BR112017007293B1

BR112017007293B1 - Composição farmacêutica de um derivado de aminodiidrotiazina fundido

Info

Publication number: BR112017007293B1
Application number: BR112017007293-9A
Authority: BR
Inventors: Yasuhiro Zaima; Kazuo Kazama; Shuntaro Arase; Kentaro Nagane; Kanta Horie; Yosuke Ueki
Original assignee: Eisai R&D Management Co., Ltd
Priority date: 2014-10-10
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2022-12-13
Also published as: RU2017111801A; CA2963761A1; IL251559A0; EP3205343A4; MX370338B; AU2015329027A1; CN107106568B; KR20170066397A; JP2020125330A; SG11201702632QA; EP3205343A1; AU2015329027B2; JPWO2016056638A1; KR102524217B1; BR112017007293A2; IL251559B; JP2019196395A; CA2963761C; EP3205343B1; JP6590822B2

Abstract

A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1): ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazino-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior, e um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22.

Description

Área Técnica

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de um derivado de aminodiidrotiazina fundido. Mais particularmente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de aminodiidrotiazina fundido na forma de um composto representado pela fórmula (1):

ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior.

Técnica Anterior

[0002] O inibidor da BACE1 (Enzima 1 de Clivagem da Proteína Precursora do Amiloide em Beta), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5- metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazino-2-carboxamida, é um composto com a estrutura representada pela fórmula (1) (a ser simplesmente referido como "Composto Farmacológico 1").

[0003] Espera-se usar o Composto Farmacológico 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como agente terapêutico para a demência e MCI (comprometimento cognitivo leve) (Documento de Patente 1).

Lista de Citações Documento de Patente

[0004] Documento de Patente 1: Patente US N° 8158620 (Especificação)

Resumo Problema Técnico

[0005] O problema a ser resolvido pela presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1), N-[3- ((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a- il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do anterior, que não provoque uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento durante um certo período de tempo.

Solução para o Problema

[0006] Como resultado de estudos aprofundados levados a cabo para resolver o problema acima referido, os inventores da presente invenção descobriram que o problema acima mencionado é resolvido por meio de uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do anterior, e um aditivo que não provoque uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento durante um certo período de tempo, conduzindo assim à conclusão da presente invenção.

[0007] A presente invenção é tal como indicada abaixo. [1] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1):

ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior, e um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. [2] A composição farmacêutica descrita em [1], em que o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um sal metálico de um ácido orgânico alifático saturado C12-22, um sal de um metal monoalcalino de um fumarato de monoalquila C12-22, e um sal de um metal monoalcalinoterroso de um fumarato de monoalquila C12-22. [3] A composição farmacêutica descrita em [1], em que o o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em estearilfumarato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de cálcio e estearato de magnésio. [4] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1):

ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior, e um meio que não provoque uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento durante um certo período de tempo. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0008] De acordo com a presente invenção, pode ser fornecida uma composição farmacêutica que contém um composto representado pela fórmula (1), N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do anterior, que não provoque uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento por um determinado período de tempo.

Breve Descrição dos Desenhos

[0009] A Fig. 1 mostra um perfil de dissolução inicial e perfis de dissolução após armazenamento durante 2 semanas e 1 mês a 60OC e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, em uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L do Exemplo 1. A Fig. 2 mostra um perfil de dissolução inicial e perfis de dissolução após armazenamento durante 2 semanas e 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, em uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L do Exemplo 4. A Fig. 3 mostra um perfil de dissolução inicial e perfis de dissolução após armazenamento durante 2 semanas e 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, em uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L do Exemplo Comparativo 1. A Fig. 4 mostra um perfil de dissolução inicial e perfis de dissolução após armazenamento durante 2 semanas e 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, em uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L do Exemplo Comparativo 2. A Fig. 5 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre sais de compostos com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. Cada amostra contém ainda uma hidroxipropilcelulose de baixa substituição. A Fig. 6 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre sais de compostos com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22, do mesmo modo que a Fig. 5. Cada amostra contém ainda uma hidroxipropilcelulose de baixa substituição. A Fig. 7 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre sais de compostos com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. Cada amostra contém ainda carmelose cálcica. A Fig. 8 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre sais de compostos com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. Cada amostra contém ainda carboximetilamido sódico. A Fig. 9 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre sais de compostos com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. Cada amostra contém ainda carmelose. A Fig. 10 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre amostras com diferentes teores de Composto Farmacológico 1. A Fig. 11 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre amostras em que outros aditivos diferem quando o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 é o estearilfumarato de sódio. A Fig. 12 mostra as modificações nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos atribuíveis a armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, entre amostras em que outros aditivos diferem quando o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 é o estearato de magnésio.

