ES2255316T3 - Composicion farmaceutica para el tratamiento de diabetes. - Google Patents
Composicion farmaceutica para el tratamiento de diabetes.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un agente sensibilizante de insulina en combinación con un anoréctico que suprime el apetito actuando directa o indirectamente sobre el centro del apetito, en donde el agente sensibilizante de insulina es un compuesto de la fórmula: en donde R representa un grupo hidrocarbonado o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula: -CO-, - CH(OH)- o -NR3-, en donde R3 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; X representa CH ó N; A representa un enlace químico o un grupo hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 7 átomos de carbono; Q representa oxígeno o azufre; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4 sustituyentes, que pueden formar un anillo en combinación con R1; L y M respectivamente representan hidrógeno o pueden estar combinados entre sí formando un enlace químico; o una de sus sales.
Description
Composición farmacéutica para el tratamiento de
diabetes.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un agente sensibilizante de
insulina (agente mejorador de la resistencia a la insulina) en
combinación con un anoréctico. La composición farmacéutica de la
presente invención puede usarse como agente para impedir o tratar la
diabetes.
A continuación se mencionan ejemplos de
referencias de la técnica anterior que se refieren a un agente
sensibilizante de insulina o a un anoréctico.
1) El documento JP-A
H9(1997)-67271 describe "una composición
farmacéutica que comprende un mejorador de la sensibilidad a la
insulina en combinación con al menos un miembro seleccionado del
grupo que consiste en un inhibidor de
\alpha-glucosidasa, un inhibidor de
aldosa-reductasa, una biguanida, un compuesto de
estatina, un inhibidor de la síntesis de escualeno, un compuesto de
fibrato, un potenciador del catabolismo de LDL (lípidos de baja
densidad) y un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina".
2) El documento JP-A
H5(1993)-148196 describe que "una
composición farmacéutica que comprende ácido
4-[2-(2-hidroxi-2-feniletilamino)etoxi)fenil
acético o su precursor o su sal farmacéuticamente aceptable y un
vehículo farmacéuticamente aceptable" puede contener "un
anoréctico, una vitamina, un fármaco hipotensor y un agente que
disminuye el nivel de glucosa en sangre, por ejemplo, sulfonilureas,
biguanidas y tiazolidindionas".
3) Diabetes Frontier, Vol.8, p.499 (1997)
describe que "CL316243 inhibía completamente la ganancia de peso
en tejidos adiposos pardos causada por troglitazona" cuando se
administró a ratas obesas CL316243 (un antagonista del receptor
\beta3-adrenérgico) y troglitazona.
4) El documento WO93/3724 describe que el ácido
3-guanidinopropiónico (3-GPA)
antagoniza de un modo dependiente de la dosis la ganancia de peso
que ocurre en ratones obesos, diabéticos KKA^{y} que se tratan con
hidrocloruro de pioglitazona, un agente sensibilizante de
insulina.
5) Egypt. J. Pharm. Sci., vol.29,
No.1-4, pp.355-366 (1988) describes
"interacciones de algunos fármacos anorexigénicos con tolubutamida
en ratas normales y diabéticas".
6) El documento WO97/27847 describe que "los
acetilfenoles que son útiles como compuestos antiobesidad y
antidiabéticos" pueden usarse junto con "fenfluraminas,
dexfenfluraminas, fentiraminas y agonistas del receptor
\beta3-adrenérgico".
Estas referencias de la técnica anterior no
describen específicamente ni sugieren combinar un agente
sensibilizante de insulina con un anoréctico, ni los efectos de
dicha combinación.
El origen de la diabetes mellitus no dependiente
de insulina (la cual se abrevia algunas veces en lo sucesivo NIDDM
por la expresión inglesa noninsulin-dependent
diabetes mellitus) incluye insuficiente acción de la insulina en
el hígado y en los tejidos periféricos (resistencia a la insulina),
así como deficiencia en la secreción de insulina en el páncreas. El
comienzo de la resistencia a la insulina está muy afectado por el
medio de saciedad presente, tal como estrés y obesidad, y
primeramente se empleó alimentoterapia para la reducción de la
resistencia a la insulina. Sin embargo, la observancia y
continuación de la alimentoterapia va acompañada por dolores
mentales de los pacientes, y en muchos casos no proporciona los
resultados esperados. Por lo tanto, se emplea un agente
sensibilizante de insulina como fármaco subsidiario para la
alimentoterapia, y se emplea un fármaco
anti-obesidad en pacientes que tienen un alto grado
de obesidad.
