JP2020125330A - 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 - Google Patents
縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020125330A JP2020125330A JP2020075659A JP2020075659A JP2020125330A JP 2020125330 A JP2020125330 A JP 2020125330A JP 2020075659 A JP2020075659 A JP 2020075659A JP 2020075659 A JP2020075659 A JP 2020075659A JP 2020125330 A JP2020125330 A JP 2020125330A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- salt
- saturated aliphatic
- pharmaceutical composition
- hydrocarbon group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@]1OC[C@]2(c(cc(cc3)NC(c4cnc(C(F)F)cn4)=S)c3F)N=C(N)SC[C@]12* Chemical compound C[C@]1OC[C@]2(c(cc(cc3)NC(c4cnc(C(F)F)cn4)=S)c3F)N=C(N)SC[C@]12* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
[1]
式(1)
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、
を含む医薬組成物。
[2]
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
C12−22の飽和脂肪族有機酸の金属塩、フマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ金属塩及びフマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも1種である、[1]記載の医薬組成物。
[3]
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも1種である、[1]記載の医薬組成物。
[4]
式(1)
一定期間保存後の溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない手段と、
を含む医薬組成物。
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、
を含む医薬組成物である。
薬学的に許容される塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩などの無機酸塩;酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びカンファースルホン酸塩などの有機酸塩;アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩などのアミノ酸塩;四級アミン塩;ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などの金属塩等が挙げられる。
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩として、一定期間の保存後においても溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさない安定性を有する観点から、好適な化合物を選択することができる。また、固形製剤における成形性に関連して、粉体の流動性を高めたり、粉体同士の付着を防いだりする観点から、好適な化合物を選択してもよい。
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩としては、例えば、塩化セチルピリジニウムなどのC12−22アルキル基を有する4級アンモニウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどのC12−22の飽和脂肪族有機酸の金属塩;フマル酸ステアリルナトリウムなどのフマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ金属塩;フマル酸ステアリルマグネシウムなどのフマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
これらは、単独で用いてもよく、又は2種以上を用いてもよい。
脂肪族鎖としては、直鎖であってもよく、分岐鎖を有していてもよい。有機酸としては、カルボン酸や硫酸等が挙げられる。
C12−22の飽和脂肪族有機酸の金属塩とは、C12−22の飽和脂肪族有機酸に金属が結合した塩であり、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;亜鉛塩;アルミニウム塩等が挙げられる。
C12−22の飽和脂肪族有機酸のアルカリ金属塩としては、例えば、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、ステアリン酸カリウム及びステアリン酸ナトリウム等が挙げられる。
C12−22の飽和脂肪族有機酸のアルカリ土類金属塩としては、例えば、ラウリル硫酸マグネシウム、ミリスチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム等が挙げられる。
C12−22の飽和脂肪族有機酸の亜鉛塩及びアルミニウム塩としては、例えば、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸アルミニウム等が挙げられる。
炭素数が12乃至22であるアルキルアルコールとしては、直鎖アルキルアルコールであってもよく、分岐鎖を有するアルキルアルコールであってもよく、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール及びステアリルアルコール等が挙げられる。
フマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ金属塩としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ラウリルカリウム及びフマル酸ミリスチルナトリウム等が挙げられる。
フマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ土類金属塩としては、例えば、フマル酸ステアリルマグネシウム、フマル酸ラウリルカルシウム及びフマル酸パルミチルマグネシウム等が挙げられる。
