KR102524217B1 - 축합 아미노디하이드로티아진 유도체의 의약 조성물 - Google Patents

축합 아미노디하이드로티아진 유도체의 의약 조성물 Download PDF

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šœ타로 아라세
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Abstract

본 발명은 화학식 (1)
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00024

로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

축합 아미노디하이드로티아진 유도체의 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 축합 아미노디하이드로티아진 유도체의 의약 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 화학식 (1)
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00001
로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태의 축합 아미노디하이드로티아진 유도체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
BACE1(베타-사이트 아밀로이드 전구체 단백질 분해 효소 1) 억제제, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드는 화학식 (1)로 표시되는 구조를 갖는 화합물이다(간단히 "약리 화합물"로 지칭됨).
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00002
약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치매 및 MCI(경도 인지 장애)의 치료제로 사용될 것으로 예상된다(특허 문헌 1).
특허 문헌 1: 미국 특허 제8158620호(명세서)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 일정 기간 동안 보존 후에도 용출 프로파일의 실질적인 변화를 일으키지 않는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해 광범위한 연구를 수행한 결과, 본 발명의 발명자들은 상기 과제가 화학식 (1)로 표시되는 화합물, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 일정 기간 동안 보존 후에도 용출 프로파일의 실질적인 변화를 일으키지 않는 첨가제를 포함하는 의약 조성물에 의해 해결된다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기에 나타낸 바와 같다.
[1] 화학식 (1)
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00003
로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함하는 의약 조성물.
[2] [1]에 기재된 의약 조성물로서, C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염은 C12-22 포화 지방족 유기산의 금속염, 모노 C12-22 알킬 푸마레이트의 모노 알칼리 금속염, 및 모노 C12-22 알킬 푸마레이트의 모노 알칼리 토금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약 조성물.
[3] [1]에 기재된 의약 조성물로서, C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염은 스테아릴 푸마르산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 칼슘 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약 조성물.
[4] 화학식 (1)
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00004
로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 일정 기간 동안 보존 후에도 용출 프로파일의 실질적인 변화를 일으키지 않는 수단을 포함하는 의약 조성물.
본 발명에 따르면, 화학식 (1)로 표시되는 화합물, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 일정 시간 동안 보존 후에도 용출 프로파일의 실질적인 변화를 일으키지 않는 의약 조성물이 제공될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 초기 용출 프로파일 및 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 1개월 동안 보존 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 2는 실시예 4의 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 초기 용출 프로파일 및 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 1개월 동안 보존 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 3은 비교예 1의 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 초기 용출 프로파일 및 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 1개월 동안 보존 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 비교예 2의 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 초기 용출 프로파일 및 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 1개월 동안 보존 후의 용출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다. 각각의 샘플은 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스를 더 함유한다.
도 6은 도 5와 동일한 방식으로 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다. 각각의 샘플은 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스를 더 함유한다.
도 7은 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다. 각각의 샘플은 카르멜로스 칼슘을 더 함유한다.
도 8은 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다. 각각의 샘플은 나트륨 카르복시메틸 전분을 더 함유한다.
도 9는 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다. 각각의 샘플은 카르멜로스를 더 함유한다.
도 10은 약리 화합물 1의 함량이 다른 시료들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다.
도 11은 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염이 스테아릴 푸마르산 나트륨인 경우 기타 첨가제들이 상이한 시료들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다.
도 12는 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염이 스테아르산 마그네슘인 경우 기타 첨가제들이 상이한 시료들 중에서, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존에 따른 15분 내 용출률의 변화를 나타낸다.
이하, 본 발명을 더 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 다음의 구현예들로 한정되지 않으며, 발명의 요지 범위 내에서 다양하게 변형하면서 수행될 수 있다.
본 발명은 화학식 (1)
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00005
로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드는 WO 2012/100179의 화합물 43으로서 설명된다.
화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드는 자유 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 바람직하게는 자유 형태이다.
