CN112040934A - 稳定的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(反式)‑N1‑((1R，2S)‑2‑苯基环丙基)环己烷‑1，4‑二胺的药物组合物、其制备方法及其在治疗疾病中的用途。

Description

稳定的药物制剂
发明领域
本发明涉及包含(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺的药物组合物、其制备方法及其在治疗疾病中的用途。
发明背景
已经报道各种化学化合物用于治疗或预防疾病或病症，其中LSD1(赖氨酸特异性脱甲基酶1)抑制起作用或牵涉LSD1抑制。
一种这类LSD1抑制剂为(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺(CAS 1431304-21-0)。该化合物及其药学上可接受的盐、具体地为其二盐酸盐已经描述在WO 2013/057322中，且其多晶型形式及其合成方式描述在WO 2016/177656中。
(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺用于治疗与LSD1相关的疾病，包括癌症，具体地用于治疗小细胞肺癌和血癌，例如白血病。
尽管(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺在化学上作为API极为稳定，但是已经证实在许多赋形剂存在下分解。
因此，对于(反式)-NI-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺的稳定的药物制剂存在需求。该制剂应进一步能够按照便利和可再现的方式生产。
发明概述
本发明涉及药物组合物，具体地为用于口服使用的固体剂型形式的(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺(即如下所示的式I的化合物)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其具有改善的稳定性。特别地，本发明人令人惊奇地发现，包含配合剂、例如依地酸二钠和抗氧化剂、例如抗坏血酸导致药物组合物具有高度改善的稳定性。因此，本发明涉及药物组合物，其包含(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺或其药学上可接受的盐，具体地为其二盐酸盐，配合剂和抗氧化剂。
定义
术语“填充剂”是指通过增加总体积填充片剂大小的赋形剂。填充剂能够使终产品具有适当的体积，以便患者处理。填充剂的实例包括纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇等。具体实例为淀粉(如STA-RX 1500、CAS No.9057-07-2)、玉米淀粉、甘露醇(如
Figure BDA0002742103750000021
M100、
Figure BDA0002742103750000022
M200)、异麦芽酮糖醇(如GalenIQTM 721)和微晶纤维素(如
Figure BDA0002742103750000023
PH 101、
Figure BDA0002742103750000024
PH 102)。具体实例为甘露醇和微晶纤维素。
术语“粘合剂”是指将片剂中的成分保持在一起的赋形剂。粘合剂可确保以所需的机械强度制成片剂和颗粒，并为低有效剂量的片剂提供体积。粘合剂的实例包括聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如交聚维酮(PVP/VA 64)，聚维酮K30等)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、麦芽糖糊精(如麦芽糖糊精DE 15-18)和蛋白质，如明胶。具体的实例为麦芽糖糊精。
术语“润滑剂”是指防止成分彼此结块或粘在片剂模头或胶囊填充机上的赋形剂。润滑剂还确保片剂的形成和排出可以在活性成分与壁之间的低摩擦下发生。润滑剂的实例为矿物，例如滑石粉或二氧化硅，以及脂肪，例如硬脂精、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇等。具体的实例为聚乙二醇PEG 6000。
术语“配合剂”或“配合物形成剂，，是指与碱土金属离子和重金属离子形成配合物(尤其是螯合物)的赋形剂。螯合形式几乎没有游离离子的特性，且由此螯合剂通常被称为“去除”离子。实例包括依地酸二钠(或其他适合形式的EDTA，例如其他依地酸二盐，例如依地酸钙二钠)和四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸镓。具体的实例为依地酸二钠。
术语“抗氧化剂”是指抑制其他分子氧化并且防止活性药物成分氧化分解的赋形剂。实例包括抗坏血酸和柠檬酸。具体实例为抗坏血酸。
术语“薄膜包衣系统”是指给芯包衣的系统。薄膜包衣系统的实例包括基于
Figure BDA0002742103750000031
-的材料等。术语“基于
Figure BDA0002742103750000032
-的材料”是指“薄膜包衣系统”，如
Figure BDA0002742103750000033
II 31F265002棕、
Figure BDA0002742103750000034
32F265006棕、
Figure BDA0002742103750000035
II31K28690白、
Figure BDA0002742103750000036
QX321A265005棕、
Figure BDA0002742103750000037
II 85F26792棕、
Figure BDA0002742103750000038
II 85F18422白、
Figure BDA0002742103750000039
II85F205106蓝、
Figure BDA00027421037500000310
85F220063黄等。
术语“包衣材料”是指适合作为涂布于固体剂型如片剂上的薄包衣层的材料。实例为聚乙烯醇。
术语“着色剂”是指颜色改变剂，如白色色素。实例为二氧化钛。
术语“增塑剂”是指降低材料可塑性或粘度的添加剂。实例为Macrogol/PEG 3350。
术语“防结块剂”是包衣系统中的成分，以防止剂型在制造过程中发粘。实例为滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化硅等。具体的实例为滑石粉。
术语“包衣溶媒”或“加工液体”是指有助于将涂层添加到芯上的材料。在加工过程中基本上除去了包衣溶媒。实例为有机溶剂、水等。具体的实例为纯水。
术语如x±y％是指x％-y％-x％+y％的范围。实例为5±1％，其是指从4％(含)至6％(含)的范围。