Descrição das Modalidades

[0010] Doravante, a presente invenção será descrita mais em detalhe. Para além disso, a presente invenção não se limita às modalidades seguintes, e pode ser levada a cabo ao mesmo tempo que se lhe efetuam várias modificações no âmbito da sua essência.

[0011] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (1)

ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior, e um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22.

[0012] Um composto representado pela fórmula (1) ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2-carboxamida usado na presente invenção é descrito como o Composto 43 de WO 2012/100179.

[0013] O composto representado pela fórmula (1) ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4- d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2-carboxamida pode estar na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. É preferível que esteja na forma livre. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos tais como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, fluoridratos, cloridratos, bromidratos ou iodidratos, sais de ácidos orgânicos tais como acetatos, oxalatos, maleatos, tartaratos, fumaratos, citratos, metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos ou canforsulfonatos, sais de aminoácidos tais como aspartatos ou glutamatos, sais de aminas quaternárias, e sais metálicos tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio ou sais de cálcio.

[0014] O Composto Farmacológico 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser obtido pelo método descrito no Documento de Patente 1, uma modificação do mesmo, ou um método que seja óbvio para o especialista na técnica.

[0015] Um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 contido na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção se refere a um sal constituído por um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado possuindo 12 a 22 átomos de carbono em uma molécula do mesmo e um grupo funcional com uma carga positiva ou uma carga negativa em uma parte do mesmo que não seja o grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22, e um contraíon ionicamente ligado a ele. Para o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22, pode ser selecionado um composto preferido do ponto de vista da obtenção de estabilidade, que não provoque uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento durante um determinado período de tempo. Para além disso, um composto preferido também pode ser selecionado do ponto de vista do aumento da fluidez do pó e da prevenção da adesão do pó no que diz respeito à moldabilidade em uma preparação sólida. Exemplos de um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 incluem sais de amônio quaternário com um grupo alquila C12-C22 tais como o cloreto de cetilpiridínio, sais metálicos de um ácido orgânico alifático saturado C12-C22 tais como o laurilsulfato de sódio ou o estearato de magnésio, sais de metais monoalcalinos de monoalquila C12-22 do ácido fumárico tais como o estearilfumarato de sódio, e sais de metais monoalcalinoterrosos de monoalquila C12-22 do ácido fumárico tais como o estearilfumarato de magnésio. O referido sal pode ser usado isoladamente ou podem ser usados dois ou mais tipos de sais.

[0016] Um ácido orgânico alifático saturado C12-22 se refere a um ácido orgânico com uma cadeia alifática de 12 a 22 átomos de carbono, mas que não possui uma ligação insaturada. A cadeia alifática pode ser linear ou ramificada. Exemplos de ácidos orgânicos incluem ácidos carboxílicos e o ácido sulfúrico. Um sal metálico de um ácido orgânico alifático saturado C12-22 se refere a um sal em que um metal está ligado a um ácido orgânico alifático saturado C12-22, e exemplos do mesmo incluem sais de metais alcalinos tais como sais de sódio ou sais de potássio, sais de metais alcalinoterrosos tais como sais de magnésio ou sais de cálcio, sais de zinco, e sais de alumínio. Exemplos de sais de metais alcalinos de ácidos orgânicos alifáticos saturados C12-22 incluem o laurilsulfato de potássio, laurilsulfato de sódio, miristato de sódio, palmitato de potássio, estearato de potássio e estearato de sódio. Exemplos de sais de metais alcalinoterrosos de ácidos orgânicos alifáticos saturados C12-22 incluem o laurilsulfato de magnésio, miristato de magnésio, palmitato de cálcio, estearato de magnésio e estearato de cálcio. Exemplos de sais de zinco e de sais de alumínio de ácidos orgânicos alifáticos saturados C12-22 incluem o estearato de zinco e o estearato de alumínio.

[0017] Um sal de um metal monoalcalino de um fumarato de monoalquila C12-22 se refere a um sal com uma estrutura de éster monoalquílico do ácido fumárico, em que um dos dois ácidos carboxílicos do ácido fumárico está ligado pelo éster a um álcool alquílico com 12 a 22 átomos de carbono, enquanto que o outro ácido carboxílico está ligado a um metal alcalino. O álcool alquílico com 12 a 22 átomos de carbono pode ser um álcool alquílico linear ou um álcool alquílico ramificado, e exemplos do mesmo incluem o álcool laurílico, álcool miristílico, álcool palmítico e o álcool estarílico. Exemplos de um sal de metal monoalcalino de um fumarato de monoalquila C12-22 incluem o estearilfumarato de sódio, laurilfumarato de potássio e o miristilfumarato de sódio.