약학적으로 허용되는 염의 예는 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염과 같은 무기산 염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 또는 캄퍼술폰산염과 같은 유기산 염, 아스파르트산염 또는 글루탐산염과 같은 아미노산 염, 4급 아민염, 및 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 금속 염을 포함한다.
약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 특허 문헌 1에 기재된 방법, 그 변형, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물에 함유된 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염은, 분자 내에 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소기 및 C12-22 포화 지방족 탄화수소기 이외의 부분에 양전하 또는 음전하를 갖는 관능기를 가진 화합물, 및 이에 이온 결합된 반대 이온으로 이루어진 염을 의미한다.
C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염으로서, 일정 기간 동안 보존 후에도 용출 프로파일의 실질적인 변화를 일으키지 않는 안정성을 갖는 관점에서, 바람직한 화합물을 선택할 수 있다. 또한, 고형 제제에서의 성형성에 대해 분말의 유동성 향상 및 분말의 부착 방지 관점에서 바람직한 화합물을 선택할 수도 있다.
C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염의 예는 염화 세틸피리디늄과 같은 C12-22 알킬기를 갖는 4급 암모늄염, 라우릴 황산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 C12-22 포화 지방족 유기산의 금속염, 스테아릴 푸마르산 나트륨과 같은 푸마르산의 모노-C12-22 알킬 모노알칼리 금속염, 및 스테아릴 푸마르산 마그네슘과 같은 푸마르산의 모노-C12-22 알킬 모노알칼리 토금속염을 포함한다.
상기 염은 단독으로 사용되거나 2종 이상의 염이 사용될 수 있다.
C12-22 포화 지방족 유기산은 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방족 사슬을 갖지만 불포화 결합을 갖지 않는 유기산을 의미한다.
지방족 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 유기산의 예는 카르복실산 및 황산을 포함한다.
C12-22 포화 지방족 유기산의 금속염은 C12-22 포화 지방족 유기산에 금속이 결합된 염을 의미하며, 그 예는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 아연염, 및 알루미늄염을 포함한다.
C12-22 포화 지방족 유기산의 알칼리 금속염의 예는 라우릴 황산 칼륨, 라우릴 황산 나트륨, 미리스트산 나트륨, 팔미트산 칼륨, 스테아르산 칼륨 및 스테아르산 나트륨을 포함한다.
C12-22 포화 지방족 유기산의 알칼리 토금속염의 예는 라우릴 황산 마그네슘, 미리스트산 마그네슘, 팔미트산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 칼슘을 포함한다.
C12-22 포화 지방족 유기산의 아연염 및 알루미늄염의 예는 스테아르산 아연 및 스테아르산 알루미늄을 포함한다.
모노 C12-22 알킬 푸마레이트의 모노 알칼리 금속염은, 푸마르산의 2개 중 하나의 카르복실산이 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알코올에 에스테르 결합되고 다른 카르복실산은 알칼리 금속에 결합된 푸마르산 모노알킬 에스테르 구조를 갖는 염을 의미한다.
12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알코올은 선형 알킬 알코올 또는 분지형 알킬 알코올일 수 있으며, 그 예는 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올 및 스테아릴 알코올을 포함한다.
모노 C12-22 알킬 푸마레이트의 모노 알칼리 금속염의 예는 스테아릴 푸마르산 나트륨, 라우릴 푸마르산 칼륨 및 미리스틸 푸마르산 나트륨을 포함한다.
모노 C12-22 알킬 푸마레이트의 모노 알칼리 토금속염은, 푸마르산의 2개 중 하나의 카르복실산이 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 알코올에 에스테르 결합되고 다른 카르복실산은 알칼리 토금속에 결합된 푸마르산 모노알킬 에스테르 구조를 갖는 염을 의미한다.
모노 C12-22 알킬 푸마레이트의 모노 알칼리 토금속염의 예는 스테아릴 푸마르산 마그네슘, 라우릴 푸마르산 칼슘 및 팔미틸 푸마르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명에 따른 의약 조성물에 함유된 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염은 바람직하게 스테아릴 푸마르산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘이고, 더 바람직하게는 스테아릴 푸마르산 나트륨이다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 총 질량에 대한 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물 염의 배합비는 통상 0.1 질량% 내지 10 질량%, 바람직하게는 0.2 질량% 내지 5 질량%, 더 바람직하게는 0.3 질량% 내지 3 질량%이다.
