JP7308193B2 - 医薬組成物 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物、その製造のための方法及び疾患の処置におけるその使用に関する。
発明の背景
Ｖ１ａ阻害が役割を果たすか又は関与する疾患又は状態の処置又は予防のために、各種の化合物が報告されている。
８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ １２２８０８８－３０－９）が、第ＷＯ２０１０／０６０８３６号１に記載されており、その複雑な多型ランドスケープ及びその合成法が、第ＷＯ２０１５／０８２３７０号２に記載されている。
８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、自閉症の処置、特に、自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）を患う患者の中核的な社会性及びコミュニケーション障害の処置に有用であるが、現在利用可能な処置では、関連する行動上の問題又は併存症のみに対処する。
８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの以前から公知の製剤は、ラクトース一水和物及び不純物としてペルオキシドを有する結合剤を含有するカプセル製剤であった。さらに、このカプセル製剤は、流動床造粒プロセスを使用して製造された。
ラクトースを含まない製剤は、患者における潜在的なラクトース不耐性に対処する上で興味深い。ペルオキシドを含まない製剤、例えばポビドンを含まない製剤は、８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを安定化し、８－クロロ－５－メチル－５－オキシド－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－５－イウムへのその酸化を回避する上で興味深い。
薬品の投与及び管理は、介護者、すなわち小児患者にとっての成人の日常的な仕事である。薬剤投与のより効果的な様式により、患者及び介護者に利益がもたらされるため、コンプライアンス及び介護者のストレス軽減が改善され、これらはより大きな満足及び日常生活へのより少ない干渉によって実証される。８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、カプセル状であると、全体として嚥下するのが小児患者にとって困難である。患者に投与する前に、粉末状の８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンをカプセルから除去して、この薬剤を食品又は飲料と混合すると、介護者は、粉末中の薬剤を皮膚、鼻もしくは口又は息で摂取してしまう可能性に曝される。
湿式条件下での流動床造粒技術により、８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの多形体に望ましくない変化が誘発される場合がある。流動床造粒技術は、敏感（湿度、温度、空気）で複雑なプロセスであり、例えばバッチ及びフィルタのサイズ（ｓｅｉｚｅ）により制限される。
このため、小児及び青年患者に適した、８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの広く適用可能で安定な医薬製剤が必要とされている。この製剤は、さらに、容易かつ再現可能な様式で製造可能であるべきである。
定義
「崩壊剤」という用語は、例えば膨潤、ウィッキング、発泡を生じること又は溶融により、経口剤形の解凝集を補助するために加えられる物質を指す。これは、濡れると溶解及び膨張して、錠剤を体内で分解させ、吸収のために有効成分を放出させる賦形剤でありうる。例は、架橋ポリマー、例えばクロースポビドン（例えばPolyplasdone（商標）XL10）、クロスカルメロースナトリウム（例えばDisolcel（登録商標））等及び変性デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム（例えばPrimojel（登録商標））を含む。特定の例は、クロスカルメロースナトリウムである。
「充填剤」という用語は、嵩体積を大きくすることにより、錠剤のサイズを大きくする賦形剤を指す。充填剤は、最終製品が患者の取り扱いに適した体積を有することを可能にする。充填剤の例は、セルロース、ラクトース、デンプン、マンニトール等を含む。特定の例は、デンプン（例えばSTA-RX 1500、ＣＡＳ Ｎｏ．９０５７－０７－２）、トウモロコシデンプン、マンニトール（例えばParteck（登録商標）M100、Parteck（登録商標）M200）、イソマルト（例えばGalenIQ（商標）721）、マルトデキストリン（例えばMaltodextrin DE 15-18）及び微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102）である。特定の例は、マンニトール及びトウモロコシデンプンである。
「結合剤」という用語は、錠剤中の成分を結び付ける賦形剤を指す。結合剤は、必要とされる機械強度を伴う錠剤及び顆粒を形成しうることを確実にし、活性用量の低い錠剤に体積を与える。結合剤の例は、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えばコポビドン（ＰＶＰ／ＶＡ６４）、(Povidone K30）等）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びタンパク質、例えばゼラチンを含む。特定の例は、コポビドンである。
「流動促進剤」という用語は、粒子間摩擦を減少させることにより生成物流動を高める賦形剤を指す。流動促進剤の例は、二酸化ケイ素（コロイド状）、ポリエチレングリコールＰＥＧ６０００、ヒュ－ムド二酸化ケイ素であるAerosil（登録商標）200、タルク等を含む。特定の例は、コロイド状無水シリカである。
「滑沢剤」という用語は、成分が凝集すること及び打錠杵（tablet punches）又はカプセル充填機に付着することを防止する賦形剤を指す。滑沢剤はまた、錠剤の形成及び排出を、有効成分と壁の間の摩擦を低くして起こしうることを確実にする。滑沢剤の例は、鉱物、例えばタルク又はシリカ、及び脂肪、例えばステアリン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等である。特定の例は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