[0018] Um sal de metal monoalcalinoterroso de um fumarato de monoalquila C12-22 se refere a um sal com uma estrutura de éster monoalquílico do ácido fumárico, em que um dos dois ácidos carboxílicos do ácido fumárico está ligado pelo éster a um álcool alquílico com 12 a 22 átomos de carbono, enquanto que o outro ácido carboxílico está ligado a um metal alcalinoterroso. Exemplos de um sal de metal monoalcalinoterroso de um fumarato de monoalquila C12-22 incluem o estearilfumarato de magnésio, laurilfumarato de cálcio e o palmitilfumarato de magnésio.

[0019] O sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 contido na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é preferencialmente o estearilfumarato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de cálcio ou o estearato de magnésio, e mais preferencialmente o estearilfumarato de sódio.

[0020] A proporção de mistura do sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 para a massa total da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é normalmente de 0,1% em massa a 10% em massa, preferencialmente de 0,2% em massa a 5% em massa, e mais preferencialmente de 0,3% em massa a 3% em massa.

[0021] Na presente invenção, um "metal alcalinoterroso" inclui o berílio, magnésio, cálcio, estrôncio e bário, e é preferencialmente o magnésio ou o cálcio.

[0022] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode conter preferencialmente um ou mais compostos selecionados do grupo de compostos indicados abaixo do ponto de vista da rápida dissolução do Composto Farmacológico 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos destes compostos incluem hidroxipropilcelulose de baixa substituição, amido parcialmente gelatinizado, amido (tal como amido de arroz, amido de trigo, amido de batata ou amido de milho), crospovidona, carmelose, carmelose cálcica, croscarmelose sódica e carboximetilamido sódico. Exemplos preferidos destes compostos incluem hidroxipropilcelulose de baixa substituição, amido, crospovidona, carmelose cálcica, carmelose e carboximetilamido sódico.

[0023] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção também pode conter celulose cristalina, agar, gelatina, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina ou pectina para além dos compostos anteriormente exemplificados.

[0024] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção tem estabilidade que não provoca uma mudança substancial no perfil de dissolução do Composto Farmacológico 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, mesmo após armazenamento por um determinado período de tempo. Na presente invenção, "não provoca uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento por um determinado período de tempo" significa que as mudanças nas taxas de dissolução ao fim de 15 minutos (ou 30 minutos) após armazenamento por um determinado período de tempo em relação às taxas de dissolução iniciais ao fim de 15 minutos (ou 30 minutos) antes do armazenamento podem cair dentro de ±20%. Embora não existam limitações particulares às condições de dissolução desde que as mesmas permitam a determinação da dissolução do Composto Farmacológico 1, tal como irá ser posteriormente descrito nos exemplos, é preferencialmente levado a cabo um teste de dissolução de acordo com o método do teste de dissolução descrito na 16a edição da Farmacopeia Japonesa usando 900 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L ajustada a uma temperatura de 37°C±0,5°C e a uma velocidade de rotação das pás de 50 rpm. Na presente invenção, é preferida uma composição farmacêutica na qual o Composto Farmacológico 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável se dissolve rapidamente mesmo após armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, normalmente durante 2 semanas e preferencialmente 1 mês, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, do mesmo modo que antes do armazenamento. Na presente invenção, "se dissolve rapidamente" significa que a média da taxa de dissolução é normalmente de 75% ou mais, preferencialmente de 80% ou mais, e mais preferencialmente de 85% ou mais. A taxa de dissolução média ao fim de 15 minutos após armazenamento durante 2 semanas a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, é normalmente de 75% ou mais, preferencialmente de 80% ou mais, e mais preferencialmente de 85% ou mais. A taxa de dissolução média ao fim de 15 minutos após armazenamento durante 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, é normalmente de 75% ou mais, preferencialmente de 80% ou mais, e mais preferencialmente de 85% ou mais. A taxa de dissolução média ao fim de 15 minutos após armazenamento durante 3 meses a 40°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, é normalmente de 75% ou mais, preferencialmente de 80% ou mais, e mais preferencialmente de 85% ou mais. A taxa de dissolução média ao fim de 15 minutos após armazenamento durante 6 meses a 40°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, é normalmente de 75% ou mais, preferencialmente de 80% ou mais, e mais preferencialmente de 85% ou mais.

[0025] Na presente invenção, a dosagem diária de Composto Farmacológico 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável é normalmente de 0,1 mg a 1000 mg, preferencialmente de 1 mg a 250 mg, e ainda mais preferencialmente de 2 mg a 150 mg.