El agente sensibilizante de insulina refuerza la
acción de la insulina para disminuir el nivel de azúcar en sangre de
pacientes diabéticos.
En la obesidad, el número de receptores de
insulina en las células grasas por si mismo está reducido debido a
la hipertrofia de los tejidos grasos; además, la resistencia a la
insulina se refuerza por la secreción acelerada de citoquinas que
causan una resistencia a la insulina tales como el
TNF-\alpha. El aumento de la cantidad de insulina
requerida acelera la secreción de insulina en el páncreas. Como
resultado, en la mayoría de los casos, la obesidad va acompañada por
hiperinsulinemia o hiperlipidemia.
Por otra parte, en muchos casos un anoréctico no
da como resultado disminución de glucosa en sangre, aunque reduce la
grasa corporal. Se sabe que los anorécticos posen efectos
secundarios, tales como dependencia, hidrodipsia, estreñimiento,
náusea, émesis, malestar gástrico, flatulencia de estómago, vértigo,
palpitaciones, erupciones, aumento de GTO o GPT, trastornos de
sueño, etc.
Se desea el desarrollo de excelentes fármacos que
sean suficientemente mejorados como medicamentos que tengan un
excelente efecto en el tratamiento de la diabetes sin la detección
evidente de efectos secundarios.
Como resultado de diversos estudios de las
propiedades medicinales, tales como el efecto en el tratamiento de
la diabetes, efectos secundarios, etc., los inventores de la
presente invención combinaron por primera vez un agente
sensibilizante de insulina con un anoréctico, y encontraron, por
primera vez, que dicha combinación inesperadamente proporcionó
propiedades muy excelentes como medicina, tal como un excelente
efectos de disminución del azúcar en sangre, sin detección evidente
de efectos secundarios, etc. Basándose en este descubrimiento, los
inventores han completado la presente invención.
De acuerdo con la invención se proporcionan:
1. Una composición farmacéutica que comprende un
agente sensibilizante de insulina en combinación con un anoréctico
supresor del apetito que actúa directa o indirectamente sobre un
centro del apetito,
en donde el agente sensibilizante de insulina es
un compuesto de la fórmula:
en donde R representa un grupo
hidrocarbonado o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales
puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula: -CO-,
-CH(OH)-o -NR^{3}-, en donde R^{3}
representa un grupo alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1;
n es 0, 1 ó 2; X representa CH ó N; A representa un enlace químico o
un grupo hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 7 átomos de carbono;
Q representa oxígeno o azufre; R^{1} representa hidrógeno o un
grupo alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4 sustituyentes,
que pueden formar un anillo en combinación con R^{1}; L y M
respectivamente representan un hidrógeno o pueden estar combinados
entre sí formado un enlace químico; o una de sus
sales.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 1, en donde el agente sensibilizante de insulina es
hidrocloruro de pioglitazona, o rosiglitazona.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una de sus
sales es hidrocloruro de pioglitazona.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 1, en donde el anoréctico es un anoréctico central.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 4, en donde el anoréctico central es mazindol.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 1, en donde el agente sensibilizante de insulina es
hidrocloruro de pioglitazona y el anoréctico es mazindol.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 1, que es para prevenir o tratar la diabetes.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 7, en donde la diabetes es diabetes mellitus no dependiente
de insulina.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con el
párrafo 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una de sus
sales es rosiglitazona o su maleato.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
el párrafo 1, que es para prevenir o tratar complicaciones
diabéticas.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
el párrafo 1, que es prevenir o tratar tolerancia alterada a la
glucosa.
12. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1, para la fabricación de una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar la diabetes cuando
se usa en combinación con un anoréctico como se define en el párrafo
1.
13. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1, para la fabricación de una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar complicaciones
diabéticas cuando se usa en combinación con un anoréctico como se
define en el párrafo 1.
14. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1, para la fabricación de una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar tolerancia alterada
a la glucosa cuando se usa en combinación con un anoréctico como se
define en el párrafo 1.