「フィルムコーティング系」という用語は、核をコーティングする系を指す。フィルムコーティング系の例は、Opadry（登録商標）系材料等を含む。「Opadry（登録商標）系材料」という用語は、例えばOpadry（登録商標）II 31F265002ブラウン、Opadry（登録商標）32F265006ブラウン、Opadry（登録商標）II 31K28690ホワイト、Opadry（登録商標）QX 321A265005ブラウン、Opadry（登録商標）II 85F26792ブラウン、Opadry（登録商標）II 85F18422ホワイト、Opadry（登録商標）II 85F205106ブルー、Opadry（登録商標）85F220063イエロー等の「フィルムコーティング系」を指す。
「コーティング剤」という用語は、固体剤形、例えば錠剤に適用される薄いコーティングとして適切な材料を指す。例は、ポリビニルアルコールである。
「着色剤」という用語は、変色剤、例えば白色顔料を指す。例は、二酸化チタン及びアルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸である。
「可塑剤」という用語は、材料の可塑性又は粘度を低下させる添加剤を指す。例は、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０である。
「甘味料」という用語は、組成物を甘くする添加剤を指す。例は、スクラロースである。
「粘着防止剤」という用語は、製造プロセス中の剤形の粘着性を防止するための、コーティング系中の成分である。例は、タルク、グリセリルモノステアラート、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素等である。特定の例は、タルクである。
「コーティング媒体」又は「処理液」という用語は、コーティングを核に付けるのを助ける材料を指す。コーティング媒体は、処理中に本質的に除去される。例は、有機溶媒、水などである。特定の例は、精製水である。
ｘ±ｙ％等の用語は、ｘ％－ｙ％～ｘ％＋ｙ％の範囲を意味する。例は、５±１％であり、これは４％（含む）～６％（含む）の範囲を意味する。
任意の崩壊剤、充填剤、流動促進剤、滑沢剤及び／又は式Ｉで示される化合物に関連した「ｘ±ｙ重量％」等の用語は、核の総重量の「ｘ±ｙ重量％」を指す。例えば、錠剤核 ２００mg中の式Ｉで示される化合物 １０mgは、核の総重量の５重量％の式Ｉで示される化合物である。
任意のコーティング剤、着色剤、可塑剤及び／又は粘着防止剤に関連した「ｘ±ｙ重量％」等の用語は、フィルムコーティングの総重量の「ｘ±ｙ重量％」を指す。例えば、錠剤コーティング ６mg中の二酸化チタン １．５mgは、「フィルムコーティング系」又は「コーティング系」の総重量の２５重量％である。
「式Ｉで示される化合物を核中に含む」という用語は、式Ｉで示される化合物が核中にのみ存在することを意味する。
「薬学的に許容し得る賦形剤」という用語は、製剤の他の成分と適合性である担体及び補助物質、例えば希釈剤、充填剤、流動促進剤、滑沢剤等を指す。
「ディスパーシブル錠剤」又は「経口分散液（oral dispension）用錠剤ＵＳＰ」は、患者に投与する前に、均質な分散液を与える液体、例えば水、乳汁等に分散させることが意図される、非コーティング錠剤又はフィルムコーティング錠剤を指す。ディスパーシブル錠剤は、新生児（０～６か月齢）での使用にも適し、乳汁、特に母乳に分散させることができ、使用が容易で、そのことが健康専門家又は親による適用ミスのリスクを最小限に抑える等、顆粒製剤を上回る幾つかの利点を有する。ディスパーシブル錠剤は物理的抵抗性が低く、湿気により敏感であり、高湿度条件では分解する恐れがある。したがって、有効成分の保存をその放出まで確実にするディスパーシブル錠剤とすることに関心が持たれる３。
「ラクトースを含まない」という用語は、ラクトースを含有しない医薬組成物を指す。ラクトースを含まない製剤は、患者における潜在的なラクトース不耐性に対処する上で興味深い。
「ペルオキシドを含まない」という用語は、ペルオキシドを何ら含有しない医薬組成物を指す。８－クロロ－５－メチル－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、ペルオキシドの存在下で、８－クロロ－５－メチル－５－オキシド－１－［４－（２－ピリジルオキシ）シクロヘキシル］－４，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－５－イウムに酸化する場合がある。
式Ｉで示される化合物の多形体Ｆは、第ＷＯ２０１５／０８２３７０号２の請求項４～５、第２８頁２２～２４行目及び図１６～１８に詳細に記載されている。式Ｉで示される化合物のＨ型は、第ＷＯ２０１５／０８２３７０号２、請求項１６、第２９頁１～６行目及び図２２～図２３に詳細に記載されている。
式Ｉで示される化合物は、非常に微細な粉末として使用しうる。この粉末は、製造プロセスにおける式Ｉで示される化合物の損失のために、流動床造粒において加工することが困難である場合がある。
発明の詳細な説明
本発明の全ての実施態様を組み合わせることができる。
本発明は、式Ｉ
Figure 0007308193000001
で示される化合物を含む、医薬組成物に関する。
Ｅ１：本発明の特定の実施態様は、有効成分としての式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、医薬組成物に関する。
Ｅ２：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を含む、ペルオキシドを含まない医薬組成物に関する。
Ｅ３：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、ペルオキシドを含まない医薬組成物に関する。
Ｅ４：本発明の特定の実施態様は、有効成分としての式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、ラクトースを含まない医薬組成物に関する。
Ｅ５：本発明の特定の実施態様は、有効成分としての式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、ラクトースを含まない医薬組成物に関する。
