benzila, preferivelmente -CH₂-piridin-2-ila.

Em certas modalidades, R² é -C(O)-C-M2-alquila, em que alquila é não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou 0^2alcóxi. Em certas modalidades, R² é -C(O)-Ci_i₂-alquila.

Em certas modalidades, R² é -C(O)(CH2)qNR'R, em que q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, e em que R' e R são cada qual independentemente H, C-i-12-alquila, ou formam juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S, a qual heterocicloalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de B, e B é oxo, halo, OH, Ci.7-alquila ou Ci_7-alcóxi. Em certas modalidades, R² é C(O)(CH2)qNR'R, em que q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmen

14/105 te 1, e em que R' e R são cada qual independentemente H ou Cw-alquila, preferivelmente Ci.₁₂-alquila.

Em certas modalidades, R² é -C(O)O-Ci_i2-alquila, em que alquila é não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou Ci-ir alcóxi. Em certas modalidades, R² é -C(O)O-C-|.12-alquila.

Em certas modalidades, R² é -S(O)₂-Ci-i₂-alquila.

Em certas modalidades, R² é -S(O)2NR'R, em que R¹ e R são cada qual independentemente H, Ci_i2-alquila, ou formam juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados a heterocicloalquila de 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S, a qual heterocicloalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de B, e B é oxo, halo, OH, Ci_₇-alquila ou Ci_ ₇-alcóxi. Em certas modalidades, R² é -S(O)₂NR'R, em que R' e R são cada qual independentemente H ou Ci_i₂-alquila, preferivelmente Ci-i₂-alquila.

Em certas modalidades, R² é

H,

Ci_i2-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH ou F, -(CH₂)_q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)-Ci_i₂-alquila, -C(O)(CH₂)_qNR'R'', em que R' e R são cada qual independentemente H ou Ci_i₂-alquila, preferivelmente Ci_₁₂-alquila, e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)O-Ci-i₂alquila, -S(O)2-Cvf2-alquila, ou -S(O)₂NR'R, em que R' e R são cada qual independentemente H ou C-|.i₂-alquila, preferivelmente Ci-i₂-alquila.

Em certas modalidades, R² é H, Ci_i2-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH, -(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)-Ci_i2alquila, -C(O)(CH₂)_qNR'R, em que R' e R são cada qual independentemente H ou Ci_₁₂-alquila, preferivelmente Ci_i₂-alquila, e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)O-C-|_₁₂-alquila, -S(O)₂-Ci_i₂-alquila, ou -S(O)₂NR'R, em que R' e R são cada qual independentemente H ou Cv^-alquila, preferivelmente Ci-i₂-alquila.

Em certas modalidades, R² é 2-hidróxi-etila, 2-fluoro-etila, 2,2

15/105 difluoro-etila, -C(O)CH2N(Me)₂, -C(O)metila, -CH₂-piridin-2-ila, -COO-t-butil, H, i-propila, metila, -S(O)₂metila ou -S(O)₂N(metila)₂.

Em certas modalidades, R² é 2-hidróxi-etila, -C(O)CH₂N(Me)₂, C(O)metila, -CH₂-piridin-2-ila, -COO-t-butila, H, i-propila, metila, -S(O)₂metila - 5 ou -S(O)₂N(metila)₂.

Em uma certa modalidade, R³ é Cl ou F. Em uma certa modalidade, R³ é Cl.

Em uma certa modalidade da invenção, o composto de fórmula I é fornecido

em que

R¹ é uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático mono ou bicíclico, um anel bicíclico aromático de 9 ou 10 membros ou monocíclico aromático de 5 ou 6 membros monovalente contendo de um a quatro heteroátomos de anel sele15 cionados de N, O, ou S, os átomos de anel remanescentes sendo C, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A;

R² é H, Ci_i2-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH, -(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 mem20 bros e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C^-Cv-^-alquila, C(O)(CH2)qNR'R, em que R' e R são cada qual independentemente H ou Ci_i₂-alquila, preferivelmente Ci_i₂-alquila, e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)O-Ci-i₂-alquila, -S(O)₂-Ci.₁₂-alquila, ou -S(O)₂NR'R, em que R' e R são cada qual independentemente H ou Ci-i₂-alquila, preferivelmente Ci_i₂25 alquila,

R³ é Cl ou F,

A é halo, ciano, OH, Ci_₇-alquila, halo-Ci.₇-alquila, ou Ci_₇16/105 alcóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em uma certa modalidade da invenção, o composto de fórmula I

e R¹, R² e R³ são como acima descritos, incluindo todas as combinações dos mesmos.

Exemplos para o composto de acordo com a invenção são mostrados na parte experimental e na tabela abaixo.

Ex	Structure	Ex	Structure	Ex	Structure
1	O	2	xâ	3	C|’’'X^X-
4	\=o	5	θιχί /%	6	ΓΎ > çr^^X^X OH

17/105

7	o a—Ά.	8	Ç aX^C-^ / ο^;\	9	CpJ S?
10	cs —\ /'	11	°3Í8	12	Οτ^Χ^Χ^ --\
13	ί jf )	14	.¾ y. Q ζ<\	15	^^X^Xs ΧΧ<\ ΧΧ5 Cf'Xi’^X—-NIHCI
16	ixl	17		18	Ρ φ 1 ΖΗ qr'^xi^^X^NH HGI
19	=¾	20	νί^Ογ^	21	N^xX^íJ χ/^·Χί=\ .xtí HCf

18/105

22		23	,/rcç. “Xty	24	^xcf HC3
25	? γυΧ	26	ΧΓΟο F-x	27	CT^-^X—-NH HCI
28	αΧ^^°ΧΖ^'^·' Λ/	29	Χ^θγ> O X\	30	F
31	ΧΧΧΧ ίΖΙ^1	32	^°¾	33	> ί^^^Χ-ΝΉ HCi
34	Να.	35	ί^^ιΓ^Χ I 1 N Ώίν	36	Vxa ma

19/105

37	çr-Cç.	ÇftX X<χί Ύκ	θτ> 39 LT ) ra ^•X-NH HCI
40	hrcç.	41	2¾	42	P 1 -fN fí^Xx^ ΑΪ ) « ^^X-NÍ, HCI
43	αΧχ õ r*	44	LAF U\a 1 M a'z^A<__2 HCI	45	ÓX\.;
46	X, ,λ5 ü	47	éro^ xk/''/ Ο-^^^Χ-,-ΝΗ _ ho:	48	n M UÇx ,xx5
49	zQ / 0	50	ÓXç .xxí HCI	51	X

20/105

52	b<	53	F\z^/X/X U LV^ F X-^few^^X WCI	54	X
55	o	56	(XXXç xd HCl	57
58	rx	59	Άχψ. HCÍ	60	N\
61	ax Jc5 b<	62	σ*ίχ, Ja5 Cl X—-NM HCl	63	οπχ
64	Χχ	65	XT ί Ύ ) Q^^’X--- HO;	66	cAA-^

21/105

67	Π'Οχ XO r¥	68	^\.—s.x ü Λ 0	69	L^* <X=\ rf£:XXN'-'4/ crX^x tf
70	3Xç, T 1 Gi ΎΥ	71	x^z^V'S ν^Ν XX ) α -ΝΗ HCI	72	X2x> £ Γ ) Cl ^X_n£
73	xwX·''·'·'] C(AX XA^\	74	χ^ζ^ΧΧ XX ΧΧα α Γ^\ ΗΟ	75	d£ X “ Q 0
76	ΎΎ ti Sx%z1. 0 ^\	77	AÍ HCI 1 1	78	ύΌ
79	jk ΓΎ ) —rí o χ'Χ	80	CTOg 0 *^x	81	vz a-^Xs^X^tsH

22/105

82	I—/1	83	σχν χδ a	84	Q \T> sh
85	COX-. τχί	86		87	e '^^k'
88	,cci HCl	89	CrX}·^ Γ3Γ > ct^*^^X—	90	π^’γι N Γ jT ) C|--^XjSííí\_-NH HCl
91	X^1’ ~ yM JT Ύ )	92	L J n*^ y jnr ) o	93	0¾ °
94	X -jN Χ^>»^\ N / --NH HCl	95	0^θ'·'νΝ> JT Ύ >	96	ίϊχχΝ. hr /β ί Ύ ) 01·^**^^—NH HCl

23/105

97	ΝΓ J.__	98	xcí	99	CCfCLa
100	cc,cu í J )	101	xS.	102
103	xc>	104	XCÍ	105	I J L 1
106		107	xx^^cx^	108
109		110	íXCç,. NH	111	í Ύ )

Tabela 2: estruturas de exemplos selecionados

Os compostos preferidos da invenção são mostrados nos exemplos. Particularmente preferidos são:

terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)5 4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H24/105

2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-[8-Cloro-1-(4- fenóxi- ciclo-hexil)- 4H,6H-2,3,5,10b-tetra- 5 aza-benzoazulen- 5-il]-etanona, trans-8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-dih id ro-4 H-2,3,5,10 b-tet ra-aza-be nzoazuleno, trans-2-[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanol, trans-8-Cloro-5-isopropil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-

2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno, dimetilamida de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfônico, trans-8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilmetil-5,6-di15 hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno, trans-1-[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, terc-butil éster de ácido trans-8-Fluoro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Fluoro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H25 2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dih id ro-4 H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazu leno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-ciano-fenóxi)-ciclo25/105 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-4-[4-(8-C loro-5-metil-5,6-d i-h id ro-4 H-2,3,5,1 Ob-tetra-azabenzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-trifluorometil- 5 fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di15 hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclo25 hexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-ciano-fenóxi)-ciclo26/105 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-2-[4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza- 5 benzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-(3,5-difluoro-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-(4-(3,5-d ifluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo15 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,625 di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4 H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazu leno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)

27/105 ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexiI]- 5 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo15 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo25 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro28/105

4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6- 5 di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6d i-h id ro-4 H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azu leno, trans-8-Cloro-1 -[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro41-1-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azu leno, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etil)-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2-fluoro-etil)-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo15 hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dih id ro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azu leno, trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

Os compostos mais preferidos são:

terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-

2,3,5,1 Ob-tetra-aza-be nzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-

2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1-[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanona,

29/105 trans-8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-2-[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1 Ob-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanol, trans-8-Cloro-5-isopropil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, dimetilamida de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfônico, trans-8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilmetil-5,6-dih id ro-4 H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazu leno, trans-1-[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,1 Ob-tetraaza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, terc-butil éster de ácido trans-8-Fluoro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Fluoro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-

2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-ciano-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico,

30/105 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno,

- 5 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di10 hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro41-1-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclo20 hexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-ciano-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-2-[4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra30 aza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila,

31/105 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno,

- 5 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo10 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1 -[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,620 di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,630 di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexiI]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno,

32/105 trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico,

- 5 terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dih id ro-4 H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azu leno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo10 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo20 hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, ou trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dih id ro-4 H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azu leno.

Particularmente preferidos são trans-8-cloro-5-metil-1-(4-fenóxiciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e trans-825 cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetraaza-benzoazuleno.

