KR20100121483A

KR20100121483A - 용출성이 개선된 정제

Info

Publication number: KR20100121483A
Application number: KR1020107017710A
Authority: KR
Inventors: 마끼꼬 야나기다; 히로유끼 니시이; 마사유끼 나까조노
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2008-02-11
Filing date: 2009-02-10
Publication date: 2010-11-17
Also published as: US20140135352A1; US8673353B2; HK1151991A1; EP2251012A4; US9463164B2; WO2009101940A1; JP5401327B2; JPWO2009101940A1; CN101945657B; CN101945657A; EP2251012A1; CA2714524A1; US20110027362A1

Abstract

본 발명은 (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 주약으로서 함유하는 정제로서, 용출성이 개선된 정제 및 그의 제조 방법을 제공한다. (a) 상기 주약, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제에, 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 필름 코팅정에 관한 것이다. 상기 조립 과립을 제조하는 공정, 상기 후말을 더 혼합하고 성형하여 정제를 제조하는 공정, 얻어진 정제에 필름 코팅을 실시하는 공정을 포함하는 필름 코팅정의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

용출성이 개선된 정제{TABLET HAVING IMPROVED ELUTION PROPERTIES}

본 발명은 (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논(이하, 화합물 A라고 함) 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 주약으로서 함유하는 정제로서, 용출성이 개선된 정제(특히, 필름 코팅정) 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 빈뇨 또는 요실금 치료제 등으로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허 문헌 1). 그러나, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 용출성이 양호한 정제는 알려져 있지 않다.

국제 공개 제03/016299호 공보

본 발명은 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 주약으로서 함유하는 정제로서, 용출성이 개선된 정제 및 그의 제조 방법을 제공한다.

본 발명자는 화합물 A 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 정제의 제조 공정에 있어서, 광에 의한 분해를 방지하기 위해서 차광성의 필름 코팅을 실시한 바, 용출성이 대폭 저하되는 문제가 있는 것을 발견하였다. 통상의 약물에서는 수용성 기재로 필름 코팅한 경우에는 그다지 용출성의 저하는 보이지 않았기 때문에, 화합물 A 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염에서 용출성이 대폭 저하된다는 것은 본 발명자에 의해 처음으로 발견된 지견으로 예기하지 않은 과제이다.

본 발명자는 상기한 문제 해결을 위해 예의 검토한 결과, 예상 밖에도 후술하는 성분 (a) 내지 (d)를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, 후술하는 성분 (e) 및/또는 성분 (f)를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제가 필름 코팅을 실시하더라도 용출성이 저하되지 않는다는 것을 발견하였다.

본 발명자는, 또한 후술하는 성분 (a), (b'), (c), (d) 및 전분을 함유하며, 필름 코팅이 되어 있지 않은 정제가 양호한 용출성을 나타낸다는 것을 발견하였다.

본 발명자는, 또한 후술하는 성분 (a) 내지 (d)를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, 후술하는 성분 (e) 및/또는 성분 (f)를 더 혼합하고 성형함으로써 양호한 용출성을 갖는 정제가 얻어진다는 것을 발견하였다.

본 발명자는 상기 지견에 기초하여 검토를 더 진행하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.

[1] (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제에, 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 필름 코팅정(이하, 본 발명의 필름 코팅정이라고도 함).

[2] 상기 (b)의 부형제가 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제인 상기 [1]에 기재된 필름 코팅정.

[3] (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 (b)의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제에, 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 필름 코팅정.

[4] 상기 (b) 및 (e)의 부형제가 동일하거나 또는 상이하며, 젖당 및 D-만니톨로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.

[5] 상기 (b) 및 (e)의 부형제가 젖당인 상기 [4]에 기재된 필름 코팅정.

[6] 상기 (c) 및 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 동일하거나 또는 상이하며, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨으로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.

[7] 상기 (c) 및 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 동일하거나 또는 상이하며, 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [6]에 기재된 필름 코팅정.

[8] 상기 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 둘다인 상기 [6]에 기재된 필름 코팅정.

[9] 전분을 추가로 함유하는 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.

[10] 전분이 천연 전분인 상기 [9]에 기재된 필름 코팅정.

[11] 전분이 옥수수 전분인 상기 [9]에 기재된 필름 코팅정.

[12] 수용성 결합제가 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스 2910으로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.

[13] 수용성 결합제가 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [12]에 기재된 필름 코팅정.

[14] 수용성 결합제가 폴리비닐알코올인 상기 [12]에 기재된 필름 코팅정.

[15] 상기 (b)의 부형제가 젖당이고, 상기 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (d)의 수용성 결합제가 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (e)의 부형제가 젖당이고, 상기 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 필름 코팅정.

[16] 전분을 추가로 함유하는 상기 [15]에 기재된 필름 코팅정.

[17] 용출성이 양호한 것임을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.

[18] 하기의 공정을 포함하는 필름 코팅정의 제조 방법:

(1) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 조립 과립을 제조하는 공정;

(2) 공정 (1)에서 얻어진 조립 과립, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 혼합하고 성형하여 정제를 제조하는 공정;

(3) 공정 (2)에서 얻어진 정제에 필름 코팅을 실시하는 공정.

[19] 상기 (b)의 부형제가 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제인 상기 [18]에 기재된 제조 방법.