15. Un producto que contiene un agente
sensibilizante de insulina como se define en el párrafo 1 y un
anoréctico como se define en el párrafo 1, en forma de una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
para prevenir o tratar la diabetes.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con
el párrafo 4, en donde el anoréctico central es un agonista del
\beta-receptor de adrenalina.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
el párrafo 4, en donde el anoréctico central es sibutramina.
18. Uso de acuerdo con uno cualquiera de los
párrafos 12 a 14, en donde el agente sensibilizante de insulina y el
anoréctico son para ser administrados conjuntamente a un sujeto.
19. Uso de acuerdo con uno cualquiera de los
párrafos 12 a 14, en donde el agente sensibilizante de insulina y el
anoréctico son para ser administrados separadamente a un sujeto.
20. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1 en combinación con un agente
anoréctico como se define en el párrafo 1 para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar
la diabetes.
21. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1 en combinación con un agente
anoréctico como se define en el párrafo 1 para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar
complicaciones diabéticas.
22. Un agente sensibilizante de insulina como se
define en el párrafo 1 en combinación con un agente anoréctico como
se define en el párrafo 1 para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar
tolerancia alterada a la glucosa.
23. Uso de acuerdo con una cualquiera de los
párrafos 20 a 22, en donde el agente sensibilizante de insulina y el
anoréctico son para ser administrados conjuntamente a un sujeto.
24. Uso de acuerdo con cualquiera de los párrafos
20 a 22, en donde el agente sensibilizante de insulina y el
anoréctico son para ser administrados separadamente a un sujeto.
25. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1, para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) que comprenden una
combinación de agente sensibilizante de insulina y un anoréctico
como se definen en el párrafo 1 para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar
la diabetes.
26. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1, para la fabricación de
prepara-
ción(es) farmacéutica(s) que comprenden una combinación de agente sensibilizante de insulina y un anoréctico como se definen en el párrafo 1 para la fabricación de preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar complicaciones diabéticas.
ción(es) farmacéutica(s) que comprenden una combinación de agente sensibilizante de insulina y un anoréctico como se definen en el párrafo 1 para la fabricación de preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar complicaciones diabéticas.
27. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en el párrafo 1, para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación de agente
sensibilizante de insulina y un anoréctico como se definen en el
párrafo 1 para la fabricación de preparación(es)
farmacéutica(s) para prevenir o tratar tolerancia alterada a
la glucosa.
28. Uso de acuerdo con una cualquiera de los
párrafos 25 a 27, en donde el agente sensibilizante de insulina y el
anoréctico son para ser administrados conjuntamente a un sujeto.
29. Uso de acuerdo con una cualquiera de los
párrafos 25 a 27, en donde el agente sensibilizante de insulina y el
anoréctico son para ser administrados separadamente a un sujeto.
El agente sensibilizante de insulina usado en la
presente invención se representa por la fórmula (I) o una de sus
sales.
Con referencia a la fórmula (I), ejemplos del
grupo hidrocarbonado en el grupo hidrocarbonado que puede estar
sustituido para R incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos
hidrocarbonados alicíclicos, grupos hidrocarbonados
alicíclicos-alifáticos, grupos hidrocarbonados
aromáticos-alifáticos, y grupos hidrocarbonados
aromáticos. El número de átomos de carbono que constituyen dichos
grupos hidrocarbonados es preferiblemente 1 a 14.
El grupo hidrocarbonado alifático es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alifático
C_{1-6}. Ejemplos del grupo hidrocarbonado
alifático incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos saturados
C_{1-6} (por ejemplo, grupos alquilo), tales como
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo,
t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, y octilo; y grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados C_{2-8} (por ejemplo, grupos, alquenilo, grupos alcadienilo, grupos alquinilo y grupos alcadienilo), tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo,4-pentinilo,1-hexinilo, 3-hexinilo, 2,4-hexadiinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo y 1-octinilo.
t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, y octilo; y grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados C_{2-8} (por ejemplo, grupos, alquenilo, grupos alcadienilo, grupos alquinilo y grupos alcadienilo), tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo,4-pentinilo,1-hexinilo, 3-hexinilo, 2,4-hexadiinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo y 1-octinilo.