上下文中涉及任何填充剂、粘合剂、配合剂、抗氧化剂、润滑剂和/或式I化合物或其药学上可接受的盐相关的术语如“x±y％”或x％-y％是指“x±y％”或x％-y％(视情况而定)占芯的总重。例如，200mg片芯中的10mg式I化合物为5％的式I化合物。应理解，在未包衣固体剂型(例如，未包衣片剂)的情况下，任何提及芯涉及整个未包衣的固体剂型。
在上下文中涉及任何包衣材料、着色剂、增塑剂和/或防结块剂术语如“x±y％”是指“x±y％”的薄膜包衣材料的总重。例如，1.5mg二氧化钛在6mg的片剂包衣层中为25％。
术语“包含在芯中的式I的化合物”是指式I的化合物仅在芯中。
式I化合物与酸的相应的药学上可接受的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I化合物溶于适合的溶剂例如二噁烷或四氢呋喃，并加入适量的相应酸得到。通常可以通过过滤或色谱法分离产物。具体的盐为盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。具体的实例为盐酸盐，具体地为二盐酸盐。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，例如稀释剂、填充剂、助流剂、润滑剂等。可用于向人体受试者施用的相应无毒成分的实例为本领域众所周知的。
术语“速释片”为经配制以在口服施用后即刻释放活性药物的片剂或胶囊剂(相应的胶囊剂例如可以具有包封芯的明胶壳)。
术语“与LSD1相关的疾病”是指其中LSD1发挥作用的任何疾病或病症，或其中与LSD1的表达或活性相关的疾病或病症，或可以通过抑制LSD1活性来治疗或预防的任何疾病或病症。与LSD1相关的疾病的实例包括癌症、β-球蛋白病(例如镰状细胞病)、病毒感染和其他与LSD1活性相关的疾病。
在贯穿于本说明书和权利要求书的上下文中，除非另外明确指出式I化合物的特定盐形式，否则与式I化合物或其药学上可接受的盐有关的所有用量和％均表示为游离碱形式的量或％，视情况而定。
发明详述
本发明涉及(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺(即如下所示的式I的化合物)或其药学上可接受的盐的药物组合物，具体地为用于口服使用的固体形式的药物组合物，其具有改善的稳定性。特别地，本发明人令人惊奇地发现，包含配合剂、例如依地酸钠(特别是依地酸二钠)和抗氧化剂、例如抗坏血酸导致药物组合物具有高度改善的稳定性，正如实施例3中更详细解释的。因此，本发明涉及药物组合物，其包含(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺或其药学上可接受的盐，具体地为其二盐酸盐，配合剂，和抗氧化剂。
可以合并本发明的所有实施方案，包括如下进一步描述的具体实施方案的任一种。
本发明涉及药物组合物，其包含式I的化合物
Figure BDA0002742103750000051
或其药学上可接受的盐、配合剂和抗氧化剂。其具有防止式I的化合物分解的优点。
E1：本发明的具体的实施方案涉及药物组合物，其包含式I的化合物的二盐酸盐、配合剂和抗氧化剂。
E2：本发明的具体的实施方案涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，配合剂，特别是(即优选)依地酸二钠，和抗氧化剂，特别是(即优选)抗坏血酸或柠檬酸，更具体地为(即更优选)抗坏血酸。
E3：本发明的具体的实施方案涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，配合剂，优选依地酸二钠，和抗氧化剂，其选自抗坏血酸和柠檬酸，优选抗坏血酸。
E4：本发明的具体的实施方案涉及药物组合物，其包含式I的化合物的二盐酸盐，配合剂，特别是依地酸二钠，和抗氧化剂，其选自抗坏血酸和柠檬酸，更具体地为抗坏血酸。
E5：本发明的具体的实施方案涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、依地酸二钠和抗坏血酸。
E6：本发明的具体的实施方案涉及药物组合物，其包含式I的化合物的二盐酸盐、依地酸二钠和抗坏血酸。
E7：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.1％-2％，具体地为0.2％-1.6％，更具体地为0.3％-0.5％的配合剂，特别是依地酸二钠。
E8：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.2％-1.6％，具体地为0.3％-0.5％的配合剂，特别是依地酸二钠。
E9：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.5％-10％，具体地为1％-8％，更具体地为1.5％-4％，最具体地为1.5％-2.5％的抗氧化剂，特别是抗坏血酸。
E10：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含1％-8％，具体地为1.5％-4％，更具体地为1.5％-2.5％的抗氧化剂，特别是抗坏血酸。
E11：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.1％-2％的配合剂，和0.5％-10％的抗氧化剂。
E12：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.1％-2％的依地酸二钠，和0.5％-10％的抗氧化剂，其选自抗坏血酸和柠檬酸，优选抗坏血酸。
E13：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.2％-1.6％，具体地为0.3％-0.5％的配合剂，和1％-8％，具体地为1.5％-4％，更具体地为1.5％-2.5％的抗氧化剂。
E14：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含0.2％-1.6％，具体地为0.3％-0.5％的依地酸二钠，和1％-8％，具体地为1.5％-4％，更具体地为1.5％-2.5％的抗氧化剂，其选自抗坏血酸和柠檬酸，更具体地为抗坏血酸。
E15：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其为固体剂型的形式。
E16：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其为用于口服施用的固体剂型的形式。
E17：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其为包含芯和薄膜包衣系统的固体剂型的形式。
