KR20200097702A - 약학 제형 - Google Patents

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게오르크 훔멜
토마스 페터 빌헬름 크노블로흐
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 질병 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

약학 제형
본 발명은 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 질환 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
V1a 억제가 주요한 역할을 하거나 연루되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 다양한 화합물이 보고되어 있다.
8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀(CAS 1228088-30-9)은 WO 2010/060836(문헌 1)에 기재되어 있고, 이의 복잡한 동질이상(polymorphism)의 개관 및 합성은 WO 2015/082370(문헌 2)에 기재되어 있다.
8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀은 자폐의 치료, 특히 자폐 스펙트럼 장애를 앓는 환자의 주요 사회성 결핍 및 의사소통 결핍의 치료에 유용하지만, 현재 이용가능한 치료는 단지 관련된 행동상 문제 또는 동반질환만을 다룰 뿐이다.
8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 선행 공지되어 있는 제형은 락토스 일수화물, 및 불순물인 과산화물을 갖는 결합제를 함유하는 캡슐 제형이다. 또한, 상기 캡슐 제형은 유동층 과립화 공정을 사용하여 제조된다.
락토스-미함유 제형은 환자에서 잠재적인 락토스 불내성을 극복하는데 있어서 관심의 대상이다. 과산화물-미함유 제형, 예컨대 포비돈-미함유 제형은 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 안정화시키고, 이의 8-클로로-5-메틸-5-옥시도-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀-5-윰으로의 산화를 회피하는데 있어서 관심의 대상이다.
약제를 투여하고 관리하는 것은 소아 환자를 위한 성인 치료 당업자의 일상적 업무이다. 약물 투여의 보다 효과적인 방식은 환자 및 치료 당업자에게 유익하고, 이에 따라 더 큰 만족감 및 일상과의 더 적은 간섭을 제공함으로써 순응도를 향상시키고 치료 당업자의 스트레스를 감소시킬 것이다. 캡슐로 출시되는 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀은 소아 환자가 한번에 삼키기 어렵다. 분말화된 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀을 캡슐로부터 꺼내서 환자에게 투여전 상기 약물을 식품 또는 음료와 혼합하는 것은 치료 당업자의 피부, 코 또는 입이 약물에 노출되거나 당업자가 분말을 흡입할 가능성이 있다.
습윤 조건하에 유동층 과립화 기술은 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 동질이상 형태에 바람직하지 않은 변화를 유도할 수 있다. 유동화층 과립화 기법은 민감성(습기, 온도 및 공기)이고 복잡한 공정이고, 예컨대 회분 및 필터 크기에 의해 한정된다.
따라서, 소아 및 청소년 환자에게 적합한 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀의 광범위하게 적용가능하고 안정한 약학 제형을 제공할 필요가 있다. 또한, 상기 제형은 용이하고 재현가능한 방법으로 제조되어야 한다.
정의
용어 "붕해제"는 예컨대 팽윤, 위킹(wicking), 발포 생성 또는 용융에 의한 경구 투약 형태의 탈응집을 보조하는 물질을 지칭한다. 이는 습윤시 용해되고 팽창하여 정제가 신체에서 분해되도록 하고 흡수를 위한 활성 성분이 방출되도록 하는 부형제일 수 있다. 이의 예는 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈(예컨대 폴리플라스돈(Polyplasdone: 상표명) XL10), 크로스카멜로스 나트륨(예컨대 다이졸셀(Disolcel: 등록상표)) 등 및 변성 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대 프리모젤(Primojel: 등록상표))를 포함한다. 특정 예는 크로스카멜로스 나트륨이다.
용어 "충전제"는 벌크 부피를 증가시킴으로써 정제의 크기를 차지하는 부형제를 지칭한다. 충전제는 최종 생성물이 환자에게 취급하기에 적절한 부피를 갖도록 할 수 있다. 충전제의 예는 셀룰로스, 락토스, 전분, 만니톨 등을 포함한다. 특정 예는 전분(예컨대 STA-RX 1500, CAS 번호 9057-07-2), 옥수수 전분, 만니톨(예컨대 파르텍(Parteck: 등록상표) M100, 파르텍(등록상표) M200, 이소말트(예컨대 칼렌아이큐(GalenIQ: 상표명) 721), 말토덱스트린(예컨대 말토덱스트린 DE 15 - 18) 및 미세결정질 셀룰소스(예컨대 아비셀(Avicel: 등록상표) PH 101, 아비셀(등록상표) PH 102)이다. 특정 예는 만니톨 및 옥수수 전분이다.