Ｅ６：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉで示される化合物 ５±１重量％、とりわけ、式Ｉで示される化合物 ５重量％、又は式Ｉで示される化合物 ２．５±１重量％、とりわけ、式Ｉで示される化合物 ２．５重量％を核（ここで核は、場合によりフィルムコーティング系によりコーティングされている）中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ７：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉで示される化合物 ５±１重量％、とりわけ、式Ｉで示される化合物 ５重量％、又は式Ｉで示される化合物 ２．５±１重量％、とりわけ、式Ｉで示される化合物 ２．５重量％をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ８：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ９：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１０：本発明の特定の実施態様は、核中の式Ｉで示される化合物からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１１：本発明の特定の実施態様は、コーティングされた核中の式Ｉで示される化合物からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１２：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ５．２５±４．７５重量％を核、特にコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１３：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ５±１重量％を核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１４：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ５±１重量％をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１５：本発明の特定の実施態様は、核中の式Ｉで示される化合物 ５±１重量％及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１６：本発明の特定の実施態様は、コーティングされた核中の式Ｉで示される化合物 ５±１重量％及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１７：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ５重量％を核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１８：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ５重量％をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ１９：本発明の特定の実施態様は、核中の式Ｉで示される化合物 ５重量％及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２０：本発明の特定の実施態様は、コーティングされた核中の式Ｉで示される化合物 ５重量％及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２１：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ２．５±１重量％を核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２２：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物 ２．５±１重量％をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２３：本発明の特定の実施態様は、さらに、下記化合物：
ｉ）崩壊剤、
ｉｉ）充填剤、
ｉｉｉ）流動促進剤及び
ｉｖ）滑沢剤
のうちの少なくとも１つを含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２４：本発明の特定の実施態様は、さらに、下記化合物
ｉ）崩壊剤、
ｉｉ）充填剤、
ｉｉｉ）流動促進剤及び
ｉｖ）滑沢剤
を含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２５：本発明の特定の実施態様は、さらに、下記化合物：
ｉ）崩壊剤、
ｉｉ）充填剤、
ｉｉｉ）流動促進剤及び
ｉｖ）滑沢剤
のうちの少なくとも１つを核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２６：本発明の特定の実施態様は、さらに、下記化合物
ｉ）崩壊剤、
ｉｉ）充填剤、
ｉｉｉ）流動促進剤及び
ｉｖ）滑沢剤
をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２７：本発明の特定の実施態様は、さらに、甘味料、特にスクラロースを、核、特にコーティングされた核中に、とりわけ、核の１重量％含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２８：本発明の特定の実施態様は、
ｉ）崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、特に、クロスカルメロースナトリウム５±１重量％、とりわけ、クロスカルメロースナトリウム ５重量％であり、
ｉｉ）充填剤が、マンニトール及び／又はデンプン、特に、８５±３重量％ 充填剤、とりわけ、７０重量％マンニトール及び１５重量％ デンプンであり、
ｉｉｉ）流動促進剤が、コロイド状無水シリカ、特に、コロイド状無水シリカ２±１重量％、とりわけ、コロイド状無水シリカ ２重量％であり、
ｉｖ）滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、特に、フマル酸ステアリルナトリウム３±１重量％、とりわけ、フマル酸ステアリルナトリウム ３重量％である、