E18：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其为用于口服施用的包含芯和薄膜包衣系统的固体剂型的形式。
E19：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其为包含芯和包衣层的固体剂型的形式。
E20：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其为用于口服施用的包含芯和包衣层的固体剂型的形式。
E21：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
E22：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含≤1％、具体地为≤0.5％的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐存在于所述芯中。
E23：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.05％-1％，具体地为0.05％-0.5％的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
E24：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的式I的化合物或其药学上可接受的盐，具体地为0.3％±0.25％，更具体地为0.2％±0.15％，更具体地为0.1％或0.3％。
E25：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的式I的化合物或其药学上可接受的盐，具体地为0.2％±0.15％，更具体地为0.1％或0.3％。
E26：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.2％±0.15％的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
E27：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.1％或0.3％的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
E28：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.1％的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
E29：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.3％的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
E30：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的式I的化合物的二盐酸盐。
E31：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的≤1％、具体地为≤0.5％的式I的化合物的二盐酸盐，其中式I的化合物的二盐酸盐存在于所述芯中。
E32：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.05％-1％，具体地为0.05％-0.5％的式I的化合物的二盐酸盐。
E33：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的式I的化合物的二盐酸盐，具体地为0.3％±0.25％，具体地为0.25％±0.15％，更具体地为0.132％或0.395％。
E34：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的式I的化合物的二盐酸盐，具体地为0.25％±0.15％，更具体地为0.132％或0.395％。
E35：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.25％±0.15％的式I的化合物的二盐酸盐。
E36：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.132％或0.395％的式I的化合物的二盐酸盐。
E37：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.132％的式I的化合物的二盐酸盐。
E38：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.395％的式I的化合物的二盐酸盐。
E39：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)填充剂，特别是85％±5％的填充剂，更具体地为85％±2％的填充剂，
ii)粘合剂，特别是10％±3％的粘合剂，更具体地为10％±1％的粘合剂，
iii)配合剂，特别是0.4％±0.3％的配合剂，更具体地为0.4％±0.1％的配合剂，
iv)抗氧化剂，特别是2％±1％的抗氧化剂，更具体地为2％±0.5％的抗氧化剂，和
v)润滑剂，特别是2％±1％的润滑剂，更具体地为2％±0.5％的润滑剂。
E40：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)填充剂，特别是85％±2％的填充剂，更具体地为85.205％或85.468％的填充剂，
ii)粘合剂，特别是10％±1％的粘合剂，更具体地为10％的粘合剂，
iii)配合剂，特别是0.4％±0.1％的配合剂，更具体地为0.4％的配合剂，
iv)抗氧化剂，特别是2％±0.5％的抗氧化剂，更具体地为2％的抗氧化剂，和
v)润滑剂，特别是2％±0.5％的润滑剂，更具体地为2％的润滑剂。
E41：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的配合剂和抗氧化剂，并且进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)填充剂，
ii)粘合剂，和
iii)润滑剂。
E42：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的如下化合物：
i)填充剂，优选85％±5％的填充剂，更优选85％±2％的填充剂，
ii)粘合剂，优选10％±3％的粘合剂，更优选10％±1％的粘合剂，
iii)配合剂，优选0.4％±0.3％，更优选0.4％±0.1％的配合剂，
iv)抗氧化剂，优选2％±1％的抗氧化剂，更优选2％±0.5％的抗氧化剂，和
v)润滑剂，优选2％±1％的润滑剂，更优选2％±0.5％的润滑剂。