[20] 상기 (b)의 부형제가 젖당이고, 상기 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (d)의 수용성 결합제가 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (e)의 부형제가 젖당이고, 상기 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 상기 [18] 또는 [19]에 기재된 제조 방법.

[21] (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b') 젖당 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제, (d) 수용성 결합제, 및 전분을 함유하며, 필름 코팅이 되어 있지 않은 정제(이하, 본 발명의 정제 (I)이라고도 함).

[22] 상기 (b')의 부형제가 젖당인 상기 [21]에 기재된 정제.

[23] (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제(이하, 본 발명의 정제 (II)라고도 함).

[24] 상기 (b)의 부형제가 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제인 상기 [23]에 기재된 정제.

[25] 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 (b)의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 상기 [23] 또는 [24]에 기재된 정제.

[26] 필름 코팅이 되어 있지 않은 상기 [23] 내지 [25] 중 어느 한 항에 기재된 정제.

[27] 용출성이 양호한 것임을 특징으로 하는 상기 [21] 내지 [26] 중 어느 한 항에 기재된 정제.

본 발명의 정제 (I), (II) 및 필름 코팅정(이하, 이들을 통합하여 본 발명의 정제라고도 함)은 양호한 용출성을 가지며, 의약으로서 유용하다.

본 발명의 정제 (II)는 그것 자체로서 용출성이 양호하고, 또한 필름 코팅을 실시하여 필름 코팅정으로서도 용출성이 저하되지 않는 점에서 유용하다. 본 발명의 정제 (II)에 필름 코팅을 실시하여 얻어지는 본 발명의 필름 코팅정은 차광성의 필름 코팅을 실시함으로써 광에 의한 분해가 방지되어 보존 안정성이 좋고, 양호한 용출성을 갖는 우수한 특성을 갖는다.

본 발명의 정제 (I)은 후말을 첨가하지 않더라도 양호한 용출성을 나타내는 점에서 유용하다.

여기서, 본 명세서에 있어서, 「용출성이 양호한 정제」란, pH 5.0으로 조정된 묽은 맥일베인(McIlvaine)의 완충액을 시험액으로 하고, 제15 개정 일본 약전의 용출 시험법(퍼들법)에 의해 회전수 50 rpm에서 용출성을 평가했을 때, 15분치가 75％ 이상이 되는 정제를 가리키고, 또한 일정 기간(이 경우의 보존 조건 및 기간으로서는 50 ℃ 85％ RH의 조건에서 2주간 보존 또는 40 ℃ 75％ RH의 조건에서 1개월 보존 등을 들 수 있음) 보존 후라도 이 용출성(15분치가 75％ 이상)을 유지할 수 있는 제제가 바람직하다. 보다 바람직하게는 15분치가 85％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 10분치가 70％ 이상이다. 덧붙여, 제15 개정 일본 약전의 용출 시험 제1액(pH 1.2)을 시험액으로 하고, 퍼들법에 의해 회전수 50 rpm에서 용출성을 평가했을 때, 10분치가 70％ 이상이 되는 정제가 바람직하다.

이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)는 화합물 A 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 주약으로 한다. 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 유기산으로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말론산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등을 들 수 있다. 화합물 A의 약학적으로 허용될 수 있는 염으로서 바람직하게는, 화합물 A의 3/2 푸마르산염이다. 화합물 A 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염은, 예를 들면 국제 공개 제03/016299호 공보에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 체질 후 D50％ 입경은 예를 들면 0.1 내지 10 μm, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 μm, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 μm의 범위를 들 수 있다. 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 체질 후 D90％ 입경은, 예를 들면 0.5 내지 200 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 40 μm, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 μm의 범위를 들 수 있다.

상기한 입경(체질 후 D50％ 입경, 체질 후 D90％ 입경 등)은 레이저 회절 입도 분포계(건식법)을 이용하여 측정한 값이다. 예를 들면 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH)사 제조의 레이저 회절식 입경 분포 측정 장치 헬로스 앤드 로도스(HELOS & RODOS)를 이용한 경우, 측정 범위를 R3, 입자량의 표현 기준을 부피 기준으로 설정하여 측정할 수 있다.

상기한 입경은 본 발명의 정제를 제조할 때의 원료로서 이용되는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염에 적용된다. 즉, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 입경은 본 발명의 정제의 제조 과정이나 제조 후의 보존시에 응집 등에 의해 변화할 수도 있다. 변화하는 제조 과정으로서, 예를 들면 고체 분산체나 포접 등을 들 수 있다. 상기한 입경을 갖는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 정법에 의해 분쇄하여 얻을 수 있다. 분쇄는, 예를 들면 나선형 제트밀, 제트ㆍ오ㆍ밀, 카운터 제트밀, 제트밀 등의 기류 분쇄기, 햄머밀, 스크린밀, 볼밀 등을 이용하여 행할 수 있고, 기류 분쇄기가 특히 바람직하다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 조립 과립 중의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 함량은 통상 1 내지 50 w/w％이고, 바람직하게는 5 내지 35 w/w％이고, 보다 바람직하게는 10 내지 30 w/w％이다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 정제 중의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 함량은 통상 1 내지 40 w/w％이고, 바람직하게는 5 내지 30 w/w％이고, 보다 바람직하게는 5 내지 25 w/w％이다.

