JP2004331500A - 血中濃度制御製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】β３アゴニストの臨床応用において、その薬効発現に影響を与える可能性がある血中インスリン濃度を上昇させるさまざまな要因の存在下においても、β３アゴニストの薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤の提供。
【解決手段】β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤であって、長時間血中濃度を持続させる、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ持続させる、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ速やかに低下させる、血中濃度の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御して行える等の機能を有する経口固形製剤，経皮製剤，溶液製剤，坐剤，吸入剤または生分解性埋め込み製剤。
【選択図】 なし
【解決手段】β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤であって、長時間血中濃度を持続させる、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ持続させる、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ速やかに低下させる、血中濃度の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御して行える等の機能を有する経口固形製剤，経皮製剤，溶液製剤，坐剤，吸入剤または生分解性埋め込み製剤。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤に関し、殊にβ３アドレナリン受容体作動薬の薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β３アドレナリン受容体は主に脂肪細胞に分布しており、交感神経刺激（カテコラミン）によって白色脂肪組織では脂肪分解を、また褐色脂肪組織では熱産生を誘発する。β３アドレナリン受容体作動薬（以下、β３アゴニストと記すこともある。）はこれらの薬理作用に基づくエネルギー消費の促進作用によって、齧歯類に対する反復投与で体重を減少させ、抗肥満作用を示す。また、β３アゴニストは同じく齧歯類に対する反復投与で、インスリン抵抗性の改善に基づく抗糖尿病作用も示す。更に、β３受容体が齧歯類の消化管にも存在し、モルモットの摘出結腸に対する収縮抑制作用を示すことも知られている。以上のことから、β３アゴニストは抗肥満薬、抗糖尿病薬および過敏性腸症候群治療薬として有用であり、その開発が期待されている。このようなβ３アゴニストの薬理作用や各種疾病に対する治療薬としての有用性は文献に詳しく記載されている（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ３７巻（１９９７年）４２１〜４５０頁（以下、文献１と記す。）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２５巻（１９９９年）１１〜２１頁）。
【０００３】
β３受容体の構造と機能の研究から、β３受容体は７回膜貫通構造をもつ典型的なＧＴＰ蛋白質結合型受容体で、おもに促進性ＧＴＰ結合蛋白質と共役することが知られている（文献１）。また、交感神経の興奮（カテコラミン、おもにノルエピネフリン）による受容体刺激は、細胞内ではアデニル酸シクラーゼの活性化、ｃＡＭＰ濃度上昇およびｃＡＭＰ依存性タンパク質リン酸化酵素（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ）（以下、ＰＫＡと記すこともある。）の活性化によって種々の機能性蛋白質に伝達されることが明らかとなっている（文献１）。白色脂肪細胞では、ホルモン感受性リパーゼ（以下、ＨＳＬと記すこともある。）が活性化され、脂肪分解が促進される。また、褐色脂肪細胞ではｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質が活性化され、脱共役蛋白質１の遺伝子発現が誘導され、ミトコンドリアにおける熱産生が促進される（文献１）。これらの薬理作用が基盤となってβ３アゴニストによるβ３受容体の刺激作用により抗肥満作用、抗糖尿病作用などの薬効が発現される。
【０００４】
一方、インスリンがカテコラミン誘発性の脂肪分解を抑制することはよく知られている（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １巻（１９８４年）７６〜８１頁）。これは、インスリンが環状ヌクレオチドの分解酵素であるホスホジエステラーゼ３Ｂを活性化するためであり、これによって脂肪細胞内のｃＡＭＰ濃度が低下する結果、ｃＡＭＰ依存性のＰＫＡの活性低下と、ＰＫＡによって活性化されるＨＳＬ活性が低下することによるものである（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９巻（１９９９年）６２８６〜６２９６頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７５巻（２０００年）１００９３〜１００９８頁）。この事実は、β３アゴニストの薬理作用のひとつである脂肪分解作用もインスリンによって減弱されることを示している。
【０００５】
β３アゴニストによる病態の改善や薬理作用の発現と白色脂肪細胞におけるβ３受容体の機能との関係としては、肥満糖尿病モデルのＫＫ−Ａｙマウスを用いた実験からβ３アゴニストの抗糖尿病作用（インスリン抵抗性改善作用）がβ３アゴニストの脂肪分解作用と熱産生作用に基づく白色脂肪細胞の小型化であること（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０巻（２００１年）１１３〜１２２頁）、また、遺伝子操作マウスを用いた実験からβ３アゴニストによるエネルギー消費促進作用（熱産生）、インスリン分泌促進作用および摂食抑制作用の発現には白色脂肪におけるβ３受容体の活性化が重要であること（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７２巻（１９９７年）１７６８６〜１７６９３頁）、更には、同じく遺伝子操作マウスを用いた実験からβ３アゴニストによる消化管運動抑制作用が白色脂肪におけるβ３受容体刺激によって誘発されること（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８７巻（１９９８年）７２０〜７２４頁）が知られている。
【０００６】
本発明者はβ３アゴニストの薬効発現には白色脂肪細胞におけるβ３受容体の活性化が重要であり、β３アゴニストの白色脂肪細胞に対する作用を減弱させるインスリンが、β３アゴニストの糖尿病、肥満および過敏性腸症候群などの治療効果の発現に対して、抑制的に働く可能性が極めて強いことを見出した。インスリンは食事の摂取など血糖値の上昇によって膵臓β細胞より分泌されるホルモンで、末梢組織（筋肉，脂肪組織）でのインスリン感受性糖輸送担体を介する糖取り込みを促進し、血糖値を一定レベルに維持するための重要なホルモンである。糖尿病患者はインスリン分泌量が不足した状態、または末梢組織におけるインスリン感受性低下の状態にあり、その治療として、インスリン強化療法、またはインスリン分泌促進剤のスルフォニルウレア剤（以下、ＳＵ剤と記すこともある。）が現在臨床で用いられている。従って、本発明者は、β３アゴニストを臨床応用する場合、肥満や過敏性腸症候群等の患者をはじめ一般的には、食事の摂取による血中インスリン濃度の上昇によって、またインスリン製剤やＳＵ剤を使用している糖尿病患者では、食事の摂取に加えてインスリン製剤の使用やＳＵ剤の使用等による血中インスリン濃度の上昇によって、β３アゴニストの薬効発現が減弱される等の影響を受ける可能性があることを見出した。
【０００７】
β３アゴニストは通常、血中インスリン濃度を上昇させるさまざまな要因の存在下で用いられることが想定される。この場合は、β３アゴニスト自体の作用の強さと血中インスリン濃度によるβ３アゴニストの薬効減弱とのバランスの上で、β３アゴニストの薬効が発現されるであろうと考えられるが、より効率的にβ３アゴニストの薬効発現ができる方法が望まれている。
【０００８】
β３アゴニストの薬理作用がインスリンによって減弱される影響を受けないためには、少なくとも血漿中インスリン濃度が上昇する食事や、食後高血糖の抑制のために投与されるＳＵ剤またはインスリン製剤などの作用をさけてβ３アゴニストを作用させることが望ましい。最も簡便には、食後やＳＵ剤、インスリン製剤の服薬後をさけ、一定時間経過後にβ３アゴニストを服薬するという方法が考えられる。しかしながら、糖尿病患者に投与する場合にはその病態は一様ではなく、高血糖やＳＵ剤に対するインスリン分泌の反応性も多様であることから、β３アゴニストの作用を服薬のタイミングで制御することは極めて困難であり、安定した治療法ではない。そこで、β３アゴニストの薬効発現にとって、最も好ましい血中濃度を容易にかつ安定に達成できる製剤の開発が望まれている。
【０００９】
その解決方法のひとつとして、ある血中濃度を持続的に維持できるような血中半減期の長いβ３アゴニストを見いだすこと、または製剤的工夫によりβ３アゴニストの望ましい血中濃度を維持することがあげられる。更に望ましくは、インスリンの影響を避けるために食事の摂取やインスリン製剤あるいはＳＵ剤によって血中インスリン濃度が高レベルとなる一定時間の経過後に、β３アゴニストの血中濃度を上昇させ維持できるような製剤の開発があげられる。最も望ましくは、持続的なβ３受容体刺激によるエネルギー代謝亢進が生体に及ぼす影響や負の制御が発現する可能性、およびインスリン作用を抑制することによる糖尿病患者に対する不利益が生じる可能性など、複雑な生体反応を回避するため、前述したインスリンの作用時間をさけることができ、かつある一定時間のみβ３アゴニストの有効血中濃度を維持できるような製剤的改良を行うことである。特に望ましくは、日常生活におけるインスリン作用の日内変化を前提として、インスリン作用の低下時にβ３アゴニストの作用を間欠的に、または周期的に発揮させるような製剤である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
即ち、本発明の課題は、β３アゴニストの臨床応用で、糖尿病のみならず肥満、過敏性腸症候群等のβ３アゴニストの適用となるいずれの疾病の治療においても、β３アゴニストの薬効発現に影響を与える可能性がある血中インスリン濃度を上昇させるさまざまな要因の存在下でβ３アゴニストを投与する際に、β３アゴニストの薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、［１］β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤、［２］β３アドレナリン受容体作動薬が［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルである上記［１］の血中濃度制御製剤、［３］経口固形製剤，経皮製剤，溶液製剤，坐剤，吸入剤及び生分解性埋め込み製剤から選ばれる製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［４］速効性、徐放性または溶出制御型の経口固形製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［５］膜制御型またはマトリックス制御による徐放性経口固形製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［６］溶出制御型経口固形製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［７］軟膏剤、貼付剤及び散布剤から選ばれる経皮製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［８］経口液剤または注射剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［９］速効性または徐放性の坐剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［１０］吸入剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［１１］生分解性埋め込み製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤、［１２］エデト酸２ナトリウム，メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上と［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有してなる製剤、［１３］エデト酸２ナトリウム，メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上と［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有してなる溶液製剤が提供される。
【００１２】
本発明におけるβ３アドレナリン受容体作動薬としては、β３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物であれば、いずれの化合物を用いてもよい。例えば、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸もしくはその低級アルキルエステルや、ＥＰ６１１００３号公報、ＷＯ９５／２９１５９号公報、ＷＯ９６／３５６８５号公報、ＷＯ９７／１０８２２号公報、ＷＯ９７／１０８２５号公報、ＷＯ９７／１６１８９号公報、ＷＯ９７／２５３１１号公報、ＷＯ９７／４６５５６号公報、ＷＯ９８／０３４８５号公報、ＷＯ９８／０４５２６号公報、ＷＯ９８／０９６２５号公報、ＷＯ９８／３２７５３号公報、ＷＯ９９／０１４３１号公報、ＷＯ９９／２９６７２号公報、ＷＯ９９／２９６７３号公報、ＷＯ９９／３２４７５号公報、ＷＯ９９／３２４７６号公報、ＷＯ９９／４４６０９号公報、ＷＯ００／１２４６２号公報、ＷＯ００／３５８９０号公報、ＷＯ００／４０５６０号公報、ＵＳ４７０７４９７号公報、ＵＳ５４５１６７７号公報、ＵＳ５８０８０８０号公報及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３巻（２０００年）３８３２〜３８３６頁に記載された化合物が挙げられる。