[0026] A proporção de mistura do Composto Farmacológico 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a massa total da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é normalmente de 0,1% em massa a 80% em massa, preferencialmente de 0,5% em massa a 60% em massa, e mais preferencialmente de 0,9% em massa a 50% em massa.

[0027] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção também pode conter um excipiente, ligante, agente desintegrante, lubrificante, corante, corretivo, auxiliar de dissolução, antioxidante, emulsionante, promotor da absorção, tensioativo ou agente de revestimento para além do sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22.

[0028] Exemplos de excipientes incluem a lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, dextrina, celulose cristalina, anidrido silícico leve, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminato metassilicato de magnésio e hidrogenofosfato de cálcio.

[0029] Exemplos de ligantes incluem a polivinilpirrolidona, etilcelulose, metilcelulose, goma Arábica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e álcool polivinílico.

[0030] Exemplos de corante incluem o sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, carmina, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfato sódico de riboflavina e amarelo laca de alumínio.

[0031] Exemplos de corretivos incluem pó de cacau, óleo de hortelã e canela em pó.

[0032] Exemplos de auxiliares de dissolução incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, benzoato de benzila, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, Polissorbato 80 e amida do ácido nicotínico.

[0033] Exemplos de antioxidantes incluem o ácido ascórbico, α-tocoferol, etoxiquina, dibutilidroxitolueno e butilidroxianisol.

[0034] Exemplos de emulsionantes, promotores de absorção e tensioativos incluem a esteariltrietanolamina, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de sacarose de ácidos graxos e ésteres de glicerina de ácidos graxos.

[0035] Exemplos de agentes de revestimento incluem a hipromelose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, copolímero E de aminoalquilmetracrilato e álcool polivinílico.

[0036] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode estar na forma de um comprimido não revestido, comprimido revestido, comprimido de desintegração oral, comprimido mastigável, cápsula dura, cápsula mole, grânulos, grãos ou pó. Cada uma destas formas de preparação da composição farmacêutica pode ser produzida por um método conhecido no estado da técnica.

[0037] Na presente invenção, os grânulos contendo o Composto Farmacológico 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável são preferencialmente preparados e depois formulados do ponto de vista da moldabilidade. Não existem limitações particulares a uma composição farmacêutica na forma de grânulos contendo o Composto Farmacológico 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e eles podem ser produzidos por um método conhecido. Os grânulos também podem conter um excipiente, ligante, agente de desintegração, lubrificante, corante, corretivo, auxiliar de dissolução, antioxidante, emulsionante, promotor da absorção, tensioativo ou agente de revestimento tal como necessário, para além do Composto Farmacológico 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. No caso de conter grânulos, a composição farmacêutica da presente invenção é uma composição farmacêutica contendo grânulos que possuem um composto representado pela fórmula (1):

ou N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazino-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior, e um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. Para além disso, devido à sua moldabilidade superior, a composição farmacêutica da presente invenção é uma preparação sólida, e mais especificamente, um comprimido tal como um comprimido não revestido, comprimido revestido, comprimido de desintegração oral ou comprimido mastigável.

EXEMPLOS

[0038] Embora a seguir se forneça uma explicação mais detalhada da presente invenção usando exemplos da mesma, estes exemplos apenas se pretende que sejam exemplificativos, e a presente invenção não se limita aos mesmos.

[0039] [Exemplo 1] Misturou-se em um almofariz 2500 mg de Composto Farmacológico 1, 2285 mg de lactose (DFE Pharma), 330 mg de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 165 mg de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.). Adicionou-se uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (30% p/p) à mistura resultante, seguida de sujeição a granulação a úmido no almofariz. Após secagem dos grânulos resultantes usando um banho a temperatura constante, os grânulos foram separados por tamanho usando um crivo com aberturas de 1 mm. Adicionou-se 33 mg de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 11 mg de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 1056 mg de grânulos separados por tamanho, e se misturou em um frasco. A mistura resultante foi comprimida a 9 kN usando uma compressora de comprimidos de punção única para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg.

[0040] [Exemplos 2 a 18 e Exemplos Comparativos 1 a 5] Obteve-se comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg usando o mesmo método que no Exemplo 1, de modo a se obter as formulações indicadas nas Tabelas 1 a 4. As Tabelas 1 a 4 indicam as quantidades constituintes de cada componente por comprimido. Para além disso, cada um dos componentes usados é tal como indicado abaixo. Laurilsulfato de sódio (Nikko Chemicals Co., Ltd.), estearato de cálcio (Merck KGaA), estearato de magnésio (Mallinckrodt plc), ácido esteárico (Mallinckrodt plc), éster de sacarose de ácido graxo (J-1811F, Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation), amido parcialmente gelatinizado (Asahi Kasei Chemicals Corp.), amido de milho (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.), crospovidona (XL-10, ISP), carmelose cálcica (Gotoku Chemical Company Ltd.), croscarmelose sódica (FMC), carboximetilamido sódico (JRS Pharma), carmelose (Gotoku Chemical Company Ltd.).