본 발명의 필름 코팅정은 (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제에, 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 것을 특징으로 한다. 본 명세서에 있어서, 조립 과립에 혼합하여 첨가하는 성분 (e) 및/또는 (f)를 후말이라고도 칭한다.

본 발명의 정제 (II)는 (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 정제 (I)은 (a) 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b') 젖당 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제, (d) 수용성 결합제, 및 전분을 함유하며, 필름 코팅이 되어 있지 않은 것을 특징으로 하는 정제이다. 본 발명의 정제 (I)로서는 상기 (b')의 부형제가 젖당인 정제가 바람직하다.

본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)에 있어서, 성분 (b)의 부형제인 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스, 및 (e)의 부형제인 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스는 시판되고 있는 의약에 사용 가능한 제품이면 한정되지 않는다. (b)의 부형제와 (e)의 부형제는 동일하거나 상이할 수 있다.

후말에 이용하는 성분 (e)의 젖당 및 D-만니톨로서는 미리 조립되어 있는 조립 젖당 및 조립 D-만니톨이 바람직하다. 조립의 방법으로서는, 예를 들면 교반 조립법, 유동층 조립법 및 스프레이 드라이 조립법을 들 수 있다. 또한, 조립 젖당 및 조립 D-만니톨은 시판품을 이용할 수도 있다. 시판되고 있는 조립 젖당으로서는, 예를 들면 FLowLac 100, Tablettose 70(모두 상품명, MEGGLE사 제조) 등, 조립 D-만니톨로서는, 예를 들면 Parteck M 100(상품명, 머크사 제조), Pearlitol 300 DC(상품명, Roquette사 제조) 등을 들 수 있다.

성분 (b)로서는 젖당 및 D-만니톨이 바람직하고, 젖당이 보다 바람직하다. 성분 (e)로서는 젖당(특히, 조립 젖당) 및 D-만니톨(특히, 조립 D-만니톨)이 바람직하고, 젖당(특히, 조립 젖당)이 보다 바람직하다.

본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)에 있어서, 성분 (b) 및 (e)의 부형제의 정제 중의 함량은, 총량으로서 통상 30 내지 95 w/w％이고, 바람직하게는 35 내지 80 w/w％이고, 보다 바람직하게는 40 내지 75 w/w％이다. 성분 (b)의 부형제의 정제 중의 함량은 통상 10 내지 90 w/w％이고, 바람직하게는 20 내지 70 w/w％이고, 보다 바람직하게는 30 내지 60 w/w％이다. 성분 (e)의 부형제의 정제 중의 함량은 통상 0 내지 70 w/w％이고, 바람직하게는 3 내지 50 w/w％이고, 보다 바람직하게는 5 내지 35 w/w％이다.

본 발명의 정제 (I)에 있어서, 성분 (b')의 부형제인 젖당 및 결정 셀룰로오스는 시판되고 있는 의약에 사용 가능한 제품이면 한정되지 않는다. 성분 (b')으로서는 젖당이 바람직하다.

본 발명의 정제 (I)에 있어서, 성분 (b')의 부형제의 정제 중의 함량은 통상 30 내지 95 w/w％이고, 바람직하게는 35 내지 80 w/w％이고, 보다 바람직하게는 40 내지 75 w/w％이다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (c) 및 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제로서는, 예를 들면 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)에 있어서, (c)의 셀룰로오스계 붕괴제와 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제와는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (c)로서는 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨이 바람직하고, 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다. 본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)에 있어서, 성분 (f)로서는 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨이 바람직하고, 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다. 성분 (f)로서는 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 둘다를 이용하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (c) 및 (f)의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서는, 바람직하게는 히드록시프로폭실기의 함량이 10.0 내지 12.9％, 평균 입경이 17 내지 65 μm의 것을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 평균 입경 35 내지 65 μm, 더욱 바람직하게는 평균 입경 45 내지 65 μm의 것을 들 수 있다. 성분 (c) 및 (f)의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서는, 구체적으로는 예를 들면 L-HPC(LH-11), L-HPC(LH-21)(모두 상품명, 신에쯔 가가꾸 고교사 제조) 등을 들 수 있다.

본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)에 있어서, 성분 (c) 및 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제의 정제 중의 함량은, 총량으로서 통상 3 내지 40 w/w％이고, 바람직하게는 5 내지 30 w/w％이고, 보다 바람직하게는 7 내지 25 w/w％이다. 성분 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제의 정제 중의 함량은 통상 0.5 내지 35 w/w％이고, 바람직하게는 1 내지 20 w/w％이고, 보다 바람직하게는 2 내지 10 w/w％이다. 성분 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제의 정제 중의 함량은 통상 0 내지 35 w/w％이고, 바람직하게는 1 내지 25 w/w％이고, 보다 바람직하게는 3 내지 20 w/w％이다.