용어 "결합제"는 정제 내의 성분들을 한데 고정하는 부형제를 지칭한다. 결합제는 정제 및 과립이 필요한 역학적 강도로 형성되게 하고 저활성의 투약 정제에 부피를 부여한다. 결합제의 예는 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP, 예컨대 코포비돈(PVP/VA 64), 포비돈 K30 등), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 및 단백질, 예컨대 젤라틴을 포함한다. 특정 예는 코포비돈이다.
용어 "활제(glidant)"는 미립자간 마찰을 감소시킴에 의해 제품 유동성을 강화하는 부형제를 지칭한다. 활택제의 예는 이산화 규소(콜로이드), 폴리에틸렌 글리콜 PEG 6000, 발연된(fumed) 이산화 규소 에어로실(Aerosil: 등록상표) 200 및 활성 등을 포함한다. 특정 예는 콜로이드 무수 실리카이다.
용어 "활택제"는 성분들이 한데 응어리지고 정제 펀치기(punch) 또는 캡슐 충전 기계에 점착되는 것을 방지하는 부형제이다. 또한, 활택제는 제형 형성 및 사출이 활성 성분과 벽간의 낮은 마찰로 일어날 수 있게 한다. 활택제의 예는 미네랄, 예컨대 활석 또는 실리카, 및 지방, 예컨대 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등이다. 특정 예는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
용어 "막 코팅 체계"는 중심부를 코팅하는 체계를 지칭한다. 막 코팅 체계의 예는 오파드라이(Opadry: 등록상표)를 기재로 하는 물질 등을 포함한다. 용어 "오파드라이(등록상표)를 기재로 하는 물질"은 "막 코팅 체계", 예컨대 오파드라이(등록상표) II 31F265002 갈색, 오파드라이(등록상표) 32F265006 갈색, 오파드라이(등록상표) II 31K28690 백색, 오파드라이(등록상표) QX 321A265005 갈색, 오파드라이(등록상표) II 85F26792 갈색, 오파드라이(등록상표) II 85F18422 백색, 오파드라이(등록상표) II 85F205106 청색, 오파드라이(등록상표) 85F220063 황색 등을 지칭한다.
용어 "코팅제"는 정제와 같은 고체 투약 형태에 얇은 코팅으로서 도포되기에 적합한 물질을 지칭한다. 이의 예는 폴리비닐 알코올이다.
용어 "착색제"는 백색 안료와 같이 색을 변화시키는 제제를 의미한다. 이의 예는 이산화 티타늄 및 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산이다.
용어 "가소제"는 물질의 가소성 또는 점성을 감소시키는 첨가제를 지칭한다. 이의 예는 매크로골(Macrogol)/PEG 3350이다.
용어 "감미료"는 조성물에 단맛을 부여하는 첨가제를 지칭한다. 이의 예는 수크랄로스이다.
용어 "태킹(tacking) 방지제"는 코팅 체계에서 제조 과정 동안 투약 형태의 택크(tackiness)를 방지하는 성분이다. 이의 예는 활석, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화 규소 등이다. 특정 예는 활석이다.
용어 "코팅 운반체" 또는 "가공용 액체(processing liquid)"는 코팅이 중심부에 첨가되는 것을 돕는 물질을 지칭한다. 코팅 운반체는 가공 동안 필수적으로 제거된다. 이의 예는 유기 용매 및 물 등이다. 특정 예는 정제수이다.
"x±y%"와 같은 용어는 x%-y% 내지는 x%+y%를 의미한다. 이의 예는 5±1%이고 이는 4%(포함) 내지 6%(포함)의 범위를 의미한다.
"x±y 중량"와 같은 용어는 임의의 붕해제, 충전제, 활제, 활택제 및/또는 화학식 I의 화합물과의 맥락에서 중심부의 총 중량을 기준으로 x±y 중량%를 지칭한다. 예컨대 200 mg의 정제 중심부 중 10 mg의 화학식 I의 화합물은 중심부의 총 중량을 기준으로 5 중량%의 화학식 I의 화합물이다.