El grupo hidrocarbonado alícíclico es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alicílico
C_{3-7}. Ejemplos del grupo hidrocarbonado
alicíclico incluyen grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados
C_{3-7 }(por ejemplo, grupos cicloalquilo),
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, y grupos hidrocarbonados alicíclicos insaturados
C_{5-7 }(por ejemplo, grupos cicloalquenilo
y grupos cicloalcadienilo), tales como
1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo,
3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo,
2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo,
1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo,
3-cicloheptenilo y
2,4-cicloheptadienilo.
El grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático es un grupo que consiste en el
grupo hidrocarbonado alicíclico y el grupo hidrocarbonado alifático
antes descritos (por ejemplo, grupos cicloalquilalquilo y grupos
cicloalquenil-alquilo) y es preferiblemente un grupo
hidrocarbonado alicíclico-alifático
C_{4-9}. Ejemplos del grupo hidrocarbonado
alicíclicos-alifático incluyen ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
2-ciclopentenilmetilo,
3-ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-
ciclohexenilmetilo, 3-ciclohexenilmetilo,
ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo y
cicloheptiletilo.
El grupo hidrocarbonado
aromático-alifático es preferiblemente un grupo
hidrocarbonado aromático-alifático
C_{7-13} (por ejemplo, grupos aralquilo). Ejemplos
del grupo hidrocarbonado aromático-alifático
incluyen fenilalquilo C_{7-9}, tales como bencilo,
fenetilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y
1-fenilpropilo; naftilalquilo
C_{11-13}, tales como
\alpha-naftilmetilo,
\alpha-naftiletilo,
\beta-naftilmetilo, y
\beta-naftiletilo.
El grupo hidrocarbonado aromático es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado aromático
C_{6-14} (por ejemplo, grupos arilo). Ejemplos del
grupo hidrocarbonado aromático incluyen fenilo y naftilo
(\alpha-naftilo y
\beta-naftilo).
Con referencia a la fórmula (I), ejemplos del
grupo heterocíclico en un grupo a heterocíclico que puede estar
sustituido para R es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que
contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre, y
nitrógeno además de carbono como miembros del anillo o un grupo
cíclico condensado. Ejemplos del anillo condensado incluyen uno que
consiste en tal grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros con un anillo
de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de
benceno, o un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de
azufre.
Ejemplos del grupo heterocíclico incluye
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 2-pirazinilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-pirazolilo,
4-pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
tetrazol-5-ilo,
bencimidazol-2-ilo,
indol-3-ilo,
1H-indazol-3-ilo,
1H-pirrolo[2,3-b]
pirazin-2-ilo,
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ilo,
benzopiranilo y dihidrobenzopiranilo. El grupo heterocíclico
preferido es un grupo piridilo, oxazolilo o tiazolilo.
Con referencia a la fórmula (I), el grupo
hidrocarbonado heterocíclico para el grupo R puede tener
respectivamente 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes en
posiciones sustituibles. Tales sustituyentes incluyen por ejemplo
grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados
alicíclicos, grupos arilo, grupos heterocíclicos aromáticos, grupos
heterocíclicos no aromáticos, halógeno, nitro, grupo amino que puede
estar sustituido, grupo acilo que puede estar sustituido, grupo
hidroxi que puede estar sustituido, grupo tiol que puede estar
sustituido, grupo carboxilo que puede estar sustituido, amidino,
carbamoilo, sulfamoilo, sulfo, ciano, azido, y nitroso.
Ejemplos del grupo hidrocarbonado alifático
incluyen grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o
ramificada que tienen 1 a 15 átomos de carbono, tales como grupos
alquilo, grupos alquenilo, y grupos alquinilo.
El grupo alquilo preferido es un grupo alquilo
C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
t-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo,
isohexilo, 1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo,
hexilo, pentilo, octilo, nonilo, y decilo.
El grupo alquenilo preferido es un grupo
alquenilo C_{2-10}, tal como vinilo, alilo,
isopropenilo, 1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-etil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo, y
5-hexenilo.
El grupo alquinilo es un grupo alquinilo
C_{2-10}, tal como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo, y 5-hexinilo.
Ejemplos de grupos hidrocarbonados alicíclicos
incluyen grupos hidrocarbonados saturados e insaturados alicíclicos
que tienen 3 a 12 átomos de carbono, tales como grupos cicloalquilo,
grupos cicloalquenilo, y grupos cicloalcadienilo.