본 발명에서, "알칼리 토금속"은 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨을 포함하고, 바람직하게는 마그네슘 또는 칼슘이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 바람직하게 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 빠른 용출 관점에서 이하 나타낸 화합물 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다.
이러한 화합물의 예는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 부분 젤라틴화 전분, 전분(예컨대, 쌀 전분, 밀 전분, 감자 전분 또는 옥수수 전분), 크로스포비돈, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 카르복시메틸 전분을 포함한다. 이러한 화합물의 바람직한 예는 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 크로스포비돈, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 및 나트륨 카르복시메틸 전분을 포함한다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 또한, 앞서 예시된 화합물 이외에 결정 셀룰로스, 한천, 젤라틴, 탄산 칼슘, 중탄산 나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린 또는 펙틴을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 일정 기간 동안 보존 후에도 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용출 프로파일에 실질적 변화를 일으키지 않는 안정성을 갖는다.
본 발명에서, "일정 기간 동안 보존 후에도 용출 프로파일에 실질적 변화를 일으키지 않는"은 보존 전 15분(또는 30분) 내의 초기 용출률에 대한 일정 기간 동안 보존 후 15분(또는 30분) 내의 용출률의 변화가 ±20% 내에 있을 수 있다는 것을 의미한다.
약리 화합물 1의 용출이 측정될 수 있다면 용출 조건에 특별한 제한이 있는 것은 아니지만, 이후 실시예에서 설명되는 바와 같이, 용출 시험은 바람직하게 Japanese Pharmacopoeia 16판에 기재된 용출 시험 방법에 따라, 50 rpm의 패들 회전 속도에서, 37℃±0.5℃의 온도로 조절된 0.1 mol/L 염산 수용액 900 mL를 사용하여 수행된다.
본 발명에서, 보존 전과 동일한 방식으로 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하에서 통상 2주 동안, 바람직하게는 1개월 동안 60℃ 및 75% 상대 습도에서 보존 후에도 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 빠르게 용출하는 의약 조성물이 바람직하다.
본 발명에서, "빠르게 용출하는"은 평균 용출률이 통상 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상인 것을 의미한다.
대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 동안 보존 후 15분 용출률 평균은 통상 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상이다. 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보존 후 15분 용출률 평균은 통상 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상이다. 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 보존 후 15분 용출률 평균은 통상 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상이다. 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 보존 후 15분 용출률 평균은 통상 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상이다.
본 발명에서, 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 투여량은 통상 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 더 바람직하게는 2 mg 내지 150 mg이다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 총 질량에 대한 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 배합비는 통상 0.1 질량% 내지 80 질량%, 바람직하게는 0.5 질량% 내지 60 질량%, 더 바람직하게는 0.9 질량% 내지 50 질량%이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염 이외에 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교취제, 용출 보조제, 항산화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제 또는 코팅제를 함유할 수도 있다.
부형제의 예는 유당, 자당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 결정 셀룰로스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘 및 인산 수소 칼슘을 포함한다.
결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 아라비아 고무, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 및 폴리비닐 알코올을 포함한다.
착색제의 예는 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카민, 카라멜, β-카로틴, 산화 티타늄, 탈크, 인산 리보플라빈 나트륨 및 황색 알루미늄 레이크를 포함한다.
교취제의 예는 코코아 가루, 박하유 및 계피 가루를 포함한다.
용출 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, 폴리소르베이트 80 및 니코틴산 아미드를 포함한다.
항산화제의 예는 아스코르브산, α-토코페롤, 에톡시퀸, 디부틸하이드록시톨루엔 및 부틸하이드록시아니솔을 포함한다.
유화제, 흡수 촉진제 및 게면활성제의 예는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산 글리세린, 자당 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르를 포함한다.