"x±y 중량"와 같은 용어는 임의의 코팅제, 착색제, 가소제 및/또는 태킹 방지제와의 맥락에서 막 코팅의 총 중량을 기준으로 x±y 중량%를 지칭한다. 예컨대 6 mg의 정제 코팅 중 1.5 mg의 이산화 티타늄은 막 코팅 체계 또는 코팅 체계의 총 중량을 기준으로 25 중량%이다.
용어 "중심부에 화학식 I의 화합물을 포함하는"은 화학식 I의 화합물이 단지 중심부에만 존재함을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 제형의 기타 성분들과 양립가능한 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제, 충전제, 활제 및 활택제 등을 지칭한다.
용어 "분산성 정제" 또는 "경구 분산액 USP용 정제"는 환자에게 투여하기 전 액체, 예컨대 물 및 우유 등에 분산되어 균질한 분산액을 생성하도록 의도된 비코팅된 정제 또는 막으로 코팅된 정제를 지칭한다. 분산성 정제는 과립 제형보다 몇몇 유리함을 갖는데, 예컨대 신생아(0 내지 6주령)에게 사용하기에도 적합하고, 우유 및 모유에 분산될 수 있고, 사용하기에 용이하여 보건 전문가 또는 환자에 의한 오용의 위험을 최소화시킨다. 분산성 정제는 낮은 물리 저항을 갖고 습기에 더 민감성이고 고습도 조건에서 분해될 수 있다. 따라서, 정제가 활성 성분을 방출시까지 보존하도록 하는 것이 관심 대상이다(문헌 3).
용어 "락토스-미함유"는 락토스를 함유하지 않는 약학 조성물을 지칭한다. 락토스-미함유 제형은 환자의 잠재적인 락토스 불내성을 극복하는데 있어서 관심 대상이다.
용어 "과산화물-미함유"는 어떠한 과산화물도 함유하지 않는 약학 조성물을 지칭한다. 8-클로로-5-메틸-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀은 과산화물의 존재하에 8-클로로-5-메틸-5-옥시도-1-[4-(2-피리딜옥시)사이클로헥실]-4,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀-5-윰으로 산화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 동질이상 F는 WO 2015/082370(문헌 2)의 제4항 및 제5항, 28쪽 22 내지 24행 및 도 16 내지 18에 상세히 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 H 형태는 WO 2015/082370(문헌 2)의 제16항, 29쪽 1 내지 6행 및 도 22 및 23에 상세히 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 매우 미세한 분말로서 사용될 수 있는데, 이는 제조 과정에서 화학식 I의 화합물의 손실에 기인하여 유동층 과립화로 제조하기에 어려울 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 모든 양태는 조합될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
양태 1: 본 발명의 특정 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 2: 본 발명의 특정 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하는 과산화물-미함유 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 3: 본 발명의 특정 양태는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 과산화물-미함유 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 4: 본 발명의 특정 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 락토스-미함유 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 5: 본 발명의 특정 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 락토스-미함유 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 6: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 중심부는 막 코팅 시스템, 특히 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물, 보다 특히 5 중량%의 화학식 I의 화합물 또는 2.5±1 중량%의 화학식 I의 화합물, 보다 특히 2.5 중량%의 화학식 I의 화합물로 코팅된다.