該化合物としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、デンプン(例えば、コメデンプン、コムギでんぷん、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプンなど)、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びカルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。該化合物として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース及びカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。
本発明において、一定期間保存後の溶出プロファイルに実質的な変化をもたらさないとは、保存前の初期の15分(または30分)の溶出率の値に対して、保存一定期間保存後の15分(または30分)の溶出率の値の変化率が、±20%以内であるこという。
溶出条件については、薬理化合物1の溶出が測定できるものであれば、特に限定はされないが、後述する実施例に記載のとおり、溶出試験は第16改正日本薬局方記載の溶出試験法に従い、パドル回転数50rpmにて、37±0.5℃に調整した900mLの0.1mol/L塩酸水溶液を用いて実施することが好ましい。
本発明においては、遮光開放条件下60℃相対湿度75%で、通常2週間、好ましくは1ヶ月保存後も、当該条件での保存前(初期)と同様に、薬理化合物1又はその薬学的に許容される塩を速やかに溶出する医薬組成物であることが好ましい。
本発明において、速やかに溶出するとは、溶出率が、平均値として、通常75%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは85%以上である。
遮光開放条件下60℃相対湿度75%で2週間保存後の15分の溶出率が、平均値として、通常75%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは85%以上である。遮光開放条件下60℃相対湿度75%で1ヶ月保存後の15分の溶出率が、平均値として、通常75%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは85%以上である。遮光開放条件下40℃相対湿度75%で3ヶ月保存後の15分の溶出率が、平均値として、通常75%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは85%以上である。遮光開放条件下40℃相対湿度75%で6ヶ月保存後の15分の溶出率が、平均値として、通常75%以上、好ましくは80%以上、より好ましくは85%以上である。
顆粒中には、薬理化合物1又はその薬学的に許容される塩以外に、必要により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、着色剤、嬌味・嬌臭剤、溶出補助剤、抗酸化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤及びコーティング剤等を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物が、顆粒を含む場合、
式(1)
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩と、
を含む医薬組成物であってよい。
また、成形性に優れることから、本発明の医薬組成物は、固形製剤であってよく、素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠及びチュアブル錠等の錠剤であってもよい。
2500mgの薬理化合物1、2285mgの乳糖(DFE Pharma)、330mgの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び165mgのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を乳鉢中で混合した。得られた混合物に適量のエタノール水溶液(30w/w%)を加えて、乳鉢中で湿式造粒した。得られた顆粒を恒温槽を用いて乾燥後、目開き1mmの篩を用いて整粒した。
整粒顆粒1056mg当り、33mgの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び11mgのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加えバイアル中で混合した。得られた混合物を単発打錠機を用いて9kNで圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
表1〜表4の処方となるように、実施例1と同様に実施して、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
表1〜表4においては1錠当りの各成分の組成量を示す。また、用いた各成分は以下のとおりである。
ラウリル硫酸ナトリウム(日光ケミカルズ)、ステアリン酸カルシウム(Merck)、ステアリン酸マグネシウム(Mallinckrodt)、ステアリン酸(Mallinckrodt)、ショ糖脂肪酸エステル(J−1811Fタイプ、三菱化学フーズ)、部分アルファー化デンプン(旭化成ケミカルズ)、トウモロコシデンプン(日本食品化工)、クロスポビドン(XL−10タイプ、ISP)、カルメロースカルシウム(五徳薬品)、クロスカルメロースナトリウム(FMC)、カルボキシメチルスターチナトリウム(JRS Pharma)、カルメロース(五徳薬品)
溶出試験は第16改正日本薬局方記載の溶出試験法に従い、パドル回転数50rpmにて、37±0.5℃に調整した900mLの0.1mol/L塩酸水溶液を用いて実施した。溶出率算出に使用する標準溶液は、0.1mol/L塩酸水溶液に薬理化合物1を溶解した溶液を使用した。標準溶液は、薬理化合物1の濃度が溶出率100%に相当する濃度付近になるように調製した。測定検体は、試験開始後の指定時間に溶出試験機のベッセルから採取し、孔径0.45μmのフィルターを用いてろ過した。
溶出率の評価は、以下に示す吸光度測定法、又は、高速液体クロマトグラフ法を用いて実施した。
(吸光度測定法)
吸光度測定は、光路長10mmのセルを用いて、測定波長300nm、参照波長650nmの条件で実施した。溶出率は、吸光度測定結果及び調製した標準溶液の濃度を基に算出した。
(高速液体クロマトグラフ法)
高速液体クロマトグラフによる測定は、下記の試験条件にて実施した。溶出率は薬理化合物1に対応するピークの面積と調製した標準溶液の濃度を基に算出した。
分析カラム:5μmのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填した内径4.6mm×長さ150mmのカラム(Mightysil RP18−GP、関東化学)