E43：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的至少一种填充剂，特别是85％±14％的填充剂，更具体地为85％±10％的填充剂，更具体地为85％±5％的填充剂，更具体地为85％±2％的填充剂，最具体地为85.205％或85.468％的填充剂。
E44：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的至少一种填充剂，特别是85％±2％的填充剂，更具体地为85.205％或85.468％的填充剂。
E45：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的85％±2％的填充剂。
E46：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的85.205％或85.468％的填充剂。
E47：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的85.205％的填充剂。
E48：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的85.468％的填充剂。
E49：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的至少一种粘合剂，特别是10％±5％，更具体地为10％±3％的粘合剂，更具体地为10％±1％的粘合剂，更具体地为10％的粘合剂。
E50：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的10％±1％的粘合剂。
E51：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的10％的粘合剂。
E52：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的至少一种配合剂，特别是0.4％±0.3％的配合剂，更具体地为0.4％±0.2％的配合剂，更具体地为0.4％±0.1％，最具体地为0.4％的配合剂。
E53：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的至少一种配合剂，特别是0.4％±0.2％的配合剂，更具体地为0.4％±0.1％的配合剂，更具体地为0.4％的配合剂。
E54：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的至少一种配合剂，特别是0.4％±0.1％的配合剂，更具体地为0.4％的配合剂。
E55：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.4％±0.1％的配合剂。
E56：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的0.4％的配合剂。
E57：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的至少一种抗氧化剂，特别是2％±1％的抗氧化剂，更具体地为2％±0.8％的抗氧化剂，更具体地为2％±0.5％的抗氧化剂，更具体地为2％的抗氧化剂。
E58：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的至少一种抗氧化剂，特别是2％±0.8％的抗氧化剂，更具体地为2％±0.5％的抗氧化剂，更具体地为2％的抗氧化剂。
E59：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的至少一种抗氧化剂，特别是2％±0.5％的抗氧化剂，更具体地为2％的抗氧化剂。
E60：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的2％±0.5％的抗氧化剂。
E61：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的2％的抗氧化剂。
E62：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的至少一种润滑剂，特别是2％±1％的润滑剂，更具体地为2％±0.7％、更具体地为2％±0.5％、更具体地为2％的润滑剂。
E63：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的至少一种润滑剂，特别是2％±0.7％的润滑剂，更具体地为2％±0.5％、更具体地为2％的润滑剂。
E64：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的至少一种润滑剂，特别是2％±0.5％的润滑剂，更具体地为2％的润滑剂。
E65：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的2％±0.5％的润滑剂。
E66：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含在芯中的2％的润滑剂。
E67：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)85％±2％的填充剂，
ii)10％±1％的粘合剂，
iii)0.4％±0.1％的配合剂，
iv)2％±0.5％的抗氧化剂，和
v)2％±0.5％的润滑剂。
E68：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，包含在芯中的如下化合物：
i)85％±2％的填充剂，
ii)10％±1％的粘合剂，
iii)0.4％±0.1％的配合剂，
iv)2％±0.5％的抗氧化剂，和
v)2％±0.5％的润滑剂。
E69：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)85.205％或85.468％的填充剂，
ii)10％的粘合剂，
iii)0.4％的配合剂，
iv)2％的抗氧化剂，和
v)2％的润滑剂。
E70：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)85.205％的填充剂，
ii)10％的粘合剂，
iii)0.4％的配合剂，
iv)2％的抗氧化剂，和
v)2％的润滑剂。
E71：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，进一步包含在芯中的如下化合物的至少一种(或优选全部)：
i)85.468％的填充剂，
ii)10％的粘合剂，
iii)0.4％的配合剂，
iv)2％的抗氧化剂，和
v)2％的润滑剂。