Mais preferido é trans-8-cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.

Uma certa modalidade da invenção é um composto como descri30 to em qualquer uma das modalidades obtenível por um processo de acordo como desse modo descrito.

Uma certa modalidade da invenção é um composto como descri33/105 to em qualquer uma das modalidades, quando obtido por um processo de acordo conforme descrito aqui.

Uma certa modalidade da invenção é um composto como descrito em qualquer uma das modalidades para o uso como substância terapeuti- 5 camente ativa.

Uma certa modalidade da invenção é um composto como descrito em qualquer uma das modalidades para o uso na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirro10 se do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

Uma certa modalidade da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito em qualquer uma das 15 modalidades.

Uma certa modalidade da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito em qualquer uma das modalidades, em que é útil para a prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca 20 crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

Uma certa modalidade da invenção é o uso de um composto como descrito em qualquer uma das modalidades para a preparação de um 25 medicamento.

Uma certa modalidade da invenção é o uso de um composto como descrito em qualquer uma das modalidades para a preparação de um medicamento, em que o medicamento é útil para a prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insufi30 ciência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e com34/105 portamento agressivo.

Uma certa modalidade da invenção é o uso de um composto como descrito em qualquer uma das modalidades para a prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

Uma certa modalidade da invenção é um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo, método qual compreende administrar um composto como definido em qualquer das modalidades a um ser humano ou animal.

Em uma certa modalidade, os compostos de fórmula (I) da invenção podem ser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II)

com um composto de fórmula (III)

para obter um composto de fórmula (I) em que R¹, R² e R³ são como anteriormente definidos para a fórmula (I).

Os processos são descritos em mais detalhes com os seguintes

35/105 esquemas gerais e procedimentos de A a G.

R

H

X nh₂ o

Esquema 1: Esquema Geral A

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por condensação térmica de um derivado de hidrazida de fórmula (II) e um derivado de tiolactam de fórmula (III). A síntese dos compostos de fórmula (II) é esboçada nos esquemas gerais D-G posteriormente. Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados seguindo o Esquema Geral C como posteriormente descrito. O Esquema Geral A é também ilustrado posteriormente com o procedimento geral V.

acid

1) R’RC (=0), solvente

2) agente de redução ou

R²-LG, base, solvente

Esquema 2: Esquema Geral B

Os compostos de fórmula (I) com R² diferente de H podem ser preparados de compostos de fórmula (l-b) (Compostos de fórmula (I), em

36/105 que R² é H) de acordo com os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, tratando-se um composto de fórmula (l-b) com uma base inorgânica, tal como, um sal de carbonato ou uma base orgânica, tal como amina terciária e um reagente eletrofílico R²-LG (em que LG é um grupo de saída, por exemplo, halogênio ou sulfonila) que é comercialmente disponível ou facilmente preparado de acordo com os métodos e os materiais de partida bem conhecidos na técnica. Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por meio de alquilação redutiva tratando-se consecutivamente um composto de fórmula (l-b) com uma cetona ou aldeído e um agente de redução adequado, por exemplo, um derivado de boroidreto tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. Os compostos de fórmula (l-b) podem ser obtidos por clivagem do substituinte R² do composto de fórmula I empregando-se métodos conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula (l-b) são convenientemente obtidos como o sal ou a base livre após a preparação aquosa básica por tratamento dos compostos de fórmula (l-a) (Compostos de fórmula (I) na qual R² é tercbutoxicarbonila) com um ácido em um solvente adequado, por exemplo, ácido metanossulfônico em diclorometano ou tetra-hidrofurano ou ácido clorídrico em metanol. O Esquema Geral C é também ilustrado posteriormente com os procedimentos gerais VI e VII.

°₂

R³

a °2

SOCI₂,

Et₃N cloridrato de etil éster de

OH

R³

Cl b

glicina

Et₃N

Etanol, refluxo

CH₂CI₂

0°C a TA ch₂ci₂, RT (BOC)₂O (2 eq.), DMAP (cat.)

EtOAc,

TA

H₂, ZnBr₂, Pd/C

t-BuOK

THF 0°C a TA

Reagente Lawesson's

THF Refluxo

37/105

Esquema 3: Esquema Geral C

Os derivados de tiolactam de fórmula (II1-1) (Compostos de fórmula (III) na qual R² é terc-butoxicarbonila) podem ser obtidos como segue: transformação de um álcool de 2-nitrobenzila de fórmula (a) em um cloreto benílico de fórmula (b) pode ser efetuada por um reagente de clorinação tal como cloreto de tionila na presença de uma base de amina terciária orgânica. Alquilação de um composto de fórmula (b) com o cloridrato de etil éster de glicina na presença de uma base de amina terciária orgânica e Nproteção do composto resultante de fórmula (c) empregando-se dicarbonato de di-terc-butila e uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina fornece compostos de fórmula (d). O grupo nitro pode ser reduzido seleti vamente por hidrogenação sobre paládio sobre carvão, que foi pré-tratado com um haleto de zinco tal como brometo de zinco para fornecer intermediários de anilina de fórmula (e). A ciclização para os lactans de fórmula (f) é obtida pelo tratamento dos compostos de fórmula (e) com uma base adequada, por exemplo, terc-butóxido de potássio, em tetra-hidrofurano. Um derivado de tiolactam de fórmula (II1-1) é obtido pelo tratamento de um com posto de fórmula (f) com o reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)

1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto) ou pentassulfeto de fósforo em temperatura elevada.

PPh₃,

DEAD,

THF 0 °C -TA

PPh₃,

DEAD,

THF 0 °C - TA

VI-1

VI-2

R = Me, Et

Esquema 4: Esquema Geral D

38/105

A eterificação de um éster de ácido 4-hidróxi-ciclohexanocarboxílico de fórmula (IV) com um derivado de fenol de fórmula (V) sob condições de Mitsunobu induz a um éster de ácido 4-arilóxi-ciclohexanocarboxílico de fórmula (VI) sob inversão de configuração. Desse modo, ésteres de ácido trans-4-arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI-1) são obtidos de um éster de ácido cis-4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV-1), ao mesmo tempo que ésteres de ácido cis-4-arilóxi-ciclohexanocarboxílico de fórmula (VI-2) são obtidos de um éster de ácido trans

4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV-2).

|_|q Metanossulfinato de sódio, K₂CO₃, 'γη DMF, 120°C + ^R1_C| -----------------------^ou

Cul, 1,10-fenantrolina, Cs₂CO₃, ^K Tolueno, refluxo

IV vil

R = Me, Et

R¹ = Heteroarila

Esquema 5: Esquema Geral E

Os compostos de fórmula (Vl-a) (Compostos de fórmula (VI), em que R¹ é heteroarila) podem ser preparados de um éster de ácido 4-hidróxiciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) e um cloreto de heteroarila de fórmula (VII) na presença de uma quantidade catalítica ou estoiquiométrica de metanossulfinato de sódio e uma base tal como carbonato de potássio em DMF a 120 °C ou na presença de um sistema de catalisador formado de iodeto cuproso e 1,10-fenantrolina e uma base tal como carbonato de césio em tolueno ao refluxo.

H₂, Pd/C, Et₃N

Acetato de etila, TA

VI-b

R = Me, Et

Esquema 6: Esquema Geral F

Os compostos de fórmula (Vl-b) (Compostos de fórmula (VI) em que R¹ é substituído com Cl) podem ser desclorinados sob condições hidro39/105 genolíticas na presença de paládio sobre carvão e trietilamina em acetato de etila em temperatura ambiente.

R¹

Esquema 7: Esquema Geral G

Um éster de ácido 4-arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula . 5 (VI) pode ser convertido em um derivado de hidrazida de fórmula (II), aquecendo-se com hidrato de hidrazina. Altemativamente, um derivado de éster de fórmula (VI) pode ser hidrolisado para um derivado de ácido carboxílico de fórmula (VIII), empregando-se uma mistura bifásica de solução de hidróxido de potássio ou sódio aquosa e um solvente etéreo tal como dioxano.

Um derivado de hidrazida de fórmula (II) pode ser obtido ao ativar um intermediário de ácido de fórmula (VIII), por exemplo, com cloroformiato de etila, cloreto de tionila, oxalilcloreto ou um reagente de acoplamento de peptídeo, e subsequente acoplamento com hidrazina.

Os correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis com os ácidos podem ser obtidos por métodos-padrão conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, dissolvendo o composto de fórmula I em um solvente adequado tal como, por exemplo, dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem normalmente ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável com uma

40/105 base pode ser realizada por tratamento de um tal composto com uma tal base. Um método possível para formar um tal sal é, por exemplo, pela adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, M(OH)_n, em que M = cátion de amônio ou metal e n = número de ânions de hidróxido, a - 5 uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano-água) e para remover o solvente por evaporação ou liofilização.

A medida em que sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I, bem como todos os produtos intermediários, 10 podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos apresentados aqui. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis, conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou em analogia a estes.

Será apreciado que os compostos de fórmula geral I nesta .15 invenção possam ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer os derivados que são capazes de conversão outra vez ao composto de origem in vivo.

Testes farmacolóqicos

Os compostos da presente invenção exibem atividade de V1a.

Eles são inibidores seletivos do receptor de V1a e, portanto, provavelmente terão um potencial baixo para causar efeitos colaterais relacionados a descontroles indesejados. A atividade de V1a pode ser detectada como descrito abaixo.

O receptor humano V1a foi clonado por RT-PCR de RNA de fí25 gado humano total. A sequência de codificação foi subclonada em um vetor de expressão após o sequenciamento confirmar a identidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção ao receptor de V1a humano,estudos de ligação foram realizados . As membranas celulares foram preparadas de células HEK293 rapidamente transfectadas com o vetor de expressão e desenvolvidas em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.

g de células são ressuspensos em 30 ml de tampão de Lise

41/105 gelado recentemente preparado (50 mM de HEPES, 1 mM de EDTA, 10 mM de dicloreto de magnésio ajustado ao pH = 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogenizadas com Polytron durante 1 minuto e sonicadas em gelo durante 2x2 minutos em 80% de intensi- 5 dade (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 minutos em 500 g a 4^o C, a pelota é descartada e o sobrenadante centrifugado 1 hora em 43.000 g a 4^o C (19.000 rpm). A pelota é ressuspensa em 12,5 ml de tampão de Lise + 12,5 ml de sacarose 20% e homogenizada empregando-se um

Polytron durante 1 a 2 minutos. A concentração de proteína é determinada pelo método Bradford e as alíquotas são armazenadas a -80° C até o uso.

Para os estudos de ligação, 60 mg de contas de SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturadas com uma alíquota de membrana no tampão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de cloreto de sódio, 5 mM de cloreto de potássio, 2 mM de dicloreto de cálcio, 10 mM de dicloreto de magnésio) duran.15 te 15 minutos com mistura. 50 pl de mistura de conta/membrana é, em seguida, adicionado a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades, seguido por 50 pl de 4 nM de 3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals).