코팅제의 예는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E 및 폴리비닐 알코올을 포함한다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 나정, 코팅정, 구강 내 붕해정, 츄어블정, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 과립, 세립 또는 산제 형태일 수 있다. 이러한 각종 제형의 의약 조성물은 종래 기술에 공지된 방법으로 조제할 수 있다.
본 발명에서, 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한 과립은 성형성의 관점에서 조제 후 제제화하는 것이 바람직하다. 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한 과립 형태의 의약 조성물에 대한 특별한 제한은 없으며, 공지 방법으로 조제할 수 있다.
과립은 약리 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외에 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교취제, 용출 보조제, 항산화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제 또는 코팅제를 함유할 수도 있다.
과립을 함유하는 경우에, 본 발명의 의약 조성물은, 화학식 (1)
[화학식 1]
Figure 112017033189590-pct00006
로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유한 과립, 및 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 함유한 의약 조성물이다.
또한, 우수한 성형성으로 인해, 본 발명의 의약 조성물은 고형 제제이고, 더 구체적으로는, 나정, 코팅정, 구강 내 붕해정 또는 츄어블정과 같은 정제이다.
실시예
이하 실시예를 사용하여 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 이 실시예들은 예시적인 것일 뿐이며 본 발명이 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2500 mg의 약리 화합물 1, 2285 mg의 유당(DFE Pharma), 330 mg의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 및 165 mg의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 유발에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 적절한 양의 에탄올 수용액(30 w/w%)을 첨가한 후 유발에서 습식 과립 처리를 하였다. 얻어진 과립을 항온조를 사용하여 건조시킨 후, 개구 1 mm의 체를 사용하여 과립을 정립(sizing)하였다.
정립된 과립 1056 mg 당 33 mg의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 11 mg의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 바이알에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 단발 타정기를 이용하여 9 kN으로 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
[실시예 2 내지 18 및 비교예 1 내지 5]
표 1 내지 4에 나타낸 처방을 갖도록, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
표 1 내지 4는 정제 당 각 성분의 조성량을 나타낸다. 또한, 사용된 각 성분은 아래에 나타낸 것과 같다.
라우릴 황산 나트륨(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 스테아르산 칼슘(Merck KGaA), 스테아르산 마그네슘(Mallinckrodt plc), 스테아르산(Mallinckrodt plc), 자당 지방산 에스테르(J-1811F, Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation), 부분 젤라틴화 전분(Asahi Kasei Chemicals Corp.), 옥수수 전분(Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), 크로스포비돈(XL-10, ISP), 카르멜로스 칼슘(Gotoku Chemical Company Ltd.), 크로스카르멜로스 나트륨(FMC), 나트륨 카르복시메틸 전분(JRS Pharma), 카르멜로스(Gotoku Chemical Company Ltd.).
Figure 112017033189590-pct00007
Figure 112017033189590-pct00008
Figure 112017033189590-pct00009
Figure 112017033189590-pct00010
[용출 시험 방법]
용출 시험은 Japanese Pharmacopoeia 16판에 기재된 용출 시험 방법에 따라, 50 rpm의 패들 회전 속도에서, 37℃±0.5℃의 온도로 조절된 0.1 mol/L 염산 수용액 900 mL를 사용하여 수행하였다. 용출률 계산에 사용한 표준 용액은 0.1 mol/L 염산 수용액에 약리 화합물 1을 용해시켜 얻은 용액을 사용하였다. 약리 화합물 1의 농도가 용출률 100%에 상당하는 농도 부근이 되도록 표준 용액을 조제하였다. 시험 개시 후 지정된 시간에 용출 시험기의 용기에서 측정 시료를 채취하고 나서 공경 0.45 ㎛의 필터를 사용하여 여과하였다.
아래 나타낸 흡광도 측정법 또는 고성능 액체 크로마토그래피법을 이용하여 용출률을 평가하였다.
(흡광도 측정법)
300 nm의 측정 파장과 650 nm의 기준 파장 조건에서 광 경로 길이 10 mm의 셀을 사용하여 흡광도를 측정하였다. 흡광도 측정 결과 및 조제된 표준 용액의 농도를 기초로 용출률을 산출하였다.
