JP6558530B2

JP6558530B2 - アリピプラゾール医薬品製剤

Info

Publication number: JP6558530B2
Application number: JP2015096895A
Authority: JP
Inventors: 健祐石井; 大輔山極
Original assignee: Takata Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takata Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-04-20
Filing date: 2015-04-20
Publication date: 2019-08-14
Anticipated expiration: 2035-04-20
Also published as: JP2016204346A

Description

本発明は、改良されたアリピプラゾール医薬品製剤に関する。具体的には、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を防止することができるアリピプラゾール医薬品製剤に関する。また、溶出挙動やＯＤ時間短縮が改善され、溶出遅延を抑制したアリピプラゾール医薬品製剤に関する。

ケイ酸化合物を含有するアリピプラゾール医薬品製剤が知られている。特開２００１−３０２４９９（文献１）は、超崩壊剤、分散剤、分布剤及び結合剤からなる４種の助剤と薬剤とを含有させることにより、約２５秒以内で、口内で分散するため、製剤を飲み込むのが難しい患者等に投与するのに有利なフラツシユ・メルト製剤を得ることを特徴とするものである。特開２００５−５０７３９７（文献２）は、薬物、超崩壊剤、分散剤及び結合剤を含有することにより、口の中で素早く分散する標記製剤を得る。分散剤としてケイ酸カルシウムを用いている。分散剤として、例えばオルト−珪酸カルシウム、メタ−珪酸カルシウム、アルファ三斜晶系−珪酸カルシウム等を用いることを特徴とするものである。

また、軽質無水ケイ酸を用いた医薬品製剤も知られている。特開２０００−２７３０３８（文献３）が挙げられる。本出願は、有効成分、乳糖、結晶セルロ−ス軽質無水ケイ酸を特定の割合で含有させることにより、口腔内での優れた崩壊性、溶解性を有し、服用が容易で、且つ適度な強度を有す標記錠剤を得ることを特徴とするものであるが、本出願とは異なる結晶セルロ−スを必須成分とするものである。特開２００１−１２２７８５（文献４）は、軽質無水ケイ酸、マグネシウムステアレート、アスパルテーム、モノアンモニウムグリシルリチネート、フマル酸一ナトリウムを構成成分とするものであり、口腔内の睡液中等で迅速に崩壊する一方、移送及び流通用途に十分安定である、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤を提供するものである。特開２０１０−１２０８７２（文献５）は、本出願は、結晶乳糖、エチルセルロ−スエタノール、塩酸ピリドキシン、軽質無水ケイ酸、シュガーエステルを含有する医薬品に関するもので、従来から存する通常の医薬品製造設備をそのまま使用して、薬物の苦味をマスキングした速溶出性の口腔内速崩錠を製造できる方法を提供することを特徴とするものである。

しかしながら、文献１および文献２に用いられているケイ酸化合物と本出願とは異なるケイ酸化合物をその成分とするものである。また、文献３〜５は、アリピプラゾールとは異なる活性成分であり、さらに、本発明の特徴である原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を防止することができることや溶出挙動改善やＯＤ時間短縮等の効果が得られるとの記載はない。

特開２００１−３０２４９９号特開２００５−５０７３９７号特開２０００−２７３０３８号特開２００１−１２２７８５号特開２０１０−１２０８７２号

本発明は、上記の課題、すなわち、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を防止することができることや溶出挙動改善やＯＤ時間短縮等の効果が得られること、さらに、良好な生物学的利用能を有し、経時的にも安定な医薬品製剤を提供することにある。ここで、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集とは、溶出試験中に錠剤が崩壊後、原薬を含む粒子が凝集する事をいう。この凝集が起こることにより、原薬の液中への溶出が抑えられることになり、結果として、製剤の溶出挙動が低くなるという不具合が生じることになる。本発明の目的は、このような凝集の無いアリピプラゾール医薬品製剤を提供することにある。

上記課題を解決するために種々検討を加えた結果、軽質無水ケイ酸を用いたアリピプラゾール医薬品製剤が、上記の課題を解決した良好な医薬品製剤を提供することができることを見出した。すなわち、軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とするアリピプラゾール医薬品製剤とすることにより、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を防止すること等ができることを見出した。また、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有することにより、上記の課題を解決したより良好なアリピプラゾール医薬品製剤を提供することができることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。すなわち、本発明は下記に掲げるアリピプラゾール医薬品製剤である。
（１）アリピプラゾールと、軽質無水ケイ酸と、ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する錠剤であることを特徴とするアリピプラゾール医薬品製剤。
（２）錠剤が口腔内速崩壊錠である（１）に記載のアリピプラゾール医薬品製剤。

本発明における有効成分であるアリピプラゾールは、ドーパミンＤ２およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストで、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストである。アリピプラゾールは、精神分裂症ならびに他の精神障害および中枢神経系障害の治療に用いられる薬剤として広く知られている。

アリピプラゾール化合物の配合量は、特に限定されるものではないが、一錠剤中、通常０．００１〜１００重量部、好ましくは０．０５〜１００重量部、より好ましくは０．０５〜５０重量部、特に好ましくは０．１〜１０重量部である。

また、本発明の軽質無水ケイ酸は、医薬品業界で主として用いられている無水ケイ酸の軽質なものをいい、粒径の揃った均質な粒子が好ましい。

本発明において、有効成分であるアリピプラゾールと製剤中の軽質無水ケイ酸の配合比は、アリピプラゾール１重量部に対して０．００１〜０．８重量部が好ましい。さらに好ましくは、０．００５〜０．５重量部、最も好ましくは０．０１〜０．１重量部である。