El grupo cicloalquilo preferido es un grupo
cicloalquilo C_{3-10}, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
biciclo[2.2.1]-heptilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[3.2.2]nonilo,
biciclo[3.3.1]-nonilo,
biciclo[4.2.1]nonilo, y
biciclo[4.3.1]decilo.
El grupo cicloalquenilo preferido es un grupo
cicloalquenilo C_{3-10}, tal como
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
2-ciclohexen-1-ilo,
y
3-ciclohexen-1-ilo.
El grupo cicloalcadienilo preferido es un grupo
cicloalcadienilo C_{3-10}, tal como 2,
4-ciclopentadien-1-ilo,
2,4-ciclohexadien-1-ilo,
y
2,5-ciclohexadien-1-ilo.
El grupo arilo es un grupo arilo
C_{6-14}, tal como fenilo, naftilo
(1-naftilo, 2-naftilo), antrilo,
fenantrilo, y acenaftilenilo.
El grupo heterocíclico aromático preferido
incluye grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos, tales como
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,
4-oxadiazolilo, furazanilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y
triazinilo; y grupos heterocíclicos aromáticos condensados, tales
como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo,
indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, 1,2-bencisotiazolilo,
1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo,
\alpha-carbolinilo,
\beta-carbolinilo,
\gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo,
fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo,
fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo,
pirrolo[1,2-b]piridazinilo,
pirazolo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-b]piridazinilo,
imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo,
y
1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo.
El grupo heterocíclico no aromático preferido
incluye oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidino, piperidino,
morfolino, y tiomorfolino.
Ejemplos de halógeno incluyen flúor, cloro,
bromo, y yodo.
Con referencia al grupo amino que puede estar
sustituido, ejemplos del grupo amino sustituido incluyen grupos
amino N-monosustituidos y grupos amino
N,N-di-sustituidos. Ejemplos del
grupo amino sustituido incluyen grupos amino que tienen uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1-10}, grupos alquenilo
C_{2-10}, grupos alquinilo
C_{2-10}, grupos aromáticos, grupos
heterocíclicos, o grupos acilo C_{2-10}
_{}(por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino,
dietilamino, dibutil-amino, dialilamino,
ciclohexilamino, fenilamino,
N-metil-N-fenilamino,
acetilamino, propionilamino, benzoilamino y nicotinoilamino).
Ejemplos del grupo acilo en los grupos acilo que
pueden estar sustituido incluyen grupos acilo
C_{1-13}, por ejemplo, grupos alcanoilo
C_{1-10}, grupos alquenoilo
C_{3-10}, grupos cicloalcanoilo
C_{3-10}, grupos cicloalquenoilo
C_{4-10}, y grupos carbonilo aromáticos
C_{6-12}.
Ejemplos preferidos de grupos alcanoilo
C_{1-10} incluyen formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo,
heptanoilo, y octanoilo.
Ejemplos preferidos de grupos alquenoilo
C_{3-10} incluyen acriloilo, metacriloilo,
crotonoilo e isocrotonoilo.
Ejemplos preferidos de grupos cicloalcanoilo
C_{4-10} incluyen ciclobutanocarbonilo,
ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, y
cicloheptanocarbonilo.
Ejemplos preferidos de
gruposcicloalquenoiloC_{4-10} incluyen
2-ciclohexeno-carbonilo.
Ejemplos preferidos de los gruposcarbonilo
aromáticos C_{6-12} incluyen benzoilo, naftoilo, y
nicotinoilo.
Ejemplos de sustituyentes en los grupos acilo
sustituidos incluyen grupos alquilo C_{1-3,}
grupos alcoxi C_{1-3}, halógenos (por ejemplo,
cloro, flúor, bromo),nitro, hidroxi, y amino.
Con referencia al grupo hidroxi que puede estar
sustituido, ejemplos de hidroxi sustituido incluye grupos alcoxi,
grupos cicloalquiloxi, grupos alqueniloxi, grupos cicloalqueniloxi,
grupos aralquiloxi, grupos aciloxi, y grupos ariloxi.
El grupo alcoxi preferido incluye grupos alcoxi
C_{1-10}, tales como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
hexiloxi, heptiloxi, y noniloxi.