本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ２９：本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、特に、クロスカルメロースナトリウム５±１重量％、とりわけ、クロスカルメロースナトリウム ５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３０：本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がカルボキシメチルデンプンナトリウム、特に、カルボキシメチルデンプンナトリウム ７．５±２．５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３１：本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３２：本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム ７．５±２．５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３３：本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム ５±１重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３４：本発明の特定の実施態様は、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム ５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３５：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール、特に、マンニトール ６０±２０重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３６：本発明の特定の実施態様は、充填剤がイソマルト、特に、イソマルト ７５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３７：本発明の特定の実施態様は、充填剤がデンプン、特に、デンプン １５±１０重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３８：本発明の特定の実施態様は、充填剤が微結晶セルロース、特に、微結晶セルロース ２５±１０重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ３９：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマルトデキストリン、特に、マルトデキストリン ５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４０：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール及び／又はデンプン、特に、８５±３重量％ 充填剤、とりわけ７０重量％ マンニトール及び１５重量％ デンプンである、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４１：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール及びデンプン、特にマンニトール及びデンプン ８５±３重量％、とりわけ、マンニトール ７０重量％及びデンプン １５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４２：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール及びデンプン ８５±３重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４３：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール ７０重量％及びデンプン １５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４４：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール ７２．５重量％及びデンプン １５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４５：本発明の特定の実施態様は、流動促進剤がコロイド状無水シリカ、特に、２±１重量％ コロイド状無水シリカ、とりわけ、２重量％ コロイド状無水シリカである、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４６：本発明の特定の実施態様は、流動促進剤がコロイド状無水シリカ、特に、コロイド状無水シリカ ２±１重量％、とりわけ、コロイド状無水シリカ ２重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４７：本発明の特定の実施態様は、流動促進剤がコロイド状無水シリカである、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４８：本発明の特定の実施態様は、流動促進剤がコロイド状無水シリカ １．７５±１．２５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ４９：本発明の特定の実施態様は、流動促進剤がコロイド状無水シリカ ２±１重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５０：本発明の特定の実施態様は、流動促進剤がコロイド状無水シリカ ２重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５１：本発明の特定の実施態様は、滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウム、特に、フマル酸ステアリルナトリウム ３±１重量％、とりわけ、フマル酸ステアリルナトリウム ３重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５２：本発明の特定の実施態様は、滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５３：本発明の特定の実施態様は、滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウム ３±１重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５４：本発明の特定の実施態様は、滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウム ３重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５５：本発明の特定の実施態様は、さらに、フィルムコーティング系、特に、