양태 7: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 화학식 I의 화합물, 특히 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물, 보다 특히 5 중량%의 화학식 I의 화합물 또는 2.5±1 중량%의 화학식 I의 화합물, 보다 특히 2.5 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 8: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 9: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 화학식 I의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 10: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 화학식 I의 화합물로 이루어진 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 11: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 화학식 I의 화합물로 이루어진 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 12: 본 발명의 특정 양태는 중심부, 특히 코팅된 중심부에 5.25±4.75 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 13: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 14: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 15: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 16: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 17: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 5 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 18: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 5 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 19: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 5 중량%의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 20: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 5 중량%의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 21: 본 발명의 특정 양태는 중심부에 2.5±1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 22: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 2.5±1 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 23: 본 발명의 특정 양태는
(i) 붕해제;
(ii) 충전제;
(iii) 활제; 및
(iv) 활택제
중 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 24: 본 발명의 특정 양태는
(i) 붕해제;
(ii) 충전제;
(iii) 활제; 및
(iv) 활택제
화합물을 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 25: 본 발명의 특정 양태는 중심부에
(i) 붕해제;
(ii) 충전제;
(iii) 활제; 및
(iv) 활택제
중 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 26: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에
(i) 붕해제;
(ii) 충전제;
(iii) 활제; 및
(iv) 활택제
중 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 27: 본 발명의 특정 양태는 중심부, 특히 코팅된 중심부에 감미료, 특히 수크랄로스, 보다 특히 중심부의 중량을 기준으로 1 중량%의 수크랄로스를 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 28: 본 발명의 특정 양태는
(i) 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨, 특히 5±1 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 보다 특히 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨이고;
(ii) 충전제가 만니톨 및/또는 전분, 특히 85±3 중량%의 만니톨 및/또는 전분, 보다 특히 70 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분이고;
(iii) 활제가 콜로이드 무수 실리카, 특히 2±1 중량%의 콜로이드 무수 실리카, 보다 특히 2 중량%의 콜로이드 무수 실리카이고;
(iv) 활택제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 특히 3±1 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 보다 특히 3 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트인,
본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 29: 본 발명의 특정 양태는 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨, 특히 5±1 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 보다 특히 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 30: 본 발명의 특정 양태는 붕해제가 나트륨 카복시메틸 전분, 특히 7.5±2.5 중량%의 나트륨 카복시메틸 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 31: 본 발명의 특정 양태는 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 32: 본 발명의 특정 양태는 붕해제가 7.5±2.5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 33: 본 발명의 특정 양태는 붕해제가 5±1 중량%의 크로스카멜로스 나트륨인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 34: 본 발명의 특정 양태는 붕해제가 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 35: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 만니톨, 특히 60±20 중량%의 만니톨인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 36: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 이소말트, 특히 75 중량%의 이소말트인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 37: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 전분, 특히 15±10 중량%의 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 38: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 특히 25±10 중량%의 미세결정질 셀룰로스인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 39: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 말토덱스트린, 특히 5 중량%의 말토덱스트린인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 40: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 만티톨 및/또는 전분, 특히 85 플 3 중량%의 만니톨 및/또는 전분, 보다 특히 70 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 41: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 만니톨 및 전분, 특히 85±3 중량%의 만니톨 및 전분, 보다 특히 70 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 42: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 85±3 중량%의 만니톨 및 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 43: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 70 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 44: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 72.5 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 45: 본 발명의 특정 양태는 활제가 콜로이드 무수 실리카, 특히 2±1 중량% 콜로이드 무수 실리카, 보다 특히 2 중량%의 콜로이드 무수 실리카인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 46: 본 발명의 특정 양태는 활제가 콜로이드 무수 실리카, 특히 2±1 중량% 콜로이드 무수 실리카, 보다 특히 2 중량%의 콜로이드 무수 실리카인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 47: 본 발명의 특정 양태는 활제가 콜로이드 무수 실리카인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 48: 본 발명의 특정 양태는 활제가 1.75±1.25 중량%의 콜로이드 무수 실리카인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 49: 본 발명의 특정 양태는 활제가 2±1 중량%의 콜로이드 무수 실리카인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 50: 본 발명의 특정 양태는 활제가 2 중량%의 콜로이드 무수 실리카인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 51: 본 발명의 특정 양태는 활택제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 특히 3±1 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 보다 특히 3 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 52: 본 발명의 특정 양태는 활택제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 53: 본 발명의 특정 양태는 활택제가 3±1 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 54: 본 발명의 특정 양태는 활택제가 3 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 55: 본 발명의 특정 양태는 막 코팅 체계, 특히
(i) 코팅제;
(ii) 착색제;
(iii) 가소제;
(iv) 태킹 방지제; 및
(v) 코팅 운반체
를 포함하는 막 코팅 체계를 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 56: 본 발명의 특정 양태는 막 코팅 체계를 추가로 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 막 코팅 체계는
(i) 코팅제;
(ii) 착색제;
(iii) 가소제;
(iv) 태킹 방지제; 및
(v) 코팅 운반체
를 포함한다.
양태 57: 본 발명의 특정 양태는 막 코팅 체계, 특히
(i) 코팅제;
(ii) 착색제;
(iii) 가소제;
(iv) 태킹 방지제; 및
(v) 코팅 운반체
를 포함하는 막 코팅 체계로 추가로 구성된 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 58: 본 발명의 특정 양태는 막 코팅 체계로 추가로 구성된 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 막 코팅 체계는
(i) 코팅제;
(ii) 착색제;
(iii) 가소제;
(iv) 태킹 방지제; 및
(v) 코팅 운반체
를 포함한다.
