BR112020021989A2

BR112020021989A2 - formulação farmacêutica estável

Info

Publication number: BR112020021989A2
Application number: BR112020021989-4A
Authority: BR
Inventors: Reto Maurer; Patrick Busson; Georg Hummel
Original assignee: Oryzon Genomics, S.A.
Priority date: 2018-05-04
Filing date: 2019-05-06
Publication date: 2021-01-26
Also published as: MX2020011534A; KR20210006426A; CA3096169A1; US20210228490A1; WO2019211491A1; EP3787605A1; JP2021522305A; CN112040934A; PH12020551841A1; SG11202010124SA; AU2019264231A1

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina, um processo para a sua preparação e seu uso no tratamento de doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL". Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêu- tica que compreende (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-he- xano-1,4-diamina, um processo para a sua preparação e seu uso no tratamento de doenças. Antecedentes da invenção

[002] Uma variedade de compostos químicos foi descrita para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, na qual a inibição de LSD1 (desmetilase 1 específica de lisina) desempenha um papel ou está implicada.

[003] Um de tais inibidores de LSD1 é (trans)-N1-((1R,28)-2-fenil- ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina (CAS 1431304-21-0). Este com- posto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular seu di- cloridrato, foram descritos em WO 2013/057322 e suas formas polimór- ficas, assim como sua síntese, estão descritas em WO 2016/177656.

[004] (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-dia- mina é útil no tratamento de doenças associadas a LSD1, incluindo cân- cer, em particular no tratamento de câncer de pulmão de células peque- nas e cânceres hematológicos, tais como a leucemia.

[005] Embora (trans)-N1-((1R,28)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina seja quimicamente muito estável como um API, foi demons- trado que ela se decompõe na presença de muitos excipientes.

[006] Existe, portanto, a necessidade de uma formulação farma- cêutica estável de (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina. A formulação deve ainda ser capaz de ser produzida em uma maneira fácil e reprodutível. Sumário da invenção

[007] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas,

em particular composições farmacêuticas em forma de dosagem sólida para uso oral, de (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina (isto é, o composto de Fórmula | descrito abaixo) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem estabilidade melho- rada. Em particular, os inventores descobriram surpreendentemente que a inclusão de um agente complexante, tal como edetato dissódico, e um antioxidante, tal como ácido ascórbico, resulta em composições farmacêuticas com estabilidade altamente melhorada. Consequente- mente, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particu- lar seu dicloridrato, um agente complexante e um antioxidante. Definições

[008] A expressão "carga" refere-se a excipientes que preenchem o tamanho de um comprimido através do aumento do volume de massa. As cargas tornam possível que o produto final tenha o volume adequado para o manuseio do paciente. Exemplos de cargas incluem celulose, lactose, amido, manitol, etc. Exemplos específicos são amido (como STA-RX 1500, CAS No. 9057-07-2), amido de milho, manitol (como Par- teck& M100, Parteck& M200), isomalte (como GalenlQTY 721) e celu- lose microcristalina (como Avicel& PH 101, AvicelO&O PH 102). Exemplos específicos são manitol e celulose microcristalina.

[009] A expressão "aglutinante" refere-se a excipientes que man- têm os ingredientes juntos em um comprimido. Os aglutinantes garan- tem que os comprimidos e grânulos possam ser formados com a resis- tência mecânica necessária e dão volume aos comprimidos de baixa dose ativa. Exemplos de aglutinantes incluem polímeros como polivinil- pirrolidona (PVP, tal como copovidona (PVP/VA 64), Povidona K30, etc.), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), maltodextrina (como Maltodextrin DE 15-18) e proteínas como gelatina.

Um exemplo específico é a maltodextrina.

[0010] A expressão "lubrificante" refere-se a excipientes que evitam que os ingredientes se aglutinem e grudem nos punções de comprimi- dos ou na máquina de carregamento das cápsulas. Os lubrificantes tam- bém garantem que a formação e ejeção do comprimido possa ocorrer com baixa fricção entre o ingrediente ativo e a parede. Exemplos de lubrificantes são minerais como talco ou sílica e gorduras como estea- rina, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, polietilenoglicol etc. Um exemplo específico é o polietilenoglicol PEG 6000.

[0011] A expressão "agente complexante" ou "formador de com- plexo" refere-se a excipientes que formam complexos (particularmente quelatos) com íons de metal alcalino-terroso e de metais pesados. À forma de quelato tem algumas das propriedades do íon livre e, por esta razão, os agentes quelantes são frequentemente descritos como “remo- vedores” de íons. Os exemplos incluem edetato dissódico (ou outras formas adequadas de EDTA, por exemplo, outros sais de edetato, tais como edetato dissódico de cálcio) e ácido gálio tetraazaciclododecano- 1,4,7,10-tetraacético. Um exemplo específico é o edetato dissódico.

[0012] A expressão "antioxidante" refere-se a excipientes que ini- bem a oxidação de outras moléculas e impedem a decomposição oxi- dativa do ingrediente farmacêutico ativo. Os exemplos incluem ácido as- córbico e ácido cítrico. Um exemplo específico é o ácido ascórbico.

[0013] A expressão “Sistema de Revestimento de Filme” refere-se a um sistema de revestimento do núcleo. Exemplos de sistemas de re- vestimento de filme incluem material à base de OpadryO e similares. A expressão “material à base de OpadryP&” refere-se a um “Sistema de revestimento de filme” como Opadry&O Il 31F265002 marrom, Opadry& 32F265006 marrom, Opadry& Il 31K28690 branco, Opadry& QX 321 A265005 marrom, Opadry€ Il 85F26792 marrom, OpadryO Il 85F18422 branco, Opadry& Il 85F205106 azul, Opadry& 85F220063 amarelo etc.