본 발명의 정제 (I)에 있어서, 성분 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제의 정제 중의 함량은 통상 3 내지 40 w/w％이고, 바람직하게는 5 내지 30 w/w％이고, 보다 바람직하게는 7 내지 25 w/w％이다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (d)의 수용성 결합제는 물에 가용인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 2910, 아라비아 고무, 알파화 전분, 한천, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히프로멜로오스 2906 등을 들 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스 2910이고, 보다 바람직하게는 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스이고, 더욱 바람직하게는 폴리비닐알코올이다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (d)의 수용성 결합제인 폴리비닐알코올로서는, 바람직하게는 비누화도가 85.0％ 이상, 점도 2.0 내지 10.0 mPaㆍs의 것을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 비누화도 86.5％ 이상, 점도 2.0 내지 7.0 mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 비누화도 86.5 내지 89.0％, 점도 4.8 내지 5.8 mPaㆍs의 것을 들 수 있다. 성분 (d)의 수용성 결합제인 폴리비닐알코올로서는, 구체적으로는 예를 들면 고세놀 EG-05(상품명, 닛본 고세이 가가꾸사 제조) 등을 들 수 있다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (d)의 수용성 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스로서는, 바람직하게는 점도 3.0 내지 10.0 mPaㆍs, 보다 바람직하게는 점도 6.0 내지 10.0 mPaㆍs의 것을 들 수 있다. 성분 (d)의 수용성 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스로서는, 구체적으로는 예를 들면 HPC-L, HPC-SL(모두 상품명, 니혼 소다사 제조) 등을 들 수 있다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (d)의 수용성 결합제인 히프로멜로오스 2910으로서는, 바람직하게는 점도 2.5 내지 7.0 mPaㆍs의 것을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 점도 2.5 내지 5.1 mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 점도 2.5 내지 3.5 mPaㆍs의 것을 들 수 있다. 성분 (d)의 수용성 결합제인 히프로멜로오스 2910으로서는, 구체적으로는 예를 들면 TC-5E, TC-5M, TC-5R(모두 상품명, 신에쯔 가가꾸 고교사 제조) 등을 들 수 있다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)에 있어서, 성분 (d)의 수용성 결합제의 정제 중의 함량은 통상 0.1 내지 10 w/w％이고, 바람직하게는 0.5 내지 5 w/w％이고, 보다 바람직하게는 1 내지 3 w/w％이다.

본 발명의 필름 코팅정에 이용되는 코팅제로서는, 예를 들면 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 기재와, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 글리세린, 글리세린지방산에스테르 등의 가소제를 조합한 것 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서 산화티탄, 만니톨 등의 첨가제를 가할 수도 있다.

본 발명의 필름 코팅정에 이용하는 코팅제의 기재로서는 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 기재가 바람직하고, 히프로멜로오스 2910이 보다 바람직하다. 코팅제인 히프로멜로오스 2910으로서는, 예를 들면 점도가 2.5 내지 7.0 mPaㆍs의 것을 들 수 있다. 가소제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 글리세린 등이 바람직하고, 폴리에틸렌글리콜이 보다 바람직하다.

코팅제에는 추가로 필름의 효과에 영향을 주지 않는 범위에서 의약품에 사용 가능한 첨가제를 가할 수도 있다. 이러한 첨가제로서는, 예를 들면 차광제, 착색제, 향료 등을 들 수 있다. 특히 차광제를 가하는 것이 바람직하고, 차광제로서는, 예를 들면 산화티탄, 삼이산화철, 산화아연 등의 금속 산화물, 불화칼슘, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산일수소칼슘, 인산이수소칼슘, 규산칼슘, 황산칼슘, 황산수소칼슘, 질산칼슘, 스테아르산칼슘, 락트산칼슘 등의 칼슘염, 인산수소마그네슘, 탄산마그네슘, 불화마그네슘, 규산마그네슘, 스테아르산마그네슘 등의 마그네슘염, 탈크, 카올린 등이 바람직하고, 산화티탄이 보다 바람직하다. 또한 착색제로서는, 예를 들면 황색 삼이산화철, 삼이산화철, 리보플라빈류(리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨), 수용성 식용 타르 색소(식용 적색 2호 및 3호, 식용 황색 4호 및 5호, 식용 청색 1호 등), 수불용성 레이크 색소(상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄염 등), 천연 색소(예, β-카로틴, 클로로필 등) 등을 들 수 있지만, 이들은 차광제의 목적으로서 가할 수도 있다.

본 발명의 필름 코팅정에 이용되는 코팅제로서는 차광성의 코팅제가 바람직하다. 차광성의 코팅제로서는, 예를 들면 상기 차광제(특히, 산화티탄) 및/또는 상기 착색제 등을 함유한 코팅제를 들 수 있고, 바람직하게는 산화티탄을 함유한 코팅제이다.

코팅제의 바람직한 예로서는, 예를 들면 오파드라이(등록 상표; 히프로멜로오스 2910 약 71％, 폴리에틸렌글리콜 400 약 7％, 및 산화티탄 약 22％의 혼합물)를 들 수 있다.

코팅제의 사용량은 정제에 대하여, 통상 0.1 내지 10 w/w％이고, 바람직하게는 0.5 내지 5 w/w％이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4 w/w％이다.