양태 59: 본 발명의 특정 양태는 막 코팅 체계, 특히
(i) 코팅제;
(ii) 착색제;
(iii) 가소제;
(iv) 태킹 방지제; 및
(v) 코팅 운반체
로 이루어진 막 코팅 체계로 추가로 구성된 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 60: 본 발명의 특정 양태는 막 코팅 체계로 추가로 구성된 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 막 코팅 체계는
(i) 코팅제;
(ii) 착색제;
(iii) 가소제;
(iv) 태킹 방지제; 및
(v) 코팅 운반체
로 이루어진다.
양태 61: 본 발명의 특정 양태는
(i) 코팅제가 폴리비닐 알코올, 특히 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올, 보다 특히 40 중량%의 폴리비닐 알코올이고;
(ii) 제1 착색제가 이산화 티타늄, 특히 25±2 중량%의 이산화 티타늄, 보다 특히 25 중량%의 이산화 티타늄이고;
(iii) 가소제가 매크로골/PEG 3350, 특히 20.2±2% 중량%의 매크로골/PEG 3350, 보다 특히 20.2 중량%의 매크로골/PEG 3350이고;
(iv) 태킹 방지제가 활석, 특히 14.8±1 중량%의 활석, 보다 특히 14.8 중량%의 활석이고;
(v) 코팅 운반체가 정제수인,
본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 61: 본 발명의 특정 양태는
(i) 코팅제가 폴리비닐 알코올, 특히 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올, 보다 특히 40 중량%의 폴리비닐 알코올이고;
(ii) 제1 착색제가 이산화 티타늄, 특히 23±2 중량%의 이산화 티타늄, 보다 특히 22.8 중량%의 이산화 티타늄이고;
(iii) 제2 착색제가 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 2±1 중량%의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 2.2 중량%의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산이고;
(iv) 가소제가 매크로골/PEG 3350, 특히 20.2±2% 중량%의 매크로골/PEG 3350, 보다 특히 20.2 중량%의 매크로골/PEG 3350이고;
(v) 태킹 방지제가 활석, 특히 14.8±1 중량%의 활석, 보다 특히 14.8 중량%의 활석이고;
(vi) 코팅 운반체가 정제수인,
본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 63: 본 발명의 특정 양태는 코팅제가 폴리비닐 알코올, 특히 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올, 보다 특히 40 중량%의 폴리비닐 알코올인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 64: 본 발명의 특정 양태는 코팅제가 폴리비닐 알코올인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 65: 본 발명의 특정 양태는 코팅제가 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 66: 본 발명의 특정 양태는 코팅제가 40 중량%의 폴리비닐 알코올인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 67: 본 발명의 특정 양태는 착색제가 이산화 티타늄/알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 25±2 중량%의 이산화 티타늄/알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 보다 특히 25 중량%의 이산화 티타늄/알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 68: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것으로서, 여기서 막 코팅 체계는
(i) 코팅제가 폴리비닐 알코올, 특히 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올, 보다 특히 40 중량%의 폴리비닐 알코올이고;
(ii) 제1 착색제가 이산화 티타늄, 특히 25±2 중량%의 이산화 티타늄, 보다 특히 25 중량%의 이산화 티타늄이고;
(iii) 가소제가 매크로골/PEG 3350, 특히 20.2±2% 중량%의 매크로골/PEG 3350, 보다 특히 20.2 중량%의 매크로골/PEG 3350이고;
(iv) 태킹 방지제가 활석, 특히 14.8±1 중량%의 활석, 보다 특히 14.8 중량%의 활석이고;
(v) 코팅 운반체가 정제수인,
것을 포함한다.
양태 69: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것으로서, 여기서 막 코팅 체계는
(i) 코팅제가 폴리비닐 알코올, 특히 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올, 보다 특히 40 중량%의 폴리비닐 알코올이고;
(ii) 제1 착색제가 이산화 티타늄, 특히 23±2 중량%의 이산화 티타늄, 보다 특히 22.8 중량%의 이산화 티타늄이고;
(iii) 제2 착색제가 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 2±1 중량%의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 2.2 중량%의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산이고;
(iv) 가소제가 매크로골/PEG 3350, 특히 20.2±2% 중량%의 매크로골/PEG 3350, 보다 특히 20.2 중량%의 매크로골/PEG 3350이고;
(v) 태킹 방지제가 활석, 특히 14.8±1 중량%의 활석, 보다 특히 14.8 중량%의 활석이고;
(vi) 코팅 운반체가 정제수인,
것을 포함한다.