【００１３】
上記のβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物の中で、特に好適であるのは、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルであり、ここにおいて低級アルキルエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル等が挙げられる。
【００１４】
本発明の血中濃度制御製剤としては、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を一定レベルにまたは一定範囲内で変動させるような製剤であればいずれの製剤でもよく、例えば、長時間血中濃度を持続させる製剤、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ持続させる製剤、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ速やかに低下させる製剤、血中濃度の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御して行える製剤、更には各患者に独自の最適の血中濃度、周期、間隔等でβ３アドレナリン受容体作動薬を投与できるように設計された（オーダーメイド）製剤が挙げられる。経口製剤のほか、経皮製剤、経肺製剤、経粘膜製剤（口腔、鼻腔、直腸等）、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉内注射剤等、投与経路を特に限定するものではなく、β３アドレナリン受容体作動薬を必要な期間に体内に供給し、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御するために、一日投与量を血中濃度の恒常的な制御に必要な頻度（例えば２時間毎）に分割した速効性の製剤、投与回数を減じることができる徐放性または持続性の製剤、更には、本目的を達成するよう設計された薬剤の定量供給装置またはデバイスを用いた製剤であってもよい。
【００１５】
具体的には、経口固形製剤としては、速効性顆粒剤、速効性錠剤等の速効性経口固形製剤、膜制御型の徐放製剤、マトリックス制御による徐放製剤等の徐放性経口固形製剤または溶出制御型経口固形製剤が挙げられる。経皮製剤としては、軟膏剤、貼付剤または散布剤が挙げられる。溶液製剤としては経口液剤または注射剤が挙げられ、坐剤としては速効性坐剤または徐放性坐剤が挙げられ、さらにドライパウダー方式の吸入剤または生分解性埋め込み製剤が挙げられる。
【００１６】
以下に、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御するための各製剤の製造方法及び血中濃度制御方法について説明する。
【００１７】
速効性の経口製剤
速効性の経口製剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の物理的および化学的な安定性上許容される賦形剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、ショ糖、エリスリトール、デンプン、結晶セルロース）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン等）及び崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等）を配合して製造することができる。また、β３アドレナリン受容体作動薬の１日投与量を服用頻度に応じて分割する場合、製剤の一回服用量（通常５０ｍｇ〜２００ｍｇ程度）当たりのβ３アドレナリン受容体作動薬含有量を０．５ｍｇ以下に減少させた低含量製剤とすることもある。必要に応じて、このような低含量製剤における安定性を向上させる目的で、更にメグルミン、Ｌ−アルギニン等の有機アルカリを安定化剤として添加し、β３アドレナリン受容体作動薬を含有する速崩壊型の粒状物とすることができる。この粒状物はそのまま顆粒剤として用いることができるが、更に、静電気防止または流動性を改善する目的でステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を外部に添加してもよい。
【００１８】
これらの顆粒剤は、必要に応じて、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロース等の適当な賦形剤とともに、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。
【００１９】
速効性の錠剤は、先の粒状物に、前述の賦形剤及び／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤及び／またはステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を配合し、常法に従って錠剤機により圧縮成形して製造することができる。
【００２０】
膜制御型の徐放製剤
膜制御型の徐放製剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の物理的および化学的な安定性上許容される賦形剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、ショ糖、エリスリトール、デンプン、結晶セルロース等）及び結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン等）を用い、必要に応じて主薬の安定性を向上させる目的で、更にエデト酸２ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン等の有機アルカリを配合し、更に必要に応じて滑沢剤としてステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等を添加して、β３アドレナリン受容体作動薬を含有する非崩壊型の粒状物（芯粒子）または錠剤（錠芯）を製造し、この粒状物（芯粒子）または錠剤（錠芯）に、高分子、油脂等から成る薬物溶出制御皮膜を施し、必要に応じて加熱処理（キュアリング）を施すことにより、製造することができる。あるいはβ３アドレナリン受容体作動薬の薬物粒子（原薬）に直接高分子、油脂等からなる溶出制御被膜を施し、これに前述の添加剤（賦形剤、崩壊剤、滑沢剤）を配合して、錠剤または顆粒剤とするか、または粒状物（芯粒子）とした後に錠剤（錠芯）とすることもできる。
【００２１】
薬物の溶出を制御するための膜成分としては、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質・油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース等のセルロースエステル類またはポリアクリル酸エステル類等の高分子を用い、これらの膜成分をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等の有機溶媒溶液、有機溶媒と水との混合液、コーティング用水性懸濁液等を用いて、原薬、芯粒子または錠芯に流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等の装置を用いてコーティングし、図１−Ａに示したような膜制御型の徐放製剤（コーティングされた原薬、芯粒子を有する徐放顆粒または錠芯を有する徐放錠）とすることができる。
【００２２】
図１―Ｂに示す核粒子を有する徐放顆粒は、球状ショ糖または球状結晶セルロースを核粒子として、これにβ３アドレナリン受容体作動薬及び結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン等）を積層し、必要に応じて賦形剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、ショ糖、エリスリトール、デンプン、結晶セルロース等）を添加して芯粒子とし、前述と同様に制御膜を施すことにより、製造することができる。
【００２３】
セルロースエステル類、アクリル酸エステル類等の高分子には、必要に応じて可塑剤として、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィン等を添加してもよい。
【００２４】
更に、製剤製造過程での凝集あるいは付着防止剤として、モノステアリン酸グリセリン、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を溶出制御被膜成分中に添加することができる。また、遮光または識別性の向上を目的として、適当な着色剤を皮膜成分中に添加することができる。着色剤しては、黄色４号、黄色５号、青色１号、青色２号等の水溶性合成色素、これらのアルミニウムレーキ類、タルク、酸化チタン、酸化鉄類、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リボフラビン、カルミン、ターメリック色素等を添加してもよい。更に、嗜好性を向上させるために、甘味料、香料等を添加してもよい。また、必要に応じて、これら粒状物および錠剤同士の凝集、付着を防止するために、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として外部に添加することができる。
【００２５】
更に、徐放顆粒は、必要に応じて、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロース等の賦形剤とともに、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。あるいは、徐放顆粒に、前述の賦形剤及び／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等の崩壊剤及び／またはステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を配合し、常法に従って錠剤機で圧縮成形することにより、膜制御型の徐放顆粒を含有する錠剤とすることもできる。
【００２６】
これらの膜制御型の徐放錠および徐放顆粒からのβ３アドレナリン受容体作動薬の溶出持続期間は溶出制御膜の厚さを増すことにより延長でき、通常、数時間から２４時間にわたる持続的な溶出制御が可能である。あるいは、溶出制御膜中の油脂、樹脂または高分子の種類、可塑剤の配合比率などによっても溶出期間の制御は可能である。一方、血中濃度の制御に関しては、製剤の服用量により調節することもできるが、錠芯または芯粒子中に添加するβ３アドレナリン受容体作動薬量を調節することで可能となる。
【００２７】
マトリックス制御による徐放製剤
マトリックス制御による徐放製剤（顆粒剤、錠剤）は、前述の芯粒子または錠芯の製造時に、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質・油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース等のセルロースエステル類、アクリル酸エステル類等の高分子より成る薬物溶出制御成分を、予め、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロース等の適当な賦形剤と共に配合し、成形後、必要に応じて加熱処理（キュアリング）を施すことにより製造することができる。
【００２８】
このとき、セルロースエステル類、アクリル酸エステル類等の高分子には、必要に応じて可塑剤として、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィン等を添加してもよい。
【００２９】
更に、製剤製造過程での凝集または付着防止剤として、モノステアリン酸グリセリン、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を剤皮成分中に添加することができる。このほか、識別性の向上等を目的として、適当な着色剤を添加することもできる。着色剤しては、黄色４号、黄色５号、青色１号、青色２号等の水溶性合成色素、これらのアルミニウムレーキ類、タルク、酸化チタン、酸化鉄類、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リボフラビン、カルミン、ターメリック色素等を添加してもよい。更に、嗜好性を向上させるために、甘味料、香料等を添加してもよい。また、必要に応じて、これら粒状物および錠剤同士の凝集、付着を防止するために、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として外部に添加することができる。
【００３０】
更に、マトリックス制御型製剤のうち粒状物としたものについては、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。あるいは、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤及び／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を配合し、錠剤機で圧縮成形することにより、マトリックス型徐放顆粒を含有する錠剤とすることも可能である。
【００３１】