본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)는 상기한 성분 이외에도, 필요에 따라서 제제의 분야에서 이용되는 첨가제(예를 들면, 성분 (b) 및 (e)의 부형제(즉, 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스) 이외의 부형제, 성분 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제 이외의 붕괴제(예, 전분, 경질 무수 규산), 활택제, 유동화제, 향료, 착색제, 교미제 등)를 함유하고 있을 수도 있다. 본 발명의 정제 (I)은 상기 한 성분 이외에도, 필요에 따라서 제제의 분야에서 이용되는 첨가제(예를 들면, 성분 (b')의 부형제(즉, 젖당 및 결정 셀룰로오스) 이외의 부형제, 전분 및 성분 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제 이외의 붕괴제(예, 경질 무수 규산), 활택제, 유동화제, 향료, 착색제, 교미제 등)를 함유하고 있을 수도 있다.

이러한 첨가제는 본 발명의 정제의 제조의 어느 공정에서 첨가될 수도 있고, 공정과 공정의 사이에서 첨가될 수도 있다.

본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)는 전분을 함유하는 것이 바람직하다. 전분으로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀가루 전분과 같은 가공되어 있지 않은 천연 전분이나 일부를 α화한 부분 알파화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학적으로 수식된 전분을 들 수 있지만, 바람직하게는 천연 전분, 보다 바람직하게는 옥수수 전분을 들 수 있다. 전분은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 조립 과립을 제조하는 공정에서 첨가될 수도 있고, 조립 과립과 후말을 혼합하여 정제에 성형하는 공정에서 첨가될 수도 있다.

본 발명의 필름 코팅정 및 정제 (II)에 있어서의 전분의 정제 중의 함량은 통상 0.1 내지 50 w/w％이고, 바람직하게는 0.5 내지 30 w/w％이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10 w/w％이다.

본 발명의 정제 (I)은 전분을 함유한다. 정제 (I)에 있어서의 전분으로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀가루 전분과 같은 가공되어 있지 않은 천연 전분이나 일부를 α화한 부분 알파화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학적으로 수식된 전분을 들 수 있지만, 바람직하게는 천연 전분, 보다 바람직하게는 옥수수 전분을 들 수 있다.

정제 (I)에 있어서의 전분의 정제 중의 함량은, 바람직하게는 0.1 내지 50 w/w％이고, 보다 바람직하게는 0.5 내지 30 w/w％이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 w/w％이다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)는 활택제를 함유하는 것이 바람직하다. 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다. 활택제의 정제 중의 함량은, 통상 약 0.3 내지 약 3 w/w％, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 w/w％를 들 수 있다.

본 발명의 필름 코팅정은 상기한 성분을 이용하여, 하기의 공정 (1) 내지 (3)에 의해 제조할 수 있다.

(3) 공정 (2)에서 얻어진 정제에 필름 코팅을 실시하는 공정.

본 발명의 필름 코팅정은 보다 상세하게는 상기한 성분을 이용하여, 예를 들면 하기의 방법으로 제조할 수 있다.

제조 방법 1

(1) 결합액의 제조

수용성 결합제를 정제수에 용해함으로써 결합액을 제조할 수 있다. 용해할 때의 온도로서는, 예를 들면 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃의 범위를 들 수 있다. 결합액 중의 결합제 농도로서는, 예를 들면 약 1 내지 약 20 중량％, 바람직하게는 약 2 내지 약 5 중량％를 들 수 있다.

(2) 조립 과립의 제조

화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 부형제, 셀룰로오스계 붕괴제 및 전분을 함유시킬 때에는 전분을 유동층 조립기에 투입하여 혼합한다. 계속해서 (1)의 결합액을 스프레이하면서 조립한다. 조립할 때의 급기(給氣) 온도로서는, 예를 들면 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃의 범위를 들 수 있고, 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위를 들 수 있다. 조립 시간으로서는, 예를 들면 약 30 내지 약 180분간, 바람직하게는 약 40 내지 약 150분간을 들 수 있다. 조립기로서는, 예를 들면 유동층 조립기, 전동 유동층 조립기 등을 사용할 수 있다.

(3) 조립 과립의 건조

(2)의 조립 과립을 감압하 또는 상압하에서 건조한다. 이 건조는 적외선 수분계로 관측되는 건조 감량치가, 예를 들면 약 3 중량％ 이내, 바람직하게는 약 2 중량％ 이내가 되도록 행하는 것이 바람직하다. 또한, 건조 후 필요에 따라서, 정립기를 이용하여 입자 크기를 조정한다. 정립기로서는 예를 들면 진동체기나 스크린밀을 들 수 있다.

(4) 후말 및 활택제의 혼합

(3)의 조립 과립을 후말 및 활택제와 혼합한다. 후말은 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스 및 셀룰로오스계 붕괴제로부터 선택되는 1종 이상을 포함하고 있을 수 있고, 추가로 필요에 따라 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스 이외의 부형제, 셀룰로오스계 이외의 붕괴제, 유동화제, 향료, 착색제, 교미제 등을 가할 수도 있다. 후말 및 활택제의 혼합은 (3)의 조립 과립을 투입한 혼동기에 후말 및 활택제를 가하여 혼합함으로써 실시할 수 있다. 후말 및 활택제는 동시에 첨가할 수도 있고, 순차 첨가할 수도 있다. 혼합기로서는, 예를 들면 교반 믹서[텀블] 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 텀블러 블렌더, V 블렌더, 더블콘, 병 텀블러 등을 사용할 수 있다.