Para avaliação de ligação total, 100 μΙ de tampão de ligação são adicionados às respectivas cavidades, para ligação não específica, 100 μΙ de 8,4 mM de vasopressina fria, e para composto teste 100 μΙ de uma diluição em série de cada composto em 2% de dimetil sulfóxido. A placa é incubada 1 hora em temperatura ambiente, centrifugada 1 minuto em 1000 g e contada em um Packard Top-Count. Contas de ligação não específica são subtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados para o grupo de ligação especí25 fica máxima a 100%. Para calcular um IC 50, a curva é ajustada empregando-se um modelo de regressão não linear (XLfit) e o Ki é calculado empregando-se a equação de Cheng-Prussoff.

Os seguintes dados representativos mostram a atividade antagonística contra o receptor de V1a humano dos compostos de acordo com a presente invenção.

42/105

Ex No.	pKi (hV1a)	Ex No.	pKi (hV1a)	Ex No.	pKi (hV1a)	Ex No.	pKi (hV1a)
1	8,49	20	8,11	47	8,92	74	7,95
2	8,36	22	8,05	48	9,10	75	8,55
3	8,80	23	8,04	49	8,15	79	8,59
4	8,85	26	8,38	51	8,43	80	7,90
5	8,77	28	8,51	52	8,46	82	8,26
6	8,80	29	8,33	54	8,41	83	8,39
7	8,77	30	8,48	55	8,03	85	8,12
8	8,70	31	8,68	57	8,24	86	8,46
9	8,74	34	8,57	61	8,82	89	7,91
10	8,68	35	8,31	63	8,34	92	8,62
11	8,26	36	8,12	64	8,02	93	8,10
13	8,27	37	8,77	66	8,04	95	8,04
14	8,03	38	7,74	67	8,48	98	8,52
16	8,54	43	8,21	68	8,21	101	8,04
17	8,43	44	8,47	69	8,96	105	8,24
18	8,02	45	8,44	70	8,04	110	7,29
19	8,51	46	8,54	72	8,62	111	8,48

Tabela 3: V1a pKi humano de exemplos selecionados

Composições Farmacêuticas

Os compostos de fórmula I, bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente empregáveis, podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina macia e dura, soluções, emulsões ou suspensões. A administração po10 de, entretanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.

43/105

Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente empregáveis podem ser processados com excipientes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais etc, podem ser empregados tais como excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.

Os excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc. Os excipientes adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc. Os excipientes adequados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ce. 15 ras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc..

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem 20 conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, claro, ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apropriada, embora 25 o limite superior acima possa ser também excedido quando necessário.

Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitála. Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.

Exemplos de composições de acordo com a invenção são, porém não limitados a:

Exemplo A

Os comprimidos da seguinte composição são fabricados da maneira usual:

44/105

ingrediente	mg/comprimido
5	25	100	500
1. Composto de fórmula I	5	25	100	500
2. Lactose	45	105	30	150
3. Amido de milho	15	6	6	60
4. Celulose microcristalina	34	30	30	450
5. Estearato de magnésio	1	1	1	1
Total	100	167	167	831

Tabela 4: possível composição de comprimido

Procedimento de fabricação

1. Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granular com água purifi- ' cada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passar os grânulos através do equipamento de moagem adequado.

4. Adicionar o ingrediente 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.

Exemplo B-1

As cápsulas da seguinte composição são fabricadas:

ingrediente	mg/cápsula
5	10	25	100	500
1. Composto de fórmula I	5	10	25	100	500
2. Lactose	159	155	123	148	-
3. Amido de milho	25	30	35	40	70
4. Talco	10	5	15	10	25
5. Estearato de magnésio	1	-	2	2	5
Total	200	200	200	300	600

Tabela 5: possível composição do ingrediente da cápsula

Procedimento de fabricação

45/105

1. Misturar os ingredientes 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.

2. Adicionar os ingredientes 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.

3. Carregar em uma cápsula adequada.

O composto de fórmula I, lactose e amido de milho são misturados primeiro em um misturador e em seguida, em uma máquina de fragmentação. A mistura é retornada ao misturador, o talco (e o estearato de magnésio) é adicionado a este e completamente misturado. A mistura é carregada pela máquina em cápsulas adequadas, por exemplo, cápsulas de gela10 tina dura.

Exemplo B-2

As cápsulas de gelatina macia da seguinte composição são fabricadas:

ingrediente	mg/cápsula
Composto de fórmula I	5
Cera amarela	8
Óleo de soja hidrogenado	8
Óleos de planta parcialmente hidrogenados	34
Óleo de soja	110
Total	165

Tabela 6: possível composição de ingrediente de cápsula de gelatina macia____________________________________________________________

ingrediente	mg/cápsula
Gelatina	75
Glicerol 85 %	32
Karion 83	8 (matéria seca)
Dióxido de titânio	0,4
Óxido de ferro amarelo	1,1
Total	116,5

Tabela 7: possível composição de cápsula de gelatina macia

46/105

Procedimento de fabricação

O composto de fórmula I é dissolvido em fusão quente dos outros ingredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatina macia de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macia carrregadas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.

Exemplo C

Supositórios da seguinte composição são fabricados:

Ingrediente	mg/supp.
Composto de fórmula I	15
Massa de supositório	1285
Total	1300

Tabela 8: possível composição de supositório

Procedimento de fabricação

A massa de supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e resfriada a 45°C. Em seguida, o composto finamente pulverizado de fórmula I é adicionado a este e agitado até ser completamente dispersado. A mistura é derramada em moldes de supositório de tamanho adequado, é deixada resfriar, em seguida, os supositórios são removidos dos moldes e embalados individualmente em papel de cera ou lâmina de metal.

Exemplo D

As soluções de injeção da seguinte composição são fabricadas:

ingrediente	mg/solução de injeção.
Composto de fórmula I	3
Polietileno Glicol 400	150
Ácido acético	q.s. ad pH 5,0
Água para soluções de injeção	ad 1,0 ml

Tabela 9: possível composição de solução de injeção

Procedimento de fabricação

O composto de fórmula I é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado a 5,0 por ácido

47/105 são fabricados:

acético. O volume é ajustado a 1,0 ml pela adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, carregada em frasconetes, empregando-se um excesso apropriado e esterilizado.

Exemplo E

Os sachês da

ingrediente	mg/sachê
Composto de fórmula I	50
Lactose, pó fino	1015
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102)	1400
Carboximetil celulose de sódio	14
Polivinilpirrolidona K 30	10
Estearato de magnésio	10
Aditivos aromatizantes	1
Total	2500

Tabela 10: possível composição de sachê

Procedimento de fabricação

O composto de fórmula I é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e carregado nos sachês.

Exemplos

Os seguintes exemplos de 1 a 97 são fornecidos para a ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do es15 copo da invenção, porém como sendo simplesmente representativos do mesmo.

Intermediários de éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico da fórmula (IV) éster 1 de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

Uma solução de ácido cis-4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico (10,0

48/105 g, 69,4 mmoles) e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado em metanol (700 ml) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi neutralizada pela adição de carbonato de sódio sólido. A mistura foi agitada durante 30 min, filtrada e - 5 concentrada a a vácuo. O resíduo foi triturado em acetato de etila (150 ml).

Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o produto bruto (10,3 g, 94%) como óleo incolor, o qual foi empregado nas seguintes etapas sem outra purificação. MS m/e: 159 (M+H⁺).

Éster 2 de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico metil éster de ácido trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como um óleo incolor em 63% de produção, de acordo com o procedimento descrito para a preparação de metil éster de ácido cis-4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico empregando-se o ácido trans-4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico no lugar do ácido cis-4-hidróxi.15 ciclo-hexanocarboxílico. MS (El) m/e: 159 (M⁺, 1%), 140 (M⁺-H₂0, 45%)

Intermediários de éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI)

Procedimento geral I: Eterificação sob condições Mitsunobu

A uma solução de trifenilfosfina (1,2 eq) em tetra-hidrofurano se20 co (0,1 M) é adicionado azodicarboxilato de dietila (1,2 eq) a 0 °C. Após 20 minutos, um derivado de fenol de fórmula (V) (1,2 eq) e uma solução de um éster de ácido 4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) em tetrahidrofurano (1-3 M) são adicionados consecutivamente a 5 °C. Após completar a adição, o banho de resfriamento é removido e a mistura reacional é deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada de 3 a 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em acetato de etila. A solução de acetato de etila é lavada com uma a duas porções de 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa. A camada aquosa é extraída com uma a duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são seca30 das sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia flash fornece um éster de ácido 4-arilóxi-ciclohexanocarboxílico de fórmula (VI).

49/105

Procedimento geral II: arilação mediada por metanossulfinato de sódio

A uma solução de um éster de ácido 4-hidróxi-ciclohexanocarboxílico de fórmula (IV) (1 eq) e um derivado de cloreto de hetero- 5 arila (1 eq) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (1 M) são adicionados consecutivamente metanossulfinato de sódio (85%, 0,25 -1 eq) e carbonato de potássio (1,5 eq). Após completar a adição, a mistura reacional é agitada a 120°C de 3 a 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional é dividida entre metil éter de terc-butila e água. As camadas são separadas e 10 a camada aquosa é extraída com uma a duas porções de metil éter de tercbutila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma a duas porções de água, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia flash fornece um éster de ácido 4heteroarilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (Vl-a).

Procedimento geral III: arilação catalisada por cobre

A uma mistura de iodeto cuproso (0,1 eq), 1,10-fenantrolina (0,2 eq) e um derivado de cloreto de heteroarila (1 eq) em tolueno (2M) são adicionados um éster de ácido 4-hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (IV) (1 eq) e carbonato de césio (2 eq). A mistura reacional é aquecida ao reflu20 xo durante 20 horas. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura reacional é dividida entre acetato de etila e água. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com uma a duas porções de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma a duas porções de 0,5 de solução de cloreto de hidrogênio aquosa, secadas sobre sulfato de 25 sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida fornece um éster de ácido 4-heteroarilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (Vl-a).

Éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 1 metil éster de ácido trans-4-Fenóxi-ciclo-hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como óleo incolor em 23% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: Fenol

50/105

Éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 234 (M⁺)

Éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 2 metil éster de ácido cis-4-Fenóxi-ciclo-hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como óleo incolor em 54% de produção de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: Fenol

Éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 234 (M⁺)

Éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 3 metil éster de ácido trans-4-(4-Fluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico .15 O composto do título foi obtido como óleo rosado em 29% de produção de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 4-Fluorofenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 252 (M⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 4 metil éster de ácido trans-4-(4-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 4-Hidroxibenzonitrila éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 260 (M+H ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 5 metil éster de ácido trans-4-(4-Trifluorometil-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

51/105

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 4-Trifluorometil-Fenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de

- 5 ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 303 (M+H ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo~hexanocarboxílico 6 metil éster de ácido trans-4-(3-Cloro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como óleo incolor em 38% de produção de acordo com o procedimento geral I

Fenol: 3-Clorofenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico .15 MS m/e: 268 (M⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 7 metil éster de ácido trans-4-(3-Metóxi-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como óleo rosado em 33% de produção de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 3-Metoxifenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 265 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 8 metil éster de ácido trans-4-(3-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 29% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 3-Hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

52/105

•	MS m/e: 259 (M+H+) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 9 metil éster de ácido trans-4-m-Tolilóxi-ciclohexanocarboxílico
5	0 composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I. Fenol: 3-Metilfenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico
10	MS m/e: 248 (M +)
-	éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 10 metil éster de ácido trans-4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclo-
	hexanocarboxílico O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento
. 15	geral I. Fenol: 3-terc-Butilfenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico MS m/e: 291 (M+H +)
20	éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 11 metil éster de ácido trans-4-(3-Trifluorometil-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.
25	Fenol: 3-Trifluorometilfenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico MS m/e: 302 (M+H +) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 12
30	metil éster de ácido trans-4-(2-Fluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico O composto do título pode ser obtido de acordo com o procedí-

53/105 mento geral I.