カラム温度:40℃
検体温度:25℃
注入量:50uL
流速:約1mL/分
移動相:水/メタノール/70%過塩素酸/過塩素酸ナトリウム一水和物の600/400/1/7(v/v/v/w)混合液
検出波長:270nm
実施例1〜実施例18及び比較例1〜比較例5で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で60℃相対湿度75%の条件下2週間及び1ヶ月間保存した。保存前後の検体について、0.1mol/L塩酸水溶液中での溶出プロファイルを2回測定した。溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて実施した。結果を、溶出率の平均値として表5〜表8に示す。
4.5gの薬理化合物1、394.0gの乳糖(DFE Pharma)、49.5gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した14.9gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク(プロピレングリコール含有、日本カラコン)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:7mg/錠)。
120.0gの薬理化合物1、2005.2gの乳糖(DFE Pharma)、264.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した79.2gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライレッド(プロピレングリコール非含有、日本カラコン)及びプロピレングリコール(旭電化工業)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:7mg/錠、オパドライレッド/プロピレングリコールの質量比=9/1)。
240.0gの薬理化合物1、1885.2gの乳糖(DFE Pharma)、264.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した79.2gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライレッド(プロピレングリコール非含有、日本カラコン)及びプロピレングリコール(旭電化工業)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:7mg/錠、オパドライレッド/プロピレングリコールの質量比=9/1)。
67.5gの薬理化合物1、331.0gの乳糖(DFE Pharma)、49.5gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した14.9gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク(プロピレングリコール含有、日本カラコン)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:7mg/錠)。
600.0gの薬理化合物1、1525.2gの乳糖(DFE Pharma)、264.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した79.2gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライレッド(プロピレングリコール非含有、日本カラコン)及びプロピレングリコール(旭電化工業)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:7mg/錠、オパドライレッド/プロピレングリコールの質量比=9/1)。
225.0gの薬理化合物1、173.5gの乳糖(DFE Pharma)、49.5gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した14.9gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク(プロピレングリコール含有、日本カラコン)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:7mg/錠)。
225.0gの薬理化合物1、173.5gの乳糖(DFE Pharma)、49.5gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)を攪拌造粒機で混合した。得られた混合物に、適量のエタノール水溶液(35w/w%)に溶解した14.9gのヒドロキシプロピルセルロース(SLタイプ、日本曹達)を加え、攪拌造粒機で造粒した。得られた顆粒を流動層を用いて乾燥後、孔径1mmのスクリーンを用いて整粒した。
整粒顆粒93.5g当り、5.0gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21タイプ、信越化学工業)、及び1.5gのフマル酸ステアリルナトリウム(JRS Pharma)を加え混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機を用いて圧縮することにより、直径8.0mm、質量220mgの錠剤を得た。
得られた錠剤に対し、ヒプロメロースを基材とするオパドライピンク(プロピレングリコール含有、日本カラコン)を用いて水溶性フィルムコーティングし、フィルム錠を得た(皮膜量:11mg/錠)。
実施例19〜実施例25で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で60℃相対湿度75%の条件下1ヶ月間保存した。保存前後の検体について、0.1mol/L塩酸水溶液中での溶出プロファイルを測定した。実施例19の溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した高速液体クロマトグラフ法を用いて実施した。実施例20〜実施例25の溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて実施した。実施例19、実施例24及び実施例25の検体の溶出プロファイルを3回、実施例20〜実施例23の検体の溶出プロファイルを6回測定した。結果を、溶出率の平均値として表10に示す。
表11の処方となるように、実施例1と同様に実施して、直径6.5mm、質量110mgの錠剤を得た。
表11においては1錠当りの各成分の組成量を示す。実施例1に記載されていない使用原料を下記に示す。
塩化セチルピリジニウム(和光純薬)、ステアリルアルコール(Kolliwax SAタイプ、BASF)、精製大豆レシチン(ベイシスLP−2013タイプ、日清オイリオ)、グリセリン脂肪酸エステル(P−100タイプ、理研ビタミン)、ソルビタン脂肪酸エステル(NIKKOL SS−10MV、日光ケミカルズ)