これらのマトリックス制御型の徐放錠および徐放顆粒からのβ３アドレナリン受容体作動薬の溶出持続期間は製剤中の溶出制御成分の含有比率を上げることにより延長でき、通常、数時間から２４時間にわたる持続的な溶出制御が可能である。あるいは、溶出制御成分となる油脂、樹脂または高分子の種類、可塑剤の配合比率、さらには、製剤中に添加される、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の水溶性賦形剤の配合比率によっても溶出期間の制御は可能である。一方、血中濃度の制御に関しては、製剤の服用量により調節することもできるが、錠芯または芯粒子中に添加するβ３アドレナリン受容体作動薬量を調節することで可能となる。
【００３２】
また、例えば、浸透圧ポンプを利用したペレット（ＯＲＯＳ ｓｙｓｔｅｍ，米国Ａｌｚａ社製）またはシリンダー（ＡＬＺＥＴ ｓｙｓｔｅｍ，米国Ａｌｚａ社製）型の経口徐放製剤としてもよい。
【００３３】
溶出制御型経口固形製剤
溶出制御型経口固形製剤は、前述のようにして調製したβ３アドレナリン受容体作動薬を含有する速効性顆粒または徐放顆粒の芯粒子に、中性からアルカリ性域のｐＨで溶解する高分子より成る腸溶性皮膜を施すことにより腸溶性の粒状物とし、必要に応じてこれを、腸溶性皮膜を施さない速効性顆粒または徐放顆粒と適当な比率で混合することによって製造することができる。この場合、腸溶性皮膜に使用する高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）またはアミノアルキルメタアクリレート共重合物（オイドラギットＲＳ、ＲＬ）、そのコーティング用懸濁液等が使用できる。また、これらの高分子の可塑剤として、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィン等を添加してもよい。また、必要に応じて、これらの腸溶性粒状物の凝集、付着を防止するために、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として皮膜内部及び／または外部に添加することができる。
【００３４】
以上のようにして調製した製剤は、速効性の顆粒を含有しない製剤にあっては、食事またはＳＵ剤の服用に基づくインスリンの分泌が収束し、その後に薬物の溶出が始まるようにも設計できる。速効性の顆粒を含有する製剤にあっては、服用後まず速効性の粒状物が胃内で溶解し、β３アドレナリン受容体作動薬が溶出した後、製剤の消化管内における移行に伴うｐＨの変化により、腸溶性の粒状物が小腸上部から結腸内で溶解するため、再度β３アドレナリン受容体作動薬が溶出する。こうして見かけ上、数時間から２４時間にわたるβ３アドレナリン受容体作動薬の持続的な溶出が可能となり、徐放性顆粒剤として機能する。
【００３５】
経口固形製剤全般
このようにして製造した本発明の経口固形製剤は、必要に応じて、適切な材質によりブリスター包装、ヒートシール包装、あるいは瓶包装される。また必要に応じて、シリカゲル等適当な乾燥剤を包装中に封入してもよい。
【００３６】
上述の経口固形製剤において、β３アドレナリン受容体作動薬として０．５ｍｇ以下の［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有する製剤、特に低含量製剤を製造する場合には、エデト酸２ナトリウム、メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上を添加すると、安定性に優れた製剤を得ることができる。
【００３７】
経皮製剤
経皮製剤としては、軟膏剤、貼付剤、散布剤等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動薬を含有する経皮吸収製剤を調製するためには、原薬をそのまま用いるか、必要ならば吸収率を上げる目的で、適当な粉砕装置、例えば流体エネルギーミル、ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミル等を用いて粉砕し、平均粒子径が１０μｍ以下となるように微粒子化して用いてもよい。あるいは合成の最終過程で結晶化条件を適当に調節するか、粉砕工程を経ずに超臨界流体技術などを用いて１０μｍ以下の微粒子として用いてもよい。更にβ３アドレナリン受容体作動薬を効率よく吸収させるためには、中鎖脂肪酸モノグリセリド等の適当な吸収促進剤を基剤中に添加してもよい。
【００３８】
軟膏剤
軟膏剤は、油脂性基剤として白色ワセリン、プラスチベース、サラシミツロウ、精製ラノリン、硬化ヒマシ油等を用い、必要に応じて植物油、流動パラフィン等を添加、混合して粘ちょう性および接着性を調節し、これに微粒子化したβ３アドレナリン受容体作動薬を添加し、万能混合機、コロイドミル等の適当な練合装置を用い、必要に応じて加温することにより、均一な軟膏剤を製造することができる。これをチューブ、瓶等の適当な容器に充填して軟膏剤とする。
【００３９】
また、マクロゴール等から成る水溶性基剤中にβ３アドレナリン受容体作動薬を同様の装置を用い、必要に応じて加温して均一に混合・分散して軟膏剤とすることもでき、乳剤性基剤または高分子ゲル基剤を使用して軟膏剤とすることもできる。
【００４０】
貼付剤
貼付剤を製造するためにはまず、薬物含有粘着基剤を調製する。薬物含有粘着基剤は、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体等の高分子またはこれらの混合物に、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等の可塑剤および溶剤を添加し均一に混合した後、β３アドレナリン受容体作動薬を添加し二軸エクストルーダー等の練合装置を用いて混合・溶解あるいは分散して、調製することができる。あるいは、予めβ３アドレナリン受容体作動薬を溶解または分散させた溶剤に前述の高分子および可塑剤を添加し、同様の操作により混合して調製することができる。こうして調製した薬物含有粘着基剤を適当な貼付薬製造装置（例えば、乾燥・裁断機つき貼付薬製造装置：幸袋工作所製）を用いて、適当なフィルム状の支持体（アルミ箔、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリエステル不織布、ナイロン不織布等またはこれらを積層し組み合わせたもの）上に塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、保護フィルム（アルミ箔、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリエステル不織布、ナイロン不織布、紙（パルプ）等またはこれらを積層し組み合わせたもの）により基剤層を被覆し、投薬量に相当する適当なサイズ（面積）および形状に裁断し貼付剤とすることができる。この貼付剤は、保護フィルムを用時剥離し、胸部、背部、肩等の適当な皮膚上に貼付して使用する。
【００４１】
また、薬物の含有量あるいは基剤の性質上粘着基剤層のみでは皮膚への接着性が乏しい場合は、必要に応じて薬物含有層とは別に粘着層を設けてもよく、あるいは薬物の放出制御が必要な場合は放出制御層および粘着層を薬物含有層の上に更に展延して貼付剤としてもよい。
【００４２】
貼付剤からのβ３アドレナリン受容体作動薬の放出期間は、展延した基剤層の単位面積あたりのβ３アドレナリン受容体作動薬重量を調節することにより制御でき、通常０．５日から１日、必要に応じて１週間にわたりβ３アドレナリン受容体作動薬を持続的に供給することができる。また、必要に応じて貼付期間（たとえば０．５時間〜５時間）を調節することにより、食事あるいはＳＵ剤の影響が及ばないように、目的とする時間帯に限りβ３アドレナリン受容体作動薬を供給することができる。投与期間中目的の血中濃度を得るためには、基剤中のβ３アドレナリン受容体作動薬濃度を調節することにより製剤からの薬物放出速度を制御するか、あるいは裁断面積を調節する。
【００４３】
経口液剤
経口液剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の安定性を考慮して、生理学的、物理的および化学的に許容される適当な添加剤および溶剤を用いて、ｐＨを９以上、好ましくは１０〜１２、更に好ましくは１１から１２に調節した化学的に安定な水溶液とすることにより製造することができる。必要に応じて安定化剤として、エデト酸２ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン等を添加することができ、また嬌味を施してもよい。更に必要に応じてメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等の適当な保存剤を添加することもできる。本製剤は服用間隔を調節することで、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御することができる。例えば２時間おきに服用することで持続的な血中濃度を得ることができる
【００４４】
注射剤
注射剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の安定性を考慮して、生理学的、物理的および化学的に許容される適当な添加剤および溶剤を用いて、ｐＨを９以上、好ましくは１０〜１２、更に好ましくは１１から１２に調節した化学的に安定な水溶液とし、必要に応じて安定化剤として、エデト酸２ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン等を添加し、これをガラスアンプル、ガラスバイアル、ポリエチレン容器等の適当な容器に充填し、更に、高圧蒸気滅菌を施すことにより製造することができる。また、調製した水溶液を濾過滅菌し、これを無菌的にガラスアンプル、ガラスバイアル、ポリエチレン容器等の適当な容器に充填して製造してもよい。こうして製造した注射剤は、必要な期間薬剤を体内に供給するために、β３アドレナリン受容体作動薬の一日投与量を血中濃度の恒常的な制御に必要な頻度（例えば２時間毎）に分割して静脈内、筋肉内、皮下または皮内に投与するか、輸液とともに持続的に点滴するか、あるいは適当な持続供給装置またはデバイスを用いて静脈内、筋肉内、皮下または皮内に注入することにより、血中濃度を持続的に制御することができる。具体的には、たとえば、ＭｉｎｉＭｅｄ（米国Ｉｎｆｕｓａｉｄ Ｉｎｃ．製）、 Ｍａｃｒｏｆｌｕｘ（米国Ａｌｚａ社製）のような持続注入装置、ＭＥＤＩＰＡＤ（アイルランドＥｌａｎ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ｐｌｃ．，製）のように、皮下または皮内注射用の微小な注射針を備え、皮膚上に固定することができる小型持続注入デバイスに、注射液を充填して製剤とすることができる。
【００４５】
溶液製剤全般
上述の経口液剤、注射剤等の溶液製剤において、β３アドレナリン受容体作動薬として［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有する溶液製剤を製造する場合には、エデト酸２ナトリウム、メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上を添加すると、安定性に優れた溶液製剤を得ることができる。
【００４６】
坐剤
坐剤としては、β３アドレナリン受容体作動薬を適当な油脂性または水溶性基剤に分散して速効性の坐剤を製造することもできるし、ＣｅＮｅＳ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ 社（スコットランド）等が提供する徐放坐剤の技術を適用して、徐放性の坐剤を製造することもできる。
【００４７】
ドライパウダー方式の吸入剤
また、β３アドレナリン受容体作動薬を、適当な粉砕装置、例えば流体エネルギーミル、ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミルを用いて粉砕し、平均粒子径が１０μｍ以下となるように微粒子化するか、合成の最終過程で結晶化条件を適当に調節するか、または粉砕工程を経ずに超臨界流体技術などを用いて１０μｍ以下の微粒子とし、これを適当な吸入剤用デバイスに適用しドライパウダー方式の吸入剤とすることもできる。
【００４８】
生分解性高分子埋め込み製剤
更に長期間の持続効果を必要とする場合は、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体、ポリ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、架橋化ゼラチン、コラーゲン等の生分解性高分子を基剤に用いてマイクロスフェアとするか、針状または錠剤型に成形し、埋め込み製剤とする。β３アドレナリン受容体作動薬の溶出期間を調節するには、使用する高分子の分子量を適当に選択することで生体内における分解速度を調節し、また、共重合体にあっては構成比率を適当に選択することにより、β３アドレナリン受容体作動薬を２週間〜数ヶ月間にわたり体内に供給することも可能である。
【００４９】
これらの生分解性高分子のマイクロスフェアを調製するには、液中乾燥法、気中乾燥法、晶析法等のいずれの方法を用いてもよい。
【００５０】
ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体を用いて液中乾燥法を行う場合は、例えば、以下のような方法によりマイクロスフェアを製造することができる。まず、流体エネルギーミル、ボールミル等を用いて数ミクロン以下に微粉砕したβ３アドレナリン受容体作動薬をエタノール等の適当な有機溶媒に分散あるいは溶解し、必要に応じてβ３アドレナリン受容体作動薬の溶解補助剤として乳酸、酢酸等を添加し、これをポリ乳酸もしくは乳酸グリコール酸共重合体のジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン等の溶液中またはこれらの１種もしくは２種以上の混合液中に分散・混合し、スラーリ溶液とする。このスラーリ溶液を、撹拌下ポリビニルアルコール水溶液（０．１％−５％）中に滴下分散させ水中油型のエマルジョンとし、さらに撹拌しながら、必要に応じて加温及び／又は減圧下で分散相である油相（β３アドレナリン受容体作動薬および高分子を含むスラーリの液滴）から有機溶媒を留去することにより、β３アドレナリン受容体作動薬を含有するポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体のマイクロスフェアとすることができる