[0014] A expressão "Agente de Revestimento" refere-se a um ma- terial adequado como uma camada fina aplicada a uma forma de dosa- gem sólida como um comprimido. Um exemplo é o álcool polivinílico.

[0015] A expressão "corante" refere-se a um agente de mudança de cor, como um pigmento branco. Um exemplo é o dióxido de titânio.

[0016] A expressão "plastificante" refere-se a aditivos que diminuem a plasticidade ou viscosidade de um material. Um exemplo é o Macro- gol/PEG 3350.

[0017] A expressão "agente antiaglomeração" é um componente em um sistema de revestimento para evitar pegajosidade das formas de dosagem durante o processo de fabricação. Exemplos são talco, mo- noestearato de glicerila, estearato de magnésio, dióxido de silício e se- melhantes. Um exemplo específico é o talco.

[0018] A expressão “veículo de revestimento” ou “líquido de proces- samento” refere-se a um material que ajuda a adicionar o revestimento ao núcleo. O veículo de revestimento é essencialmente removido du- rante o processamento. Exemplos são solventes orgânicos, água e se- melhantes. Um exemplo específico é a água purificada.

[0019] Uma expressão como x + y% significa o intervalo entre x% - Y% a x% + y%. Um exemplo é 5 + 1%, que significa a faixa de 4% (in- clusive) a 6% (inclusive)

[0020] Uma expressão como "x + y%" ou x% a y% no contexto com qualquer carga, aglutinante, agente complexante, antioxidante, lubrifi- cante e/ou o composto de fórmula | ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a "x + y%" ou x% a y%, conforme o caso, do peso total do núcleo. Por exemplo, 10 mg do composto de fórmula | em um núcleo de comprimido de 200 mg é 5% do composto de fórmula |. Será entendido que, no caso de uma forma de dosagem sólida não revestida (por exemplo, um comprimido não revestido), qualquer a referência ao núcleo refere-se a toda a forma de dosagem sólida não revestida.

[0021] Uma expressão como "x + y%" no contexto com qualquer agente de revestimento, corante, plastificante e/ou agente antiaglome- ração refere-se a "x + y%" do peso total do revestimento de filme. Por exemplo, 1,5 mg de dióxido de titânio no revestimento do comprimido de 6 mg é 25%.

[0022] A expressão "que compreende o composto de fórmula | em um núcleo" significa que o composto de fórmula | está apenas no núcleo.

[0023] Os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes do composto de fórmula | com ácidos podem ser obtidos por métodos pa- dronizados conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, pela dissolução do composto de fórmula | em um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxana ou tetraidrofurano e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem geralmente ser isolados por filtração ou por cromatografia. Os sais par- ticulares são cloridrato, formato e trifluoracetato. Um exemplo específico é o sal cloridrato, em particular o dicloridrato.

[0024] A expressão "excipiente farmaceuticamente aceitável" re- fere-se a veículos e substâncias auxiliares, tais como diluentes, cargas, deslizantes, lubrificantes e semelhantes que são compatíveis com os outros ingredientes da formulação. Exemplos de ingredientes não tóxi- cos correspondentes, que podem ser usados para administração a indi- víduos humanos, são bem conhecidos na técnica.

[0025] A expressão "comprimido de liberação imediata" é um com- primido ou cápsula formulado para liberar o fármaco ativo imediata- mente após a administração oral (uma cápsula correspondente pode, por exemplo, ter um invólucro de gelatina encapsulando o núcleo).

[0026] A expressão "doença associada a LSD1" refere-se a qual- quer doença ou condição na qual LSD1 desempenha um papel, ou onde a doença ou condição está associada à expressão ou atividade de LSD1, ou qualquer doença ou condição que pode ser tratada ou evitada pela inibição da atividade de LSD1. Exemplos de doenças associadas com LSD1 incluem câncer, beta-globinopatias (por exemplo, doença fal- ciforme), infecções virais e outras doenças ligadas à atividade de LSD1.

[0027] Ao longo da descrição e reivindicações, a menos que indi- cado de outra forma pela referência explícita a uma forma de sal espe- cífica do composto de fórmula |, todas as quantidades e % indicados em relação a um composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente acei- tável são expressas como quantidade ou %, conforme o caso, da forma de base livre. Descrição detalhada da invenção

[0028] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, em particular composições farmacêuticas em forma de dosagem sólida para uso oral, de (trans) -N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina (ou seja, o composto da Fórmula | descrita abaixo) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possui estabilidade melhorada. Em particular, os inventores descobriram surpreendentemente que a in- clusão de um agente complexante, tal como o edetato de sódio (parti- cularmente edetato dissódico), e um antioxidante, tal como o ácido as- córbico, resulta em composições farmacêuticas que possuem estabili- dade altamente melhorada, conforme explicado em mais detalhes no Exemplo 3. Consequentemente, a presente invenção refere-se a com- posições farmacêuticas que compreendem (trans) -N1-((1R,28S)-2-fenil- ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular seu dicloridrato, um agente complexante e um antioxidante.

[0029] Todas as modalidades da presente invenção podem ser combinadas, incluindo qualquer uma das modalidades específicas des- critas mais abaixo.

[0030] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêu- tica que compreende um composto de fórmula |,

NH;

H L, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente complexante e um antioxidante. Isto tem a vantagem de evitar a decomposição do com- posto de fórmula |.

E1: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica que compreende o sal de diclori- drato do composto de fórmula |, um agente complexante e um antioxi- dante.