実施例26及び比較例6〜比較例9で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で60℃相対湿度75%の条件下2週間及び1ヶ月間保存した。保存前後の検体について、0.1mol/L塩酸水溶液中での溶出プロファイルを2回測定した。溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて実施した。結果を、溶出率の平均値として表12に示す。
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を配合することにより、薬理化合物1を含有する製剤の保存による溶出遅延を抑制できることを示している(図5及び図6)。
C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を配合することにより、薬理化合物1を含有する製剤の保存による溶出遅延を抑制できることを示している(図7〜図9)。
実施例19〜実施例25は、薬理化合物1の含有量が異なる検体であり、何れも、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。溶出試験結果2に基づいて、薬理化合物1の含有量が溶出プロファイルに及ぼす影響を以下に記載する。
遮光開放条件下60℃相対湿度75%での保存が、溶出試験開始15分後の溶出率に及ぼす影響を図10に示す。フマル酸ステアリルナトリウムを使用した場合は、1錠中の薬理化合物1の含有量を1mg〜100mgの範囲で変動させても、1ヶ月保存後の溶出率は85%以上だった。(図10)
上記検討結果は、C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物のアルカリ金属塩であるフマル酸ステアリルナトリウムの有用性は、薬理化合物1の含有量に依存しないことを示している。
表13及び表14の処方となるように、実施例1と同様に実施して、直径6.5mm、表13及び表14に示す質量の錠剤を得た。
表13及び表14においては、1錠当りの各成分の組成量を示す。実施例1及び実施例26に記載されていない使用原料を下記に示す。
硬化油(ラブリワックス103タイプ、フロイント産業)、マクロゴール(マクロゴール6000タイプ、三洋化成工業)
実施例1〜実施例4、実施例26及び比較例10〜比較例19の錠剤を各3錠調製した際の、錠剤表面の観察結果を表13及び表14に示す。
その結果、処方中にC12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を含まない比較例10〜比較例19はスティッキングにより、外観上許容できない錠剤表面の荒れが発生した。一方、処方中にC12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩を含む実施例1〜実施例4及び実施例26は、滑らかな表面の錠剤が得られ、外観上の問題は認められなかった。
実施例20及び実施例23で調製した検体をバイアルに入れ、遮光開放状態で40℃相対湿度75%の条件下6ヶ月間保存した。保存前後の検体について、0.1mol/L塩酸水溶液中での溶出プロファイルを測定した。実施例20及び実施例23の溶出率の評価は、溶出試験方法の項に記載した吸光度測定法を用いて6回実施した。結果を、溶出率の平均値として表15に示す。
実施例20及び実施例23は、薬理化合物1の含有量が異なる検体であり、何れも、フマル酸ステアリルナトリウムを含有する。フマル酸ステアリルナトリウムを使用した場合は、遮光開放条件下40℃相対湿度75%で6ヶ月間保存後の15分時点の平均溶出率は85%以上だった(表15)。
上記検討結果は、C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物のアルカリ金属塩であるフマル酸ステアリルナトリウムは、40℃保存時においても薬理化合物1を含有する製剤の溶出遅延を抑制できることを示している。
Claims (4)
- C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
C12−22の飽和脂肪族有機酸の金属塩、フマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ金属塩及びフマル酸モノC12−22アルキルモノアルカリ土類金属塩からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1記載の医薬組成物。 - C12−22の飽和脂肪族炭化水素基を有する化合物の塩が、
フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014209289 | 2014-10-10 | ||
JP2014209289 | 2014-10-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019137458A Division JP2019196395A (ja) | 2014-10-10 | 2019-07-26 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020125330A true JP2020125330A (ja) | 2020-08-20 |
Family
ID=55653242
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016553160A Active JP6590822B2 (ja) | 2014-10-10 | 2015-10-08 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
JP2019137458A Pending JP2019196395A (ja) | 2014-10-10 | 2019-07-26 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
JP2020075659A Pending JP2020125330A (ja) | 2014-10-10 | 2020-04-21 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016553160A Active JP6590822B2 (ja) | 2014-10-10 | 2015-10-08 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
JP2019137458A Pending JP2019196395A (ja) | 2014-10-10 | 2019-07-26 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10117876B2 (ja) |
EP (1) | EP3205343B1 (ja) |
JP (3) | JP6590822B2 (ja) |