ｉ）コーティング剤、
ｉｉ）着色剤、
ｉｉｉ）可塑剤、
ｉｖ）粘着防止剤及び
ｖ）コーティング媒体
を含むフィルムコーティング系を含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５６：本発明の特定の実施態様は、さらに、フィルムコーティング系を含み、特に、ここで、フィルムコーティング系が、
ｉ）コーティング剤、
ｉｉ）着色剤、
ｉｉｉ）可塑剤、
ｉｖ）粘着防止剤及び
ｖ）コーティング媒体
を含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５７：本発明の特定の実施態様は、さらに、フィルムコーティング系、特に、
ｉ）コーティング剤、
ｉｉ）着色剤、
ｉｉｉ）可塑剤、
ｉｖ）粘着防止剤及び
ｖ）コーティング媒体
を含むフィルムコーティング系からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５８：本発明の特定の実施態様は、さらに、フィルムコーティング系からなり、特に、ここで、フィルムコーティング系が、
ｉ）コーティング剤、
ｉｉ）着色剤、
ｉｉｉ）可塑剤、
ｉｖ）粘着防止剤及び
ｖ）コーティング媒体
を含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ５９：本発明の特定の実施態様は、さらに、フィルムコーティング系、特に、
ｉ）コーティング剤、
ｉｉ）着色剤、
ｉｉｉ）可塑剤、
ｉｖ）粘着防止剤及び
ｖ）コーティング媒体
からなるフィルムコーティング系からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６０：本発明の特定の実施態様は、さらに、フィルムコーティング系からなり、特に、フィルムコーティング系が、
ｉ）コーティング剤、
ｉｉ）着色剤、
ｉｉｉ）可塑剤、
ｉｖ）粘着防止剤及び
ｖ）コーティング媒体
からなるフィルムコーティング系からなる、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６１：本発明の特定の実施態様は、
ｉ）コーティング剤が、ポリビニルアルコール、特に、４０±２重量％ ポリビニルアルコール、とりわけ、４０重量％ポリビニルアルコールであり、
ｉｉ）着色剤が、二酸化チタン、特に、２５±２重量％二酸化チタン、とりわけ、２５重量％二酸化チタンであり、
ｉｉｉ）可塑剤が、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０、特に、２０．２±２重量％ マクロゴール／ＰＥＧ３３５０、とりわけ、２０．２重量％マクロゴール／ＰＥＧ３３５０であり、
ｉｖ）粘着防止剤が、タルク、特に、１４．８±１重量％ タルク、とりわけ、１４．８重量％ タルクであり、
ｖ）コーティング媒体が、精製水である、
本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６２：本発明の特定の実施態様は、
ｉ）コーティング剤が、ポリビニルアルコール、特に、ポリビニルアルコール４０±２重量％、とりわけ、ポリビニルアルコール ４０重量％であり、
ｉｉ）第１の着色剤が、二酸化チタン、特に、二酸化チタン２３±２重量％、とりわけ、二酸化チタン２２．８重量％であり、
ｉｉｉ）第２の着色剤が、アルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸、特に、（２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸 ２±１重量％、とりわけ、（２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸２．２重量％であり、
ｉｖ）可塑剤が、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０、特に、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０２０．２±２重量％、とりわけ、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０２０．２重量％であり、
ｖ）粘着防止剤が、タルク、特に、タルク１４．８±１重量％、とりわけ、タルク １４．８重量％であり、
ｖｉ）コーティング媒体が、精製水である、
本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６３：本発明の特定の実施態様は、コーティング剤がポリビニルアルコール、特に、ポリビニルアルコール ４０±２重量％、とりわけ、ポリビニルアルコール ４０重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６４：本発明の特定の実施態様は、コーティング剤がポリビニルアルコールである、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６５：本発明の特定の実施態様は、コーティング剤がポリビニルアルコール ４０±２重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６６：本発明の特定の実施態様は、コーティング剤がポリビニルアルコール ４０重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６７：本発明の特定の実施態様は、着色剤が二酸化チタン／アルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸、特に、二酸化チタン／アルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸 ２５±２重量％、とりわけ、二酸化チタン／アルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸 ２５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６８：本発明の特定の実施態様は、フィルムコーティング系が下記：