【００５１】
気中乾燥法を用いる場合は、前述のβ３アドレナリン受容体作動薬を含有する高分子スラーリ溶液を、適当な噴霧乾燥装置を用いて、必要に応じて適当な付着防止の目的でフマル酸、マレイン酸等の有機酸を添加することにより粉末化し、マイクロスフェアとすることができる。さらには、同様の乾燥工程を二酸化炭素超臨界流体中で行うこともできる。
【００５２】
晶析法を用いる場合は、高分子およびβ３アドレナリン受容体作動薬の貧溶媒でありかつスラーリ中の有機溶媒と均一に混合可能な溶媒をスラーリ溶液中に徐々に滴下し、β３アドレナリン受容体作動薬及び高分子を析出させることによってマイクロスフェアを調製する。さらには、有機溶媒に代えて二酸化炭素を使用した超臨界流体技術により晶析を行ってもよい。
【００５３】
このようにして得られた、ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体より成るβ３アドレナリン受容体作動薬含有マイクロスフェアは、更に注射用水中で洗浄しマイクロスフェア外の不要成分を除去した後、適当な糖類及び／または高分子（分散補助剤）等を添加して注射用水懸濁液とし、これをガラスバイアルまたはガラスアンプル中に充填し凍結乾燥することにより、水分及び溶媒が十分に除去された安定な凍結乾燥注射剤とすることができる。これら一連の製造工程は全て、必要に応じて無菌条件下にて行う。使用時には注射用水を必要量添加し再懸濁して用いる。この懸濁液は、適当な口径の注射針を装着した注射器を用いて筋肉内、皮下、皮内または体腔内に注入することができる。
【００５４】
このほか、例えば、ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体（レジン）を予め粉砕し、β３アドレナリン受容体作動薬の微粉末と共に均一に混合し、適当な加熱溶融成形装置を用いて針状または錠剤型に成形したのち、必要に応じて放射線滅菌等を施し埋め込み剤とする。この埋め込み剤は、外科的処置または適当なデバイスを用いて筋肉内、皮内、皮下または体腔内に埋入することができる。
【００５５】
このようにして製造したβ３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤を、血中濃度制御にとって好適な用法・用量で投与することにより、β３アドレナリン受容体作動薬の最も望ましい薬効発現を得ることができる。
【００５６】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中、化合物Ａとあるのは［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸を意味し、化合物Ｂとあるのは［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸エチルエステルを意味する。
【００５７】
実施例１：速溶性顆粒剤
【００５８】
表１に示す処方に従って、常法により速効性顆粒剤を製造した。
【００５９】
【表１】
【００６０】
実施例２：安定化剤を含有する速効性顆粒剤
【００６１】
表２に示す処方に従って、常法により速効性顆粒剤を製造した。
【００６２】
【表２】
【００６３】
実施例３：速効性錠剤
【００６４】
表３に示す処方に従って、常法により速効性錠剤を製造した。
【００６５】
【表３】
【００６６】
実施例４：安定化剤を含有する速効性錠剤
【００６７】
表４に示す処方に従って、常法により速効性錠剤を製造した。
【００６８】
【表４】
【００６９】
製造例１：膜制御型徐放顆粒の芯粒子
【００７０】
表５及び表６に示す処方に従って、常法により膜制御型徐放顆粒の芯粒子を製造した。
【００７１】
【表５】
【００７２】
【表６】
【００７３】
製造例２：膜制御型徐放錠の錠芯
【００７４】
表７に示す処方に従って、常法により膜制御型徐放錠の錠芯を製造した。
【００７５】
【表７】
【００７６】
製造例３：膜制御型徐放錠または膜制御型徐放顆粒の溶出制御膜用コーティング液
【００７７】
表８に示す処方に従って、常法により膜制御型徐放錠または膜制御型徐放顆粒の溶出制御膜用コーティング液を製造した。
【００７８】
【表８】
【００７９】
（＊１）エチルセルロースの擬似ラテックス、セチルアルコール及びラウリル硫酸ナトリウムを配合比率 ８７ ％、９ ％及び４ ％の割合で配合した、固形分３０ｗ／ｖ％のコーティング用水性懸濁液
（＊２）アクリル酸エチルと、メタアクリル酸メチルおよびメタアクリル酸共重合体の水系コーティング用懸濁液
【００８０】
実施例５：膜制御型徐放顆粒
【００８１】
製造例１の処方５−５で得た膜制御型徐放顆粒の徐放芯に、製造例３の処方７−２の溶出制御膜用コーティング液を用いて、表９に示す処方に従って、常法により溶出制御膜を施して、膜制御型徐放顆粒を製造した。
【００８２】
【表９】
【００８３】
（＊３）コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、精製水が除去されるため固形分のみが残り制御膜を形成する。
【００８４】
実施例６：膜制御型徐放錠
【００８５】
製造例２の処方６−１で得た膜制御型徐放錠の錠芯に、製造例３の処方７−２の溶出制御膜用コーティング液を用いて、表１０に示す処方に従って、常法により溶出制御膜を施して、膜制御型徐放錠を製造した。
【００８６】
【表１０】
【００８７】
（＊３）コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、精製水が除去されるため固形分のみが残り制御膜を形成する。
【００８８】
実施例７：徐放顆粒
【００８９】
表１１に示す処方に従って、常法により腸溶性皮膜用コーティング液を製造した。製造例１の処方５−１で得た膜制御型徐放顆粒の徐放芯に、表１１の処方８−３の腸溶性皮膜用コーティング液を用いて、表１２に示す処方に従って、常法により徐放顆粒を製造した。
【００９０】
【表１１】
【００９１】
（＊４）メタアクリル酸共重合体
（＊５）アミノアルキルメタアクリル酸共重合体のコーティング用ラテックス懸濁液
（＊６）アセチル化モノグリセリド（９９．９４７ｗ／ｗ％）、天然トコフェロール（０．０３３ｗ／ｗ％）及びクエン酸（０．０２０ｗ／ｗ％）の混合液
【００９２】
【表１２】
【００９３】
（＊７）コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、精製水が除去されるため固形分のみが残り制御膜を形成するため、コーティング用ラテックス懸濁液の場合は固形分量としての値である。
【００９４】
実施例８：油脂性器財を用いた軟膏
【００９５】
表１３に示す処方に従って、常法により油脂性基剤を用いた軟膏を製造した。
【００９６】
【表１３】
【００９７】
（＊８）平均粒子径約１．５μｍ
【００９８】
実施例９：水溶性基剤を用いた軟膏
【００９９】
表１４に示す処方に従って、常法により水溶性基剤を用いた軟膏を製造した。
【０１００】
【表１４】
【０１０１】
（＊９）平均粒子径約１．５μｍ
【０１０２】
実施例１０：溶剤に水を使用した薬物含有粘着基剤を用いた貼付剤
【０１０３】
表１５に示す処方に従って、常法により溶剤に水を使用した貼付剤用薬物含有粘着基剤を製造し、これを貼付薬製造装置（乾燥・裁断機つき貼付薬製造装置：幸袋工作所製）を用いて、ポリエチレンをコートしたアルミ箔上（アルミ側）に１平方センチメートル当たり約１２．５ｍｇとなるように塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、面積２平方センチメートルの円形状に裁断し薬物含有フィルムとする。このフィルムを更に常法に従ってポリエチレン製の支持フィルムに保持しアルミ箔製保護フィルム（内側材質：アルミ）により基剤層を被覆・密閉し、面積５平方センチメートルの円形状に裁断し貼付剤とした。
【０１０４】
【表１５】
【０１０５】
（＊１０）平均粒子径約１．５μｍ
【０１０６】
実施例１１：溶剤に有機溶媒を使用した薬物含有粘着基剤を用いた貼付剤
【０１０７】
表１６に示す処方に従って、常法により溶剤に有機溶媒を使用した貼付剤用薬物含有粘着基剤を製造し、これを貼付薬製造装置（乾燥・裁断機つき貼付薬製造装置：幸袋工作所製）を用いて、ポリエチレンをコートしたアルミ箔上（アルミ側）に１平方センチメートル当たり約１２．５ｍｇとなるように塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、面積２平方センチメートルの円形状に裁断し薬物含有フィルムとする。このフィルムを更に常法に従ってポリエチレン製の支持フィルムに保持しアルミ箔製保護フィルム（内側材質：アルミ）により基剤層を被覆・密閉し、面積５平方センチメートルの円形状に裁断し貼付剤とした。
【０１０８】
【表１６】
【０１０９】
（＊１１）平均粒子径約１．５μｍ
【０１１０】
実施例１２：経口液剤
【０１１１】
表１７に示す処方に従って、常法により経口液剤を製造した。
【０１１２】
【表１７】
【０１１３】
実施例１３：注射剤
【０１１４】
表１８に示す処方に従って、常法により注射剤を製造した。
【０１１５】
【表１８】
【０１１６】
（＊１２）ｐＨ調節剤：本剤のｐＨを１０から１１に調節する。
【０１１７】
実施例１４：マイクロスフェア
【０１１８】
表１９に示す処方に従って、常法によりポリ乳酸（または乳酸グルコール酸共重合体）調製用スラーリ溶液を製造し、常法により液中乾燥法でマイクロスフェアを製造した。
【０１１９】
【表１９】
【０１２０】
（＊１３）乳酸／グリコール酸モル比および重合度は、目的とする薬物放出期間に合わせて適当なものを選択する。
（＊１４）化合物Ａの溶解補助剤
（＊１５）溶媒留去後はマイクロスフェアの理論組成となる。
【０１２１】
本発明の血中濃度制御製剤による効果を確認するために、実施例８の処方９−２で得た軟膏を用いて、下記試験を行った。
【０１２２】
ラットにおける経皮吸収試験
【０１２３】
雄性ラット２５０−３００ｇ（Ｊｃｌ：ＳＤ、日本クレア製）をエーテル麻酔下にて開腹し、採血用カニューレとして左腸骨動脈にポリエチレンチューブ（ＳＰ−３１、夏目製作所製）を挿入し、この片端を背部より体外に出し、開腹部および背部傷口を縫合した。細菌感染を予防するため、縫合部にペニシリン溶液（２万単位／ｍｌ）を適量塗布した。また、薬物を塗布するために左鼠蹊部の体毛を、Ｔ字形の安全カミソリを用いて可能な限り除去した。薬物投与は手術の翌日に行った。プラスチベースのみからなるコントロール軟膏または実施例９の処方９−２で得た軟膏（以下、化合物Ａ含有軟膏と記す。）の約５０μｇをとり、脱毛した右鼠蹊部の直径約２ｃｍの円の中にできる限り均一に塗布した。ラットを固定器（ボールマンケージ）に入れ、経時的（塗布後１、２、３、４、６および８時間）に動脈カニューレより血液を０．５ｍｌ採取した。この血液を直ちに遠心分離し、上清の血漿０．２ｍｌを採取した。血漿中の化合物Ａ濃度を通常ＨＰＬＣ法によって測定した。また、血漿中遊離脂肪酸の濃度はＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー（和光純薬）を用いて測定した。なお、血漿中遊離脂肪酸の濃度についてはコントロール軟膏塗布ラットおよび化合物Ａ含有軟膏塗布ラットの両方につき測定し、その変化を比較した。
【０１２４】
表２０に化合物Ａ投与ラットの血漿中の化合物Ａ濃度の経時変化を示した。コントロール軟膏を塗布した対照ラット（Ｎｏ．１）ではいずれの時点においても化合物Ａは検出されなかった。一方、化合物Ａ含有軟膏を塗布したラット（Ｎｏ．２〜５）では、塗布２時間後から８時間後の各時点において化合物Ａが高濃度に検出された。また、血漿中の化合物Ａ濃度は塗布後３時間目が最も高い値を示した。なお、化合物Ａをラットに静脈内投与した場合の血漿中消失半減期は１．４時間であり、投与８時間後にはその血中濃度は約１／１００に低下する
【０１２５】
【表２０】
【０１２６】
ｎ．ｄ．：検出限界以下（＜１０ｎｇ／ｍｌ＞
【０１２７】
次に、β３アドレナリン受容体作動薬の薬理作用発現を確認するために、血漿中遊離脂肪酸濃度の経時変化を調べた。結果は表２１に示す。コントロール軟膏を塗布した対照ラット（Ｎｏ．１）では血漿中遊離脂肪酸濃度に変化は認められなかった。一方、化合物Ａ含有軟膏塗布ラット（Ｎｏ．２〜５）では、塗布２時間後から血漿中遊離脂肪酸の上昇が認められ、その後塗布６時間後まで対照ラットよりも高値を示したが、８時間後にはほぼ対照ラットと同じレベルとなった。
【０１２８】
【表２１】
【０１２９】
以上の結果より、次のことが明らかになった。（１）化合物Ａは軟膏剤として皮膚に直接塗布しても体内に吸収される。（２）化合物Ａは静脈内投与ではその血漿中半減期が１．４時間であるにもかかわらず、軟膏剤の場合は少なくとも塗布後８時間までその血中濃度を高レベルに維持した。（３）それによって薬理作用発現も長時間にわたって持続した。
【０１３０】
従って、本発明の血中濃度制御製剤によれば、β３アドレナリン受容体作動薬の薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる。
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の血中濃度制御製剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤である。糖尿病のみならず肥満、過敏性腸症候群等のβ３アゴニストの適用となるいずれの疾病の治療においても、β３アゴニストの薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を容易にかつ安定的に達成できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】膜制御型製剤の模式図である。図１−Ａはコーティングされた原薬、芯粒子を有する徐放顆粒または錠芯を有する徐放錠の模式図であり、図１−Ｂは核粒子を有する徐放顆粒の模式図である。
【符号の説明】
１ 放出制御高分子皮膜
２ 原薬、芯粒子または錠芯
３ 薬物層
４ 核粒子
【発明の属する技術分野】