Fenol: 4-Fluorofenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 13 metil éster de ácido trans-4-(2-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido rosado em 34% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2-Hidroxibenzonitrila éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 260 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 14 .15 metil éster de ácido trans-4-o-Tolilóxi-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como óleo incolor em 15% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2-Metilfenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 248 (M⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 15 metil éster de ácido trans-4-(3,5-Difluoro-fenóxi)-ciclo25 hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em 22% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 3,5-Difluorofenol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 16 metil éster de ácido trans-4-(Naftalen-2-ilóxi)-ciclo54/105 hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 20% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2-Naftol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 284 (M⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 17 metil éster de ácido trans-4-(Naftalen-1-ilóxi)-ciclo10 hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 20% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 1-Naftol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de . 15 ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 284 (M⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 18 metil éster de ácido trans-4-(Piridin-3-ilóxi)~ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 25% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 3-Hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 236 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 19 metil éster de ácido trans-4-(5-Cioro-piridin-3-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em

29% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 3-Cloro-5-hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de

55/105 ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 270 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 20 metil éster de ácido trans-4-(Piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido como sólido vermelho-claro em 36% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2-Hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 236 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 21 metil éster de ácido trans-4-(6-Cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 6-Cloro-piridin-2-ol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 270 (M+H ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 22 metil éster de ácido trans-4-(5-Cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 5-Cloro-piridin-2-ol éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 270 (M+H ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 23 metil éster de ácido trans-4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

56/105

O composto do título foi obtido como óleo amarelo-claro em 32% de rendimento de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2,4-Dimetil-6-hidroxipirimidina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 265 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 24 etil éster de ácido cis/trans-4-(Pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:2)

O composto do título foi obtido como sólido amorfo amarelo em 24% de rendimento de acordo com o procedimento geral III.

Cloreto de heteroarila: 2-Cloropirimidina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: etil éster de ácido cis/trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1)

MS m/e: 251 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 25 etil éster de ácido cis/trans-4-(Pirazin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

O composto do título foi obtido como sólido branco em 15% de rendimento de acordo com o procedimento geral II.

Cloreto de heteroarila : 2-Cloropirazina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: etil éster de ácido cis/trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico (2 :1)

MS m/e: 251 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 26 etil éster de ácido cis/trans-4-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico (1:1)

O composto do título foi obtido como óleo incolor em 38% de rendimento de acordo com o procedimento geral III.

Cloreto de heteroarila : 4,6-Dicloropirimidina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: etil éster de ácido cis/trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1)

57/105

MS m/e: 284 (M⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 27 etil éster de ácido cis/trans-4-(Pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

A uma solução purgada de argônio de etil éster de ácido cis/trans-4-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (1,05 g, 3,69 mmoles) e trietilamina (0,52 ml, 3,69 mmoles) em acetato de etila (37 ml) foi adicionado paládio sobre carvão 10% (0,078 g). A mistura reacional foi purgada com gás de hidrogênio e agitada sob uma atmosfera de gás de 10 hidrogênio durante 16 horas em temperatura ambiente. O catalisador e os sais de amônio foram removidos por filtração sobre Decalite. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (0,92 g) como óleo amarelo-claro em rendimento quantitativo.

MS m/e: 251 (M+H⁺).

éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 28 etil éster de ácido cis/trans-4-(6-Cloro-piridazin-3-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

O composto do título foi obtido como sólido branco em 39% de rendimento de acordo com o procedimento geral III.

Cloreto de heteroarila : 3,6-Dicloropiridazina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: etil éster de ácido cis/trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico (2:1)

MS m/e: 285 (M+H⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 29 etil éster de ácido cis/trans-4-(Piridazin-3-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

A uma solução purgada de argônio de etil éster de ácido cis/trans-4-(6-cloro-piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (1,30 g, 4,57 mmoles) e trietilamina (0,64 ml, 4,57 mmoles) em acetato de etila (46 30 ml) foi adicionado paládio sobre carvão 10% (0,097 g). A mistura reacional foi purgada com gás de hidrogênio e agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante 4 horas em temperatura ambiente. O catalisador e os

58/105 sais de amônio foram removidos por filtração sobre Decalite. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (1,09 g, 95%) como óleo amarelo-claro.

MS m/e: 251 (M+H⁺)

- 5 éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 30 metil éster de ácido trans-4-(3-Fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 3-Fluoro-2-hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 253 (M ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 31 .15 metil éster de ácido trans-4-(3-Fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo~ hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 5-Fluoro-2-hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 254 (M+H ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 32 metil éster de ácido trans-4-(3-Fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo25 hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2-Hidróxi-6-metilpiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 250 (M+H ⁺) éster de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 33

59/105 metil éster de ácido cis-4-(Piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral I.

Fenol: 2-Hidroxipiridina éster de ácido 4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico: metil éster de ácido trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxílico

MS m/e: 236 (M+H ⁺)

Intermediários de ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VIII) ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 1 ácido cis/trans-4-(Pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:2)

A uma solução de etil éster de ácido cis/trans-4-(pirimidin-215 ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:2) (0,35 g, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) foi adicionado 2 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (7,0 ml, 14 mmoles). A agitação em temperatura ambiente durante 16 horas foi seguida por acidificação para pH 2-3 com 0,5 M de solução de cloreto de hidrogênio aquosa (50 ml) e extração com três porções de 100 ml de acetato de etila.

As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (0,26 g, 83%) como óleo amarelo.

MS m/e: 221 (M-H⁺).

ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 2 ácido cis/trans-4-(Pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1)

A uma solução de etil éster de ácido cis/trans-4-(pirimidin-4ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (0,90 g, 3,6 mmoles) em 1,4-dioxano (18 ml) foi adicionado 2 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (18 ml, 36 mmol). A agitação em temperatura ambiente durante 3 horas foi seguida por acidificação para pH 2-3 com 1 M de solução de cloreto de hidrogênio aquosa (42 ml) e extração com quatro porções de 100 ml de acetato de etila. As

60/105 camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (0,76 g, 95%) como sólido branco.

MS m/e: 221 (M-H⁺).

ácido 4-Arilóxi-ciclo-hexanocarboxílico 3 ácido cis/trans-4-(Piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1)

A uma solução de etil éster de ácido cis/trans-4-(piridazin-3ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (1:1) (1,05 g, 4,19 mmoles) em 1,4-dioxano (21 ml) foi adicionado 2 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (21 ml, 42 mmol). A agitação em temperatura ambiente durante 16 horas foi seguida por acidificação para pH 2-3 com 1 M de solução de cloreto de hidrogênio aquosa (44 ml) e extração com três porções de 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio .15 anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (0,80 g, 86%) como sólido esbranquiçado.

MS m/e: 221 (M-H⁺).

Intermediários de hidrazida de fórmula (II) Procedimento geral IV: Conversão de éster em hidrazida

Uma mistura de éster de ácido 4-(arilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de fórmula (VI) (1 eq) e hidrato de hidrazina (5 eq) é aquecida a 120 °C durante 5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional é dividida entre diclorometano e água. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título bruto, o qual é empregado na próxima etapa sem outra purificação.

Hidrazida 1 hidrazida de ácido trans-4-Fenóxi-ciclo-hexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-fenóxi-ciclohexanocarboxílico (1,07 g, 4,57 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,22 g, 4,48 mmoles) foi aquecida a 120 °C durante 4 horas. Após resfriar à temperatura

61/105 ambiente, a mistura reacional foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título bruto como sólido branco em rendimento quantitativo, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

MS m/e: 235 (M+H⁺).

Hidrazida 2 hidrazida de ácido cis-4-Fenóxi-ciclo-hexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido cis-4-fenóxi-ciclohexanocarboxílico (0,55 g, 2,3 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,11 g, 2,3 mmoles) foi aquecida a 120 °C durante 24 horas. Após resfriar à temperatu10 ra ambiente, a mistura reacional foi suspensa em tolueno (70 ml). Após a evaporação do solvente, o resíduo foi novamente suspenso em tolueno (70 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi secado a vácuo elevado (1-2 mbar) para fornecer o composto do título bruto (0,50 g, 92%) como espuma amarela-clara, a qual foi empregada na próxima etapa sem outra purificação. .15 MS m/e: 235 (M+H⁺).

Hidrazida 3 hidrazida de ácido trans-4-(4-Fluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(4-fluoro-fenóxi)20 ciclo-hexanocarboxílico (0,23 g, 0,93 mmol) e hidrato de hidrazina (0,046 g,

0,91 mmol) foi aquecida a 120 °C durante 3,5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi suspensa em tolueno (70 ml). Após a evaporação do solvente, o resíduo foi novamente suspenso em tolueno (70 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi secado a vácuo elevado (1-2 25 mbar) para fornecer o composto do título bruto (0,22 g, 96%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 253 (M+H⁺).

Hidrazida 4 hidrazida de ácido trans-4-(4-Ciano-fenóxi)-ciclo30 hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-(4ciano-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral

62/105

IV. MS m/e: 260 (M+H⁺).

Hidrazida 5 hidrazida de ácido trans-4-(4-Trifluorometil-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-(4trifluorometil-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral IV.

MS m/e: 303 (M+H⁺)

Hidrazida 6 hidrazida de ácido trans-4-(3-Cloro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(3-cloro-fenóxi)ciclo-hexanocarboxílico (0,25 g, 0,93 mmol) e hidrato de hidrazina (0,044 ml, 0,91 mmol) foi aquecida a 120°C durante 22 horas. A adição de outro hidra.15 to de hidrazina (0,020 ml, 0,42 mmol) foi seguida por agitação a 120°C durante 5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com uma porção de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas 20 combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título bruto (0,21 g, 86%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 269 (M+H⁺)

Hidrazida 7 hidrazida de ácido trans-4-(3-Metóxi-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(3-metóxi-fenóxi)ciclo-hexanocarboxílico (0,20 g, 0,75 mmol) e hidrato de hidrazina (0,035 ml, 0,73 mmol) foi aquecida a 120°C durante 22 horas. Após resfriar à tempera30 tura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e

M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo

63/105 para fornecer o composto do título do título bruto (0,18 g, 92%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

MS m/e: 265 (M+H⁺)

Hidrazida 8 hidrazida de ácido trans-4-(3-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(3-ciano-fenóxi)ciclo-hexanocarboxílico (0,277 g, 1,07 mmol) e hidrato de hidrazina (0,104 ml, 2,14 mmoles) em n-butanol (0,5 ml) foi aquecida a 120 °C durante 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com uma porção de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. O resíduo foi triturado em metanol (7 ml). Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título do título bruto (0,15 g, 55%) como sólido vermelho-claro, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 260 (M+H⁺)

Hidrazida 9 hidrazida de ácido trans-4-m-Tolilóxi-ciclo-hexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-mtolilóxi-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral IV. MS m/e: 249 (M+H⁺)

Hidrazida 10 hidrazida de ácido trans-4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do títulofoi obtido de metil éster de ácido trans-4-(3terc-butil-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral IV.