ｉ）コーティング剤が、ポリビニルアルコール、特に、ポリビニルアルコール４０±２重量％、とりわけ、ポリビニルアルコール ４０重量％であり、
ｉｉ）着色剤が、二酸化チタン、特に、二酸化チタン２５±２重量％、とりわけ、二酸化チタン２５重量％であり、
ｉｉｉ）可塑剤が、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０、特に、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０２０．２±２重量％、とりわけ、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０２０．２重量％であり、
ｉｖ）粘着防止剤が、タルク、特に、タルク１４．８±１重量％、とりわけ、タルク １４．８重量％であり、
ｖ）コーティング媒体が、精製水である
を含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ６９：本発明の特定の実施態様は、フィルムコーティング系が下記：
ｉ）コーティング剤が、ポリビニルアルコール、特に、ポリビニルアルコール４０±２重量％、とりわけ、ポリビニルアルコール ４０重量％であり、
ｉｉ）第１の着色剤が、二酸化チタン、特に、二酸化チタン２３±２重量％、とりわけ、二酸化チタン２２．８重量％であり、
ｉｉｉ）第２の着色剤が、アルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸、特に、（２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸 ２±１重量％、とりわけ、（２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸２．２重量％であり、
ｉｖ）可塑剤が、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０、特に、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０２０．２±２重量％、とりわけ、マクロゴール／ＰＥＧ３３５０２０．２重量％であり、
ｖ）粘着防止剤が、タルク、特に、タルク１４．８±１重量％、とりわけ、タルク １４．８重量％であり、
ｖｉ）コーティング媒体が、精製水である
を含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ７０：核のフィルムコーティング系としてOpadry（登録商標）系材料を含む、本明細書に記載された医薬組成物。
Ｅ７１：本発明の特定の実施態様は、下記：
Figure 0007308193000002
である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ７２：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を製造する方法、特に、下記工程：
ｉ）式Ｉで示される化合物、トウモロコシデンプン、コロイド状無水シリカを容器１中でブレンドする工程と、
ｉｉ）約１．５mmのスクリーンサイズを有する、ｉ）の混合物のブレンドをふるい分けして、容器２に入れる工程と、
ｉｉｉ）マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを容器２に加え、ブレンドする工程と、
ｉｖ）約１．５mmのスクリーンサイズを有する、ｉｉｉ）の混合物のブレンドをふるい分けして、容器１に入れる工程と、
ｖ）約０．５mmのスクリーンサイズを有する予めふるい分けされたフマル酸ステアリルナトリウムを容器１に加え、ブレンドする工程と、
ｖｉ） ｖ）のブレンドを圧縮して錠剤核にする工程と、
ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する工程と、
ｖｉｉｉ）それを核に噴霧する工程と
を含む、方法に関する。
Ｅ７３：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を製造する方法、特に、下記工程：
ｉ）式Ｉで示される化合物、トウモロコシデンプン、コロイド状無水シリカを容器１中でブレンドする工程と、
ｉｉ）約１．５mmのスクリーンサイズを有する、ｉ）の混合物のブレンドをふるい分けして、容器２に入れる工程と、
ｉｉｉ）マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを容器２に加え、ブレンドする工程と、
ｉｖ）約１．５mmのスクリーンサイズを有する、ｉｉｉ）の混合物のブレンドをふるい分けして、容器１に入れる工程と、
ｖ）約０．５mmのスクリーンサイズを有する予めふるい分けされたフマル酸ステアリルナトリウムを容器１に加え、ブレンドする工程と、
ｖｉ） ｖ）のブレンドを圧縮して錠剤核にする工程と、
ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する工程と、
ｖｉｉｉ）それを核に噴霧する工程と
からなる、方法に関する。
Ｅ７４：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を製造するための、図１に記載された方法に関する。
Ｅ７５：本発明の特定の実施態様は、自閉症の処置における使用のための、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ７６：本発明の特定の実施態様は、ＡＳＤの処置における使用のための、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ７７：本発明の特定の実施態様は、自閉症スペクトル障害を患う患者の中核的な社会性及びコミュニケーション障害の処置における使用のための、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ７８：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を投与することを含む、自閉症の処置方法に関する。