本発明は、β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤に関し、殊にβ３アドレナリン受容体作動薬の薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β３アドレナリン受容体は主に脂肪細胞に分布しており、交感神経刺激（カテコラミン）によって白色脂肪組織では脂肪分解を、また褐色脂肪組織では熱産生を誘発する。β３アドレナリン受容体作動薬（以下、β３アゴニストと記すこともある。）はこれらの薬理作用に基づくエネルギー消費の促進作用によって、齧歯類に対する反復投与で体重を減少させ、抗肥満作用を示す。また、β３アゴニストは同じく齧歯類に対する反復投与で、インスリン抵抗性の改善に基づく抗糖尿病作用も示す。更に、β３受容体が齧歯類の消化管にも存在し、モルモットの摘出結腸に対する収縮抑制作用を示すことも知られている。以上のことから、β３アゴニストは抗肥満薬、抗糖尿病薬および過敏性腸症候群治療薬として有用であり、その開発が期待されている。このようなβ３アゴニストの薬理作用や各種疾病に対する治療薬としての有用性は文献に詳しく記載されている（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ３７巻（１９９７年）４２１〜４５０頁（以下、文献１と記す。）、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２５巻（１９９９年）１１〜２１頁）。
【０００３】
β３受容体の構造と機能の研究から、β３受容体は７回膜貫通構造をもつ典型的なＧＴＰ蛋白質結合型受容体で、おもに促進性ＧＴＰ結合蛋白質と共役することが知られている（文献１）。また、交感神経の興奮（カテコラミン、おもにノルエピネフリン）による受容体刺激は、細胞内ではアデニル酸シクラーゼの活性化、ｃＡＭＰ濃度上昇およびｃＡＭＰ依存性タンパク質リン酸化酵素（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ）（以下、ＰＫＡと記すこともある。）の活性化によって種々の機能性蛋白質に伝達されることが明らかとなっている（文献１）。白色脂肪細胞では、ホルモン感受性リパーゼ（以下、ＨＳＬと記すこともある。）が活性化され、脂肪分解が促進される。また、褐色脂肪細胞ではｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質が活性化され、脱共役蛋白質１の遺伝子発現が誘導され、ミトコンドリアにおける熱産生が促進される（文献１）。これらの薬理作用が基盤となってβ３アゴニストによるβ３受容体の刺激作用により抗肥満作用、抗糖尿病作用などの薬効が発現される。
【０００４】
一方、インスリンがカテコラミン誘発性の脂肪分解を抑制することはよく知られている（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １巻（１９８４年）７６〜８１頁）。これは、インスリンが環状ヌクレオチドの分解酵素であるホスホジエステラーゼ３Ｂを活性化するためであり、これによって脂肪細胞内のｃＡＭＰ濃度が低下する結果、ｃＡＭＰ依存性のＰＫＡの活性低下と、ＰＫＡによって活性化されるＨＳＬ活性が低下することによるものである（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９巻（１９９９年）６２８６〜６２９６頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７５巻（２０００年）１００９３〜１００９８頁）。この事実は、β３アゴニストの薬理作用のひとつである脂肪分解作用もインスリンによって減弱されることを示している。
【０００５】
β３アゴニストによる病態の改善や薬理作用の発現と白色脂肪細胞におけるβ３受容体の機能との関係としては、肥満糖尿病モデルのＫＫ−Ａｙマウスを用いた実験からβ３アゴニストの抗糖尿病作用（インスリン抵抗性改善作用）がβ３アゴニストの脂肪分解作用と熱産生作用に基づく白色脂肪細胞の小型化であること（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５０巻（２００１年）１１３〜１２２頁）、また、遺伝子操作マウスを用いた実験からβ３アゴニストによるエネルギー消費促進作用（熱産生）、インスリン分泌促進作用および摂食抑制作用の発現には白色脂肪におけるβ３受容体の活性化が重要であること（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７２巻（１９９７年）１７６８６〜１７６９３頁）、更には、同じく遺伝子操作マウスを用いた実験からβ３アゴニストによる消化管運動抑制作用が白色脂肪におけるβ３受容体刺激によって誘発されること（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８７巻（１９９８年）７２０〜７２４頁）が知られている。
【０００６】
本発明者はβ３アゴニストの薬効発現には白色脂肪細胞におけるβ３受容体の活性化が重要であり、β３アゴニストの白色脂肪細胞に対する作用を減弱させるインスリンが、β３アゴニストの糖尿病、肥満および過敏性腸症候群などの治療効果の発現に対して、抑制的に働く可能性が極めて強いことを見出した。インスリンは食事の摂取など血糖値の上昇によって膵臓β細胞より分泌されるホルモンで、末梢組織（筋肉，脂肪組織）でのインスリン感受性糖輸送担体を介する糖取り込みを促進し、血糖値を一定レベルに維持するための重要なホルモンである。糖尿病患者はインスリン分泌量が不足した状態、または末梢組織におけるインスリン感受性低下の状態にあり、その治療として、インスリン強化療法、またはインスリン分泌促進剤のスルフォニルウレア剤（以下、ＳＵ剤と記すこともある。）が現在臨床で用いられている。従って、本発明者は、β３アゴニストを臨床応用する場合、肥満や過敏性腸症候群等の患者をはじめ一般的には、食事の摂取による血中インスリン濃度の上昇によって、またインスリン製剤やＳＵ剤を使用している糖尿病患者では、食事の摂取に加えてインスリン製剤の使用やＳＵ剤の使用等による血中インスリン濃度の上昇によって、β３アゴニストの薬効発現が減弱される等の影響を受ける可能性があることを見出した。
【０００７】
β３アゴニストは通常、血中インスリン濃度を上昇させるさまざまな要因の存在下で用いられることが想定される。この場合は、β３アゴニスト自体の作用の強さと血中インスリン濃度によるβ３アゴニストの薬効減弱とのバランスの上で、β３アゴニストの薬効が発現されるであろうと考えられるが、より効率的にβ３アゴニストの薬効発現ができる方法が望まれている。
【０００８】
β３アゴニストの薬理作用がインスリンによって減弱される影響を受けないためには、少なくとも血漿中インスリン濃度が上昇する食事や、食後高血糖の抑制のために投与されるＳＵ剤またはインスリン製剤などの作用をさけてβ３アゴニストを作用させることが望ましい。最も簡便には、食後やＳＵ剤、インスリン製剤の服薬後をさけ、一定時間経過後にβ３アゴニストを服薬するという方法が考えられる。しかしながら、糖尿病患者に投与する場合にはその病態は一様ではなく、高血糖やＳＵ剤に対するインスリン分泌の反応性も多様であることから、β３アゴニストの作用を服薬のタイミングで制御することは極めて困難であり、安定した治療法ではない。そこで、β３アゴニストの薬効発現にとって、最も好ましい血中濃度を容易にかつ安定に達成できる製剤の開発が望まれている。
【０００９】
その解決方法のひとつとして、ある血中濃度を持続的に維持できるような血中半減期の長いβ３アゴニストを見いだすこと、または製剤的工夫によりβ３アゴニストの望ましい血中濃度を維持することがあげられる。更に望ましくは、インスリンの影響を避けるために食事の摂取やインスリン製剤あるいはＳＵ剤によって血中インスリン濃度が高レベルとなる一定時間の経過後に、β３アゴニストの血中濃度を上昇させ維持できるような製剤の開発があげられる。最も望ましくは、持続的なβ３受容体刺激によるエネルギー代謝亢進が生体に及ぼす影響や負の制御が発現する可能性、およびインスリン作用を抑制することによる糖尿病患者に対する不利益が生じる可能性など、複雑な生体反応を回避するため、前述したインスリンの作用時間をさけることができ、かつある一定時間のみβ３アゴニストの有効血中濃度を維持できるような製剤的改良を行うことである。特に望ましくは、日常生活におけるインスリン作用の日内変化を前提として、インスリン作用の低下時にβ３アゴニストの作用を間欠的に、または周期的に発揮させるような製剤である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
即ち、本発明の課題は、β３アゴニストの臨床応用で、糖尿病のみならず肥満、過敏性腸症候群等のβ３アゴニストの適用となるいずれの疾病の治療においても、β３アゴニストの薬効発現に影響を与える可能性がある血中インスリン濃度を上昇させるさまざまな要因の存在下でβ３アゴニストを投与する際に、β３アゴニストの薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、［１］β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤、［２］β３アドレナリン受容体作動薬が［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルである上記［１］の血中濃度制御製剤、［３］経口固形製剤，経皮製剤，溶液製剤，坐剤，吸入剤及び生分解性埋め込み製剤から選ばれる製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［４］速効性、徐放性または溶出制御型の経口固形製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［５］膜制御型またはマトリックス制御による徐放性経口固形製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［６］溶出制御型経口固形製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［７］軟膏剤、貼付剤及び散布剤から選ばれる経皮製剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［８］経口液剤または注射剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［９］速効性または徐放性の坐剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［１０］吸入剤である上記［１］または［２］の血中濃度制御製剤、［１１］生分解性埋め込み製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤、［１２］エデト酸２ナトリウム，メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上と［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有してなる製剤、［１３］エデト酸２ナトリウム，メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上と［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有してなる溶液製剤が提供される。
【００１２】
本発明におけるβ３アドレナリン受容体作動薬としては、β３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物であれば、いずれの化合物を用いてもよい。例えば、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸もしくはその低級アルキルエステルや、ＥＰ６１１００３号公報、ＷＯ９５／２９１５９号公報、ＷＯ９６／３５６８５号公報、ＷＯ９７／１０８２２号公報、ＷＯ９７／１０８２５号公報、ＷＯ９７／１６１８９号公報、ＷＯ９７／２５３１１号公報、ＷＯ９７／４６５５６号公報、ＷＯ９８／０３４８５号公報、ＷＯ９８／０４５２６号公報、ＷＯ９８／０９６２５号公報、ＷＯ９８／３２７５３号公報、ＷＯ９９／０１４３１号公報、ＷＯ９９／２９６７２号公報、ＷＯ９９／２９６７３号公報、ＷＯ９９／３２４７５号公報、ＷＯ９９／３２４７６号公報、ＷＯ９９／４４６０９号公報、ＷＯ００／１２４６２号公報、ＷＯ００／３５８９０号公報、ＷＯ００／４０５６０号公報、ＵＳ４７０７４９７号公報、ＵＳ５４５１６７７号公報、ＵＳ５８０８０８０号公報及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３巻（２０００年）３８３２〜３８３６頁に記載された化合物が挙げられる。
【００１３】
上記のβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物の中で、特に好適であるのは、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルであり、ここにおいて低級アルキルエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル等が挙げられる。
【００１４】
本発明の血中濃度制御製剤としては、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を一定レベルにまたは一定範囲内で変動させるような製剤であればいずれの製剤でもよく、例えば、長時間血中濃度を持続させる製剤、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ持続させる製剤、一定時間経過後に血中濃度を上昇させ速やかに低下させる製剤、血中濃度の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御して行える製剤、更には各患者に独自の最適の血中濃度、周期、間隔等でβ３アドレナリン受容体作動薬を投与できるように設計された（オーダーメイド）製剤が挙げられる。経口製剤のほか、経皮製剤、経肺製剤、経粘膜製剤（口腔、鼻腔、直腸等）、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉内注射剤等、投与経路を特に限定するものではなく、β３アドレナリン受容体作動薬を必要な期間に体内に供給し、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御するために、一日投与量を血中濃度の恒常的な制御に必要な頻度（例えば２時間毎）に分割した速効性の製剤、投与回数を減じることができる徐放性または持続性の製剤、更には、本目的を達成するよう設計された薬剤の定量供給装置またはデバイスを用いた製剤であってもよい。