Hidrazida 11 hidrazida de ácido trans-4-(3-Trifluorometil-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

64/105

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-(3trifluorometil-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral IV.

MS m/e: 303 (M+H⁺)

Hidrazida 12 hidrazida de ácido trans-4-(2-Fluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-(2fluoro-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral 10 IV.

Hidrazida 13 hidrazida de ácido trans-4-(2-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(2-ciano-fenóxi).15 ciclo-hexanocarboxílico (0,20 g, 0,77 mmol) e hidrato de hidrazina (0,037 ml, 0,76 mmol) em n-butanol (0,5 ml) foi aquecida a 120 °C durante 22 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidro20 so e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,18 g, 90%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 260 (M+H⁺)

Hidrazida 14 hidrazida de ácido trans-4-o-Tolilóxi-ciclo-hexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-o-tolilóxi-ciclohexanocarboxílico (0,091 g, 0,36 mmol) e hidrato de hidrazina (0,02 ml, 0,36 mmol) foi aquecida a 120 °C durante 22 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi suspensa em tolueno. Após a evaporação do solvente o resíduo foi secado a vácuo elevado (1-2 mbar) para fornecer o composto do título cru (0,73 g, 81%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

MS m/e: 249 (M+H⁺)

65/105

Hidrazida 15 hidrazida de ácido trans-4-(3,5-Difluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(3,5-difluoro-fenóxi)5 ciclo-hexanocarboxílico (0,148 g, 0,548 mmol) e hidrato de hidrazina (0,106 ml, 2,19 mmoles) foi aquecida a 120 °C durante 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com uma porção de acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,14 g, 96%) como sólido amarelo claro, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 271 (M+H⁺)

Hidrazida 16

-15 hidrazida de ácido trans-4-(Naftalen-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(naftalen-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico (0,130 g, 0,457 mmol) e hidrato de hidrazina (0,02 ml, 0,45 mmol) em metanol (0,5 ml) foi aquecida a 80 °C durante 16 horas.

Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,112 g, 86%) como sólido amarelo, o qual foi empregado na próxima etapa sem ou25 tra purificação. MS m/e: 285 (M+H⁺)

Hidrazida 17 hidrazida de ácido trans-4-(Naftalen-1-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(naftalen-1-ilóxi)30 ciclo-hexanocarboxílico (0,130 g, 0,457 mmol) e hidrato de hidrazina (0,022 ml, 0,45 mmol) em metanol (0,5 ml) foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre

66/105 acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer uma mistura de 3:1 do composto do título cru e o material de partida. Esta mistura (0,12 g) e hidrato de hidrazina (0,022 ml, 0,45 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,4 ml) e aquecidos ao refluxo durante 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,120 g, 83%) como sólido amarelo com uma pureza de 90%, o qual foi empregado na próxima etapa .15 sem outra purificação. MS m/e: 285 (M+H⁺)

Hidrazida 18 hidrazida de ácido trans-4-(Piridin-3-iióxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo20 hexanocarboxílico (0,141 g, 0,599 mmol) e hidrato de hidrazina (0,029 ml, 0,59 mmol) em n-butanol (0,5 ml) foi aquecida a 120 °C durante 22 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidro25 so e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,061 g, 43%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 236 (M+H⁺)

Hidrazida 19 hidrazida de ácido trans-4-(5-Cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclo30 hexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(5-cloro-piridin-3ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,19 g, 0,70 mmol) e hidrato de hidrazina (0,14

67/105 ml, 2,8 mmoles) em n-butanol (0,5 ml) foi aquecida a 120 °C durante 18 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi triturada em toluene (100 ml). O produto foi coletado por filtração e secado a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,15 g, 79%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 270 (M+H⁺)

Hidrazida 20 hidrazida de ácido trans-4-(Piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1,33 g, 5,66 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,55 ml, 11 mmoles) em n-butanol (1 ml) foi aquecida a 120 °C durante 68 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada e secada a vácuo elevado (aproximadamente 100 a 200 Pa (1 a 2 mbar)) a 100 °C durante 2 horas para fornecer o composto do título cru (1,28 g, 96%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 236 (M+H⁺)

Hidrazida 21 hidrazida de ácido trans-4-(6-Cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-(6cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral IV.

MS m/e: 270 (M+H⁺)

Hidrazida 22 hidrazida de ácido trans-4-(5-Cloro-piridin-2-iióxi)-ciclohexanocarboxílico

O composto do título foi obtido de metil éster de ácido trans-4-(5cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico de acordo com o procedimento geral IV.

Hidrazida 23 hidrazida de ácido trans-4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-ilóxi)~

68/105 ciclo-hexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(2,6-dimetilpirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,20 g, 0,76 mmol) e hidrato de hidrazina (0,15 ml, 3,0 mmoles) em n-butanol (0,5 ml) foi aquecida ao refluxo 5 durante a noite. A mistura reacional foi evaporada e secada a vácuo elevado (aproximadamente 100 a 200 Pa (1 à 2 mbar)) para fornecer o composto do título cru (0,19 g, 95%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 265 (M+H⁺)

Hidrazida 24 hidrazida de ácido cis/trans-4-(Pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:2)

A uma solução de ácido cis/trans-4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:2) (0,258 g, 1,16 mmol) e trietilamina (0,162 ml, 1,16 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado cloroformiato de etila (0,111 ml, 1,16 .15 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Os sais de amônio foram removidos por filtração. O filtrado foi adicionado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (0,116 g, 2,32 mmoles) em metanol (10 ml). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e em seguida dividida entre acetato de etila (50 ml) e uma mistura de uma mis20 tura de 1:1 de 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa e salmoura (50 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com cinco porções de 50-ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,177 g, 65%) como sólido branco, o qual 25 foi empregado na próxima etapa sem outra purificação.

MS m/e: 237 (M+H⁺)

Hidrazida 25 hidrazida de ácido trans-4-(Pirazin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de etil éster de ácido cis/trans-4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico (1,11 g, 4,41 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,442 g, 8,83 mmoles) foi aquecida a 120 °C durante 72 horas. Após resfriar à

69/105 temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas sobre 5 sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A cis/trans-hidrazida bruta foi triturada em acetato de etila (5 ml). O precipitado foi coletado por filtração e secado a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,236 g, 23%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 237 (M+H⁺)

Hidrazida 26 hidrazida de ácido cis/trans-4-(Pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

A uma solução de ácido cis/trans-4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1) (0,750 g, 3,37 mmoles) e trietilamina (0,470 ml, 3,37 .15 mmoles) em THF (16 ml) foi adicionado cloroformiato de etila (0,322 ml, 3,37 mmoles) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Os sais de amônio foram removidos por filtração. O filtrado foi adicionado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (0,338 g, 6,75 mmoles) em metanol (20 ml). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O 20 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 ml) e uma mistura de 1:1 de 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com três porções de 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio 25 anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,588 g, 74%) como sólido esbranquiçado, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 237 (M+H⁺)

Hidrazida 27 hidrazida de ácido cis/trans-4-(Piridazin-3-ilóxi)-ciclo30 hexanocarboxílico (1:1)

A uma solução de ácido cis/trans-4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1) (0,780 g, 3,51 mmoles) e trietilamina (0,489 ml, 3,37

70/105 mmoles) em THF (17 ml) foi adicionado cloroformiato de etila (0,334 ml, 3,51 mmoles) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. Os sais de amônio foram removidos por filtração. O filtrado foi adicionado a uma solução fria de hidrato de hidrazina (0,351 g, 7,02 mmoles) em metanol (20 ml).

A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 ml) e uma mistura de 1:1 de 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com cinco porções de 75 ml de acetato de etila.

As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,580 g, 70%) como sólido esbranquiçado, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 237 (M+H⁺)

Hidrazida 28 .15 hidrazida de ácido trans-4-(3-Fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(3-fluoro-piridin-2ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,60 g, 2,4 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,53 ml, 11 mmoles) em n-butanol (1 ml) foi aquecida a 125 °C durante 4 20 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre diclorometano (75 ml) e água (75 ml). A camada aquosa foi lavada com diclorometano (75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (75 ml) e salmoura (75 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru 25 (0,45 g, 83%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 254 (M+H⁺)

Hidrazida 29 hidrazida de ácido trans-4-(5-Fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(5-fluoro-piridin-2ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,92 g, 3,6 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,80 ml, 16 mmoles) em n-butanol (1 ml) foi aquecida a 125 °C durante 4

71/105 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre diclorometano (75 ml) e água (75 ml). A camada aquosa foi lavada com diclorometano /75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (75 ml) e salmoura (75 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,55 g, 67%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 254 (M+H⁺)

Hidrazida 30 hidrazida de ácido trans-4-(6-Metil-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido trans-4-(6-metil-piridin-2ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (0,62 g, 2,5 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,55 ml, 11 mmoles) em n-butanol (1 ml) foi aquecida a 125 °C durante 4 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre diclorometano (75 ml) e água (75 ml). A camada aquosa foi lavada com diclorometano /75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (75 ml) e salmoura (75 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,48 g, 86%) como sólido branco, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/e: 250 (M+H⁺)

Hidrazida 31 hidrazida de ácido cis-4-(Piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Uma mistura de metil éster de ácido cis-4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (0,39 g, 1,6 mmol) e hidrato de hidrazina (0,40 ml, 8,2 mmoles) em n-butanol (0,5 ml) foi aquecida a 125 °C durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre diclorometano (75 ml) e água (75 ml). A camada aquosa foi lavada com diclorometano (75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (75 ml) e salmoura (75 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título cru (0,35 g, 91%) como óleo incolor, o qual foi empregado na próxima etapa sem outra purifi72/105 cação. MS m/e: 236 (M+H⁺)

Intermediários de Tiolactam de fórmula (III) terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico ⁵ θ) 4-Cloro-2-clorometil-1 -nitro-benzeno

A uma solução de álcool de 5-cloro-2-nitrobenzila (80 g, 0,42 mol) e trietilamina (64 ml, 0,46 mol) em diclorometano (840 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de tionila (34 ml, 0,46 mol) durante um período de 30 minutos, ao mesmo tempo que a temperatura interna foi mantida abaixo de 10 32°C por resfriamento com um banho de água. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado em metil éter de terc-butila quente (970 ml). Os sais de amônio foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (85 g, 99%) como óleo marrom, o qual foi empregado na próxima .15 etapa sem purificação. MS m/e: 205 (M⁺).

b) etil éster de ácido (5-Cloro-2-nitro-benzilamino)-acético

Uma mistura de 4-cloro-2-clorometil-1 -nitro-benzeno (85 g, 0,41 mol), cloridrato de etil éster de glicina (70 g, 0,50 mol) e trietilamina (121,4 ml, 0,8665 mol) em etanol (1000 ml) foi aquecida ao refluxo durante 8 horas.