Ｅ７９：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を投与することを含む、ＡＳＤの処置方法に関する。
Ｅ８０：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を投与することを含む、自閉症スペクトル障害を患う患者の中核的な社会性及びコミュニケーション障害の処置方法に関する。
Ｅ８１：本発明の特定の実施態様は、ＡＳＤの処置のための、本明細書に記載された医薬組成物の使用に関する。
Ｅ８２：本発明の特定の実施態様は、自閉症の処置のための、本明細書に記載された医薬組成物の使用に関する。
Ｅ８３：本発明の特定の実施態様は、自閉症スペクトル障害を患う患者の中核的な社会性及びコミュニケーション障害の処置のための、本明細書に記載された医薬組成物の使用に関する。
Ｅ８４：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物及び「リーフレット」としても知られる処方情報を含む、キットに関する。
Ｅ８５：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を含む、錠剤に関する。
Ｅ８６：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物からなる、錠剤に関する。
Ｅ８７：本発明の特定の実施態様は、経口投与用の、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ８８：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物を含む、ディスパーシブル錠剤に関する。
Ｅ８９：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物を含む、ディスパーシブル錠剤に関する。
Ｅ９０：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された医薬組成物からなる、ディスパーシブル錠剤に関する。
Ｅ９１：本発明の特定の実施態様は、１５～２５℃の水を使用して３分以内に崩壊する、本明細書に記載されたディスパーシブル錠剤に関する。
Ｅ９２：本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載された核の直接圧縮を使用する、本明細書に記載された方法に関する。直接圧縮は、式Ｉで示される化合物の多形変化のリスクを最小限にし、直接圧縮により製造された錠剤が良好な崩壊結果を示すため、好ましい技術である。
Ｅ９３：本発明の特定の実施態様は、式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉで示される化合物 ２．５±１重量％、とりわけ、式Ｉで示される化合物 ２．５重量％をコーティングされた核中に含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ９４：本発明の特定の実施態様は、充填剤がマンニトール及び／又はデンプン、特に、充填剤 ８７．５±３重量％、とりわけ、マンニトール ７２．５重量％及びデンプン １５重量％である、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
Ｅ９５：本発明の特定の実施態様は、直接圧縮法に関する。
Ｅ９６：本発明の特定の実施態様は、有効成分としての式Ｉで示される化合物の多形体Ｆ及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、医薬組成物に関する。
Ｅ９７：本発明の特定の実施態様は、有効成分としての式Ｉで示される化合物の多形体Ｆ及び薬学的に許容し得る賦形剤を含み、式Ｉで示される化合物のＨ型を実質的に含まない、医薬組成物に関する。
Ｅ９８：本発明の特定の実施態様は、有効成分としての式Ｉで示される化合物の多形体Ｆ及び薬学的に許容し得る賦形剤からなる、医薬組成物に関する。
Ｅ９９：本明細書に記載された核が、核の重量に対して３重量％の本明細書に記載されたフィルムコーティング系でフィルムコーティングされている、本明細書に記載された医薬組成物。
Ｅ１００：２００mgの本明細書に記載された核が、６mgの本明細書に記載されたフィルムコーティング系でフィルムコーティングされている、本明細書に記載された医薬組成物。
Ｅ１０１：１８０秒超の崩壊時間を有する、本明細書に記載された医薬組成物。
本明細書に記載された医薬組成物の製造方法。
実験の部
実施例１：１０mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000003
実施例２：７mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000004
実施例３：５mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000005
実施例４：３mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000006
実施例５：２mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000007
実施例６：１mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000008
実施例７：１０mg ディスパーシブル錠剤
Figure 0007308193000009
実施例８：実施例１の錠剤の崩壊結果
Figure 0007308193000010
直接圧縮錠剤は、短い崩壊時間に比べると高い硬度という利点を示す。
圧縮圧力（＝杵の力（punch force）／杵の面積（punch area））は、所定の固体分率、例えば０．８５で圧縮体を形成するのに必要な圧力（MPa）である。
実施例９：実施例１の錠剤を製造する方法
１．式Ｉで示される化合物、トウモロコシデンプン、コロイド状無水シリカをブレンド容器１に加え、ブレンドする。
２．工程１からのブレンド（約１．５mmのスクリーンサイズ）を、ふるい分けしてブレンド容器２に入れる（「ブレンドＡ」）。
３．マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを容器２中のブレンドＡに加え、ブレンドする。