【００１５】
具体的には、経口固形製剤としては、速効性顆粒剤、速効性錠剤等の速効性経口固形製剤、膜制御型の徐放製剤、マトリックス制御による徐放製剤等の徐放性経口固形製剤または溶出制御型経口固形製剤が挙げられる。経皮製剤としては、軟膏剤、貼付剤または散布剤が挙げられる。溶液製剤としては経口液剤または注射剤が挙げられ、坐剤としては速効性坐剤または徐放性坐剤が挙げられ、さらにドライパウダー方式の吸入剤または生分解性埋め込み製剤が挙げられる。
【００１６】
以下に、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御するための各製剤の製造方法及び血中濃度制御方法について説明する。
【００１７】
速効性の経口製剤
速効性の経口製剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の物理的および化学的な安定性上許容される賦形剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、ショ糖、エリスリトール、デンプン、結晶セルロース）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン等）及び崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等）を配合して製造することができる。また、β３アドレナリン受容体作動薬の１日投与量を服用頻度に応じて分割する場合、製剤の一回服用量（通常５０ｍｇ〜２００ｍｇ程度）当たりのβ３アドレナリン受容体作動薬含有量を０．５ｍｇ以下に減少させた低含量製剤とすることもある。必要に応じて、このような低含量製剤における安定性を向上させる目的で、更にメグルミン、Ｌ−アルギニン等の有機アルカリを安定化剤として添加し、β３アドレナリン受容体作動薬を含有する速崩壊型の粒状物とすることができる。この粒状物はそのまま顆粒剤として用いることができるが、更に、静電気防止または流動性を改善する目的でステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を外部に添加してもよい。
【００１８】
これらの顆粒剤は、必要に応じて、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロース等の適当な賦形剤とともに、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。
【００１９】
速効性の錠剤は、先の粒状物に、前述の賦形剤及び／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤及び／またはステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を配合し、常法に従って錠剤機により圧縮成形して製造することができる。
【００２０】
膜制御型の徐放製剤
膜制御型の徐放製剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の物理的および化学的な安定性上許容される賦形剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、ショ糖、エリスリトール、デンプン、結晶セルロース等）及び結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン等）を用い、必要に応じて主薬の安定性を向上させる目的で、更にエデト酸２ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン等の有機アルカリを配合し、更に必要に応じて滑沢剤としてステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等を添加して、β３アドレナリン受容体作動薬を含有する非崩壊型の粒状物（芯粒子）または錠剤（錠芯）を製造し、この粒状物（芯粒子）または錠剤（錠芯）に、高分子、油脂等から成る薬物溶出制御皮膜を施し、必要に応じて加熱処理（キュアリング）を施すことにより、製造することができる。あるいはβ３アドレナリン受容体作動薬の薬物粒子（原薬）に直接高分子、油脂等からなる溶出制御被膜を施し、これに前述の添加剤（賦形剤、崩壊剤、滑沢剤）を配合して、錠剤または顆粒剤とするか、または粒状物（芯粒子）とした後に錠剤（錠芯）とすることもできる。
【００２１】
薬物の溶出を制御するための膜成分としては、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質・油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース等のセルロースエステル類またはポリアクリル酸エステル類等の高分子を用い、これらの膜成分をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン等の有機溶媒溶液、有機溶媒と水との混合液、コーティング用水性懸濁液等を用いて、原薬、芯粒子または錠芯に流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等の装置を用いてコーティングし、図１−Ａに示したような膜制御型の徐放製剤（コーティングされた原薬、芯粒子を有する徐放顆粒または錠芯を有する徐放錠）とすることができる。
【００２２】
図１―Ｂに示す核粒子を有する徐放顆粒は、球状ショ糖または球状結晶セルロースを核粒子として、これにβ３アドレナリン受容体作動薬及び結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン等）を積層し、必要に応じて賦形剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、ショ糖、エリスリトール、デンプン、結晶セルロース等）を添加して芯粒子とし、前述と同様に制御膜を施すことにより、製造することができる。
【００２３】
セルロースエステル類、アクリル酸エステル類等の高分子には、必要に応じて可塑剤として、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィン等を添加してもよい。
【００２４】
更に、製剤製造過程での凝集あるいは付着防止剤として、モノステアリン酸グリセリン、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を溶出制御被膜成分中に添加することができる。また、遮光または識別性の向上を目的として、適当な着色剤を皮膜成分中に添加することができる。着色剤しては、黄色４号、黄色５号、青色１号、青色２号等の水溶性合成色素、これらのアルミニウムレーキ類、タルク、酸化チタン、酸化鉄類、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リボフラビン、カルミン、ターメリック色素等を添加してもよい。更に、嗜好性を向上させるために、甘味料、香料等を添加してもよい。また、必要に応じて、これら粒状物および錠剤同士の凝集、付着を防止するために、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として外部に添加することができる。
【００２５】
更に、徐放顆粒は、必要に応じて、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロース等の賦形剤とともに、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。あるいは、徐放顆粒に、前述の賦形剤及び／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等の崩壊剤及び／またはステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を配合し、常法に従って錠剤機で圧縮成形することにより、膜制御型の徐放顆粒を含有する錠剤とすることもできる。
【００２６】
これらの膜制御型の徐放錠および徐放顆粒からのβ３アドレナリン受容体作動薬の溶出持続期間は溶出制御膜の厚さを増すことにより延長でき、通常、数時間から２４時間にわたる持続的な溶出制御が可能である。あるいは、溶出制御膜中の油脂、樹脂または高分子の種類、可塑剤の配合比率などによっても溶出期間の制御は可能である。一方、血中濃度の制御に関しては、製剤の服用量により調節することもできるが、錠芯または芯粒子中に添加するβ３アドレナリン受容体作動薬量を調節することで可能となる。
【００２７】
マトリックス制御による徐放製剤
マトリックス制御による徐放製剤（顆粒剤、錠剤）は、前述の芯粒子または錠芯の製造時に、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質・油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース等のセルロースエステル類、アクリル酸エステル類等の高分子より成る薬物溶出制御成分を、予め、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロース等の適当な賦形剤と共に配合し、成形後、必要に応じて加熱処理（キュアリング）を施すことにより製造することができる。
【００２８】
このとき、セルロースエステル類、アクリル酸エステル類等の高分子には、必要に応じて可塑剤として、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィン等を添加してもよい。
【００２９】
更に、製剤製造過程での凝集または付着防止剤として、モノステアリン酸グリセリン、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を剤皮成分中に添加することができる。このほか、識別性の向上等を目的として、適当な着色剤を添加することもできる。着色剤しては、黄色４号、黄色５号、青色１号、青色２号等の水溶性合成色素、これらのアルミニウムレーキ類、タルク、酸化チタン、酸化鉄類、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リボフラビン、カルミン、ターメリック色素等を添加してもよい。更に、嗜好性を向上させるために、甘味料、香料等を添加してもよい。また、必要に応じて、これら粒状物および錠剤同士の凝集、付着を防止するために、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として外部に添加することができる。
【００３０】
更に、マトリックス制御型製剤のうち粒状物としたものについては、ゼラチン製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。あるいは、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の糖類、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤及び／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸またはその塩類、ショ糖脂肪酸エステル類、タルク、軽質無水ケイ酸等の滑沢剤を配合し、錠剤機で圧縮成形することにより、マトリックス型徐放顆粒を含有する錠剤とすることも可能である。
【００３１】
これらのマトリックス制御型の徐放錠および徐放顆粒からのβ３アドレナリン受容体作動薬の溶出持続期間は製剤中の溶出制御成分の含有比率を上げることにより延長でき、通常、数時間から２４時間にわたる持続的な溶出制御が可能である。あるいは、溶出制御成分となる油脂、樹脂または高分子の種類、可塑剤の配合比率、さらには、製剤中に添加される、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、エリスリトール、ソルビトール、マルトース、キシリトール、トレハロース等の水溶性賦形剤の配合比率によっても溶出期間の制御は可能である。一方、血中濃度の制御に関しては、製剤の服用量により調節することもできるが、錠芯または芯粒子中に添加するβ３アドレナリン受容体作動薬量を調節することで可能となる。
【００３２】
また、例えば、浸透圧ポンプを利用したペレット（ＯＲＯＳ ｓｙｓｔｅｍ，米国Ａｌｚａ社製）またはシリンダー（ＡＬＺＥＴ ｓｙｓｔｅｍ，米国Ａｌｚａ社製）型の経口徐放製剤としてもよい。
【００３３】
溶出制御型経口固形製剤
溶出制御型経口固形製剤は、前述のようにして調製したβ３アドレナリン受容体作動薬を含有する速効性顆粒または徐放顆粒の芯粒子に、中性からアルカリ性域のｐＨで溶解する高分子より成る腸溶性皮膜を施すことにより腸溶性の粒状物とし、必要に応じてこれを、腸溶性皮膜を施さない速効性顆粒または徐放顆粒と適当な比率で混合することによって製造することができる。この場合、腸溶性皮膜に使用する高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）またはアミノアルキルメタアクリレート共重合物（オイドラギットＲＳ、ＲＬ）、そのコーティング用懸濁液等が使用できる。また、これらの高分子の可塑剤として、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィン等を添加してもよい。また、必要に応じて、これらの腸溶性粒状物の凝集、付着を防止するために、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として皮膜内部及び／または外部に添加することができる。
【００３４】