O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado em metil éter de terc-butila quente. Os sais de amônio foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (111 g, 99%) como sólido marrom amorfo o qual foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS m/e: 273 (M+H⁺).

c) etil éster de ácido [terc-Butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-benzil)aminol-acético

Uma solução de etil éster de ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)acético (110 g, 0,403 mol), dicarbonato de di-terc-butila (180 g, 0,807 mol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 mol) em diclorometano (1200 ml) 30 foi agitada durante 2 horas a 0 °C e outras, 16 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia rápida com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etila como eluente

73/105 para fornecer o composto do título (76,4 g, 51%) como óleo viscoso amareloclaro. MS m/e: 373 (M+H⁺).

d) etil éster de ácido [(2-Amino-5-cloro-benzil)-tercbutoxicarbonil-aminol-acético

A uma solução de etil éster de ácido [terc-butoxicarbonil-(5-cloro2-nitro-benzil)-amino]-acético (69,0 g, 0,186 mol) em acetato de etila (1200 ml) foi adicionado brometo de zinco (8,5 g, 0,037 mol). A mistura reacional foi purgada com argônio após 15 minutos. Após a adição do catalisador de paládio (10% sobre carvão ativado, 7,9 g, 0,0074 mol), a mistura foi hidrogenada em pressão ambiente durante um período de aproximadamente 48 horas, até aproximadamente 13 I de gás de hidrogênio ter sido consumido. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com duas porções de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, cada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (60,6 g, 95,5%) como sólido ceroso amarelo. MS m/e: 343 (M+H⁺).

e) terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidrobenzo[1,4]diazepina-4-carboxílico

A uma solução de etil éster de ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)terc-butoxicarbonil-amino]-acético (60 g, 0,18 mol) em tetra-hidrofurano (600 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (22 g, 0,19 mol) em pequenas porções a 5 °C sob resfriamento sobre uma batelada de água gelada. Após completar a adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, seguido pela adição de água (400 ml), solução de cloreto de amônio aquosa saturada (280 ml) e acetato de etila (800 ml). Após 10 minutos, o precipitado foi coletado por filtração. A camada orgânica foi separada do filtrado, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada a vácuo. O resíduo foi combinado com o precipitado, o qual foi previamente coletado por filtração, e cristalizado do acetato de etila quente para fornecer o composto do título (46 g, 88%) como sólido branco.

MS m/e: 295 (M-H⁺).

74/105

f) terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidrobenzofe1[1,4ldiazepina-4-carboxilico

Uma mistura de terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5tetra-hidro-benzo[1,4]diazepina-4-carboxilico (41,1 g, 0,139 mol) e 2,4-bis-(4metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (31,5 g, 0,0763 mol) em tetra-hidrofurano (1100 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado em metil éter de terc-butila. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado à secura. O resíduo foi cristalizado do etanol quente para fornecer o composto do título (37,5 g, 86,4%) como sólido amarelo-claro.

MS m/e: 311 (M-H⁺).

terc-butil éster de ácido 7-Fluoro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo-claro em rendimentos comparáveis, de acordo com os procedimentos acima descritos para a síntese de terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico empregando-se álcool de 5-fluoro-2nitrobenzila, no lugar de álcool de 5-cloro-2-nitrobenzila na etapa a). MS m/e: 297 (M-H⁺).

Exemplos

Procedimento geral V: Condensação de hidrazida e tiolactam para triazol

Uma mistura de um derivado de hidrazida de fórmula (II) (1-1,5 eq) e um tiolactam de fórmula (III) (1 eq) em n-butanol (0,1-0,2 M) é aquecida ao refluxo durante 16-72 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia flash para fornecer um composto de fórmula (I). Quando um tiolactam de fórmula (111-1) (Compostos de fórmula (III) nos quais R² é terc-butoxicarbonila) é empregado, o grupo N-terc-butoxicarbonila do produto de triazol resultante de fórmula (l-a) pode ser parcialmente ou completamente clivado termicamente, e um derivado de amina secundário de fórmula (l-b) é obtido, além disso, ou como o produto único.

75/105

Procedimento geral VI: Clivagem do grupo N-tercbutoxicarbonila (N-BOC)

Uma solução de um derivado de N-BOC de fórmula geral (l-a) (1 eq) em 1,25 M de solução de cloreto de hidrogênio metanólico ou 1,5 M de solução de cloreto de hidrogênio etanólico (10-20 eq HCl) é aquecida a 50 °C de 15 a 60 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada a vácuo para fornecer um derivado de amina secundário de fórmula geral (l-b) como sal de cloridrato. Opcionalmente, a base livre pode ser obtida dividindo-se o sal de cloridrato entre 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa e um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou diclorometano. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com duas porções do solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer a base livre de um composto de fórmula (l-b).

Procedimento geral VII: N-alquilação redutiva

Uma mistura de um composto de fórmula (l-b) como base livre ou como sal de cloridrato (1 eq, 0,1-0,2 M), trietilamina (1 eq quando o sal de cloridrato de um composto de fórmula (l-b) é empregado) e um aldeído ou cetona (8 eq) em metanol é aquecida ao refluxo de 2 a 6 horas. Após resfriar a 0 °C, cianoboroidreto de sódio (2-3 eq) é adicionado. A mistura reacional é agitada de 3 a 16 horas em temperatura ambiente e saciada com 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A cromatografia rápida fornece um derivado de N-alquila de fórmula (I).

Exemplo 1 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como espuma branca em 83% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-Fenóxi-ciclohexanocarboxílico

76/105

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico

MS m/e: 495 (M+H⁺)

Exemplo 2 cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 98% de rendimento de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 395 (M+H⁺)

Exemplo 3 trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 64% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 409 (M+H⁺).

Exemplo 4 trans-1 -[8-Cloro-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10btetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanona

A uma solução de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclohexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno (0,071 g, 0,18 mmol) e trietilamina (0,048 ml, 0,35 mmol) em diclorometano foi adicionado cloreto de acetila (0,013 ml, 0,18 mmol) em temperatura ambiente. A agitação durante 18 horas foi seguida dividindo-se entre 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml) e diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com uma porção de 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (0,039 g, 54%) como sólido branco.

MS m/e: 437 (M+H⁺).

77/105

Exemplo 5 trans-8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

A uma solução de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo5 hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno (0,065 g, 0,15 mmol) e trietilamina (0,044 ml, 0,32 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,013 ml, 0,17 mmol) em temperatura ambiente.

Após agitar durante 20 horas a mistura reacional foi diretamente transferida em uma coluna de cromatografia de sílica-gel. A eluição com n10 heptano/acetato de etila forneceu o composto do título (0,051 g, 72%) como sólido branco. MS m/e: 473 (M+H⁺).

Exemplo 6 trans-2-[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10btetra-aza-benzoazulen-5-il]-etanol .15 O composto do título foi obtido como sólido branco em 59% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e glicolaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 439 (M+H⁺)Exemplo 7 trans-8-Cloro-5-isopropil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 45% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e acetona de acordo com o procedi25 mento geral VII. MS m/e: 437 (M+H⁺)·

Exemplo 8 dimetilamida de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfônico

A uma solução de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo30 hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno (0,062 g, 0,14 mmol) e trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado cloreto de N,N-dimetilsulfamoíla (0,023 ml, 0,22 mmol) em temperatura am

78/105 biente. Após agitar durante 72 horas, a mistura reacional foi diretamente transferida em uma coluna de cromatografia de sílica-gel. A eluição com nheptano/acetato de etila forneceu o composto do título (0,042 g, 58%) como sólido branco. MS m/e: 502 (M+H⁺).

Exemplo 9 trans-8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilmetil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno

A uma mistura de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclohexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno (0,064 g, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (0,062 ml, 0,45 mmol) em acetonitrilo (1 ml) foi adicionado bromidrato de 2-(bromometil)piridina (0,040 ml, 0,16 mmol) em temperatura ambiente. A agitação durante 12. horas a 50 °C foi seguida dividindo-se entre 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (50 ml) e diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi .15 extraída com duas porções de 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida com nheptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (0,044 g, 63%) como sólido marrom claro. MS m/e: 486 (M+H⁺).

Exemplo 10 trans-1 -[8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10btetra-aza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona

A uma mistura de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclohexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno (0,179 g, 0,41 mmol) 25 em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado trietilamina (0,058 ml, 0,41 mmol).

A suspensão foi agitada durante 10 minutos. Os sais de amônio foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi redissolvido em tetra-hidrofurano (3 ml) seguido pela adição consecutiva de N,N-dimetilglicina (0,056 g, 0,54 mmol) e cloridrato de N-(330 dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (0,104 g, 0,54 mmol. A agitação durante 18 horas a 50 °C foi seguida pela divisão entre água (50 ml) e diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ex

79/105 traída com uma porção de 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (0,057 g, 28%) como sólido 5 branco.

MS m/e: 480 (M+H⁺).

Exemplo 11 terc-butil éster de ácido trans-8-Fluoro-1-(4-fenóxi-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 54% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-Fenóxi-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-Fluoro-2-tioxo-1,2,3,5„ 15 tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 479 (M+H⁺)

Exemplo 12 cloridrato de trans-8-Fluoro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em rendimento quantitativo de terc-butil éster de ácido trans-8-fluoro-1-(4-fenóxiciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 379 (M+H⁺)

Exemplo 13 trans-8-Fluoro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 63% de rendimento de cloridrato de trans-8-fluoro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de acordo 30 com o procedimento geral VII. MS m/e: 393 (M+H⁺).

Exemplo 14 terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)80/105

4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 69% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido cis-4-Fenóxi-ciclo5 hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 495 (M+H⁺)

Exemplo 15 cloridrato de cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o pro. 15 cedimento geral VI. MS m/e: 395 (M+H⁺)

Exemplo 16 cis-8-Cloro-5-metil-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 73% de rendimento de cloridrato de cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 409 (M+H⁺)

Exemplo 17 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)25 ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 66% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(4-Fluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 513 (M+H⁺)

81/105

Exemplo 18 cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 413 (M+H⁺)

Exemplo 19 trans-8-Cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-di10 hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 70% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 427 (M+H⁺)

Exemplo 20 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-ciano-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(4-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico.