E72：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中：
i)所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，优选64％±2％的甘露醇和21％±1％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为麦芽糖糊精，优选10％±1％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为依地酸二钠，优选0.4％±0.1的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为抗坏血酸，优选2％±0.5％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为聚乙二醇6000，优选2％±0.5％的聚乙二醇6000。
E73：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，具体地为64％±2％的甘露醇和21％±1％的微晶纤维素，更具体地为64.098％的甘露醇和21.370％的微晶纤维素或63.965％的甘露醇和21.240％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为麦芽糖糊精，具体地为10％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为依地酸二钠，具体地为0.4％的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为抗坏血酸，具体地为2％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为聚乙二醇6000，具体地为2％的聚乙二醇6000。
E74：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述填充剂为64％±2％的甘露醇和21％±1％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为10％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为0.4％的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为2％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为2％的聚乙二醇6000。
E75：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述填充剂为64.098％的甘露醇和21.370％的微晶纤维素或63.965％的甘露醇和21.240％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为10％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为0.4％的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为2％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为2％的聚乙二醇6000。
E76：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述填充剂为64.098％的甘露醇和21.370％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为10％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为0.4％的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为2％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为2％的聚乙二醇6000。
E77：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述填充剂为63.965％的甘露醇和21.240％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为10％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为0.4％的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为2％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为2％的聚乙二醇6000。
E78：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，具体地为包含包衣材料(例如聚乙烯醇)的薄膜包衣系统。
E79：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，具体地为包含下列的薄膜包衣系统：
i)包衣材料，
ii)增塑剂，
iii)防结块剂，和
iv)着色剂。
E80：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，具体地为包含下列的薄膜包衣系统：
i)包衣材料，具体地为2±0.5mg/片的包衣材料，更具体地为2mg/片的包衣材料，
ii)增塑剂，具体地为1±0.25mg/片的增塑剂，更具体地为1.01mg/片的增塑剂，
iii)防结块剂，具体地为0.75±0.25mg/片的防结块剂，更具体地为0.74mg/片的防结块剂，和
iv)着色剂，具体地为1.25±0.25mg/片的着色剂，更具体地为1.25mg/片的着色剂。
E81：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，具体地为包含下列的薄膜包衣系统：
i)2±0.5mg/片的包衣材料，
ii)1±0.25mg/片的增塑剂，
iii)0.75±0.25mg/片的防结块剂，和
iv)1.25±0.25mg/片的着色剂。
E82：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，具体地为包含下列的薄膜包衣系统：
i)2mg/片的包衣材料，
ii)1.01mg/片的增塑剂，
iii)0.74mg/片的防结块剂，和
iv)1.25mg/片的着色剂。
E83：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，其包含包衣材料，具体地为2±0.5mg/片的包衣材料，更具体地为2mg/片的包衣材料。