(고성능 액체 크로마토그래피법)
고성능 액체 크로마토그래피에 의한 측정은 아래 나타낸 시험 조건에서 수행하였다. 용출률은 약리 화합물 1에 대응하는 피크의 면적과 조제된 표준 용액의 농도를 기초로 산출하였다.
분석 컬럼: 5 ㎛ 옥타데실실릴화 실리카 겔로 충진된 내경 4.6 mm, 길이 150 mm의 컬럼(Mightysil RP18-GP, Kanto Chemical Co., Inc.)
컬럼 온도: 40℃
시료 온도: 25℃
주입량: 50 μL
유량: 약 1 mL/분
이동상: 물, 메탄올, 70% 과염소산 및 과염소산나트륨 일수화물의 600/400/1/7(v/v/v/w) 비율 혼합물
검출 파장: 270 nm
[용출 시험 결과 1]
실시예 1 내지 18 및 비교예 1 내지 5에서 조제된 시료를 바이알에 넣어, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 1개월 동안 보존하였다. 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 보존 전후 시료의 용출 프로파일을 2회 측정하였다. 용출 시험 방법에 관한 항에 기재된 흡광도 측정법을 이용하여 용출률을 평가하였다. 결과를 용출률의 평균치로서 표 5 내지 8에 나타낸다.
Figure 112017033189590-pct00011
Figure 112017033189590-pct00012
Figure 112017033189590-pct00013
Figure 112017033189590-pct00014
[실시예 19]
4.5 g의 약리 화합물 1, 394.0 g의 유당(DFE Pharma) 및 49.5 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 14.9 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이(Opadry) 핑크(프로필렌 글리콜 함유, Colorcon Japan LLC)를 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 7 mg/정제).
[실시예 20]
120.0 g의 약리 화합물 1, 2005.2 g의 유당(DFE Pharma) 및 264.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 79.2 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이 레드(프로필렌 글리콜 미함유, Colorcon Japan LLC)와 프로필렌 글리콜(Adeka Corporation)을 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 7 mg/정제, 오파드라이 레드 대 프로필렌 글리콜의 질량비 = 9:1).
[실시예 21]
240.0 g의 약리 화합물 1, 1885.2 g의 유당(DFE Pharma) 및 264.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 79.2 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이 레드(프로필렌 글리콜 미함유, Colorcon Japan LLC)와 프로필렌 글리콜을 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 7 mg/정제, 오파드라이 레드 대 프로필렌 글리콜의 질량비 = 9:1).
[실시예 22]
67.5 g의 약리 화합물 1, 331.0 g의 유당(DFE Pharma) 및 49.5 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 14.9 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이 핑크(프로필렌 글리콜 함유, Colorcon Japan LLC)를 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 7 mg/정제).
[실시예 23]
600.0 g의 약리 화합물 1, 1525.2 g의 유당(DFE Pharma) 및 264.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 79.2 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이 레드(프로필렌 글리콜 미함유, Colorcon Japan LLC)와 프로필렌 글리콜(Adeka Corporation)을 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 7 mg/정제, 오파드라이 레드 대 프로필렌 글리콜의 질량비 = 9:1).
[실시예 24]
225.0 g의 약리 화합물 1, 173.5 g의 유당(DFE Pharma) 및 49.5 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 14.9 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이 핑크(프로필렌 글리콜 함유, Colorcon Japan LLC)를 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 7 mg/정제).
[실시예 25]
225.0 g의 약리 화합물 1, 173.5 g의 유당(DFE Pharma) 및 49.5 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 교반 과립기로 혼합하였다. 얻어진 혼합물에, 적절한 양의 에탄올 수용액(35 w/w%)에 용해된 14.9 g의 하이드록시프로필 셀룰로스(SL, Nippon Soda Co., Ltd.)를 첨가한 후 교반 과립기로 과립화하였다. 얻어진 과립을 유동층을 이용하여 건조시킨 후, 공경 1 mm의 스크린을 사용하여 과립을 정립하였다.