KR (1) | KR102524217B1 (ja) |
CN (1) | CN107106568B (ja) |
AU (1) | AU2015329027B2 (ja) |
BR (1) | BR112017007293B1 (ja) |
CA (1) | CA2963761C (ja) |
ES (1) | ES2909797T3 (ja) |
IL (1) | IL251559B (ja) |
MX (1) | MX370338B (ja) |
RU (1) | RU2710227C2 (ja) |
SG (1) | SG11201702632QA (ja) |
WO (1) | WO2016056638A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10117876B2 (en) * | 2014-10-10 | 2018-11-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition of fused aminodihydrothiazine derivative |
BR112019008359A2 (pt) * | 2016-10-27 | 2019-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | método para tratamento da doença de alzheimer, e, composição farmacêutica. |
JP6326114B2 (ja) * | 2016-11-01 | 2018-05-16 | エルメッド エーザイ株式会社 | レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999052491A1 (fr) * | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Comprimes et procede de fabrication correspondant |
WO2006038661A1 (ja) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法 |
JP2007223972A (ja) * | 2006-02-24 | 2007-09-06 | Shionogi & Co Ltd | ビタミンb12類含有組成物 |
WO2009091016A1 (ja) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 |
JP2014037356A (ja) * | 2012-08-13 | 2014-02-27 | Takada Seiyaku Kk | カンデサルタンシレキセチル経口製剤 |
JP2019196395A (ja) * | 2014-10-10 | 2019-11-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009101940A1 (ja) * | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 溶出性の改善された錠剤 |
BR112013016241A2 (pt) * | 2011-01-21 | 2016-07-12 | Eisai R&D Man Co Ltd | composto, e, método para fabricar um composto |
US20140271911A1 (en) * | 2014-03-26 | 2014-09-18 | James Wallace | Lithium and a beta-secretase inhibitor for the treatment of alzheimer's disease |
-
2015
- 2015-10-08 US US15/516,567 patent/US10117876B2/en active Active
- 2015-10-08 SG SG11201702632QA patent/SG11201702632QA/en unknown
- 2015-10-08 WO PCT/JP2015/078688 patent/WO2016056638A1/ja active Application Filing
- 2015-10-08 CN CN201580055101.1A patent/CN107106568B/zh active Active
- 2015-10-08 JP JP2016553160A patent/JP6590822B2/ja active Active
- 2015-10-08 KR KR1020177009221A patent/KR102524217B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-08 RU RU2017111801A patent/RU2710227C2/ru active
- 2015-10-08 ES ES15848771T patent/ES2909797T3/es active Active
- 2015-10-08 EP EP15848771.0A patent/EP3205343B1/en active Active
- 2015-10-08 CA CA2963761A patent/CA2963761C/en active Active
- 2015-10-08 AU AU2015329027A patent/AU2015329027B2/en active Active
- 2015-10-08 BR BR112017007293-9A patent/BR112017007293B1/pt active IP Right Grant
- 2015-10-08 MX MX2017004418A patent/MX370338B/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-04-04 IL IL251559A patent/IL251559B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-26 JP JP2019137458A patent/JP2019196395A/ja active Pending
-
2020
- 2020-04-21 JP JP2020075659A patent/JP2020125330A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999052491A1 (fr) * | 1998-04-08 | 1999-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Comprimes et procede de fabrication correspondant |