MS m/e: 520 (M+H⁺)

Exemplo 21 cloridrato de trans-4-[4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10btetra-aza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila

O composto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans8-cloro-1-[4-(4-ciano-fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza30 benzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 420 (M+H⁺)

Exemplo 22

82/105 trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila

O composto do título foi obtido de cloridrato de trans-4-[4-(8cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-1-il)-ciclo-hexilóxi]benzonitrila e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 434 (M+H⁺)

Exemplo 23 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5carboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(4-Trifluorometil-fenóxi)ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 563 (M+H⁺)

Exemplo 24 cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans8-cloro-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 463 (M+H⁺)

Exemplo 25 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de cloridrato de trans-8-cloro-1[4-(4-trifluorometil-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 477 (M+H⁺)

Exemplo 26

83/105 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 74% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3-Cloro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 529 (M+H⁺)

Exemplo 27 cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido em rendimento quantitativo de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 429 (M+H⁺)

Exemplo 28 trans-8-Cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como óleo incolor em 83% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 443 (M+H⁺)

Exemplo 29 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como espuma branca em 75% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3-Metóxi-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

84/105

MS m/e: 525,5 (M+H⁺)

Exemplo 30 cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em rendimento quantitativo de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxifenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 425 (M+H⁺)

Exemplo 31 trans-8-Cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 43% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 439 (M+H⁺)

Exemplo 32 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-ciano-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido marrom em 18% de rendimento com uma pureza de aproximadamente 80% por LC-MS de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 520 (M+H⁺)

Exemplo 33 cloridrato de trans-3-[4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10btetra-aza-benzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila

O composto do título foi obtido como sólido marrom em 95% de rendimento de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-ciano-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo

85/105 com o procedimento geral VI. MS m/e: 420 (M+H⁺)

Exemplo 34 trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 43% de rendimento de cloridrato de trans-3-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10btetra-aza-benzoazulen-1-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 434 (M+H⁺)

Exemplo 35 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1 -(4-m-tolilóxi-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-m-Tolilóxi-ciclo.15 hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 509 (M+H⁺)

Exemplo 36 cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI.

MS m/e: 409 (M+H⁺)

Exemplo 37 trans-8-Cloro-5-metil-1 -(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de cloridrato de trans-8-cloro-130 (4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 423,5 (M+H⁺)

86/105

Exemplo 38 terc-butil éster de ácido trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclohexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 551,5 (M+H⁺)

Exemplo 39 cloridrato de trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclo-hexil]-8cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans1 -[4-(3-terc-butil-fenóxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 451 (M+H⁺)

Exemplo 40 trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-5-metil5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido de cloridrato de trans- 1-[4-(3-tercbutil-fenóxi)-ciclo-hexil]-8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 465 (M+H⁺)

Exemplo 41 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-trifluorometilfenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5carboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3-Trifluorometil-fenóxi)ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra87/105 hidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 563 (M+H⁺)

Exemplo 42 cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3-trifluorometil-fenóxi)-ciclo5 hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans8-cloro-1 -[4-(3-trifluorometil-fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 463 (M+H⁺)

Exemplo 43 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

-15 Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(2-Fluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-Butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 513 (M+H⁺)

Exemplo 44 cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans8-cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza25 benzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 413 (M+H⁺)

Exemplo 45 trans-8-Cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido de cloridrato de trans-8-cloro-1[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII.

88/105

MS m/e: 427.5 (M+H⁺)

Exemplo 46 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-ciano-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico .

O composto do título foi obtido como espuma branca em 52% de rendimento, de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(2-Ciano-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-Butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico.

MS m/e: 520 (M+H⁺)

Exemplo 47 cloridrato de trans-2-[4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10btetra-aza-benzo[e]azuleno-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila

O composto do título foi obtido como sólido branco em 99% de rendimento de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-ciano-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 420 (M+H⁺)

Exemplo 48 trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazuleno-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila

O composto do título foi obtido como sólido branco em 50% de rendimento de cloridrato de trans-2-[4-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10btetra-aza-benzo[e]azuleno-1 -il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 434 (M+H⁺)

Exemplo 49 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-o-tolilóxi-ciclohexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 52% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-o-Tolilóxi-ciclohexanocarboxílico

89/105

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico

MS m/e: 509 (M+H⁺)

Exemplo 50 cloridrato de trans-8-cloro-1 -(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-o-tolilóxiciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 409 (M+H⁺)

Exemplo 51 trans-8-Cloro-5-metil-1 -(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 72% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)-

5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 423 (M+H⁺)

Exemplo 52 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3,5-difluorofenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo-claro em 58% de rendimento, de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3,5-Difluoro-fenóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

Exemplo 53

Cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3,5-difluoro

90/105 fenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 431 (M+H⁺)

Exemplo 54 trans-8-Cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 39% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 445 (M+H⁺)

Exemplo 55 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 78% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(Naftaleno-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 545 (M+H⁺)

Exemplo 56 cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5.6- di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftaleno-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 445 (M+H⁺)

Exemplo 57 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como espuma branca em 60% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(naftaleno-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5.6- di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de a-

91/105 cordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 459 (M+H⁺)

Exemplo 58 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftalen-1-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 73% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(Naftalen-1-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 545 (M+H⁺)

Exemplo 59 trans-8-Cloro-1-[4-(naftaleno-1-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 97% de rendimento de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftaleno-1-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 445 (M+H⁺)

Exemplo 60 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-1-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como espuma branca em 73% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(naftaleno-1-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 459 (M+H⁺)

Exemplo 61 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-3-ilóxi)~ ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como espuma branca em 51% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(Piridin-3-ilóxi)-cíclohexanocarboxílico

92/105

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico. MS m/e: 496 (M+H⁺)

Exemplo 62 dicloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]5 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-3-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 396 (M+H⁺)

Exemplo 63 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 41% de rendimento de di-hidrocloreto de trans-8-cloro-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo.15 hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 410 (M+H⁺)

Exemplo 64 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do títulocomposto do título foi obtido como espuma branca em 71% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(5-Cloro-piridin-3-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra25 hidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 530 (M+H⁺)

Exemplo 65 cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do títulocomposto do título foi obtido como sólido 30 branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS

93/105 m/e: 430 (M+H⁺)

Exemplo 66 trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno

O composto do títulocomposto do título foi obtido como sólido branco em 65% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(5-cloropiridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 444 (M+H⁺)

Exemplo 67 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico

O composto do títulocomposto do título foi obtido como espuma branca em 77% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

.15 Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(Piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 496 (M+H⁺)

Exemplo 68

Cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno .

O composto do títulocomposto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-525 carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 396 (M+H⁺) Exemplo 69 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.

O composto do títulocomposto do título foi obtido como sólido branco em 41% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 410 (M+H⁺)

94/105

Exemplo 70 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5carboxílico

O composto do títulocomposto do título foi obtido de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(6-Cloro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra10 hidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico. MS m/e: 530 (M+H⁺)

Exemplo 71

Cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno .

O composto do títulocomposto do título foi obtido de terc-butil és.15 ter de ácido trans-8-cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 430 (M+H⁺)

Exemplo 72 trans-8-Cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil20 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do títulocomposto do título foi obtido de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 444 (M+H⁺)

Exemplo 73 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5carboxílico

O composto do títulocomposto do título foi obtido de acordo com 30 o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(5-Cloro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

95/105

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico MS m/e: 530 (M+H⁺)

Exemplo 74

Cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do titulocomposto do título foi obtido de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 430 (M+H⁺)

Exemplo 75 trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do titulocomposto do título foi obtido de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 444 (M+H⁺)

Exemplo 76 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5carboxílico

O composto do título foi obtido como espuma branca em 64% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4ilóxi)-ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico MS m/e: 525,5 MS (M+H⁺)

Exemplo 77

Cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.

O composto do título foi obtido como sólido branco em rendimento quantitativo de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-596/105 carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 425 (M+H⁺)

Exemplo 78 trans-8-Cloro-1-[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.

O composto do título foi obtido como sólido branco em 15% de rendimento de cloridrato de trans- 8-cloro-1-[4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 439 (M+H⁺)

Exemplo 79 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, e

Exemplo 80 terc-Butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10btetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foram obtidos após a separação por cromatografia de coluna rápida de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido cis/trans-4-(Pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:2)

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foi obtido como sólido esbranquiçado em 38% de rendimento.

MS m/e: 497 (M+H⁺) terc-Butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foi obtido como sólido não esbranquiçado em 8% de rendimento.

MS m/e: 497 (M+H⁺)

97/105

Exemplo 81 trans-8-Cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 73% de rendimento de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 397 (M+H⁺)

Exemplo 82 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,610 di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 34% de rendimento de trans-8-cloro-1 -[4-(pirim id i n-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-d i-h id ro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 411 (M+H⁺)

Exemplo 83 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

O composto do título foi obtido como sólido branco em 70% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(Pirazin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico MS m/e: 497 (M+H⁺)

Exemplo 84 trans-8-Cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 84% de rendimento de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico de a30 cordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 397 (M+H⁺)

Exemplo 85 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di98/105 hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 45% de rendimento de trans 8-cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 411 (M+H⁺)

Exemplo 86 terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e

Exemplo 87 terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxíiico terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10btetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foram obtidos após a separação por cromatografia de coluna flash de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido cis/trans-4-(Pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foi obtido como sólido branco em 24% de rendimento.

MS m/e: 497 (M+H⁺) terc-Butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foi obtido como sólido branco em 23% de rendimento de acordo com o procedimento geral V.

MS m/e: 497 (M+H⁺)

Exemplo 88

Cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo99/105 hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 397 (M+H⁺)

Exemplo 89 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido como sólido branco em 29% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 411 (M+H⁺)

Exemplo 90 cloridrato de cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 397 (M+H⁺)

Exemplo 91 cis-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 28% de rendimento de cloridrato de cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 411 (M+H⁺)

Exemplo 92 terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico.

e

Exemplo 93 terc-Butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)100/105 ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico.

terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico e terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b5 tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foram obtidos após a separação por cromatografia de coluna rápida, de acordo com o procedimento geral V.

Hidrazida: hidrazida de ácido cis/trans-4-(Piridazin-3-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico (1:1)

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra10 hidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico terc-Butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foi obtido como sólido branco em 19% de rendimento.

MS m/e: 497 (M+H⁺)

-15 terc-Butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico foi obtido * como sólido branco em 23% de rendimento.

MS m/e: 497 (M+H⁺)

Exemplo 94

Cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno .

O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em rendimento quantitativo de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-525 carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 397 (M+H⁺)

Exemplo 95 trans-8-Cloro-5-metil-1 -[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido como sólido branco em 11% de rendimento de cloridrato de trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 411 (M+H⁺)

101/105

Exemplo 96

Cloridrato de cis-8-cloro-1 -[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido esbranquiçado em produção quantitativa de terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, de acordo com o procedimento geral VI. MS m/e: 397 (M+H⁺)

Exemplo 97 cis-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di10 hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 3% de rendimento de cloridrato de cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 411 (M+H⁺) .15 Exemplo 98 trans-8-Cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 78% de rendimento durante duas etapas de acordo com o procedimento geral V, se20 guido pelo tratamento do produto cru sob as condições do Procedimento geral VI.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(3-Fluoro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetra25 hidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico

MS m/e: 414 (M+H⁺)

Exemplo 99 trans-8-Cloro-1 -[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 69% de rendimento de trans-8-cloro-1 -[4-(3-fIuoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo

102/105 com o procedimento geral VII. MS m/e: 428 (M+H⁺)

Exemplo 100 trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 36% de rendimento de trans-8-cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e acetaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 442 (M+H⁺)

Exemplo 101 trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 73% de rendimento durante duas etapas de acordo com o procedimento geral V, seguido pelo tratamento do produto cru sob as condições do Procedimento .15 geral VI.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(5-Fluoro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-Butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico.