정립된 과립 93.5 g 당 5.0 g의 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)와 1.5 g의 스테아릴 푸마르산 나트륨(JRS Pharma)을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 회전식 타정기를 이용하여 압축하여 직경 8.0 mm, 질량 220 mg의 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 하이프로멜로스 기재의 오파드라이 핑크(프로필렌 글리콜 함유, Colorcon Japan LLC)를 사용하여 수용성 필름으로 코팅하여 필름 코팅 정제를 얻었다(코팅량: 11 mg/정제).
Figure 112017033189590-pct00015
[용출 시험 결과 2]
실시예 19 내지 25에서 조제된 시료를 바이알에 넣어, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보존하였다. 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 보존 전후 시료의 용출 프로파일을 측정하였다. 실시예 19에서의 용출률은 용출 시험 방법에 관한 항에 기재된 고성능 액체 크로마토그래피법을 이용하여 평가하였다. 실시예 20 내지 25에서의 용출률은 용출 시험 방법에 관한 항에 기재된 흡광도 측정법을 이용하여 평가하였다. 실시예 19, 24 및 25에서의 용출 프로파일은 3회 측정한 반면, 실시예 20 내지 23에서의 용출 프로파일은 6회 측정하였다. 결과를 용출률의 평균치로서 표 10에 나타낸다.
Figure 112017033189590-pct00016
[실시예 26 및 비교예 6 내지 9]
표 11에 나타낸 처방을 갖도록, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 직경 6.5 mm, 질량 110 mg의 정제를 얻었다.
표 11은 정제 당 각 성분의 조성량을 나타낸다. 실시예 1에 기재되지 않은 사용된 원료를 아래에 나타낸다.
염화 세틸피리디늄(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 스테아릴 알코올(Kolliwax SA, BASF SE), 정제 대두 레시틴(Basis LP-2013, The Nisshin OilliO Group, Ltd.), 글리세린 지방산 에스테르(P-100, Riken Vitamin Co., Ltd.), 소르비탄 지방산 에스테르(Nikkol SS-10MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.).
Figure 112017033189590-pct00017
[용출 시험 결과 3]
실시예 26 및 비교예 6 내지 9에서 조제된 시료를 바이알에 넣어, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서 2주 및 1개월 동안 보존하였다. 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 보존 전후 시료의 용출 프로파일을 2회 측정하였다. 용출 시험 방법에 관한 항에 기재된 흡광도 측정법을 이용하여 용출률을 평가하였다. 결과를 용출률의 평균치로서 표 12에 나타낸다.
Figure 112017033189590-pct00018
스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘 형태의 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함한 실시예 1 및 4에서 보존에 따른 용출 프로파일의 변화는 관찰되지 않았다(도 1 및 도 2). 한편, C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염이 아닌 스테아르산 또는 자당 지방산 에스테르를 포함한 비교예 1 및 2에서는 보존에 따른 용출 프로파일의 현저한 지연이 관찰되었다(도 3 및 도 4).
C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함한 실시예 1 내지 4 및 실시예 26의 15분 용출률은 2주 및 1개월의 보존 기간에 걸쳐 75% 이상이었다. 한편, C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염이 아닌 스테아르산 또는 지방산 에스테르의 방식으로 화합물을 포함한 비교예 1과 2 및 비교예 6 내지 9의 경우 2주 보존 후 15분 용출률은 75% 미만으로 감소하였다.
C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함함으로써, 약리 화합물 1을 함유한 제제의 보존에 따른 용출 지연을 억제할 수 있는 것으로 나타났다(도 5 및 도 6).
C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함한 실시예 8, 15, 10, 17, 11 및 18의 15분 용출률은 2주 및 1개월의 보존 기간에 걸쳐 75% 이상이었다. 한편, C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염이 아닌 화합물을 포함한 비교예 3 내지 5의 경우 1개월 보존 후 15분 용출률은 약 70%로 감소하였다.
C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함함으로써, 약리 화합물 1을 함유한 제제의 보존에 따른 용출 지연을 억제할 수 있는 것으로 나타났다(도 7 내지 도 9).