(5) 타정

(4)에서 얻어진 혼합 과립을 통상법에 의해 타정하여 정제로 한다. 타정기로서는, 예를 들면 단발 타정기 또는 로터리식 타정기 등을 사용할 수 있다. 정제 경도로서는, 예를 들면 약 30 내지 약 200N을 들 수 있다.

(6) 필름 코팅 및 건조

(5)의 정제를 정법에 의해 필름 코팅한다. 코팅 장치로서는, 예를 들면 코팅팬 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 통기식 코팅 시스템(Perforated Coating System) 등을 들 수 있다. 필름 코팅 처리 후, 약 40 내지 90 ℃에서 건조하여, 본 발명의 필름 코팅정을 제조할 수 있다.

제조 방법 2

(1) 결합액의 제조

제조 방법 1의 (1)과 동일하게 하여, 결합액을 제조한다. 결합액 중의 결합제 농도로서는, 예를 들면 약 1 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 30 중량％를 들 수 있다.

(2) 조립 과립의 제조

화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 부형제, 셀룰로오스계 붕괴제 및 전분을 함유시킬 때에는 전분을 교반 조립기에 투입하여 혼합한다. 계속해서 (1)의 결합액을 산포하면서 조립한다. 조립기로서는 버티칼 그래뉴레이터, 포니 믹서, 혼련기 등을 들 수 있다.

(3) 조립 과립의 건조, 후말 및 활택제의 배합, 타정, 필름 코팅 및 정제의 건조

제조 방법 1의 (3) 내지 (6)과 동일하게 하여, 본 발명의 필름 코팅정을 제조할 수 있다.

본 발명의 정제 (I)은, 후말 첨가 공정이 임의이며, 필름 코팅 공정이 없고, 상술한 성분 (b) 대신에 상술한 성분 (b')을 이용하는 것 및 전분을 함유시키는 것 이외에는, 본 발명의 필름 코팅정과 동일하게 하여 제조할 수 있다. 전분은 제조에 있어서의 어느 하나의 공정에서 첨가될 수도 있고, 예를 들면 조립 과립을 제조하는 공정에서 첨가될 수도 있고, 조립 과립을 정제에 성형하는 공정에서 첨가될 수도 있지만, 조립 과립을 제조하는 공정에서 첨가되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 정제 (I)은 상기 성분 (a), (b'), (c), (d), 전분 및 임의의 첨가제를 자체 공지된 방법에 의해 혼합, 타정하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 정제 (II)는 필름 코팅 공정이 불필요한 것 이외에는, 본 발명의 필름 코팅정과 동일하게 하여 제조할 수 있다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)는 포유 동물(예, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간)에 대하여 경구 투여할 수 있다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)의 투여량은 투여 대상(연령, 체중 등), 질환의 위독도 등에 따라 다르지만, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 투여량이 유효량이 되는 범위에서 선택할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 성인 1명당, 화합물 A로서 통상 0.1 내지 2000 mg/일, 바람직하게는 1 내지 200 mg/일이고, 이 양을 1일 1회 또는 수회(예를 들면 2 내지 4회)에 나누어 투여할 수도 있다.

<실시예>

이하에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들에 의해서 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하의 실시예에서 사용한 화합물 A의 3/2 푸마르산염의 입경은 심파텍 게엠베하사 제조의 레이저 회절식 입경 분포 측정 장치 헬로스 앤드 로도스를 이용하여 건식법에 의해 측정한 경우, 체질 후 D50％ 입경은 0.5 내지 3 μm의 범위, 체질 후 D90％ 입경은 1 내지 12 μm의 범위였다.

본 명세서 중, 약호는 하기를 의미한다.

CMC-Ca: 카르멜로오스칼슘

L-HPC: 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스

크로스카르멜로오스 Na: 크로스카르멜로오스나트륨

PVA: 폴리비닐알코올

HPC-L: 히드록시프로필셀룰로오스

HPMC: 히프로멜로오스 2910

Mg-St: 스테아르산마그네슘

Ca-St: 스테아르산칼슘

PRUV: 푸마르산스테아릴나트륨

실시예 및 비교예에서 하기를 사용하였다.

젖당: Pharmatose 200M(상품명, DMV-Fonterra Excipients사 제조)

조립 젖당: FLowLac 100(상품명, MEGGLE사 제조)(표 2, 3, 4); Tablettose 70(상품명, MEGGLE사 제조)(표 6, 8, 9, 10)

조립 D-만니톨: Parteck M 100(상품명, 머크사 제조)

결정 셀룰로오스: 세오라스 PH101(상품명, 아사히 카세이 케미컬즈사 제조)

L-HPC: L-HPC(LH-11)(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교사 제조)(표 2, 3, 4); L-HPC(LH-21)(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교사 제조)(표 8, 9)

크로스포비돈: Kollidon-CL(상품명, BSAF사 제조)

PVA: 고세놀 EG-05(상품명, 닛본 가세이 가가꾸사 제조)

HPC-L: HPC-L(상품명, 니혼 소다사 제조)

HPMC: TC-5E(상품명, 신에쯔 가가꾸 고교사 제조)

제조예 1

표 1에 나타내는 처방으로, 결합제(PVA) 이외의 조립 과립 성분을 유동층 조립기에 투입하고, 결합액으로 스프레이 조립한 후, 건조하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립을 블렌더에 투입하고, 활택제와 혼합한 후, 타정기로 타정하여 실시예 1 및 2, 비교예 1 내지 4의 정제를 얻었다.