４．工程３からのブレンド（約１．５mmのスクリーンサイズ）を、ふるい分けしてブレンド容器１に入れる（「ブレンドＢ」）。
５．予めふるい分けされた（約０．５mmのスクリーンサイズ）フマル酸ステアリルナトリウムをブレンドＢに加え、ブレンドする（「最終ブレンド」）。
６．最終ブレンドを、打錠機を使用して圧縮し、錠剤コアにする。
７．フィルムコーティング混合物及び精製水を使用して、フィルムコーティング懸濁液を調製する。
８．（工程７からの）フィルムコーティング懸濁液を、パンコータを使用して錠剤コアに噴霧する。
９．場合により、ディスパーシブル錠剤を包装する。
実施例１０：実施例１の錠剤の安定性試験
Figure 0007308193000011
Figure 0007308193000012
１第ＷＯ２０１０／０６０８３６号
２第ＷＯ２０１５／０８２３７０号
３Pharm Eur Tablets_Monograph_Nov 2016及びUSP General Information Pharmaceutical Dosage Forms_Nov 2016も参照のこと

Claims (19)

  1. ５±１重量％の式Ｉ
    Figure 0007308193000013
    で示される化合物、
    崩壊剤、
    充填剤、
    流動促進剤及び
    滑沢剤
    を含む核を含む、医薬組成物であって；
    核中
    前記崩壊剤が、５±１重量％のクロスカルメロースナトリウムであり、
    前記充填剤が、８５±３重量％のマンニトール及び/又はデンプンであり、
    前記流動促進剤が、２±１重量％のコロイド状無水シリカであり、そして
    前記滑沢剤が、３±１重量％のフマル酸ステアリルナトリウムである、
    医薬組成物。
  2. 前記核が、５重量％の前記式Ｉの化合物を含む、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記核が、５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 前記核が、７０重量％のマンニトール及び１５重量％のデンプンを含む、請求項１記載の医薬組成物。
  5. 前記核が、２重量％のコロイド状無水シリカを含む、請求項１記載の医薬組成物
  6. 前記核が、３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１記載の医薬組成物。
  7. さらに、フィルムコーティング系を含む、請求項１～６のいずれか一項記載の医薬組成物。
  8. 前記フィルムコーティング系が、
    ｉ）コーティング剤、
    ｉｉ）着色剤、
    ｉｉｉ）可塑剤、
    ｉｖ）粘着防止剤及び
    ｖ）コーティング媒体
    を含む、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 前記フィルムコーティング系が、
    ｉ）コーティング剤として、４０±２重量％のポリビニルアルコール、
    ｉｉ）第１の着色剤として、２３±２重量％の二酸化チタン、
    ｉｉｉ）第２の着色剤として、２±１重量％のアルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸、
    ｉｖ）可塑剤として、２０．２±２重量％のマクロゴール／ＰＥＧ３３５０、
    ｖ）粘着防止剤として、１４．８±１重量％のタルク、及び
    ｖｉ）コーティング媒体としての、精製水
    を含む、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 前記フィルムコーティング系が、
    コーティング剤として、４０重量％のポリビニルアルコールを含む、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 前記フィルムコーティング系が、
    第１の着色剤として、２２．８重量％の二酸化チタンを含む、請求項９記載の医薬組成物。
  12. 前記フィルムコーティング系が、
    第２の着色剤として、２．２重量％のアルミニウム （２Ｅ）－３－オキソ－２－（３－オキソ－５－スルホ－１Ｈ－インドール－２－イリデン）－１Ｈ－インドール－５－スルホン酸を含む、請求項９記載の医薬組成物。
  13. 前記フィルムコーティング系が、
    可塑剤として、２０．２重量％のマクロゴール／ＰＥＧ３３５０を含む、請求項９記載の医薬組成物。
  14. 前記フィルムコーティング系が、
    粘着防止剤として、１４．８重量％のタルクを含む、請求項９記載の医薬組成物。
  15. 前記核が、核重量に対して３重量％の前記フィルムコーティング系によりフィルムコーティングされている、請求項７～１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  16. 以下
    Figure 0007308193000014
    に記載された、請求項１記載の医薬組成物。
  17. 請求項１～１６のいずれか一項記載の医薬組成物を製造する方法であって、下記工程：
    ｉ）式Ｉで示される化合物、トウモロコシデンプン、コロイド状無水シリカを容器１中でブレンドする工程と、
    ｉｉ）約１．５mmのスクリーンサイズを有する、ｉ）の混合物のブレンドをふるい分けして、容器２に入れる工程と、
    ｉｉｉ）マンニトール及びクロスカルメロースナトリウムを容器２に加え、ブレンドする工程と、
    ｉｖ）約１．５mmのスクリーンサイズを有する、ｉｉｉ）の混合物のブレンドをふるい分けして、容器１に入れる工程と、
    ｖ）約０．５mmのスクリーンサイズを有する予めふるい分けされたフマル酸ステアリルナトリウムを容器１に加え、ブレンドする工程と、
    ｖｉ） ｖ）のブレンドを圧縮して錠剤核にする工程と、
    ｖｉｉ）フィルムコーティング系を調製する工程と、
    ｖｉｉｉ）それを核に噴霧する工程と
    を含む方法。
  18. 自閉症スペクトル障害を患う患者の中核的な社会性及びコミュニケーション障害の処置における使用のための、請求項１～１６のいずれか一項記載の医薬組成物。
  19. 請求項１～１６のいずれか一項記載の医薬組成物のディスパーシブル錠剤。
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