MS m/e: 414 (M+H⁺)

Exemplo 102 trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 61% de rendimento de trans-8-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 428 (M+H⁺)

Exemplo 103 trans-8-Cloro-5-etil-1 -[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]30 5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido ceroso incolor em 76% de rendimento de trans-8-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]103/105

5.6- di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]aziileno e acetaldeído, de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 442 (M+H⁺)

Exemplo 104 trans-8-Cloro-5-(2-fluoro-etil)-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

Uma mistura de trans-8-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno (0,10 g, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (1,2 ml) foi tratada com 1-bromo-2-fluoroetano (37 mg, 0,29 mmol) a 0 °C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna flash forneceu o composto do título (17 mg, 15%) como sólido branco. MS m/e: 460 (M+H⁺)

Exemplo 105 trans-8-Cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 72% de rendimento durante duas etapas, de acordo com o procedimento geral V seguido pelo tratamento do produto cru sob as condições do Procedimento geral VI.

Hidrazida: hidrazida de ácido trans-4-(6-Metil-piridin-2-ilóxi)-ciclohexanocarboxílico

Tiolactama: terc-Butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxílico.

MS m/e: 410 (M+H⁺)

Exemplo 106 trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5.6- di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 54% de rendimento de trans-8-cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 424 (M+H⁺)

104/105

Exemplo 107 trans-8-Cloro-5-etil-1 -[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido ceroso incolor em 5 62% de rendimento de trans-8-cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-

5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e acetaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 438 (M+H⁺)

Exemplo 108 trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etil)-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)10 ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1 Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno

Uma mistura de trans-8-cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno (0,10 g, 0,24 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,080 ml, 0,49 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com 2,2-difluoro-etil éster de ácido trifluoro-metanossulfônico 15 (63 mg, 0,29 mmol) a 0 °C. O banho de resfriamento foi removido após 30 minutos e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi dividida entre solução de cloreto de amônio aquosa saturada (50 ml) e acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi extraída com uma porção de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combina20 das foram lavadas com duas porções de 50 ml de 1 M de solução aquosa de carbonato de sódio. As camadas aquosas foram, cada uma, extraídas com uma porção de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna rápida forneceu o composto do título (98 25 mg, 85%) como sólido branco.

MS m/e: 474 (M+H⁺)

Exemplo 109 terc-Butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico.

O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em

79% de rendimento de acordo com o procedimento geral V

Hidrazida: hidrazida de ácido cis-4-(Piridin-2-ilóxi)-ciclo105/105

J5 hexanocarboxílico

Tiolactama: terc-butil éster de ácido 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carboxilico

MS m/e: 496 (M+H⁺)

Exemplo 110 cis-8-Cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 81% de rendimento de cloridrato de terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5carboxílico e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VI.

MS m/e: 396 (M+H⁺)

Exemplo 111 cis-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno

O composto do título foi obtido como sólido branco em 51% de rendimento de cis-8-cloro-1 -[4-(pi rid in-2-ilóxi)-ciclo-hexi l]-5,6-d i-h id ro-4 H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno e paraformaldeído de acordo com o procedimento geral VII. MS m/e: 410 (M+H⁺).

1/10

Claims (22)

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REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I

em que,

R¹ é arila ou heteroarila, não substituída ou substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A,

R² é H, C1-12-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou C1-12-alcóxi, -(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A, -(CH2)rNRⁱRⁱⁱ, C(O)-C1-12-alquila, em que C1-12-alquila é não substituído ou substituído com um ou mais OH, halo, ciano ou C1-12-alcóxi,

-C(O)(CH2)qOC(O)-C1-12-alquila, -C(O)(CH2)qNRⁱRⁱⁱ, -C(O)O-C112-alquila, em que alquila é não substituída ou substituída com um ou mais OH, halo, ciano ou C1-12-alcóxi, -S(O)2-C1-12-alquila, -S(O)2NRⁱRⁱⁱ,

Rⁱ e Rⁱⁱ são cada qual independentemente H, C1-12-alquila, ou formam juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S, a qual heterocicloalquila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, independentemente selecionados de B, q é 1, 2, 3 ou 4, r é 2, 3 ou 4,

A é halo, ciano, OH, Cw-alquila, halo-Cw-alquila, ou C1-7-alcóxi, halo-C1-7-alcóxi, ou hidróxi-C1-7-alquila,

B é oxo, halo, OH, Cw-alquila ou C1-7-alcóxi,

Petição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 5/19

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R³ é Cl ou F, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que,

R¹ é uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático mono ou bicíclico, um anel bicíclico aromático de 9 ou 10 membros ou monocíclico aromático de 5 ou 6 membros monovalente contendo de um a quatro heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anel remanescentes sendo C, cada qual não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de A; e

A é halo, ciano, OH, Cw-alquila, halo-Cw-alquila, Cw-alcóxi, halo-C1-7-alcóxi, hidróxi-Cw-alquila.

3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é uma porção de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel monoaromático.

4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é naftila, fenila, pirazinila, piridazinila, piridinila ou pirimidinila.

5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é fenila, 4-fluoro-fenila, 4-cianofenila, 4trifluorometil-fenila, 3-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 3-ciano-fenila, 3-metilfenila, 3-t-butil-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-fenila, 2-ciano-fenila, 2metil-fenila, 3,5-difluoro-fenila, naft-2-ila, naft-1-ila, piridin-3-ila, 5-cloropiridin-3-ila, piridin-2-ila, 6-cloro-piridin-2-ila, 3-fluoro-piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 2,6-dimetil-pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, piridin-4-ila ou piridazin-3-ila.

6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é fenila, 4-fluoro-fenila, 4-cianofenila, 4trifluorometil-fenila, 3-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 3-ciano-fenila, 3-metilfenila, 3-t-butil-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 2-fluoro-fenila, 2-ciano-fenila, 2metil-fenila, 3,5-difluoro-fenila, naft-2-ila, naft-1-ila, piridin-3-ila, 5-cloro

Petição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 6/19

3/10 piridin-3-ila, piridin-2-ila, 6-cloro-piridin-2-ila, 2,6-dimetil-pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, piridin-4-ila ou piridazin-3-ila.

7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ é fenila ou piridinila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que

R² é H,

C1-12-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH ou F,

-(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)-C1-12-alquila, -C(O)(CH2)qNRⁱRⁱⁱ, em que Rⁱ e Rⁱⁱ são cada qual independentemente H ou C1-12-alquila, preferivelmente C1-12-alquila, e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)O-Ci-i2alquila, -S(O)2-C1-12-alquila, ou -S(O)2NRⁱRⁱⁱ, em que Rⁱ e Rⁱⁱ são cada qual independentemente H ou C1-12-alquila, preferivelmente C1-12-alquila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que

R² é H,

C1-12-alquila, não substituída ou substituída com um ou mais OH,

-(CH2)q-R^a, em que R^a é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)-C1-12-alquila, -C(O)(CH2)qNRⁱRⁱⁱ, em que Rⁱ e Rⁱⁱ são, cada qual, independentemente H ou C1-12-alquila, preferivelmente C1-12-alquila, e q é 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 1, -C(O)O-Ci-i2alquila, -S(O)2-C1-12-alquila, ou -S(O)2NRⁱRⁱⁱ, em que Rⁱ e Rⁱⁱ são cada qual independentemente H ou C1-12-alquila, preferivelmente C1-12-alquila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R² é C1-12-alquila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R² é 2-hidróxi-etila, 2-fluoro-etila, 2,2difluoro-etila, -C(O)CH2N(Me)2, -C(O)metila, -CH2-piridin-2-ila, -COO-t-butila, H, i-propila, metila, -S(O)2metila ou -S(O)2N(metila)2.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1

Petição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 7/19

4/10 a 11, caracterizado pelo fato de que R² é 2-hidróxi-etila, -C(O)CH2N(Me)2, C(O)metila, -CH2-piridin-2-ila, -COO-t-butil, H, i-propila, metila, -S(O)2metila ou -S(O)2N(metila)2.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R² é metila.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R³ é Cl.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-1 -[8-Cloro-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanona, trans-8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-2-[8-Cloro-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-etanol, trans-8-Cloro-5-isopropil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, dimetilamida de ácido trans-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-sulfônico, trans-8-Cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5-piridin-2-ilmetil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-1 -[8-Cloro-1 -(4-fenóxi-ciclo-hexil)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona, terc-butil éster de ácido trans-8-Fluoro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Fluoro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4HPetição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 8/19

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2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(4-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-ciano-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-4-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(4-trifluorometilfenóxi)-ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(3-cloro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-metóxi-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-3-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)4H, 6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidroPetição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 9/19

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4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-m-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-1-[4-(3-terc-Butil-fenóxi)-ciclohexil]-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(2-fluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(2-ciano-fenóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-2-[4-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-1-il)-ciclo-hexiloxi]-benzonitrilo, trans-2-[4-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzoazulen-1-il)-ciclo-hexilóxi]-benzonitrila, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-(4-o-tolilóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(3,5-difluoro-fenóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(naftalen-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidroPetição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 10/19

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4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-1-[4-(6-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cloridrato de trans-8-cloro-1 -[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirazin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(pirimidin-4-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-diPetição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 11/19

8/10 hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido trans-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridazin-3-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, terc-butil éster de ácido cis-8-cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, cis-8-Cloro-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, cis-8-Cloro-5-metil-1-[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno trans-8-Cloro-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5-metil-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2,2-difluoro-etil)-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-(2-fluoro-etil)-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclohexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(3-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(5-fluoro-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, trans-8-Cloro-5-etil-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-diPetição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 12/19

9/10 hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno, ou trans-8-Cloro-5-metil-1-[4-(6-metil-piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de trans-8cloro-5-metil-1-(4-fenóxi-ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[e]azuleno ou trans-8-cloro-5-metil-1 -[4-(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto é trans-8-cloro-5-metil-1-[4(piridin-2-ilóxi)-ciclo-hexil]-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno.

18. Processo para a preparação do composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula II

R¹

II com um composto de fórmula (III):

III para obter um composto de fórmula (I) em que R¹, R² e R³ são definidos na reivindicação 1.

19. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula I é é obtido pelo processo como definido na reivindicação 18.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

Petição 870190059816, de 27/06/2019, pág. 13/19

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21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que é útil para a prevenção ou o tratamento de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fí-

5 gado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento agressivo.

22. Uso de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para a

10 preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de dismenorreia, disfunção sexual em macho ou fêmea, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, e comportamento 15 agressivo.