E2: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fór- mula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente complexante, em particular (isto é, preferivelmente) o edetato dissódico e um antioxi- dante, em particular (isto é, preferivelmente) o ácido ascórbico ou ácido cítrico, mais particularmente (isto é, mais preferivelmente) ácido ascór- bico.

E3: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fór- mula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente complexante, de preferência edetato dissódico e um antioxidante selecionado entre ácido ascórbico e ácido cítrico, preferivelmente ácido ascórbico.

E4: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica que compreende o sal de diclori- drato do composto de fórmula |, um agente complexante, em particular edetato dissódico e um antioxidante selecionado entre o ácido ascórbico e ácido cítrico, mais particularmente ácido ascórbico.

E5: Uma modalidade específica da presente invenção refere-

se a uma composição farmacêutica que compreende o composto de fór- mula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável, edetato dissódico e ácido ascórbico.

E6: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica que compreende o sal de diclori- drato do composto de fórmula |, edetato dissódico e ácido ascórbico.

E7: uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que compre- ende 0,1% a 2%, em particular 0,2% a 1,6%, mais particularmente 0,3% a 0,5%, de um agente complexante, em particular edetato dissódico .

E8: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que compre- ende 0,2% a 1,6%, em particular 0,3% a 0,5%, de um agente comple- xante, em particular o edetato dissódico.

E9: Uma modalidade específica da presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que compre- ende 0,5% a 10%, em particular 1% a 8%, mais particularmente 1,5% a 4%, mais particularmente 1,5% a 2,5% de um antioxidante, em particular o ácido ascórbico.

E10: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 1% a 8%, em particular 1,5% a 4%, mais particularmente 1,5% a 2,5%, de um antioxidante, em particular ácido ascórbico.

E11: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,1% a 2% de um agente complexante e 0,5% a 10% de um antioxidante.

E12: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com-

preende 0,1% a 2% de edetato dissódico e 0,5% a 10% de um antioxi- dante selecionado entre ácido ascórbico e ácido cítrico, de preferência ácido ascórbico.

E13: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,2% a 1,6%, em particular 0,3% a 0,5%, de um agente com- plexante, e 1% a 8%, em particular 1,5% a 4%, mais particularmente 1,5% a 2,5%, de um antioxidante.

E14: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,2% a 1,6%, em particular 0,3% a 0,5%, de edetato dissódico, e 1% a 8%, em particular 1,5% a 4%, mais particularmente 1,5% a 2,5%, de um antioxidante selecionado de ácido ascórbico e ácido cítrico, mais particularmente ácido ascórbico.

E15: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita na forma de uma forma de dosagem sólida.

E16: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita na forma de uma forma de dosagem sólida para administração oral.

E17: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita na forma de uma forma de dosagem sólida que compreende um núcleo e um sistema de revestimento de filme.

E18: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita na forma de uma forma de dosagem sólida para administração oral que compreende um núcleo e um sistema de revestimento de filme.

E19: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita na forma de uma forma de dosagem sólida que compreende um núcleo e um reves- timento.

E20: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita na forma de uma forma de dosagem sólida para administração oral que compreende um núcleo e um revestimento.

E21: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende o composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel em um núcleo.

E22: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende < 1%, em particular < 0,5% do composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um núcleo, em que o composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável estão presentes no dito núcleo.

E23: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,05% a 1%, em particular 0,05% a 0,5%, do composto de fór- mula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um núcleo.

E24: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende o composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel em um núcleo, em particular 0,3% + 0,25%, mais particularmente 0,2% + 0,15%, mais particularmente 0,1% ou 0,3%.

E25: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende o composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel em um núcleo, em particular 0,2% + 0,15%, mais particularmente 0,1% ou 0,3%.

E26: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,2% + 0,15%, do composto de fórmula | ou seu sal farmaceu- ticamente aceitável em um núcleo.

E27: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,1% ou 0,3% do composto de fórmula | ou seu sal farmaceu- ticamente aceitável em um núcleo.

E28: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,1% do composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um núcleo.

E29: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,3% do composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um núcleo.

E30: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende o sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo.

E31: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende < 1%, em particular < 0,5% do sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo, em que o sal de dicloridrato do composto de a fórmula | está presente no referido núcleo.

E32: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,05% a 1%, em particular 0,05% a 0,5%, do sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo.

E33: Uma modalidade específica da presente invenção re-

fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende o sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo, em particular 0,3% + 0,25%, em particular 0,25% + 0,15%, mais particu- larmente 0,132% ou 0,395%.

E34: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende o sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo, em particular 0,25% + 0,15%, mais particularmente 0,132% ou 0,395%.

E35: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,25% + 0,15% do sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo.

E36: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,132% ou 0,395% do sal de dicloridrato do composto de fór- mula | em um núcleo.

E37: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,132% do sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo.

E38: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,395% do sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo.

E39: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um (ou, de preferência, todos) dos seguintes compostos no núcleo: i) carga, em particular 85% + 5% da carga, mais particular- mente 85% + 2% da carga,

ii) aglutinante, em particular 10% + 3% de aglutinante, mais particularmente 10% + 1% de aglutinante iii) agente complexante, em particular 0,4% + 0,3% de agente complexante, mais particularmente 0,4% + 0,1% agente complexante, iv) antioxidante, em particular 2% + 1% antioxidante, mais particularmente 2% + 0,5% antioxidante e v) lubrificante, em particular 2% + 1% lubrificante, mais par- ticularmente 2% + 0,5% lubrificante.