[0041] [Tabela 1]

[0042] [Tabela 2]

[0043] [Tabela 3]

[0044] [Tabela 4]

[0045] [Método do Teste de Dissolução] Foi efetuado um teste de dissolução de acordo com o método do teste de dissolução descrito na 16a edição da Farmacopeia Japonesa, usando 900 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L ajustada a uma temperatura de 37°C±0,5°C e a uma velocidade de rotação das pás de 50 rpm. Usou-se uma solução obtida dissolvendo o Composto Farmacológico 1 em solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L para solução-padrão, utilizada para calcular a taxa de dissolução. A solução-padrão foi preparada de modo a que a concentração do Composto Farmacológico 1 estivesse na vizinhança de uma concentração equivalente a uma taxa de dissolução de 100%. As amostras para medição foram coletadas do frasco do dispositivo de teste de dissolução na altura especificada após o início do teste, e depois filtradas usando um filtro com um diâmetro de poro de 0,45 μm. A taxa de dissolução foi avaliada usando o método de determinação da absorvância ou o método da cromatografia líquida de alto desempenho indicado abaixo.

Método da Determinação da Absorvância)

A absorvância foi determinada usando uma célula com um comprimento de percurso ótico de 10 mm, sob condições de um comprimento de onda de medição de 300 nm e um comprimento de onda de referência de 650 nm. A taxa de dissolução foi calculada com base nos resultados da determinação da absorvância e na concentração da solução-padrão preparada.

(Método da Cromatografia Líquida de Alto Desempenho)

A determinação por cromatografia líquida de alto desempenho foi levada a cabo sob as condições de teste indicadas abaixo. A taxa de dissolução foi calculada com base na área do pico correspondente ao Composto Farmacológico 1 e na concentração da solução-padrão preparada. Coluna analítica: Coluna com um diâmetro interno de 4,6 mm e um comprimento de 150 mm, empacotada com sílica-gel octadecilsililada de 5μm (Mightysil RP18-GP, Kanto Chemical Co., Inc.) Temperatura da coluna: 40°C Temperatura da amostra: 25°C Volume de injeção: 50 μL Caudal: Aprox. 1 mL/min Fase móvel: Mistura de água, metanol, ácido perclórico a 70% e perclorato de sódio monoidratado em uma proporção de 600/400/1/7 (v/v/v/p). Comprimento de onda de detecção: 270 nm

[0046] [Resultado do Teste de Dissolução 1] As amostras preparadas nos Exemplos 1 a 18 e Exemplos Comparativos 1 a 5 foram colocadas em frascos e armazenadas durante 2 semanas e 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz. Os perfis de dissolução das amostras antes e depois do armazenamento foram medidos duas vezes em solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L. A taxa de dissolução foi avaliada usando o método de determinação da absorvância descrito na seção do Método do Teste de Dissolução. Os resultados são apresentados nas Tabelas 5 a 8 como valores médios das taxas de dissolução.

[0047] [Tabela 5]

[0048] [Tabela 6]

[0049] [Tabela 7]

[0050] [Tabela 8]

[0051] [Exemplo 19] Misturou-se com um granulador de agitação 4,5 g de Composto Farmacológico 1, 394,0 g de lactose (DFE Pharma) e 49,5 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 14,9 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Rosa à base de hipromelose (contendo propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 7 mg/comprimido).

[0052] [Exemplo 20] Misturou-se com um granulador de agitação 120,0 g de Composto Farmacológico 1, 2005,2 g de lactose (DFE Pharma) e 264,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 79,2 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Vermelho à base de hipromelose (que não contém propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) e propilenoglicol (Adeka Corporation) para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 7 mg/comprimido, razão em massa de Opadry Vermelho para propilenoglicol = 9:1).

[0053] [Exemplo 21] Misturou-se com um granulador de agitação 240,0 g de Composto Farmacológico 1, 1885,2 g de lactose (DFE Pharma) e 264,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 79,2 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Vermelho à base de hipromelose (que não contém propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) e propilenoglicol para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 7 mg/comprimido, razão em massa de Opadry Vermelho para propilenoglicol = 9:1).