WO2006038661A1 (ja) * | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物及びその製造方法、並びに医薬組成物におけるジヒドロピリジン系化合物の安定化方法 |
JP2007223972A (ja) * | 2006-02-24 | 2007-09-06 | Shionogi & Co Ltd | ビタミンb12類含有組成物 |
WO2009091016A1 (ja) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 |
JP2014037356A (ja) * | 2012-08-13 | 2014-02-27 | Takada Seiyaku Kk | カンデサルタンシレキセチル経口製剤 |
JP2019196395A (ja) * | 2014-10-10 | 2019-11-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
岡田弘晃ら, 製剤の達人による製材技術の伝承 上巻 経口投与製剤の製剤設計と設計法, JPN6018034083, 2013, pages 151, ISSN: 0004577524 * |
日本医薬品添加剤協会, 改訂 医薬品添加物ハンドブック, JPN6018034081, 2007, pages 156 - 465, ISSN: 0004577523 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3205343A1 (en) | 2017-08-16 |
RU2017111801A (ru) | 2018-11-13 |
CN107106568A (zh) | 2017-08-29 |
ES2909797T3 (es) | 2022-05-10 |
BR112017007293B1 (pt) | 2022-12-13 |
US20180263998A1 (en) | 2018-09-20 |
EP3205343A4 (en) | 2018-06-06 |
IL251559B (en) | 2021-02-28 |
RU2710227C2 (ru) | 2019-12-25 |
IL251559A0 (en) | 2017-05-29 |
MX370338B (es) | 2019-12-10 |
KR102524217B1 (ko) | 2023-04-21 |
KR20170066397A (ko) | 2017-06-14 |
JP2019196395A (ja) | 2019-11-14 |
CA2963761C (en) | 2023-10-17 |
AU2015329027B2 (en) | 2020-04-30 |
CA2963761A1 (en) | 2016-04-14 |
AU2015329027A1 (en) | 2017-04-27 |
BR112017007293A2 (pt) | 2017-12-26 |
US10117876B2 (en) | 2018-11-06 |
WO2016056638A1 (ja) | 2016-04-14 |
MX2017004418A (es) | 2017-06-26 |
RU2017111801A3 (ja) | 2019-02-12 |
SG11201702632QA (en) | 2017-05-30 |
EP3205343B1 (en) | 2022-01-26 |
JPWO2016056638A1 (ja) | 2017-07-20 |
JP6590822B2 (ja) | 2019-10-16 |
CN107106568B (zh) | 2023-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020125330A (ja) | 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物 | |
JP6530845B2 (ja) | イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化方法 | |
BR112012003592B1 (pt) | composição farmacêutica contendo derivado de quinolina | |
CA2756877A1 (en) | Orally disintegrating coated tablet | |
KR20160128391A (ko) | 신경학적 장애를 치료하는 방법 | |
BR112020018697A2 (pt) | Composição farmacêutica incluindo alquilsulfato de sódio | |
JP2022088683A (ja) | 医薬組成物 | |
JP7359764B2 (ja) | ジアミン誘導体を含む顆粒剤 | |
JP2011162531A (ja) | フェキソフェナジン含有フイルムコーテイング経口製剤 | |
JPWO2005099698A1 (ja) | 安定化された4−アミノ−5−クロロ−N−[(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−2−[1−メチルブタ−2−インイルオキシ]ベンズアミド含有組成物 | |
JP2016155777A (ja) | モンテルカスト又はその塩を含む組成物 | |
JP7153197B2 (ja) | ナルフラフィンを含有する錠剤化された医薬組成物 | |
WO2013157584A1 (ja) | カプセル剤 | |
JP5791817B2 (ja) | 溶出性及び/又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 | |
JP2020117475A (ja) | ラメルテオン含有フィルムコーティング錠剤 | |
JP2009209137A (ja) | 服用性が改善された錠剤 | |
JP4393119B2 (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有製剤 | |
ES2533613T3 (es) | Método de producción de comprimidos farmacéuticos | |
JPWO2014188729A1 (ja) | 経口用組成物 | |
KR20220119025A (ko) | 매끄러운 표면을 갖는 필름 코팅정 | |
JP2017014119A (ja) | 経口医薬組成物 | |
JP2014234385A (ja) | クロピドグレル含有錠剤およびその製造方法 | |
JP2013216644A (ja) | イマチニブメシル酸塩経口投与製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210510 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210824 |