E40: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um (ou, de preferência, todos) dos seguintes compostos no núcleo: i) carga, em particular 85% + 2% da carga, mais particular- mente 85,205% ou 85,468% da carga, ii) aglutinante, em particular 10% + 1% do aglutinante, mais particularmente 10% do aglutinante iii) agente complexante, em particular 0,4% + 0,1% de agente complexante, mais particularmente 0,4% de agente complexante, iv) antioxidante, em particular 2% + 0,5% de antioxidante, mais particularmente 2% de antioxidante e v) lubrificante, em particular 2% + 0,5% de lubrificante, mais particularmente 2% de lubrificante.

E41: Uma modalidade específica a presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que compre- ende o agente complexante e o antioxidante em um núcleo e que com- preende ainda pelo menos um (ou, de preferência, todos) dos seguintes compostos no núcleo: i) carga, ii) aglutinante e iii) lubrificante.

E42: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende os seguintes compostos no núcleo: i) carga, de preferência 85% + 5% de uma carga, mais pre- ferivelmente 85% + 2% de uma carga, ii) aglutinante, preferivelmente 10% + 3% de um aglutinante, mais preferivelmente 10% + 1% de um aglutinante iii) agente complexante, preferivelmente 0,4% + 0,3%, mais preferivelmente 0,4% + 0,1% de um agente complexante iv) antioxidante, preferivelmente 2% + 1% de um antioxi- dante, mais preferivelmente 2% + 0,5% de um antioxidante e v) lubrificante, preferivelmente 2% + 1% de um lubrificante, mais preferivelmente 2% +0,5% de um lubrificante.

E43: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos uma carga, em particular 85% + 14% de carga, mais particularmente 85% + 10% de carga, mais particularmente 85% + 5% de carga, mais particularmente 85% + 2% de carga, mais particularmente 85,205% ou 85,468% de carga no núcleo.

E44: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos uma carga, em particular 85% + 2% de carga, mais particularmente 85,205% ou 85,468% de carga no núcleo.

E45: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 85% + 2% de carga no núcleo.

E46: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica conforme descrito neste docu- mento, que compreende ainda 85,205% ou 85,468% de carga no nú- cleo.

E47: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 85,205% de carga no núcleo.

E48: uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 85,468% de carga no núcleo.

E49: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um aglutinante, em particular 10% + 5%, mais particularmente 10% + 3% de aglutinante, mais particularmente 10% + 1% de aglutinante, mais particularmente 10% de aglutinante no núcleo.

E50: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 10% + 1% de aglutinante no núcleo.

E51: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 10% de aglutinante no núcleo.

E52: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica conforme descrito neste docu- mento, que compreende pelo menos um agente complexante, em parti- cular 0,4% + 0,3% de agente complexante, mais particularmente 0,4% + 0,2% de agente complexante, mais particularmente 0,4% + O 1%, mais particularmente 0,4% de agente complexante no núcleo.

E53: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende pelo menos um agente complexante, em particular 0,4% + 0,2% de agente complexante, mais particularmente 0,4% + 0,1% de agente complexante, mais particularmente 0,4% de agente complexante agente no núcleo.

E54: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende pelo menos um agente complexante, em particular 0,4% + 0,1% de agente complexante, mais particularmente 0,4% de agente complexante no núcleo.

E55: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,4% + 0,1% de agente complexante no núcleo.

E56: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 0,4% de agente complexante no núcleo.

E57: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende pelo menos um antioxidante, em particular 2% + 1% de um an- tioxidante, mais particularmente 2% + 0,8% de um antioxidante, mais particularmente 2% + 0,5% de um antioxidante, mais particularmente 2% de um antioxidante no núcleo.

E58: uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende pelo menos um antioxidante, em particular 2% + 0,8% de um antioxidante, mais particularmente 2% + 0,5% de um antioxidante, mais particularmente 2% de um antioxidante no núcleo.

E59: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende pelo menos um antioxidante, em particular 2% + 0,5% de um antioxidante, mais particularmente 2% de um antioxidante no núcleo.

E60: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 2% + 0,5% de um antioxidante no núcleo.

E61: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende 2% de antioxidante no núcleo.

E62: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um lubrificante, em particular 2% + 1% de um lubrificante, mais particularmente 2% + 0,7%, mais particularmente 2% + 0,5%, mais particularmente 2% de um lubrificante no núcleo.

E63: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um lubrificante, em particular 2% + 0,7% de um lubrificante, mais particularmente 2% + 0,5%, mais particularmente 2% de um lubrificante no núcleo.

E64: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um lubrificante, em particular 2% + 0,5% de lubrificante, mais particularmente 2% de lubrificante no núcleo.

E65: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 2% + 0,5% de um lubrificante no núcleo.

E66: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda 2% de um lubrificante no núcleo.

E67: uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um (ou, de preferência, todos) dos seguintes compostos no núcleo: 1) 85% + 2% de uma carga, ii) 10 % + 1% de um aglutinante, iii) 0,4% + 0,1% de um agente complexante,

iv) 2% + 0,5% de um antioxidante e v) 2% + 0,5% de um lubrificante.

E68: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende os seguintes compostos no núcleo: 1) 85% + 2% de uma carga, ii) 10% + 1% de um aglutinante, iii) 0,4% + 0,1 % de um agente complexante, iv) 2% + 0,5% antioxidante e v) 2% + 0,5% de um lubrificante.

E69: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um (ou, de preferência, todos) dos seguintes compostos no núcleo: 1) 85,205% ou 85,468% de uma carga, ii) 10 % de um aglutinante, iii) 0,4% de um agente complexante, iv) 2%6 de um antioxidante e v) 2% de um lubrificante.