[0054] [Exemplo 22] Misturou-se com um granulador de agitação 67,5 g de Composto Farmacológico 1, 331,0 g de lactose (DFE Pharma) e 49,5 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 14,9 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Rosa à base de hipromelose (contendo propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 7 mg/comprimido).

[0055] [Exemplo 23] Misturou-se com um granulador de agitação 600,0 g de Composto Farmacológico 1, 1525,2 g de lactose (DFE Pharma) e 264,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 79,2 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Vermelho à base de hipromelose (que não contém propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) e propilenoglicol (Adeka Corporation) para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 7 mg/comprimido, razão em massa de Opadry Vermelho para propilenoglicol = 9:1).

[0056] [Exemplo 24] Misturou-se com um granulador de agitação 225,0 g de Composto Farmacológico 1, 173,5 g de lactose (DFE Pharma) e 49,5 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 14,9 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Rosa à base de hipromelose (contendo propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 7 mg/comprimido).

[0057] [Exemplo 25] Misturou-se com um granulador de agitação 225,0 g de Composto Farmacológico 1, 173,5 g de lactose (DFE Pharma) e 49,5 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Adicionou-se 14,9 g de hidroxipropilcelulose (SL, Nippon Soda Co., Ltd.) dissolvidos em uma quantidade adequada de solução aquosa de etanol (35% p/p) à mistura resultante, seguidos de sujeição a granulação com um granulador de agitação. Após secagem dos grânulos resultantes usando um leito fluidizado, os grânulos foram separados por tamanho usando uma tela com um diâmetro de abertura de 1 mm. Adicionou-se e misturou-se 5,0 g de hidroxipropilcelulose de baixa substituição (LH21, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e 1,5 g de estearilfumarato de sódio (JRS Pharma) por 93,5 g de grânulos separados por tamanho. A mistura resultante foi comprimida usando uma compressora de comprimidos rotativa para se obter comprimidos com um diâmetro de 8,0 mm e uma massa de 220 mg. Os comprimidos resultantes foram revestidos com uma película solúvel em água usando Opadry Rosa à base de hipromelose (contendo propilenoglicol, Colorcon Japan LLC) para se obter comprimidos revestidos com uma película (quantidade de revestimento: 11 mg/comprimido).

[0058] [Tabela 9]

[0059] [Resultado do Teste de Dissolução 2] As amostras preparadas nos Exemplos Comparativos 19 a 25 foram colocadas em frascos e armazenadas durante 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz. Os perfis de dissolução das amostras antes e depois do armazenamento foram medidos em solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L. A taxa de dissolução no Exemplo 19 foi avaliada usando o método da cromatografia líquida de alto desempenho descrito na seção de Método do Teste de Dissolução. As taxas de dissolução nos Exemplos 20 a 25 foram avaliadas usando o método de determinação da absorvância descrito na seção de Método do Teste de Dissolução. Os perfis de dissolução nos Exemplos 19, 24 e 25 foram determinados 3 vezes, enquanto que os perfis de dissolução nos Exemplos 20 a 23 foram determinados 6 vezes. Os resultados são apresentados na Tabela 10 como valores médios das taxas de dissolução.

[0060] [Tabela 10]

[0061] [Exemplo 26 e Exemplos Comparativos 6 a 9] Obteve-se comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e uma massa de 110 mg usando o mesmo método que no Exemplo 1, de modo a se obter as formulações indicadas na Tabela 11. A Tabela 11 indica as quantidades constituintes de cada componente por comprimido. As matérias-primas usadas que não foram descritas no Exemplo 1 são indicadas abaixo. Cloreto de cetilpiridínio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), álcool estearílico (Kolliwax SA, BASF SE), lecitina de soja refinada (Basis LP-2013, The Nisshin OilliO Group, Ltd.), éster de glicerina de ácido graxo (P-100, Riken Vitamin Co., Ltd.), éster de sorbitana de ácido graxo (Nikkol SS-10MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.).

[0062] [Tabela 11]

[0063] [Resu tado do Teste de Dissolução 3] As amostras preparadas no Exemplo 26 e Exemplos Comparativos 6 a 9 foram colocadas em frascos e armazenadas durante 2 semanas e 1 mês a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz. Os perfis de dissolução das amostras antes e depois do armazenamento foram medidos duas vezes em solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L. As taxas de dissolução foram avaliadas usando o método de determinação da absorvância descrito na seção do Método do Teste de Dissolução. Os resultados são apresentados na Tabela 12 como valores médios das taxas de dissolução.