この範囲外であると製造工程で種々の支障を生ずる等の恐れがある。具体的には、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を生じ目的とする医薬品製剤を製造することができなくなる。また、溶出挙動やＯＤ時間短縮が改善されない医薬品製剤となる。

本発明では以上の成分のほかに、製剤分野で一般的に使用され得る賦形剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができる。

賦形剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖等の各種の糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン等の各種デンプン類、結晶セルロース等の各種セルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等の各種無機塩類等が挙げられる。

結合剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、結晶セルロース、プルラン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。

崩壊剤としては、公知のものを広く使用でき、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。

さらに、本発明の医薬品製剤には、発明の効果に支障のない限り、一般的に用いられている添加剤を配合しても良い。一般的に用いられている添加剤としては、例えば結合剤、嬌味剤、滑沢剤、着色剤、香料などがある。

本発明の医薬品製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられるが、取り扱い性が良く、かつ服用しやすい剤形である口腔内速崩壊錠が好ましい。口腔内速崩壊錠は、咀嚼力の弱い老人や小児には適しており、患者が水なしでも容易に服用することができ、また手軽に随時服用することのできる剤形であることから、アリピプラゾールの剤形としては、口腔内速崩壊錠が要望されているからである。

本発明の口腔内溶解性錠剤の製造は、一般に製剤の製造で用いられている装置によって行われる。圧縮成型は、一般に錠剤の成型に使用される装置が用いられ、例えばロータリー式打錠機などを用いることができる。圧縮成型に用いる粉体は、配合成分を混合した後、直接打錠法により打錠しても良いが、必要があれば一般的な造粒法、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法などにより造粒しても良い。

本発明の口腔内溶解性錠剤は口腔内で優れた崩壊性、溶解性を示し、日本薬局方による崩壊試験において、崩壊時間が３０秒以内である。また、製剤工程、更には流通過程において損傷することのない適度な強度、好ましくは３０Ｎ以上１５０Ｎ以下の硬度を有する。

発明の効果

本発明によって、具体的には、軽質無水ケイ酸を含有することによって、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を防止することができ、なおかつ、溶出挙動改善やＯＤ時間短縮等の効果があるアリピプラゾール医薬品製剤が得られる。また、さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有することにより溶出遅延を抑制したアリピプラゾール医薬品製剤が得られる。

以下、実施例、比較例、および試験例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例１
下記表１の処方に従い、以下のようにして口腔内速崩壊錠を製造した。アリピプラゾール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンを転動流動層装置に投入し，混合した。さらに、混合物を流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース液をスプレーし、湿式造粒した。この湿顆粒を、給気温度を８０℃にて乾燥を行った。この乾燥顆粒を、３０メッシュ篩を用いて篩過後、軽質無水ケイ酸を加え混合し、さらにＤ−マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン及びアスパルテームを加え混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加え混合した。得られた打錠用顆粒をロータリー打錠機により打錠成型し、錠剤とした。

比較例１
実施例１と同様に下記処方の口腔内速崩壊錠を得た。

試験例１
溶出試験
実施例及び比較例で製造した口腔内崩壊錠の溶出試験を行った。
錠剤１個をとり，試験液に溶出試験第１液９００ｍｌを用い、試験液の温度を３７℃とし、パドル法の５０ｒｐｍで実施した。また、凝集の有無を目視で観察した。

この結果より、本発明である軽質無水ケイ酸とヒドロキシプロピルセルロースとを含有した口腔内崩壊錠が、良好な溶出率を示し、さらに、原薬が溶けた際のべたつきによる凝集を防止することが確認された。

試験例２
崩壊試験
実施例および比較例で製造した口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間を試験した。

この結果より、本発明である軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロースを含有した口腔内崩壊錠が口腔内崩壊時間の良好な製剤であることが確認された。

実施例２
下記表１の処方に従い、下記のようにして口腔内速崩壊錠を製造した。アリピプラゾール、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプンを撹拌混合造粒装置に投入し、撹拌混合した。さらに混合物を撹拌しながら、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加え、湿式造粒した。この湿顆粒を、送風低温恒温器を用い温度８０℃にて乾燥した。この乾燥顆粒を、３０メッシュ篩を用いて篩過後、軽質無水ケイ酸を加え混合し、さらにＤ−マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン及びアスパルテームを加え混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加え混合した。得られた打錠用顆粒をロータリー打錠機により打錠成型し、錠剤とした。

比較例２
実施例２と同様に下記処方の口腔内速崩壊錠を得た。

試験例３
溶出試験
実施例及び比較例で製造した口腔内崩壊錠を４０℃７５％ＲＨの無包装条件下で２週間保存し、溶出試験を行った。錠剤１個をとり，試験液にｐＨ４．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍｌを用い、試験液の温度を３７℃とし、パドル法の５０ｒｐｍで実施した。

この結果より、本発明である軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロースを含有した口腔内崩壊錠が溶出遅延を抑制することが確認された。

本発明の医薬品製剤は、良好なアリピプラゾール医薬品製剤を提供することにある。特に、製剤時に生ずる原薬が溶けた際のべたつきによる凝集が防止されたアリピプラゾール医薬品製剤を提供することができる。

Claims

アリピプラゾールと、軽質無水ケイ酸と、ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する錠剤であって、錠剤が口腔内速崩壊錠であることを特徴とするアリピプラゾール医薬品製剤。