E70: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica conforme descrito neste docu- mento, que compreende ainda pelo menos um (ou, de preferência, to- dos) dos seguintes compostos no núcleo: 1) 85,205% de uma carga, ii) 10% de um aglutinante, iii) 0,4% de um agente complexante, iv) 2% de um antioxidante e v) 2% de um lubrificante.

E71: Uma modalidade específica da presente invenção re-

fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda pelo menos um (ou, de preferência, todos) dos seguintes compostos no núcleo: 1) 85,468% de uma carga, ii) 10% de um aglutinante, iii) 0,4% de um agente complexante, iv) 2% de um antioxidante e v) 2% de um lubrificante.

E72: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica conforme descrito neste docu- mento, em que: i) as cargas são manitol e celulose microcristalina, de prefe- rência 64% + 2% de manitol e 21% + 1% de celulose microcristalina, ii) o aglutinante é a maltodextrina, de preferência 10% + 1% de maltodextrina, iii) o agente complexante é o edetato dissódico, de preferên- cia 0,4% + 0,1 de edetato dissódico, iv) o antioxidante é o ácido ascórbico, de preferência 2% + 0,5% de ácido ascórbico, e v) o lubrificante é o polietilenoglicol 6000, de preferência 2% + 0,5% de polietilenoglicol 6000.

E73: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que i) as cargas são manitol e celulose microcristalina, em parti- cular 64% + 2 % de manitol e 21% + 1% de celulose microcristalina, mais particularmente 64,098% de manitol e 21,370% de celulose micro- cristalina ou 63,965% de manitol e 21,240% de celulose microcristalina, ii) o ligante é maltodextrina, em particular 10% de maltodex- trina, iii) o agente complexante é o edetato dissódico, em particular

0,4% de edetato dissódico iv) o antioxidante é ácido ascórbico, em particular 2% de ácido ascórbico, e v) o lubrificante é o polietilenoglicol 6000, em particular 2% de polietilenoglicol 6000.

E74: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que i) as cargas são 64% + 2% de manitol e 21% + 1% de celu- lose microcristalina, ii) o aglutinante é 10% de maltodextrina, iii) o agente complexante é 0,4% de edetato dissódico, iv) o antioxidante é 2% de ácido ascórbico e v) o lubrificante é 2% de polietilenoglicol 6000.

E75: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que i) as cargas são 64,098% de manitol e 21,370% de celulose microcristalina ou 63,965% de manitol e 21,240% de celulose microcris- talina, ii) o ligante é 10% de maltodextrina, iii) o agente complexante é 0,4% de edetato dissódico, iv) o antioxidante é 2% de ácido ascórbico, e v) o lubrificante é 2% de polietilenoglicol 6000.

E76: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica conforme descrito aqui, em que i) as cargas são 64,098% de manitol e 21,370% de celulose microcristalina, ii) o ligante é 10% de maltodextrina, iii) o agente complexante é 0,4% de edetato dissódico, iv) o antioxidante é 2% de ácido ascórbico e v) o lubrificante é 2% de polietilenoglicol 6000.

E77: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que i) as cargas são 63,965% manitol e 21,240% celulose micro- cristalina, ii) o ligante é 10% de maltodextrina, iii) o agente complexante é 0,4% de edetato dissódico, iv) o antioxidante é 2% de ácido ascórbico, e v) o lubrificante é 2% de polietilenoglicol 6000.

E78: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme, em particular, um sistema de revestimento de filme que compreende um agente de reves- timento (por exemplo, álcool polivinílico).

E79: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme, em particular um sistema de revestimento de filme que compreende i) um agente de revestimento, ii) um plastificante, iii) um agente antiaglomerante e iv) um corante.

E80: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme, em particular um sistema de revestimento de filme que compreende i) um agente de revestimento, em particular 2 + 0,5 mg/ agente de revestimento para comprimido, mais particularmente 2 mg/ agente de revestimento para comprimido, ii) um plastificante, em particular 1 + 0,25 mg/plastificante para comprimido, mais particularmente 1,01 mg/plastificante para com- primido, iii) um agente antiaglomerante, em particular 0,75 + 0,25 mg/agente antiaglomerante para comprimido, mais particularmente 0,74 mg/ agente antiaglomerante para comprimido, e iv) um corante, em particular 1,25 + 0,25 mg/corante para comprimido.

E81: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme, em particular um sistema de revestimento de filme que compreende i) 2 + 0,5 mg/agente de revestimento para comprimido, ii) 1 + 0,25 mg/plastificante para comprimidos, iii) 0,75 + 0,25 mg/agente antiaglomerante para comprimido e iv) 1,25 + 0,25 mg/corante para comprimidos.

E82: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme, em particular um sistema de revestimento de filme que compreende i) 2 mg/agente de revestimento para comprimido, ii) 1,01 mg/plastificante para comprimido, iii ) 0,74 mg/ agente antiaglomerante para comprimido e iv) 1,25 mg / corante para comprimido.

E83: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme que compreende um agente de revestimento, em particular 2 + 0,5 mg/agente de revesti- mento para comprimido, mais particularmente 2 mg/agente de revesti- mento para comprimido.

E84: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme que compreende um plastificante, em particular 1+ 0,25 mg/plastificante para comprimido, mais particularmente 1,01 mg/plastificante para comprimido.

E85: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme que compreende um agente antiaglomerante, em particular 0,75 + 0,25 mg/ agente anti- aglomerante para comprimido, mais particularmente 0,74 mg/ agente antiaglomerante para comprimido.

E86: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, que com- preende ainda um sistema de revestimento de filme que compreende um corante, em particular 1,25 + 0,25 mg/corante para comprimido, mais particularmente 1,25 mg/corante para comprimido.

E87: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que i) o agente de revestimento é álcool polivinílico, ii) o plastificante é polietilenoglicol 3350, iii) o agente antiaglomerante é talco e iv) o corante é dióxido de titânio.