E84：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，其包含增塑剂，具体地为1±0.25mg/片的增塑剂，更具体地为1.01mg/片的增塑剂。
E85：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，其包含防结块剂，具体地为0.75±0.25mg/片的防结块剂，更具体地为0.74mg/片的防结块剂。
E86：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，还包含薄膜包衣系统，其包含着色剂，具体地为1.25±0.25mg/片的着色剂，更具体地为1.25mg/片的着色剂。
E87：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述包衣材料为聚乙烯醇，
ii)所述增塑剂为聚乙二醇3350，
iii)所述防结块剂为滑石粉，且
iv)所述着色剂为二氧化钛。
E88：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述包衣材料为聚乙烯醇，具体地为2mg/片的聚乙烯醇，
ii)所述增塑剂为聚乙二醇3350，具体地为1.01mg/片的聚乙二醇3350，
iii)所述防结块剂为滑石粉，具体地为0.74mg/片的滑石粉，且
iv)所述着色剂为二氧化钛，具体地为1.25mg/片的二氧化钛。
E89：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中
i)所述包衣材料为2mg/片的聚乙烯醇，
ii)所述增塑剂为1.01mg/片的聚乙二醇3350，
iii)所述防结块剂为0.74mg/片的滑石粉，且
iv)所述着色剂为1.25mg/片的二氧化钛。
E90：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中用本文所述的基于芯重5％的薄膜包衣系统给如本文所述的芯包薄膜衣。
E91：本发明的具体的实施方案涉及如下所述的药物组合物。
Figure BDA0002742103750000171
E92：本发明的具体的实施方案涉及如下所述的药物组合物。
Figure BDA0002742103750000181
E93：本发明的具体的实施方案涉及生产如本文所述的药物组合物的方法，具体地为包含图1中所述步骤的方法。
E94：本发明的具体的实施方案涉及制备本发明的药物组合物的方法，包含：
a)混合填充剂和任选的一部分或多部分粘合剂，形成混合物，
b)用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、配合剂、抗氧化剂、一部分或多部分粘合剂和溶剂的溶液对来自步骤a)的混合物进行湿法制粒，然后干燥并且任选地过筛得到的颗粒，
c)混合得自步骤b)的颗粒与润滑剂，形成混合物，
d)将在步骤c)中得到的混合物压制成片剂，和
e)任选地用薄膜包衣系统给片剂包衣。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，所述粘合剂为麦芽糖糊精，所述配合剂为依地酸二钠，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述溶剂为水(优选纯水)，且所述润滑剂为聚乙二醇。在一些实施方案中，在步骤e)中给步骤d)中得到的片剂包衣，并且所述薄膜包衣系统为欧巴代II白。如果制备与片剂不同的固体剂型，则可以用如下步骤替代步骤d)和e)：d)加工步骤c)中得到的混合物，形成固体剂型。
E95：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，用作药物。
E96：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，用于治疗与LSD1相关的疾病。
E97：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，用于治疗癌症，例如，小细胞肺癌或血癌(更具体地为白血病，例如急性髓性白血病(AML))。
E98：本发明的具体的实施方案涉及治疗与LSD1相关的疾病的方法，包含对有此需要的患者施用如本文所述的药物组合物。
E99：本发明的具体的实施方案涉及治疗癌症例如小细胞肺癌或血癌(例如白血病，例如AML)的方法，包含对有此需要的患者施用如本文所述的药物组合物。
E100：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物在制备用于治疗癌症例如小细胞肺癌或血癌(例如白血病，例如AML)的药物中的用途。
E101：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物的速释片。
E102：本发明的具体的实施方案涉及包含如本文所述的药物组合物和开据也称作“插页”的信息的药盒。
E103：本发明的具体的实施方案涉及包含如本文所述的药物组合物的片剂。
E104：本发明的具体的实施方案涉及由如本文所述的药物组合物组成的片剂。
E105：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述用于口服施用的药物组合物。
E106：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的药物组合物，其中用欧巴代-包衣系统给芯包衣。
E107：本发明的具体的实施方案涉及包含如本文所述的药物组合物的速释片。
E108：本发明的具体的实施方案涉及由如本文所述的药物组合物组成的速释片。
E109：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的在15-25℃使用水在3分钟内崩解的速释片。
E110：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的片剂，其在30-35分钟内使用0.1N HCl具有溶出度≥80％的式I的化合物的释放。
E111：本发明的具体的实施方案涉及如本文所述的方法，其对如本文所述的芯进行流化床制粒。
附图简述
图1：如本文所述的药物组合物的制备方法。
图2：所有不使用抗氧化剂和配合物形成剂(配合剂)的片剂组合物储存在25℃/60％相对湿度下随时间的推移显示出(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺含量的显著下降。更详见实施例3。