제조예 2

표 2 내지 4에 나타내는 처방으로, 결합제(PVA) 이외의 조립 과립 성분을 유동층 조립기에 투입하고, 결합액으로 스프레이 조립한 후, 건조하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립을 블렌더에 투입하고, 후말 성분 및 활택제와 혼합한 후, 타정기로 타정하여 정제(소정)를 얻었다. 얻어진 정제를 코팅기에 투입하고, 코팅액을 소정의 피막량이 되도록 스프레이하고, 건조하여 실시예 3 내지 15, 비교예 5 내지 8의 필름 코팅정을 얻었다.

제조예 3

표 5에 나타내는 처방으로, 제조예 1과 동일하게 하여 실시예 16 및 17, 비교예 9의 정제를 얻었다.

제조예 4

표 6에 나타내는 처방으로, 제조예 2와 동일하게 하여 실시예 18 및 19, 비교예 10의 필름 코팅정을 얻었다.

제조예 5

표 7에 나타내는 처방으로, 제조예 1과 동일하게 하여 실시예 20 내지 22, 비교예 11의 정제를 얻었다.

제조예 6

표 8 및 9에 나타내는 처방으로, 결합제(PVA, HPC-L 또는 HPMC) 이외의 조립 과립 성분을 유동층 조립기에 투입하고, 결합액으로 스프레이 조립한 후, 건조하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립을 블렌더에 투입하고, 후말 성분 및 활택제와 혼합한 후, 타정기로 타정하여 정제(소정)를 얻었다. 얻어진 정제를 코팅기에 투입하고, 코팅액을 소정의 피막량이 되도록 스프레이하고, 건조하여 실시예 23 내지 28의 필름 코팅정을 얻었다.

제조예 7

표 10에 나타내는 처방으로, 제조예 2와 동일하게 하여 실시예 29 내지 34의 필름 코팅정을 얻었다.

시험예 1

제조예 1 및 2에서 얻어진 정제 또는 필름 코팅정을 유리병에 넣고, 마개를 연 상태에서 50 ℃ 85％ RH의 조건으로 각각 2주간 보존하여 보존품을 얻었다.

시험예 2

제조예 1 및 2에서 얻어진 정제 또는 필름 코팅정(비보존품) 또는 시험예 1에서 얻어진 보존품에 대해서, 시험액으로서 pH 5.0으로 조정된 묽은 맥일베인 완충액을 이용하여, 제15 개정 일본 약전의 용출 시험법(퍼들법)에 의해, 매분 50회전으로 시험을 행하였다. 용출 시험 개시 후 15분 후 및 필요에 따라 10분 후의 시점에 시험액을 샘플링하고, HPLC법에 의해 측정하여 용출률을 구하였다.

결과를 상기 표 1 내지 4에 나타내었다. 상기 결과로부터, 실시예 1 내지 15의 정제 및 필름 코팅정은 용출성이 양호한 것으로 나타났다.

표 1의 결과로부터, 본 발명의 정제 (I)에 있어서, 후말을 첨가하지 않은 양태에 대해서는 조립 과립에 포함되는 부형제(성분 (b'))로서 젖당이 특히 바람직한 것으로 나타났다.

표 2의 결과로부터, 후말을 첨가하는 본 발명의 필름 코팅정에 있어서는, 조립 과립에 포함되는 부형제(성분 (b))로서 젖당, D-만니톨, 에리트리톨, 결정 셀룰로오스 모두 용출성이 양호하고, 그 중에서도 젖당, D-만니톨이 더욱 좋고, 10분치 등을 고려하면 젖당이 더욱 좋은 것으로 나타났다.

표 2의 실시예 3, 4, 표 3 및 표 4의 결과로부터, 본 발명의 필름 코팅정의 후말로서 부형제(성분 (e)), 셀룰로오스계 붕괴제(성분 (f)) 중 어느 하나, 또는 이들 둘다를 이용한 경우의 모두 용출성이 양호한 것으로 나타났다. 또한, 후말의 부형제(성분 (e))로서 젖당, D-만니톨이 보다 좋고, 용출 10분치 등을 고려하면 젖당이 더욱 좋고, 후말의 셀룰로오스계 붕괴제(성분 (f))로서, CMC-Ca, L-HPC가 보다 좋고, 10분치 등을 고려하면 CMC-Ca와 L-HPC를 함께 포함하면 더욱 좋은 것으로 나타났다.

본 발명에 따르면, 후말을 첨가함으로써 필름 코팅을 실시하더라도 용출성이 저하되지 않고 용출성이 양호한 필름 코팅정이 얻어지는 것으로 나타났다(예를 들면, 표 3의 실시예 7 내지 11, 표 4의 실시예 12 내지 15 등).

시험예 3

제조예 3 내지 7에서 얻어진 정제 또는 필름 코팅정에 대해서, 시험액으로서 pH 5.0으로 조정된 묽은 맥일베인 완충액을 이용하여, 제15 개정 일본 약전의 용출 시험법(퍼들법)에 의해, 매분 50회전으로 시험을 행하였다. 용출 시험 개시 후 15분 후 및 필요에 따라 10분 후의 시점에 시험액을 샘플링하고, HPLC법에 의해 측정하여 용출률을 구하였다.