E88: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, em que i) o agente de revestimento é álcool polivinílico, em particu- lar 2 mg/ álcool polivinílico por comprimido, ii) o plastificante é polietilenoglicol 3350, em particular 1,01 mgl/polietilenoglicol 3350 por comprimido, iii) o agente antiaglomerante é talco, em particular 0,74 mgl/talco por comprimido e iv) o corante é dióxido de titânio, em particular 1,25 mg/dió- xido de titânio por comprimido.

E89: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como descrita neste docu- mento, em que i) o agente de revestimento é 2 mg/álcool polivinílico por comprimido, ii) o plastificante é 1,01 mg/polietilenoglicol 3350 por compri- mido, iii) o agente antiaglomerante é 0,74 mg/talco por comprimido e iv) o corante é 1,25 mg/dióxido de titânio por comprimido.

E90: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita em que o núcleo, como aqui descrito, é revestido por um filme com 5% de um sistema de revestimento de filme como aqui descrito com base no peso do núcleo E91: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como descrita abaixo. [NF me

E92: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como descrita abaixo. [NI me E93: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se à um processo para produzir a composição farmacêutica como aqui descrita, em particular um processo que compreende as etapas descritas na Figura 1.

E94: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se à um processo para produzir a composição farmacêutica de acordo com a invenção, compreendendo: a) misturar uma carga e opcionalmente uma ou mais porções de um aglutinante para formar uma mistura, b) granular a úmido a mistura da etapa a) com uma solução que compreende o composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente complexante, um antioxidante, uma ou mais por- ções de um aglutinante e um solvente, seguida pela secagem e opcio- nalmente peneiração do granulado resultante,

c) misturar o granulado obtido na etapa b) com um lubrifi- cante para formar uma mistura, d) comprimir a mistura obtida na etapa c) para formar um comprimido e e) opcionalmente, revestir o comprimido com um sistema de revestimento de filme. Em algumas modalidades, a carga é manitol e celulose microcristalina, o aglutinante é maltodextrina, o agente comple- xante é edetato dissódico, o antioxidante é ácido ascórbico, o solvente é água (preferivelmente água purificada) e o lubrificante é polietilenogli- col. Em algumas modalidades, o comprimido obtido na etapa d) é reves- tido na etapa e) e o sistema de revestimento de filme é Opadry Il branco. Se for preparada uma forma de dosagem sólida diferente de um com- primido, as etapas d) e e) podem ser substituídas por: d) processamento da mistura obtida na etapa c) para formar uma forma de dosagem sólida.

E95: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica, como descrita aqui, para uso como um medicamento.

E96: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como descrita aqui para uso no tratamento de uma doença associada a LSD1.

E97: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se à composição farmacêutica como descrita aqui para uso no tra- tamento de câncer, tal como, por exemplo, câncer de pulmão de células pequenas ou um câncer hematológico (mais particularmente leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (LMA)).

E98: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um método de tratamento de uma doença associada com LSD1, que compreende a administração a um paciente necessitado de uma composição farmacêutica como aqui descrita.

E99: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um método de tratamento de câncer, tal como câncer de pul- mão de células pequenas ou um câncer hematológico (por exemplo, leucemia, tal como LMA), compreendendo a administração a um paci- ente necessitado de uma composição farmacêutica como aqui descrita.

E100: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se ao uso da composição farmacêutica como aqui descrita para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer, tal como câncer de pulmão de células pequenas ou um câncer hematológico (por exemplo, leucemia, tal como LMA).

E101: uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se ao comprimido de liberação imediata de uma composição far- macêutica como aqui descrita.

E102: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um kit que compreende a composição farmacêutica conforme descrito neste documento e informações sobre a prescrição também co- nhecidas como “bula”.

E103: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um comprimido que compreende uma composição farmacêu- tica como aqui descrita.

E104: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um comprimido que consiste em uma composição farmacêu- tica como aqui descrita.

E105: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrito para admi- nistração oral.

E106: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a uma composição farmacêutica como aqui descrita, onde o nú- cleo é revestido com um sistema de revestimento Opadry.

E107: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um comprimido de liberação imediata que compreende a com- posição farmacêutica como aqui descrita.

E108: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um comprimido de liberação imediata que consiste na compo- sição farmacêutica como aqui descrita.

E109: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um comprimido de liberação imediata, conforme descrito neste documento, que se desintegra em 3 minutos usando água a 15-25º C.

E110: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um comprimido como aqui descrito com uma dissolução 2 80% da liberação do composto de fórmula | usando HCI 0,1 N a 15-25ºC em a 35 minutos.

E111: Uma modalidade específica da presente invenção re- fere-se a um processo como aqui descrito que usa granulação em leito fluidizado do núcleo como aqui descrito.

Breve descrição das fiquras

[0031] Figura 1: Um processo de fabricação de uma composição farmacêutica como aqui descrita.

[0032] Figura 2: Todas as composições de comprimidos sem antio- xidante e formador de complexo (agente complexante) mostraram dimi- nuição significativa do conteúdo de (trans)-N1-((1R,28S)-2-fenilciclopro- pil)ciclo-hexano-1,4-diamina ao longo do tempo armazenadas a 25ºC/ 60% de umidade relativa. Veja o Exemplo 3 para mais detalhes.

[0033] Figura 3A e 3B: Granulados armazenados a 25º C/umidade ambiente contendo antioxidante e formador de complexo exibiram esta- bilidade altamente melhorada em comparação com a composição des- protegida sem antioxidante e formador de complexo, que mostrou forte diminuição de (trans)-N1-((1R,28S)-2-fenilciclopropil )ciclo-hexano-1,4-di-

amina ao longo do tempo. Fig 3A: composição 7 vs 8; Fig 3B: composi- ção 5 vs 6. Veja o Exemplo 3 para mais detalhes.