[0064] [Tabela 12]

[0065] Não se observou modificações nos perfis de dissolução atribuíveis ao armazenamento nos Exemplos 1 e 4, que incorporaram um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 na forma de estearilfumarato de sódio ou estearato de magnésio (Fig. 1 e Fig. 2). Por outro lado, foram observados retardamentos consideráveis nos perfis de dissolução atribuíveis ao armazenamento nos Exemplos Comparativos 1 e 2, que incorporaram ácido esteárico ou éster de sacarose de ácido graxo, que não é um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 (Fig. 3 e Fig. 4).

[0066] As taxas de dissolução ao fim de 15 minutos nos Exemplos 1 a 4 e Exemplo 26, que incorporaram um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22, foram de 75% ou mais ao longo dos períodos de armazenamento de 2 semanas e 1 mês. Por outro lado, as taxas de dissolução ao fim de 15 minutos diminuíram para valores abaixo dos 75% após 2 semanas de armazenamento no caso dos Exemplos Comparativos 1 e 2 e dos Exemplos Comparativos 6 a 9, que incorporaram compostos na forma de ácido esteárico ou ésteres de ácidos graxos que não são sais de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. A incorporação de um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 mostra ser capaz de inibir retardamentos na dissolução atribuíveis ao armazenamento de uma preparação contendo o Composto Farmacológico 1 (Fig. 5 e Fig. 6).

[0067] As taxas de dissolução ao fim de 15 minutos nos Exemplos 8, 15, 10, 17, 11 e 18, que incorporaram um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22, foram de 75% ou mais ao longo dos períodos de armazenamento de 2 semanas e 1 mês. Por outro lado, as taxas de dissolução ao fim de 15 minutos diminuíram para valores de cerca de 70% após 1 mês de armazenamento no caso dos Exemplos Comparativos 3 a 5, que incorporaram compostos que não são um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22. A incorporação de um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 mostra ser capaz de inibir retardamentos na dissolução atribuíveis ao armazenamento de uma preparação contendo o Composto Farmacológico 1 (Fig. 7 a Fig. 9).

[0068] [Efeito do Teor do Composto Farmacológico 1] Os Exemplos 19 a 25 são amostras com diferentes teores de Composto Farmacológico 1, e cada um destes exemplos contém estearilfumarato de sódio. A seguir se descreve o efeito do teor de Composto Farmacológico 1 no perfil de dissolução com base no Resultado do Teste de Dissolução 2. O efeito do armazenamento a 60°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, na taxa de dissolução 15 minutos depois do início do teste de dissolução é apresentado na Fig. 10. No caso de se usar estearilfumarato de sódio, as taxas de dissolução após armazenamento durante 1 mês foram de 85% ou mais, mesmo que o teor de Composto Farmacológico 1 em um único comprimido tenha variado dentro de um intervalo de 1 mg a 100 mg (Fig. 10). Os resultados deste estudo indicam que a utilidade de um sal de um metal alcalino de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 na forma de estaerilfumarato de sódio não é dependente do teor de Composto Farmacológico 1.

[0069] [Exemplos Comparativos 10 a 19] Obteve-se comprimidos com um diâmetro de 6,5 mm e as massas apresentadas nas Tabelas 13 e 14 usando o mesmo método que no Exemplo 1, de modo a se obter as formulações indicadas nas Tabelas 13 e 14. As Tabelas 13 e 14 indicam as quantidades constituintes de cada componente por comprimido. As matérias-primas usadas que não foram descritas no Exemplo 1 ou Exemplo 26 são indicadas abaixo. Óleo hidrogenado (Lubriwax 103, Freund Corporation), Macrogol (Macrogol 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd.).

[0070] [Tabela 13]

[0071] [Tabela 14]

[0072] [Resultados da Observação da Superfície dos Comprimidos] Os resultados da observação da superfície dos comprimidos, quando se preparou três comprimidos de cada um dos Exemplos 1 a 4, Exemplo 26 e Exemplos Comparativos 10 a 19, são apresentados nas Tabelas 13 e 14. Como resultado, as superfícies dos comprimidos dos Exemplos Comparativos 10 a 19, que não contêm um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 na sua formulação, apresentaram aspereza da superfície provocada pela aderência, que foi inaceitável em termos de aparência. Por outro lado, foram obtidos comprimidos com uma superfície suave nos Exemplos 1 a 4 e Exemplo 26, que contêm um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 na sua formulação, e não se observou terem quaisquer problemas em termos de aparência.

[0073] [Resultado do Teste de Dissolução 4] As amostras preparadas nos Exemplos 20 a 23 foram colocadas em frascos e armazenadas durante 6 meses a 40°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz. Os perfis de dissolução das amostras antes e depois do armazenamento foram medidos em solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol/L. As taxas de dissolução nos Exemplos 20 e 23 foram avaliadas 6 vezes usando o método de determinação da absorvância descrito na seção de Método do Teste de Dissolução. Os resultados são apresentados na Tabela 15 como valores médios das taxas de dissolução.