결과를 상기 표 5 내지 10에 나타내었다. 상기 결과로부터, 실시예 16 내지 34의 정제 및 필름 코팅정은 용출성이 양호한 것으로 나타났다.

표 5의 결과로부터, 조립 과립에 첨가하는 붕괴제(성분 (c))로서 셀룰로오스계 붕괴제가 좋고, 셀룰로오스계 붕괴제로서 CMC-Ca, 크로스카르멜로오스 Na가 보다 좋은 것으로 나타났다.

표 6의 결과로부터, 후말에 첨가하는 붕괴제(성분 (f))로서 셀룰로오스계 붕괴제가 좋고, 셀룰로오스계 붕괴제로서 CMC-Ca, 크로스카르멜로오스 Na가 보다 좋은 것으로 나타났다.

표 7의 결과로부터, 조립 과립에 천연 전분을 함유하는 것은 용출성이 양호한 것으로 나타났다.

표 8의 결과로부터, 수용성 결합제로서 PVA, HPC-L, HPMC가 좋고, PVA, HPC-L이 더욱 좋은 것으로 나타났다.

표 9의 결과로부터, 활택제로서 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨이 좋은 것으로 나타났다.

본 발명의 정제(정제 (I), (II) 및 필름 코팅정)는 양호한 용출성을 갖고, 화합물 A 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 유용한 질환, 예를 들면 빈뇨 또는 요실금 치료제 등으로서 유용하다. 본 발명의 제조 방법은 양호한 용출성을 갖고, 화합물 A 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 유용한 질환, 예를 들면 빈뇨 또는 요실금 치료제 등으로서 유용한 본 발명의 정제를 제조할 수 있다는 점에서 유용하다.

본 출원은 미국 가출원 번호 61/064,012를 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims

(a) (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제에, 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 필름 코팅정.
제1항에 있어서, 상기 (b)의 부형제가 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제인 필름 코팅정.
제1항 또는 제2항에 있어서, (a) (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 (b)의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제에, 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 필름 코팅정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b) 및 (e)의 부형제가 동일하거나 또는 상이하며, 젖당 및 D-만니톨로부터 선택되는 1종 이상인 필름 코팅정.
제4항에 있어서, 상기 (b) 및 (e)의 부형제가 젖당인 필름 코팅정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c) 및 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 동일하거나 또는 상이하며, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨으로부터 선택되는 1종 이상인 필름 코팅정.
제6항에 있어서, 상기 (c) 및 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 동일하거나 또는 상이하며, 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 필름 코팅정.
제6항에 있어서, 상기 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 둘다인 필름 코팅정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 전분을 추가로 함유하는 필름 코팅정.
제9항에 있어서, 전분이 천연 전분인 필름 코팅정.
제9항에 있어서, 전분이 옥수수 전분인 필름 코팅정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 결합제가 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히프로멜로오스 2910으로부터 선택되는 1종 이상인 필름 코팅정.
제12항에 있어서, 수용성 결합제가 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 필름 코팅정.
제12항에 있어서, 수용성 결합제가 폴리비닐알코올인 필름 코팅정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (b)의 부형제가 젖당이고, 상기 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (d)의 수용성 결합제가 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (e)의 부형제가 젖당이고, 상기 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 필름 코팅정.
제15항에 있어서, 전분을 추가로 함유하는 필름 코팅정.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 용출성이 양호한 것임을 특징으로 하는 필름 코팅정.
하기의 공정을 포함하는 필름 코팅정의 제조 방법:
(1) (a) (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 조립 과립을 제조하는 공정;
(2) 공정 (1)에서 얻어진 조립 과립, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 혼합하고 성형하여 정제를 제조하는 공정;
(3) 공정 (2)에서 얻어진 정제에 필름 코팅을 실시하는 공정.
제18항에 있어서, 상기 (b)의 부형제가 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제인 제조 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 (b)의 부형제가 젖당이고, 상기 (c)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (d)의 수용성 결합제가 폴리비닐알코올 및 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 (e)의 부형제가 젖당이고, 상기 (f)의 셀룰로오스계 붕괴제가 카르멜로오스칼슘 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상인 제조 방법.
(a) (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b') 젖당 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제, (d) 수용성 결합제, 및 전분을 함유하며, 필름 코팅이 되어 있지 않은 정제.
제21항에 있어서, 상기 (b')의 부형제가 젖당인 정제.
(a) (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, (b) 젖당, D-만니톨, 에리트리톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및/또는 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제.
제23항에 있어서, 상기 (b)의 부형제가 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제인 정제.
제23항 또는 제24항에 있어서, (a) (+)-3-{1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]피페리딘-4-일}-4-페닐-3,4-디히드로-2(1H)-퀴나졸리논 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 상기 (b)의 부형제, (c) 셀룰로오스계 붕괴제 및 (d) 수용성 결합제를 포함하는 혼합물을 조립하여 이루어지는 조립 과립에, (e) 젖당, D-만니톨 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 1종 이상의 부형제 및 (f) 셀룰로오스계 붕괴제를 더 혼합하고 성형하여 이루어지는 정제.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅이 되어 있지 않은 정제.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 용출성이 양호한 것임을 특징으로 하는 정제.