[0034] Figura 4A e 4B: Granulados armazenados a 50º C/umidade ambiente contendo antioxidante e formador de complexo exibiram esta- bilidade altamente melhorada em comparação com a composição des- protegida sem antioxidante e formador de complexo, que mostrou forte diminuição de (trans)-N1-((1R,28S)-2-fenilciclopropil )ciclo-hexano-1,4-di- amina ao longo do tempo. Fig 4A: composição 7 vs 8; Fig 4B: composi- ção 5 vs 6. Veja o Exemplo 3 para mais detalhes.

[0035] Figura 5: Os comprimidos contendo antioxidante e formador de complexo descritos nos exemplos 1 e 2 eram estáveis a 25ºC/60% de umidade relativa ao longo de um período de teste de 18 meses e a 40ºC/75% de umidade relativa ao longo de um período de teste de 6 meses.

Parte Experimental Exemplo 1: comprimido de 100 ug [NI ma

Exemplo 2: comprimido de 300 ug [Nf me Exemplo 3: Estabilidade

[0036] O desenvolvimento da seleção/composição de excipiente foi conduzido a fim de estabilizar (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ci- clo-hexano-1,4-diamina no produto de fármaco final para prevenir sua degradação “química. (trans)-N1I-((1R,28S)-2-fenilciclopropil)ciclo-he- xano-1,4-diamina é muito instável na presença de excipientes que são usados para formar uma composição de comprimido. Isto é refletido por uma diminuição do conteúdo de (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ci- clo-hexano-1,4-diamina (ensaio) ao longo do tempo após o armazena- mento. O efeito é mais pronunciado em temperatura de armazenamento elevada.

[0037] Comprimidos contendo 0,1 e 0,3% de (trans)-N1-((1R,28S)-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina, respectivamente, foram de- senvolvidos e a avaliação da estabilidade realizada. Os outros excipien- tes foram manitol (carga), amido de milho (carga), celulose microcrista-

lina (carga), amido de milho (carga), maltodextrina ou hidroxipropilmetil- celulose (aglutinante), crospovidona (desintegrante), estearilfumarato de sódio (lubrificante) e Opadry& branco disponível comercialmente (agente de revestimento). Sua composição está indicada na tabela abaixo: [ET perez Eores Toma | qnéeio =| um sal de dicloridrato de um [comes cetamáa FE mo fas gia 3 ag ss a in mm [porra tava o O css o Am [praças Em E E E pesam Ri [Fr

[0038] Todas as composições dos comprimidos apresentaram dimi- nuição significativa do conteúdo de ((trans)-N1-((1R,28S)-2-fenilciclopro- pil)ciclo-hexano-1,4-diamina ao longo do tempo armazenado a 25ºC/ 60% de umidade relativa (Figura 2).

[0039] A diminuição do conteúdo de (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilci- clopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina foi potencialmente causada pela de- gradação oxidativa induzida por íons metálicos. Portanto, excipientes complexantes de metais, asim como antioxidantes, foram introduzidos na composição para prevenir a degradação. Estes componentes não fazem parte de composições líquidas ou semissólidas. Vários granula- dos com diferentes composições foram fabricados com e sem antioxi- dante (ácido ascórbico) e agente complexante (edetato dissódico) e a avaliação da estabilidade foi realizada. Suas composições estão indica- das na tabela abaixo: o eres [cena [eo T[ coma]

SR NA um sal de dicloridrato de um com- | 0,396 0,396 0,396 0,396 ES a il a a [sore cama [ras ss | ever rag ia [onsamenede sito — so | a | essa e | am | gra sm [osmose ao | 20] Lo mi a as] [Amido demo | 296 | 2000 | |AeMe2ato sp | | eo | 6 | ssa os og] EEE em q)

[0040] Os granulados armazenados a 25ºC/60% de umidade rela- tiva contendo ácido ascórbico como antioxidante e edetato dissódico como agente complexante (composições 6 e 8) exibiram boa estabili- dade, enquanto que as composições desprotegidas (composições 5 e 7) mostraram acentuada diminuição de (trans)-N1-( (1R,28)-2-fenilciclo- propil)ciclo-hexano-1,4-diamina ao longo do tempo (Figura 3 A: compa- ração da estabilidade da composição 7 vs 8 e Figura 3B: comparação da estabilidade da composição 5 vs 6). O efeito foi ainda mais pronun- ciado em temperatura elevada (50ºC) (Figura 4A: composição 7 vs 8; Figura 4B: composição 5 vs 6).

[0041] Como mostrado pelos dados nas Figuras 3 e 4, a combina- ção de antioxidante e agente complexante melhorou claramente a esta- bilidade do API independentemente da composição da formulação sub- jacente.

[0042] O benefício do antioxidante e do agente complexante é cla- ramente mostrado e, portanto, aplicado aos exemplos 1 e 2, que foram preparados usando ácido ascórbico como antioxidante e edetato dissó- dico como agente complexante. A estabilidade foi confirmada e o ensaio dentro das especificações ao longo de um período de teste de 18 meses em todas as condições de armazenamento de teste. A título de exemplo, os resultados dos testes de estabilidade para os comprimidos dos Exemplos 1 e 2 a 25ºC/60% de umidade relativa ao longo de um período de teste de 18 meses e a 40ºC/75% de umidade relativa ao longo de um período de teste de 6 meses são fornecidos na Figura 5, mostrando que esses comprimidos que contêm antioxidante (ácido ascórbico) e agente complexante (edetato dissódico) são estáveis. Exemplo 4: Processo

[0043] Os exemplos 1 e 2 são fabricados usando um processo de granulação em leito fluidizado. A granulação em leito fluidizado padro- nizada é realizada com uma mistura de pó contendo o AP! e excipientes que é granulada com uma solução de aglutinante.