양태 70: 중심부의 막 코팅 체계로서 오파드라이(등록상표)를 기재로하는 물질을 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물.
양태 71: 본 발명의 특정 양태는
10.00 mg의 화학식 I의 화합물, 140 mg의 만니톨, 30 mg의 옥수수 전분, 10 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 4 mg의 콜로이드 무수 실리카 및 6 mg의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 중심부; 및
2.40 mg의 폴리비닐 알코올, 1.3692 mg의 이산화 티타늄, 0.1308 mg의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 1.21 mg의 매크로골/PEG 3350 및 0.89 mg의 활석을 포함하는 막 코팅 체계
를 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 72: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법, 특히
(i) 용기 1 내에 화학식 I의 화합물, 옥수수 전분과 콜로이드 무수 실리카를 배합하는 단계;
(ii) 용기 2 내에 약 1.5 mm의 선별 크기를 갖도록 상기 단계 i의 혼합물을 체거름 배합하는 단계;
(iii) 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 상기 용기 2에 첨가하고 배합하는 단계;
(iv) 상기 용기 1 내에 약 1.5 mm의 선별 크기를 갖도록 상기 단계 iii의 혼합물을 체거름 배합하는 단계;
(v) 상기 용기 1 내에 약 0.5 mm의 선별 크기를 갖는 미리 체거름된 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 배합하는 단계;
(vi) 상기 단계 v의 배합물을 압착하여 정제 중심부로 만드는 단계; 및
(vii) 막 코팅 체계를 제조하는 단계; 및
(viii) 상기 중심부에 상기 막 코팅 체계를 분사하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
양태 73: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법, 특히
(i) 용기 1 내에 화학식 I의 화합물, 옥수수 전분과 콜로이드 무수 실리카를 배합하는 단계;
(ii) 용기 2 내에 약 1.5 mm의 선별 크기를 갖도록 상기 단계 i의 혼합물을 체거름 배합하는 단계;
(iii) 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 상기 용기 2에 첨가하고 배합하는 단계;
(iv) 상기 용기 1 내에 약 1.5 mm의 선별 크기를 갖도록 상기 단계 iii의 혼합물을 체거름 배합하는 단계;
(v) 상기 용기 1 내에 약 0.5 mm의 선별 크기를 갖는 미리 체거름된 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 배합하는 단계;
(vi) 상기 단계 v의 배합물을 압착하여 정제 중심부로 만드는 단계; 및
(vii) 막 코팅 체계를 제조하는 단계; 및
(viii) 상기 중심부에 상기 막 코팅 체계를 분사하는 단계
로 이루어지는 제조 방법에 관한 것이다.
양태 74: 본 발명의 특정 양태는 도 1에 도시된 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
양태 75: 본 발명의 특정 양태는 자폐 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 76: 본 발명의 특정 양태는 ASD 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 77: 본 발명의 특정 양태는 자폐 스펙트럼 장애를 앓는 환자의 주요 사회성 결핍 및 의사소통 결핍의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 78: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 자폐 치료 방법에 관한 것이다.
양태 79: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 ASD 치료 방법에 관한 것이다.
양태 80: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 자폐 스펙트럼 장애를 앓는 환자의 주요 사회성 결핍 및 의사소통 결핍의 치료 방법에 관한 것이다.
양태 81: 본 발명의 특정 양태는 ASD 치료를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
양태 82: 본 발명의 특정 양태는 자폐 치료를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
양태 83: 본 발명의 특정 양태는 자폐 스펙트럼 장애를 앓는 환자의 주요 사회성 결핍 및 의사소통 결핍의 치료를 위한 본원에 기재된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
양태 84: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물 및 "리플릿(leaflet)"으로서 공지되어 있는 처방 정보를 포함하는 키트에 관한 것이다.
양태 85: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물을 포함하는 정제에 관한 것이다.
양태 86: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물로 이루어진 정제에 관한 것이다.