以上のようにして調製した製剤は、速効性の顆粒を含有しない製剤にあっては、食事またはＳＵ剤の服用に基づくインスリンの分泌が収束し、その後に薬物の溶出が始まるようにも設計できる。速効性の顆粒を含有する製剤にあっては、服用後まず速効性の粒状物が胃内で溶解し、β３アドレナリン受容体作動薬が溶出した後、製剤の消化管内における移行に伴うｐＨの変化により、腸溶性の粒状物が小腸上部から結腸内で溶解するため、再度β３アドレナリン受容体作動薬が溶出する。こうして見かけ上、数時間から２４時間にわたるβ３アドレナリン受容体作動薬の持続的な溶出が可能となり、徐放性顆粒剤として機能する。
【００３５】
経口固形製剤全般
このようにして製造した本発明の経口固形製剤は、必要に応じて、適切な材質によりブリスター包装、ヒートシール包装、あるいは瓶包装される。また必要に応じて、シリカゲル等適当な乾燥剤を包装中に封入してもよい。
【００３６】
上述の経口固形製剤において、β３アドレナリン受容体作動薬として０．５ｍｇ以下の［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有する製剤、特に低含量製剤を製造する場合には、エデト酸２ナトリウム、メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上を添加すると、安定性に優れた製剤を得ることができる。
【００３７】
経皮製剤
経皮製剤としては、軟膏剤、貼付剤、散布剤等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動薬を含有する経皮吸収製剤を調製するためには、原薬をそのまま用いるか、必要ならば吸収率を上げる目的で、適当な粉砕装置、例えば流体エネルギーミル、ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミル等を用いて粉砕し、平均粒子径が１０μｍ以下となるように微粒子化して用いてもよい。あるいは合成の最終過程で結晶化条件を適当に調節するか、粉砕工程を経ずに超臨界流体技術などを用いて１０μｍ以下の微粒子として用いてもよい。更にβ３アドレナリン受容体作動薬を効率よく吸収させるためには、中鎖脂肪酸モノグリセリド等の適当な吸収促進剤を基剤中に添加してもよい。
【００３８】
軟膏剤
軟膏剤は、油脂性基剤として白色ワセリン、プラスチベース、サラシミツロウ、精製ラノリン、硬化ヒマシ油等を用い、必要に応じて植物油、流動パラフィン等を添加、混合して粘ちょう性および接着性を調節し、これに微粒子化したβ３アドレナリン受容体作動薬を添加し、万能混合機、コロイドミル等の適当な練合装置を用い、必要に応じて加温することにより、均一な軟膏剤を製造することができる。これをチューブ、瓶等の適当な容器に充填して軟膏剤とする。
【００３９】
また、マクロゴール等から成る水溶性基剤中にβ３アドレナリン受容体作動薬を同様の装置を用い、必要に応じて加温して均一に混合・分散して軟膏剤とすることもでき、乳剤性基剤または高分子ゲル基剤を使用して軟膏剤とすることもできる。
【００４０】
貼付剤
貼付剤を製造するためにはまず、薬物含有粘着基剤を調製する。薬物含有粘着基剤は、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体等の高分子またはこれらの混合物に、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド等の可塑剤および溶剤を添加し均一に混合した後、β３アドレナリン受容体作動薬を添加し二軸エクストルーダー等の練合装置を用いて混合・溶解あるいは分散して、調製することができる。あるいは、予めβ３アドレナリン受容体作動薬を溶解または分散させた溶剤に前述の高分子および可塑剤を添加し、同様の操作により混合して調製することができる。こうして調製した薬物含有粘着基剤を適当な貼付薬製造装置（例えば、乾燥・裁断機つき貼付薬製造装置：幸袋工作所製）を用いて、適当なフィルム状の支持体（アルミ箔、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリエステル不織布、ナイロン不織布等またはこれらを積層し組み合わせたもの）上に塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、保護フィルム（アルミ箔、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリエステル不織布、ナイロン不織布、紙（パルプ）等またはこれらを積層し組み合わせたもの）により基剤層を被覆し、投薬量に相当する適当なサイズ（面積）および形状に裁断し貼付剤とすることができる。この貼付剤は、保護フィルムを用時剥離し、胸部、背部、肩等の適当な皮膚上に貼付して使用する。
【００４１】
また、薬物の含有量あるいは基剤の性質上粘着基剤層のみでは皮膚への接着性が乏しい場合は、必要に応じて薬物含有層とは別に粘着層を設けてもよく、あるいは薬物の放出制御が必要な場合は放出制御層および粘着層を薬物含有層の上に更に展延して貼付剤としてもよい。
【００４２】
貼付剤からのβ３アドレナリン受容体作動薬の放出期間は、展延した基剤層の単位面積あたりのβ３アドレナリン受容体作動薬重量を調節することにより制御でき、通常０．５日から１日、必要に応じて１週間にわたりβ３アドレナリン受容体作動薬を持続的に供給することができる。また、必要に応じて貼付期間（たとえば０．５時間〜５時間）を調節することにより、食事あるいはＳＵ剤の影響が及ばないように、目的とする時間帯に限りβ３アドレナリン受容体作動薬を供給することができる。投与期間中目的の血中濃度を得るためには、基剤中のβ３アドレナリン受容体作動薬濃度を調節することにより製剤からの薬物放出速度を制御するか、あるいは裁断面積を調節する。
【００４３】
経口液剤
経口液剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の安定性を考慮して、生理学的、物理的および化学的に許容される適当な添加剤および溶剤を用いて、ｐＨを９以上、好ましくは１０〜１２、更に好ましくは１１から１２に調節した化学的に安定な水溶液とすることにより製造することができる。必要に応じて安定化剤として、エデト酸２ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン等を添加することができ、また嬌味を施してもよい。更に必要に応じてメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等の適当な保存剤を添加することもできる。本製剤は服用間隔を調節することで、β３アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御することができる。例えば２時間おきに服用することで持続的な血中濃度を得ることができる
【００４４】
注射剤
注射剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の安定性を考慮して、生理学的、物理的および化学的に許容される適当な添加剤および溶剤を用いて、ｐＨを９以上、好ましくは１０〜１２、更に好ましくは１１から１２に調節した化学的に安定な水溶液とし、必要に応じて安定化剤として、エデト酸２ナトリウム、メグルミン、Ｌ−アルギニン等を添加し、これをガラスアンプル、ガラスバイアル、ポリエチレン容器等の適当な容器に充填し、更に、高圧蒸気滅菌を施すことにより製造することができる。また、調製した水溶液を濾過滅菌し、これを無菌的にガラスアンプル、ガラスバイアル、ポリエチレン容器等の適当な容器に充填して製造してもよい。こうして製造した注射剤は、必要な期間薬剤を体内に供給するために、β３アドレナリン受容体作動薬の一日投与量を血中濃度の恒常的な制御に必要な頻度（例えば２時間毎）に分割して静脈内、筋肉内、皮下または皮内に投与するか、輸液とともに持続的に点滴するか、あるいは適当な持続供給装置またはデバイスを用いて静脈内、筋肉内、皮下または皮内に注入することにより、血中濃度を持続的に制御することができる。具体的には、たとえば、ＭｉｎｉＭｅｄ（米国Ｉｎｆｕｓａｉｄ Ｉｎｃ．製）、 Ｍａｃｒｏｆｌｕｘ（米国Ａｌｚａ社製）のような持続注入装置、ＭＥＤＩＰＡＤ（アイルランドＥｌａｎ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ｐｌｃ．，製）のように、皮下または皮内注射用の微小な注射針を備え、皮膚上に固定することができる小型持続注入デバイスに、注射液を充填して製剤とすることができる。
【００４５】
溶液製剤全般
上述の経口液剤、注射剤等の溶液製剤において、β３アドレナリン受容体作動薬として［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有する溶液製剤を製造する場合には、エデト酸２ナトリウム、メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上を添加すると、安定性に優れた溶液製剤を得ることができる。
【００４６】
坐剤
坐剤としては、β３アドレナリン受容体作動薬を適当な油脂性または水溶性基剤に分散して速効性の坐剤を製造することもできるし、ＣｅＮｅＳ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ 社（スコットランド）等が提供する徐放坐剤の技術を適用して、徐放性の坐剤を製造することもできる。
【００４７】
ドライパウダー方式の吸入剤
また、β３アドレナリン受容体作動薬を、適当な粉砕装置、例えば流体エネルギーミル、ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミルを用いて粉砕し、平均粒子径が１０μｍ以下となるように微粒子化するか、合成の最終過程で結晶化条件を適当に調節するか、または粉砕工程を経ずに超臨界流体技術などを用いて１０μｍ以下の微粒子とし、これを適当な吸入剤用デバイスに適用しドライパウダー方式の吸入剤とすることもできる。
【００４８】
生分解性高分子埋め込み製剤
更に長期間の持続効果を必要とする場合は、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体、ポリ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、架橋化ゼラチン、コラーゲン等の生分解性高分子を基剤に用いてマイクロスフェアとするか、針状または錠剤型に成形し、埋め込み製剤とする。β３アドレナリン受容体作動薬の溶出期間を調節するには、使用する高分子の分子量を適当に選択することで生体内における分解速度を調節し、また、共重合体にあっては構成比率を適当に選択することにより、β３アドレナリン受容体作動薬を２週間〜数ヶ月間にわたり体内に供給することも可能である。
【００４９】
これらの生分解性高分子のマイクロスフェアを調製するには、液中乾燥法、気中乾燥法、晶析法等のいずれの方法を用いてもよい。
【００５０】
ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体を用いて液中乾燥法を行う場合は、例えば、以下のような方法によりマイクロスフェアを製造することができる。まず、流体エネルギーミル、ボールミル等を用いて数ミクロン以下に微粉砕したβ３アドレナリン受容体作動薬をエタノール等の適当な有機溶媒に分散あるいは溶解し、必要に応じてβ３アドレナリン受容体作動薬の溶解補助剤として乳酸、酢酸等を添加し、これをポリ乳酸もしくは乳酸グリコール酸共重合体のジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン等の溶液中またはこれらの１種もしくは２種以上の混合液中に分散・混合し、スラーリ溶液とする。このスラーリ溶液を、撹拌下ポリビニルアルコール水溶液（０．１％−５％）中に滴下分散させ水中油型のエマルジョンとし、さらに撹拌しながら、必要に応じて加温及び／又は減圧下で分散相である油相（β３アドレナリン受容体作動薬および高分子を含むスラーリの液滴）から有機溶媒を留去することにより、β３アドレナリン受容体作動薬を含有するポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体のマイクロスフェアとすることができる
【００５１】
気中乾燥法を用いる場合は、前述のβ３アドレナリン受容体作動薬を含有する高分子スラーリ溶液を、適当な噴霧乾燥装置を用いて、必要に応じて適当な付着防止の目的でフマル酸、マレイン酸等の有機酸を添加することにより粉末化し、マイクロスフェアとすることができる。さらには、同様の乾燥工程を二酸化炭素超臨界流体中で行うこともできる。
【００５２】
晶析法を用いる場合は、高分子およびβ３アドレナリン受容体作動薬の貧溶媒でありかつスラーリ中の有機溶媒と均一に混合可能な溶媒をスラーリ溶液中に徐々に滴下し、β３アドレナリン受容体作動薬及び高分子を析出させることによってマイクロスフェアを調製する。さらには、有機溶媒に代えて二酸化炭素を使用した超臨界流体技術により晶析を行ってもよい。
【００５３】
このようにして得られた、ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体より成るβ３アドレナリン受容体作動薬含有マイクロスフェアは、更に注射用水中で洗浄しマイクロスフェア外の不要成分を除去した後、適当な糖類及び／または高分子（分散補助剤）等を添加して注射用水懸濁液とし、これをガラスバイアルまたはガラスアンプル中に充填し凍結乾燥することにより、水分及び溶媒が十分に除去された安定な凍結乾燥注射剤とすることができる。これら一連の製造工程は全て、必要に応じて無菌条件下にて行う。使用時には注射用水を必要量添加し再懸濁して用いる。この懸濁液は、適当な口径の注射針を装着した注射器を用いて筋肉内、皮下、皮内または体腔内に注入することができる。
【００５４】
このほか、例えば、ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体（レジン）を予め粉砕し、β３アドレナリン受容体作動薬の微粉末と共に均一に混合し、適当な加熱溶融成形装置を用いて針状または錠剤型に成形したのち、必要に応じて放射線滅菌等を施し埋め込み剤とする。この埋め込み剤は、外科的処置または適当なデバイスを用いて筋肉内、皮内、皮下または体腔内に埋入することができる。