[약리 화합물 1의 함량의 영향]
실시예 19 내지 25는 약리 화합물 1의 함량이 상이한 시료들이고, 이들 실시예 각각은 스테아릴 푸마르산 나트륨을 함유한다. 이하, 용출 시험 결과 2에 기초하여 약리 화합물 1의 함량이 용출 프로파일에 미치는 영향을 설명한다.
대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 60℃ 및 75% 상대 습도에서의 보존이 용출 시험의 개시 15분 후의 용출률에 미치는 영향을 도 10에 나타내었다. 스테아릴 푸마르산 나트륨을 사용한 경우, 하나의 정제 중 약리 화합물 1의 함량을 1 mg 내지 100 mg의 범위에서 변화시켜도, 1개월 동안 보존 후 용출률은 85% 이상이었다(도 10).
이 연구 결과는 스테아릴 푸마르산 나트륨 형태의 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 알칼리 금속염의 유용성이 약리 화합물 1의 함량에 의존하지 않는다는 것을 나타낸다.
[비교예 10 내지 19]
표 13 및 14에 나타낸 처방을 갖도록, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 직경 6.5 mm, 표 13과 14에 나타낸 질량의 정제를 얻었다.
표 13 및 14는 정제 당 각 성분의 조성량을 나타낸다. 실시예 1 또는 실시예 26에 기재되지 않은 사용된 원료를 아래에 나타낸다.
경화유(Lubriwax 103, Freund Corporation), 마크로골(Macrogol 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd.).
Figure 112017033189590-pct00019
Figure 112017033189590-pct00020
[정제 표면 관찰 결과]
실시예 1 내지 4, 실시예 26 및 비교예 10 내지 19의 정제를 각각 3개 조제한 경우 정제 표면을 관찰한 결과를 표 13 및 14에 나타내었다.
그 결과, 처방 중에 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 함유하지 않은 비교예 10 내지 19의 정제 표면은 외관상 허용될 수 없는 고착으로 인한 표면 거칠기를 보였다. 한편, 처방 중에 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 함유한 실시예 1 내지 4 및 실시예 26에서는 표면이 매끄러운 정제를 얻었고 외관상 문제가 관찰되지 않았다.
[용출 시험 결과 4]
실시예 20 및 23에서 조제된 시료를 바이알에 넣어, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 보존하였다. 0.1 mol/L 염산 수용액에서, 보존 전후 시료의 용출 프로파일을 측정하였다. 실시예 20 및 23에서의 용출률은 용출 시험 방법에 관한 항에 기재된 흡광도 측정법을 이용하여 6회 평가하였다. 결과를 용출률의 평균치로서 표 15에 나타낸다.
Figure 112017033189590-pct00021
[40℃ 보존이 용출 거동에 미치는 영향]
실시예 20 및 23은 약리 화합물 1의 함량이 상이한 시료들이고, 이들 실시예 각각은 스테아릴 푸마르산 나트륨을 함유한다. 스테아릴 푸마르산 나트륨을 사용한 경우, 대기에 개방되어 있고 차광된 조건 하의 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 동안 보존 후 15분 시점의 평균 용출률은 85% 이상이었다(표 15).
이 연구 결과는 스테아릴 푸마르산 나트륨 형태의 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 알칼리 금속염이 40℃에 보존된 경우에도 약리 화합물 1을 함유한 제제의 용출 지연을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명은 일정 기간 동안 보존 후에도 용출 프로파일의 실질적 변화를 일으키지 않는 안정한 의약 조성물을 제공할 수 있는 결과로써 의약품 분야에서의 산업상 이용 가능성을 보여준다.

Claims (4)

  1. 화학식 (1)
    [화학식 1]
    Figure 112023032313966-pct00022

    로 표시되는 화합물 또는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d] [1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 및 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염을 포함하는 경구용 정제이며,
    상기 C12-22 포화 지방족 탄화수소기를 갖는 화합물의 염이 스테아릴 푸마르산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 칼슘 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 경구용 정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
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