양태 87: 본 발명의 특정 양태는 경구 투여를 위한 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 88: 본 발명의 특정 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하는 분산성 정제에 관한 것이다.
양태 89: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물을 포함하는 분산성 정제에 관한 것이다.
양태 90: 본 발명의 특정 양태는 본원에 기재된 약학 조성물로 이루어진 분산성 정제에 관한 것이다.
양태 91: 본 발명의 특정 양태는 15 내지 25℃에서 물을 사용하여 3분 이내에 붕해되는 본원에 기재된 분산성 정제에 관한 것이다.
양태 92: 본원에 기재된 중심부의 직접 압착을 사용하는 본원에 기재된 제조 방법에 관한 것이다. 직접 압착은 화학식 I의 화합물의 동질이상 변화의 위험을 최소화시키는 바람직한 기술이다.
양태 93: 본 발명의 특정 양태는 코팅된 중심부에 화학식 I의 화합물, 특히 2.5±1 중량%의 화합물, 보다 특히 2.5 중량%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 94: 본 발명의 특정 양태는 충전제가 만니톨 및/또는 전분, 특히 87.5±3 중량%의 만니톨 및/또는 전분, 보다 특히 72.5 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분인, 본원에 기재된 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 95: 본 발명의 특정 양태는 직접 압착 방법에 관한 것이다.
양태 96: 본 발명의 특정 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물의 동질이상 F 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 97: 본 발명의 특정 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물의 동질이상 F 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고 화학식 I의 화합물의 형태 H를 실질적으로 미함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 98: 본 발명의 특정 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 약학 조성물에 관한 것이다.
양태 99: 본원에 기재된 중심부가 상기 중심부의 중량을 기준으로 3 중량%의 본원에 기재된 막 코팅 체계로 코팅되는, 본원에 기재된 약학 조성물.
양태 100: 200 mg의 본원에 기재된 중심부가 60 mg의 본원에 기재된 막 코팅 체계로 코팅되는, 본원에 기재된 약학 조성물.
양태 101: 180초 초과의 붕해 시간을 갖는 본원에 기재된 약학 조성물.
도 1은 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법을 도시한 것이다.
실험 파트
실시예 1: 10 mg의 분산성 정제
Figure pct00002
실시예 2: 7 mg의 분산성 정제
Figure pct00003
실시예 3: 5 mg의 분산성 정제
Figure pct00004
실시예 4: 3 mg의 분산성 정제
Figure pct00005
실시예 5: 2 mg의 분산성 정제
Figure pct00006
실시예 6: 1 mg의 분산성 정제
Figure pct00007
실시예 7: 10 mg의 분산성 정제
Figure pct00008
실시예 8: 실시예 1의 정제의 붕해 결과
Figure pct00009
직접 압착 정제는 짧은 붕해 시간을 갖는 정제에 비해 높은 경도의 장점을 나타낸다.
압착 압력(펀치력/펀치 면적)은 미리 측정된 고체 분획에서 압착에 필요한 압력(MPa)로서, 예컨대 0.85이다.
실시예 9: 실시예 1의 정제의 제조 방법
1. 화학식 I의 화합물, 옥수수 전분, 실리카 및 콜로이드 무수 실리카를 배합 용기 1에 투입하고 배합한다.
2. 상기 단계 1로부터의 배합물을 배합 용기 2로 체거름(약 1.5 mm의 선별 크기)한다(배합물 A).
3. 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 용기 2 내의 상기 배합물 A에 첨가하고 배합한다.
4. 단계 3으로부터의 배합물을 상기 배합 용기 1로 체거름(약 1.5 mm의 선별 크기)한다(배합물 B).
5. 미리 체거름(약 0.5의 선별 크기)된 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 상기 배합물 B에 첨가하고 배합한다(최종 배합물).
6. 상기 최종 배합물을 정제 압착기를 사용하여 정제 중심부로 압착한다.
7. 막 코팅 혼합물 및 정제수를 사용하여 막 코팅 현탁액을 제조한다.
8. (상기 단계 7로부터의) 막 코팅 현탁액을 팬 코팅기(pan coater)를 사용하여 정제 위에 분사한다.
9. 임의적으로, 분산성 정제를 포장한다.
실시예 10: 실시예 1의 화합물의 안정성 연구
Figure pct00010
Figure pct00011
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Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00012
    .