[0044] Como a carga de fármaco alvo para (trans)-N1-((1R,28S)-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina foi de apenas 0,1 (exemplo 1) e 0,3% (exemplo 2), respectivamente, o processo foi adaptado a fim de alcançar a uniformidade desejada do fármaco no produto final. (trans)- N1-((1R,28)-2-fenilciclopropil )ciclo-hexano-1,4-diamina, ácido ascór- bico e edetato dissódico foram dissolvidos na solução de maltodextrina e cuidadosamente pulverizados sobre o leito de pó móvel contendo ma- nitol e celulose microcristalina. A uniformidade do conteúdo foi alcan- çada.

[0045] Alternativamente, a fim de evitar que o ácido ascórbico cau- sasse precipitação de edetato dissódico devido à mudança de pH, o lí- quido de granulação foi dividido em duas fases; um contendo maltodex- trina e Na>EDTA e o outro maltodextrina e ácido ascórbico. As duas soluções foram alimentadas separadamente ao secador do leito fluidi- zado e unidas por meio de encaixe em Y após passar pela bomba pe- ristáltica pouco antes de entrar no bocal bi-fluido.

[0046] Os resultados de estabilidade dos lotes com a composição dos exemplos 1 e 2 fabricados com dois líquidos de granulação separa- dos e líquido de granulação única exibiram ensaio dentro das especifi- cações ao longo de um período de teste de 12 meses a 25ºC/60% de umidade relativa e ao longo de um período de teste de 6 meses a 40ºC/75% de umidade relativa.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula |, NH,

SA

H L, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente complexante e um antioxidante.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um sal de dicloridrato do composto de fórmula |, um agente complexante e um antioxidante.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agente complexante é o edetato dissódico e o antioxidante é ácido ascórbico.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida para administração oral.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida que compreende um nú- cleo e um sistema de revestimento de filme.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender o com- posto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável em um nú- cleo.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreender o sal de dicloridrato do composto de fórmula | em um núcleo.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de compreender o agente complexante e o antioxidante em um núcleo e compreendendo ainda pelo menos um dos seguintes compostos no núcleo: i) carga, ii) aglutinante e iii) lubrificante.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de compreender os seguintes compostos no núcleo: i) carga, preferivelmente 85% + 2% da carga, ii) aglutinante, preferivelmente 10% + 1% de aglutinante iii) agente complexante, preferivelmente 0,4% + 0,1% de agente complexante, iv) antioxidante, preferivelmente 2% + 0,5% de antioxidante e v) lubrificante, preferivelmente 2% + 0,5% de lubrificante.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 9, caracterizada pelo fato de que i) as cargas são manitol e celulose microcristalina, preferivel- mente 64% + 2% de manitol e 21% + 1% de celulose microcristalina, ii) o aglutinante é a maltodextrina, preferivelmente 10% + 1% de maltodextrina, iii) o agente complexante é o edetato dissódico, preferivel- mente 0,4% + 0,1 de edetato dissódico, iv) o antioxidante é o ácido ascórbico, preferivelmente 2% + 0,5% de ácido ascórbico, e v) o lubrificante é o polietilenoglicol 6000, preferivelmente 2% + 0,5% de polietilenoglicol 6000.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de compreender um sistema de revestimento de filme, preferivelmente um sistema de reves- timento de filme que compreende: i) um agente de revestimento, ii) um plastificante, iii) um agente antiaglomerante e iv) um corante.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de compreender um sistema de revestimento de filme que compreende: i) 2 + 0,5 mg/ agente de revestimento para comprimido, ii) 1 + 0,25 mg/plastificante para comprimido, iii) 0,75 + 0,25 mg/agente antiaglomerante para comprimido, e iv) 1,25 + 0,25 mg/corante para comprimido.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que: i) o agente de revestimento é álcool polivinílico, ii) o plastificante é polietilenoglicol 3350, iii) o agente antiaglomerante é talco e iv) o corante é dióxido de titânio.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o núcleo, como definido em qualquer uma das reivindicações 5 a 10, é revestido por filme com 5% de um sistema de revestimento de filme, como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 13, com base no peso do núcleo.

15. Processo para produzir a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de compreender:

a) misturar uma carga e opcionalmente uma ou mais porções de um aglutinante para formar uma mistura, b) granular a úmido a mistura da etapa a) com uma solução que compreende o composto de fórmula | ou seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente complexante, um antioxidante, uma ou mais por- ções de um aglutinante e um solvente, seguida pela secagem e opcio- nalmente peneiração do granulado resultante, c) misturar o granulado obtido na etapa b) com um lubrifi- cante para formar uma mistura, d) comprimir a mistura obtida na etapa c) para formar um comprimido e e) opcionalmente, revestir o comprimido com um sistema de revestimento de filme.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença associada a LSD1.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.

19. Método de tratamento de uma doença associada com LSD1, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um paciente necessitado do mesmo de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

20. Método de tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um paciente necessitado do mesmo de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

21. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a rei- vindicação 18, ou método, de acordo com a reivindicação 20, caracteri- zados pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão de células pe- quenas ou leucemia.

22. Comprimido de liberação imediata, caracterizado pelo fato de compreender uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

U7 Figura 1 [ memo — Controles de processamento ” SS Celulose Microcristalina | misturar)

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