[0074] [Tabela 15]

[0075] [Efeito do Armazenamento a 40°C no Comportamento de Dissolução] Os Exemplos 20 e 23 são amostras com diferentes teores de Composto Farmacológico 1, e cada um destes exemplos contém estearilfumarato de sódio. No caso de se usar estearilfumarato de sódio, as taxas médias de dissolução ao fim de 15 minutos após armazenamento durante 6 meses a 40°C e 75% de umidade relativa, sob condições de exposição à atmosfera e sob proteção da luz, foram de 85% ou mais (Tabela 15). Os resultados deste estudo indicam que um sal de um metal alcalino de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 na forma de estaerilfumarato de sódio é capaz de inibir retardamentos na dissolução de uma preparação contendo o Composto Farmacológico 1, mesmo que armazenado a 40°C.

Aplicação industrial

[0076] A presente invenção mostra a aplicabilidade industrial na área dos produtos farmacêuticos como resultado da sua capacidade para fornecer uma composição farmacêutica estável, que não provoca uma mudança substancial no perfil de dissolução mesmo após armazenamento por um determinado período de tempo.

Claims

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela fórmula (1):

ou N-[3- ((4aS,5R,7aS)-2-amino-5-metil-4a,5,7,7a- tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3]tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5-difluorometilpirazina-2- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto anterior, e um sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um sal metálico de um ácido orgânico alifático saturado C12-22, um sal de um metal monoalcalino de um fumarato de monoalquila C12-22 e um sal de um metal monoalcalinoterroso de um fumarato de monoalquila C1222.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal de um composto com um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em estearilfumarato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de cálcio e estearato de magnésio.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula (1) está na forma livre.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão de mistura do sal de um composto tendo um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 em relação à massa total da composição farmacêutica é de 0,1% em massa a 10% em massa.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão de mistura do sal de um composto tendo um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 em relação à massa total da composição farmacêutica é de 0,2% em massa a 5% em massa.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a razão de mistura do sal de um composto tendo um grupo hidrocarboneto alifático saturado C12-22 em relação à massa total da composição farmacêutica é de 0,3% em massa a 3% em massa.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido parcialmente gelatinizado, amido, crospovidona, carmelose, carmelose cálcica, croscarmelose sódica e carboximetilamido sódico.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido, crospovidona, carmelose, carmelose cálcica, e carboximetilamido sódico.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina e pectina.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução inicial em 15 minutos após armazenamento a 60°C e umidade relativa de 75% por 2 semanas ou 1 mês sob condições de estar aberto para a atmosfera e sob proteção da luz em relação à taxa de dissolução inicial em 15 minutos antes da armazenagem ser ± 20%.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução inicial em 15 minutos após armazenamento a 60°C e umidade relativa de 75% por 2 semanas sob condições de estar aberto para a atmosfera e sob proteção da luz em relação à taxa de dissolução inicial em 15 minutos antes da armazenagem ser ± 20%.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução inicial em 15 minutos após o armazenamento a 60° C e umidade relativa de 75% por 2 semanas sob condições de estar aberto à atmosfera e sob proteção da luz é de 75% ou mais.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução inicial em 15 minutos após o armazenamento a 60° C e umidade relativa de 75% por 2 semanas sob condições de estar aberto à atmosfera e sob proteção da luz é de 80% ou mais.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução inicial em 15 minutos após o armazenamento a 60° C e umidade relativa de 75% por 2 semanas sob condições de estar aberto à atmosfera e sob proteção da luz é de 85% ou mais.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada pelo fato de que a taxa de dissolução é medida utilizando 900 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 mol / L ajustada a uma temperatura de 37° C ± 0,5° C e a uma velocidade de rotação da pá de 50 rpm.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a razão de mistura do composto representado pela fórmula (1), ou N-[3- ((4aS,5R,7aS)-2- amino-5-metil-4a,5,7,7a-tetraidro-4H-furo[3,4-d][1,3] tiazin-7a-il)-4-fluorofenil]-5- difluorometilpirazina-2-carboxamida, ou o sal farmaceuticamente aceitável para a massa total da composição farmacêutica é de 0,1% em massa a 80% em massa.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a razão de mistura do composto representado pela fórmula (1) para a massa total da composição farmacêutica é de 0,5% em massa a 60% em massa.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a razão de mistura do composto representado pela fórmula (1) para a massa total da composição farmacêutica é de 0,9% em massa a 50% em massa.

20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma preparação sólida.

21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é um comprimido.