  2. 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 과산화물-미함유 약학 조성물:
    Figure pct00013
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 I의 화합물, 특히 5±1 중량%의 화학식 I의 화합물, 보다 특히 5 중량%의 화학식 I의 화합물을 중심부에 포함하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    (i) 붕해제;
    (ii) 충전제;
    (iii) 활제(glidant); 및
    (iv) 활택제
    중 하나 이상을 중심부에 추가로 포함하는 약학 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    (i) 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물;
    (ii) 붕해제;
    (iii) 충전제;
    (iv) 활제; 및
    (v) 활택제
    로 이루어지는 중심부를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 붕해제가 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 특히 5±1 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 보다 특히 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨이고;
    (ii) 충전제가 만니톨 및/또는 전분, 특히 85±3 중량%의 만니톨 및/또는 전분, 보다 특히 70 중량%의 만니톨 및 15 중량%의 전분이고;
    (iii) 활제가 콜로이드 무수 실리카, 특히 2±1 중량%의 콜로이드 무수 실리카, 보다 특히 2 중량%의 콜로이드 무수 실리카이고;
    (iv) 활택제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 특히 3±1 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 보다 특히 3 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트인,
    약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    막 코팅 체계, 특히
    (i) 코팅제;
    (ii) 착색제;
    (iii) 가소제;
    (iv) 태킹(tacking) 방지제; 및
    (v) 코팅 운반체
    를 포함하는 막코팅 체계를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    (i) 코팅제가 폴리비닐 알코올, 특히 40±2 중량%의 폴리비닐 알코올, 보다 특히 40 중량%의 폴리비닐 알코올이고;
    (ii) 제1 착색제가 이산화 티타늄, 특히 23±2 중량%의 이산화 티타늄, 보다 특히 22.8 중량%의 이산화 티타늄이고;
    (iii) 제2 착색제가 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 2±1 중량%의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 특히 2.2 중량%의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산이고;
    (iv) 가소제가 매크로골(Macrogol)/PEG 3350, 특히 20.2±2% 중량%의 매크로골/PEG 3350, 보다 특히 20.2 중량%의 매크로골/PEG 3350이고;
    (v) 태킹 방지제가 활석, 특히 14.8±1 중량%의 활석, 보다 특히 14.8 중량%의 활석이고;
    (vi) 코팅 운반체가 정제수인,
    약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 중심부가 상기 중심부의 중량을 기준으로 3 중량%의 제6항 또는 제7항에 따른 막 코팅 체계에 의해 막 코팅되는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    10.00 mg의 화학식 I의 화합물, 140 mg의 만니톨, 30 mg의 옥수수 전분, 10 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 4 mg의 콜로이드 무수 실리카 및 6 mg의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 중심부; 및
    2.40 mg의 폴리비닐 알코올, 1.3692 mg의 이산화 티타늄, 0.1308 mg의 알루미늄 (2E)-3-옥소-2-(3-옥소-5-설포-1H-인돌-2-일리덴)-1H-인돌-5-설폰산, 1.21 mg의 매크로골/PEG 3350 및 0.89 mg의 활석을 포함하는 막 코팅 체계
    를 포함하는 약학 조성물.
  11. (i) 용기 1 내에 화학식 I의 화합물, 옥수수 전분과 콜로이드 무수 실리카를 배합하는 단계;
    (ii) 용기 2 내에 약 1.5 mm의 선별 크기를 갖도록 상기 단계 i의 혼합물을 체거름 배합하는 단계;
    (iii) 만니톨 및 크로스카멜로스 나트륨을 상기 용기 2에 첨가하고 배합하는 단계;
    (iv) 상기 용기 1 내에 약 1.5 mm의 선별 크기를 갖도록 상기 단계 iii의 혼합물을 체거름 배합하는 단계;
    (v) 상기 용기 1 내에 약 0.5 mm의 선별 크기를 갖는 미리 체거름된 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 배합하는 단계;
    (vi) 상기 단계 v의 배합물을 압착하여 정제 중심부(tablet kernel)로 만드는 단계; 및
    (vii) 막 코팅 체계를 제조하는 단계; 및
    (viii) 상기 중심부에 상기 막 코팅 체계를 분사하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    자폐 스펙트럼 장애를 앓는 환자의 주요 사회성 결핍 및 의사소통 결핍의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물의 분산성 정제.
  14. 전술된 본 발명.
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