图3A和3B：与未保护的不含抗氧化剂和配合物形成剂的组合物相比，在25℃/环境湿度下储存的包含抗氧化剂和配合物形成剂的颗粒表现出高度改善的稳定性，不合抗氧化剂和配合物形成剂的组合物显示出(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺随时间推移显著的减少。图3A：组合物7与8；图3B：组合物5与6。更详见实施例3。
图4A和4B：与不含抗氧化剂和配合物形成剂的未保护组合物相比，在50℃/环境湿度下储存的包含抗氧化剂和配合物形成剂的颗粒表现出高度改善的稳定性，不含抗氧化剂和配合物形成剂的组合物显示出(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺随时间推移显著的减少。图4A：组合物7与8；图4B：组合物5对6。更详见实施例3。
图5：实施例1和2中所述的包含抗氧化剂和配合物形成剂的片剂在18个月的测试期间内在25℃/60％相对湿度下和在6个月的测试期间内在40℃/75％相对湿度下均为稳定的。
实验部分
实施例1：100μg片剂
Figure BDA0002742103750000211
实施例2：300μg片剂
Figure BDA0002742103750000221
实施例3：稳定性
为了稳定最终药物产品中的(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺以防止其化学降解，进行了赋形剂筛选/组成研发。在用于形成片剂组合物的赋形剂存在下，(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺非常不稳定。这通过(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺含量(测定)随存储时间的推移而减少反映出来。在升高的储存温度下，效果更明显。
研发了分别包含0.1和0.3％(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺的片剂，并进行了稳定性评价。其他赋形剂为甘露醇(填充剂)、玉米淀粉(填充剂)、微晶纤维素(填充剂)、玉米淀粉(填充剂)、麦芽糖糊精或羟丙基甲基纤维素(粘合剂)、交聚维酮(崩解剂)、硬脂酰富马酸钠(助流剂)和商购的
Figure BDA0002742103750000231
白(包衣材料)。其组成如下表所示：
Figure BDA0002742103750000232
在25℃/60％相对湿度下储存，所有片剂组合物均显示(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺含量随时间的推移显著减少(图2)。
金属离子诱导的氧化降解可能导致(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺含量的减少。因此，将金属配位赋形剂以及抗氧化剂导入防止降解的组合物中。这些成分在此处不是液体或半固体组合物的组成部分。制备具有和不具有抗氧化剂(抗坏血酸)和配合剂(依地酸二钠)的许多具有不同组成的颗粒，并进行稳定性评价。其组成如下表所示：
组合物5 组合物6 组合物7 组合物8
颗粒 mg mg mg mg
式I的化合物的二盐酸盐 0.396 0.396 0.396 0.396
Isomalt GalenIQ801 72.28 70.36
MCC Vivapur 101 17.32 16.84
交联羧甲基纤维素钠 3.00 3.00
Aerosil 200 2.00 2.00
甘露醇 27.60 25.07
微晶纤维素 25.0 25.0
淀粉1500 15.00 15.00
玉米淀粉 20.00 20.00
HPMC 2910 3cp 6.00 6.00
依地酸二钠 0.4 0.42
抗坏血酸 2.00 2.11
储存于25℃/60％相对湿度下包含抗坏血酸作为抗氧化剂和依地酸二钠作为配合剂的颗粒(组合物6和8)显示出良好的稳定性，而未保护的组合物(组合物5和7)显示出随时间推移显著的(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺减少(图3A：组合物7与8的稳定性比较，图3B：组合物5与6的稳定性比较)。在升温(50℃)下，效果甚至更加明显(图4A：组合物7与8；图4B：组合物5与6)。
如图3和4中的数据所示，抗氧化剂和配合剂的组合明显改善了API稳定性，而与基础制剂组成无关。
清楚地显示了抗氧化剂和配合剂的有益性，且由此适用于使用抗坏血酸作为抗氧化剂和依地酸二钠作为配合剂制备的实施例1和2。在每种测试存储条件下，经过18个月的测试，证实了稳定性并经测定在质量标准范围内。作为实例，实施例1和2的片剂在18个月的测试期限内在25℃/60％相对湿度下和在6个月的测试期限内在40℃/75％相对湿度下的稳定性测试结果如图5中所示，表明这些含有抗氧化剂(抗坏血酸)和配合剂(依地酸二钠)的片剂是稳定的。
实施例4：方法
使用流化床制粒方法制备实施例1和2。使用包含API和赋形剂的用粘合剂溶液制粒的粉末共混物进行标准流化床制粒。
由于(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺的目标载药量分别仅为0.1(实施例1)和0.3％(实施例2)，因此对该方法进行调整以便在最终药物产品中实现期望的药物均匀性。将(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺、抗坏血酸和依地酸二钠溶于麦芽糖糊精溶液，并且谨慎地喷在包含甘露醇和微晶纤维素的移动粉末床上。实现了内容物的均匀性。
或者，为了防止抗坏血酸由于pH值-移动而导致依地酸二钠沉淀，将制粒液分为两相；一相包含麦芽糖糊精和Na2-EDTA，而另一相包含麦芽糖糊精和抗坏血酸。将两种溶液分别进料至流化床干燥器，并使其在进入双流体喷嘴之前即刻通过蠕动泵后，通过Y型接头合并。
在25℃/60％相对湿度下的12个月的测试期间和在40℃/75％相对湿度下6个月的测试期间内，用具有两种分离的制粒液体和单一制粒液体制造的实施例1和2的组成的批次的稳定性结果显示出在质量标准范围内的含量测定结果。

Claims (22)

1.药物组合物，其包含式I的化合物，
Figure FDA0002742103740000011
或其药学上可接受的盐、配合剂和抗氧化剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其包含式I的化合物的二盐酸盐、配合剂和抗氧化剂。
3.根据权利要求1或2任一项的药物组合物，其中所述配合剂为依地酸二钠，且所述抗氧化剂为抗坏血酸。
4.根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其中该药物组合物为用于口服施用的固体剂型。
5.根据权利要求1-4任一项的药物组合物，其中该药物组合物为包含芯和薄膜包衣系统的固体剂型。