【００５５】
このようにして製造したβ３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤を、血中濃度制御にとって好適な用法・用量で投与することにより、β３アドレナリン受容体作動薬の最も望ましい薬効発現を得ることができる。
【００５６】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中、化合物Ａとあるのは［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸を意味し、化合物Ｂとあるのは［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸エチルエステルを意味する。
【００５７】
実施例１：速溶性顆粒剤
【００５８】
表１に示す処方に従って、常法により速効性顆粒剤を製造した。
【００５９】
【表１】
実施例２：安定化剤を含有する速効性顆粒剤
【００６１】
表２に示す処方に従って、常法により速効性顆粒剤を製造した。
【００６２】
【表２】
実施例３：速効性錠剤
【００６４】
表３に示す処方に従って、常法により速効性錠剤を製造した。
【００６５】
【表３】
実施例４：安定化剤を含有する速効性錠剤
【００６７】
表４に示す処方に従って、常法により速効性錠剤を製造した。
【００６８】
【表４】
製造例１：膜制御型徐放顆粒の芯粒子
【００７０】
表５及び表６に示す処方に従って、常法により膜制御型徐放顆粒の芯粒子を製造した。
【００７１】
【表５】
【表６】
製造例２：膜制御型徐放錠の錠芯
【００７４】
表７に示す処方に従って、常法により膜制御型徐放錠の錠芯を製造した。
【００７５】
【表７】
製造例３：膜制御型徐放錠または膜制御型徐放顆粒の溶出制御膜用コーティング液
【００７７】
表８に示す処方に従って、常法により膜制御型徐放錠または膜制御型徐放顆粒の溶出制御膜用コーティング液を製造した。
【００７８】
【表８】
（＊１）エチルセルロースの擬似ラテックス、セチルアルコール及びラウリル硫酸ナトリウムを配合比率 ８７ ％、９ ％及び４ ％の割合で配合した、固形分３０ｗ／ｖ％のコーティング用水性懸濁液
（＊２）アクリル酸エチルと、メタアクリル酸メチルおよびメタアクリル酸共重合体の水系コーティング用懸濁液
【００８０】
実施例５：膜制御型徐放顆粒
【００８１】
製造例１の処方５−５で得た膜制御型徐放顆粒の徐放芯に、製造例３の処方７−２の溶出制御膜用コーティング液を用いて、表９に示す処方に従って、常法により溶出制御膜を施して、膜制御型徐放顆粒を製造した。
【００８２】
【表９】
（＊３）コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、精製水が除去されるため固形分のみが残り制御膜を形成する。
【００８４】
実施例６：膜制御型徐放錠
【００８５】
製造例２の処方６−１で得た膜制御型徐放錠の錠芯に、製造例３の処方７−２の溶出制御膜用コーティング液を用いて、表１０に示す処方に従って、常法により溶出制御膜を施して、膜制御型徐放錠を製造した。
【００８６】
【表１０】
（＊３）コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、精製水が除去されるため固形分のみが残り制御膜を形成する。
【００８８】
実施例７：徐放顆粒
【００８９】
表１１に示す処方に従って、常法により腸溶性皮膜用コーティング液を製造した。製造例１の処方５−１で得た膜制御型徐放顆粒の徐放芯に、表１１の処方８−３の腸溶性皮膜用コーティング液を用いて、表１２に示す処方に従って、常法により徐放顆粒を製造した。
【００９０】
【表１１】
（＊４）メタアクリル酸共重合体
（＊５）アミノアルキルメタアクリル酸共重合体のコーティング用ラテックス懸濁液
（＊６）アセチル化モノグリセリド（９９．９４７ｗ／ｗ％）、天然トコフェロール（０．０３３ｗ／ｗ％）及びクエン酸（０．０２０ｗ／ｗ％）の混合液
【００９２】
【表１２】
（＊７）コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、精製水が除去されるため固形分のみが残り制御膜を形成するため、コーティング用ラテックス懸濁液の場合は固形分量としての値である。
【００９４】
実施例８：油脂性器財を用いた軟膏
【００９５】
表１３に示す処方に従って、常法により油脂性基剤を用いた軟膏を製造した。
【００９６】
【表１３】
（＊８）平均粒子径約１．５μｍ
【００９８】
実施例９：水溶性基剤を用いた軟膏
【００９９】
表１４に示す処方に従って、常法により水溶性基剤を用いた軟膏を製造した。
【０１００】
【表１４】
（＊９）平均粒子径約１．５μｍ
【０１０２】
実施例１０：溶剤に水を使用した薬物含有粘着基剤を用いた貼付剤
【０１０３】
表１５に示す処方に従って、常法により溶剤に水を使用した貼付剤用薬物含有粘着基剤を製造し、これを貼付薬製造装置（乾燥・裁断機つき貼付薬製造装置：幸袋工作所製）を用いて、ポリエチレンをコートしたアルミ箔上（アルミ側）に１平方センチメートル当たり約１２．５ｍｇとなるように塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、面積２平方センチメートルの円形状に裁断し薬物含有フィルムとする。このフィルムを更に常法に従ってポリエチレン製の支持フィルムに保持しアルミ箔製保護フィルム（内側材質：アルミ）により基剤層を被覆・密閉し、面積５平方センチメートルの円形状に裁断し貼付剤とした。
【０１０４】
【表１５】
（＊１０）平均粒子径約１．５μｍ
【０１０６】
実施例１１：溶剤に有機溶媒を使用した薬物含有粘着基剤を用いた貼付剤
【０１０７】
表１６に示す処方に従って、常法により溶剤に有機溶媒を使用した貼付剤用薬物含有粘着基剤を製造し、これを貼付薬製造装置（乾燥・裁断機つき貼付薬製造装置：幸袋工作所製）を用いて、ポリエチレンをコートしたアルミ箔上（アルミ側）に１平方センチメートル当たり約１２．５ｍｇとなるように塗布・展延し、基剤層を乾燥させた後、面積２平方センチメートルの円形状に裁断し薬物含有フィルムとする。このフィルムを更に常法に従ってポリエチレン製の支持フィルムに保持しアルミ箔製保護フィルム（内側材質：アルミ）により基剤層を被覆・密閉し、面積５平方センチメートルの円形状に裁断し貼付剤とした。
【０１０８】
【表１６】
（＊１１）平均粒子径約１．５μｍ
【０１１０】
実施例１２：経口液剤
【０１１１】
表１７に示す処方に従って、常法により経口液剤を製造した。
【０１１２】
【表１７】
実施例１３：注射剤
【０１１４】
表１８に示す処方に従って、常法により注射剤を製造した。
【０１１５】
【表１８】
（＊１２）ｐＨ調節剤：本剤のｐＨを１０から１１に調節する。
【０１１７】
実施例１４：マイクロスフェア
【０１１８】
表１９に示す処方に従って、常法によりポリ乳酸（または乳酸グルコール酸共重合体）調製用スラーリ溶液を製造し、常法により液中乾燥法でマイクロスフェアを製造した。
【０１１９】
【表１９】
（＊１３）乳酸／グリコール酸モル比および重合度は、目的とする薬物放出期間に合わせて適当なものを選択する。
（＊１４）化合物Ａの溶解補助剤
（＊１５）溶媒留去後はマイクロスフェアの理論組成となる。
【０１２１】
本発明の血中濃度制御製剤による効果を確認するために、実施例８の処方９−２で得た軟膏を用いて、下記試験を行った。
【０１２２】
ラットにおける経皮吸収試験
【０１２３】
雄性ラット２５０−３００ｇ（Ｊｃｌ：ＳＤ、日本クレア製）をエーテル麻酔下にて開腹し、採血用カニューレとして左腸骨動脈にポリエチレンチューブ（ＳＰ−３１、夏目製作所製）を挿入し、この片端を背部より体外に出し、開腹部および背部傷口を縫合した。細菌感染を予防するため、縫合部にペニシリン溶液（２万単位／ｍｌ）を適量塗布した。また、薬物を塗布するために左鼠蹊部の体毛を、Ｔ字形の安全カミソリを用いて可能な限り除去した。薬物投与は手術の翌日に行った。プラスチベースのみからなるコントロール軟膏または実施例９の処方９−２で得た軟膏（以下、化合物Ａ含有軟膏と記す。）の約５０μｇをとり、脱毛した右鼠蹊部の直径約２ｃｍの円の中にできる限り均一に塗布した。ラットを固定器（ボールマンケージ）に入れ、経時的（塗布後１、２、３、４、６および８時間）に動脈カニューレより血液を０．５ｍｌ採取した。この血液を直ちに遠心分離し、上清の血漿０．２ｍｌを採取した。血漿中の化合物Ａ濃度を通常ＨＰＬＣ法によって測定した。また、血漿中遊離脂肪酸の濃度はＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー（和光純薬）を用いて測定した。なお、血漿中遊離脂肪酸の濃度についてはコントロール軟膏塗布ラットおよび化合物Ａ含有軟膏塗布ラットの両方につき測定し、その変化を比較した。
【０１２４】
表２０に化合物Ａ投与ラットの血漿中の化合物Ａ濃度の経時変化を示した。コントロール軟膏を塗布した対照ラット（Ｎｏ．１）ではいずれの時点においても化合物Ａは検出されなかった。一方、化合物Ａ含有軟膏を塗布したラット（Ｎｏ．２〜５）では、塗布２時間後から８時間後の各時点において化合物Ａが高濃度に検出された。また、血漿中の化合物Ａ濃度は塗布後３時間目が最も高い値を示した。なお、化合物Ａをラットに静脈内投与した場合の血漿中消失半減期は１．４時間であり、投与８時間後にはその血中濃度は約１／１００に低下する
【０１２５】
【表２０】
ｎ．ｄ．：検出限界以下（＜１０ｎｇ／ｍｌ＞
【０１２７】
次に、β３アドレナリン受容体作動薬の薬理作用発現を確認するために、血漿中遊離脂肪酸濃度の経時変化を調べた。結果は表２１に示す。コントロール軟膏を塗布した対照ラット（Ｎｏ．１）では血漿中遊離脂肪酸濃度に変化は認められなかった。一方、化合物Ａ含有軟膏塗布ラット（Ｎｏ．２〜５）では、塗布２時間後から血漿中遊離脂肪酸の上昇が認められ、その後塗布６時間後まで対照ラットよりも高値を示したが、８時間後にはほぼ対照ラットと同じレベルとなった。
【０１２８】
【表２１】
以上の結果より、次のことが明らかになった。（１）化合物Ａは軟膏剤として皮膚に直接塗布しても体内に吸収される。（２）化合物Ａは静脈内投与ではその血漿中半減期が１．４時間であるにもかかわらず、軟膏剤の場合は少なくとも塗布後８時間までその血中濃度を高レベルに維持した。（３）それによって薬理作用発現も長時間にわたって持続した。
【０１３０】
従って、本発明の血中濃度制御製剤によれば、β３アドレナリン受容体作動薬の薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる。
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の血中濃度制御製剤は、β３アドレナリン受容体作動薬の薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を制御することができる製剤である。糖尿病のみならず肥満、過敏性腸症候群等のβ３アゴニストの適用となるいずれの疾病の治療においても、β３アゴニストの薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を容易にかつ安定的に達成できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】膜制御型製剤の模式図である。図１−Ａはコーティングされた原薬、芯粒子を有する徐放顆粒または錠芯を有する徐放錠の模式図であり、図１−Ｂは核粒子を有する徐放顆粒の模式図である。
【符号の説明】
１ 放出制御高分子皮膜
２ 原薬、芯粒子または錠芯
３ 薬物層
４ 核粒子
Claims (13)
- β３アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤。
- β３アドレナリン受容体作動薬が［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルである請求項１記載の血中濃度制御製剤。
- 経口固形製剤，経皮製剤，溶液製剤，坐剤，吸入剤及び生分解性埋め込み製剤から選ばれる製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 速効性、徐放性または溶出制御型の経口固形製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 膜制御型またはマトリックス制御による徐放性経口固形製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 溶出制御型経口固形製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 軟膏剤、貼付剤及び散布剤から選ばれる経皮製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 経口液剤または注射剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 速効性または徐放性の坐剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 吸入剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- 生分解性埋め込み製剤である請求項１または請求項２記載の血中濃度制御製剤。
- エデト酸２ナトリウム，メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上及び［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有してなる製剤。
- エデト酸２ナトリウム，メグルミン及びＬ−アルギニンから選ばれる１種または２種以上及び［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸またはその低級アルキルエステルを含有してなる溶液製剤。
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