6.根据权利要求1-5任一项的药物组合物，其在芯中包含式I的化合物或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6任一项的药物组合物，其在芯中包含式I的化合物的二盐酸盐。
8.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，其在芯中包含配合剂和抗氧化剂，并且在芯中进一步包含如下成分的至少一种：
i)填充剂，
ii)粘合剂，和
iii)润滑剂。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，在芯中包含如下化合物：
i)填充剂，优选85％±2％的填充剂，
ii)粘合剂，优选10％±1％的粘合剂，
iii)配合剂，优选0.4％±0.1％的配合剂，
iv)抗氧化剂，优选2％±0.5％的抗氧化剂，和
v)润滑剂，优选2％±0.5％的润滑剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中
i)所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素，优选64％±2％的甘露醇和21％±1％的微晶纤维素，
ii)所述粘合剂为麦芽糖糊精，优选10％±1％的麦芽糖糊精，
iii)所述配合剂为依地酸二钠，优选0.4％±0.1％的依地酸二钠，
iv)所述抗氧化剂为抗坏血酸，优选2％±0.5％的抗坏血酸，和
v)所述润滑剂为聚乙二醇6000，优选2％±0.5％的聚乙二醇6000。
11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其包含薄膜包衣系统，优选包含如下的薄膜包衣系统：
i)包衣材料，
ii)增塑剂，
iii)防结块剂，和
iv)着色剂。
12.根据权利要求1-11任一项的药物组合物，其包含如下的薄膜包衣系统：
i)2±0.5mg/片的包衣材料，
ii)1±0.25mg/片的增塑剂，
iii)0.75±0.25mg/片的防结块剂，和
iv)1.25±0.25mg/片的着色剂。
13.根据权利要求11或12的药物组合物，其中
i)所述包衣材料为聚乙烯醇，
ii)所述增塑剂为聚乙二醇3350，
iii)所述防结块剂为滑石粉，且
iv)所述着色剂为二氧化钛。
14.根据权利要求1-13任一项的药物组合物，其中用根据权利要求11-13任一项的基于芯重5％的薄膜包衣系统给根据权利要求5-10任一项的芯包薄膜衣。
15.用于生产如权利要求1-14任一项所述的药物组合物的方法，其包含：
a)混合填充剂和任选的粘合剂的一部分或多部分，形成混合物，
b)用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、配合剂、抗氧化剂、粘合剂的一部分或多部分和溶剂的溶液对来自步骤a)的混合物进行湿法制粒，然后干燥并且任选过筛得到的颗粒，
c)混合得自步骤b)的颗粒与润滑剂，形成混合物，
d)将在步骤c)中得到的混合物压制以形成片剂，和
e)任选地用薄膜包衣系统给片剂包衣。
16.如权利要求1-14任一项中所述的药物组合物，其用作药物。
17.如权利要求1-14任一项中所述的药物组合物，其用于治疗与LSD1相关的疾病。
18.如权利要求1-14任一项中所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
19.治疗与LSD1相关的疾病的方法，包括对有此需要的患者施用如根据权利要求1-14任一项中所述的药物组合物。
20.治疗癌症的方法，包括对有此需要的患者施用如权利要求1-14任一项中所述的药物组合物。
21.用于根据权利要求18的药物组合物或权利要求20的方法，其中所述癌症为小细胞肺癌或白血病。
22.速释片，其包含如权利要求1-14任一项中所述的药物组合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102646126B1 (ko) 2016-03-15 2024-03-11 오리존 지노믹스 에스.에이. 혈액 악성 종양의 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
JP2024513260A (ja) 2021-04-08 2024-03-22 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ 骨髄癌処置のためのｌｓｄ１阻害剤の組み合わせ
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017013061A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017157825A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
CN107735394A (zh) * 2015-05-06 2018-02-23 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 固体形式

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58475B1 (sr) 2011-10-20 2019-04-30 Oryzon Genomics Sa Jedinjenja (hetero)aril ciklopropilamina kao lsd1 inhibitori
US20180284095A1 (en) * 2015-06-12 2018-10-04 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
KR102646126B1 (ko) * 2016-03-15 2024-03-11 오리존 지노믹스 에스.에이. 혈액 악성 종양의 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107735394A (zh) * 2015-05-06 2018-02-23 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 固体形式
WO2017013061A1 (en) * 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017157825A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱建光等: "《有机浮选药剂》", 30 September 1964, 中国工业出版社 *

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