El grupo cicloalquiloxi preferido incluye grupos
cicloalquiloxi C_{3-10}, tales como ciclobutoxi,
ciclopentiloxi, y ciclohexiloxi.
El grupo alqueniloxi preferido incluye grupos
alqueniloxi C_{2-10}, tales como alliloxi,
crotiloxi, 2-penteniloxi, y
3-hexeniloxi.
El grupo cicloalqueniloxi preferido incluye
grupos cicloalqueniloxi C_{3-10}, tales como
2-ciclopentenilmetoxi, y 2- ciclohexenilmetoxi.
El grupo aralquiloxi preferido incluye grupos
aralquiloxi C_{7-10}, tales como
fenil-C_{1-4-}alquiloxi (por
ejemplo, benciloxi, fenetiloxi).
El grupo aciloxi preferido incluye grupos aciloxi
C_{2-13}, más preferiblemente grupos alcanoiloxi
C_{2-4} (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi,
butiriloxi e isobutiriloxi).
El grupo ariloxi preferido incluye grupos ariloxi
C_{6-14}, tales como fenoxi y naftiloxi. Este
grupo ariloxi puede tener 1 ó 2 sustituyentes. Ejemplos de los
sustituyentes incluyen halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo).
Un ejemplo de los grupos ariloxi sustituidos incluye
4-clorofenoxi.
Con referencia al grupo tiol que puede estar
sustituido, ejemplos del grupo sustituido tiol incluyen grupos
alquiltio, grupos cicloalquiltio, grupos alqueniltio, grupos
cicloalqueniltio, grupos aralquiltio, grupos aciltio, y grupos
ariltio.
El grupo alquiltio preferido incluye grupos
alquiltio C_{1-10}, tales como metiltio, etiltio,
propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec.butiltio,
t.-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio,
heptiltio, y noniltio.
El grupo cicloalquiltio preferido incluye grupos
cicloalquiltio C_{3-10}, tales como ciclobutiltio,
ciclopentiltio, y ciclohexiltio.
El grupo alqueniltio preferido incluye grupos
alqueniltio C_{2-10}, tales como aliltio,
crotiltio, 2-penteniltio, y
3-hexeniltio.
El grupo cicloalqueniltio preferido incluye
grupos cicloalqueniltio C_{3-10}, tales como
2-ciclopenteniltio, y
2-ciclohexeniltio.
El grupo aralquiltio preferido incluye grupos
aralquiltio C_{7-10}, tales como fenil- alquiltio
C_{1-4} (por ejemplo, benciltio y fenetiltio).
El grupo aciltio es preferiblemente a grupo
aciltio C_{2-13 } a, más preferiblemente un grupo
alcanoiltio C_{2-4 } (por ejemplo, acetiltio,
propioniltio, butiriltio e isobutiriltio).
El grupo ariltio preferido incluye grupos ariltio
C_{6-14}, tales como feniltio, y naftiltio. Este
grupo ariltio puede tener 1 ó 2 sustituyentes. Ejemplos de los
sustituyentes incluyen halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo).
Ejemplo del grupo ariltio sustituido incluye
4-clorofeniltio.
El grupo carboxilo que puede estar esterificado
incluye grupos alcoxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo, y
grupos ariloxicarbonilo.
El grupo alcoxicarbonilo preferido incluye grupos
alcoxicarbonilo C_{2-5}, tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, y
butoxicarbonilo.
El grupo aralquiloxicarbonilo preferido incluye
grupos aralquiloxicarbonilo C_{8-10}, tal como
benciloxicarbonilo.
El grupo ariloxicarbonilo preferido incluye
grupos ariloxicarbonilo C_{7-15}, tal como
fenoxicarbonilo y p-toliloxicarbonilo.
El sustituyente preferido en el grupo
hidrocarbonado o heterocíclico para R incluye grupos alquilo
C_{1-10}, grupos heterocíclicos aromáticos, y
gruposarilo C_{6-14}. Es particularmente preferido
alquilo C_{1-3}, furilo, tienilo, fenilo o
naftilo.
naftilo.
Con referencia a la fórmula (I), cuando el
sustituyente del grupo hidrocarbonado o heterocíclico para R es un
grupo hidrocarbonado alicíclico, un grupo arilo, un grupo
heterocíclico aromático, o un grupo heterocíclico no aromático, el
sustituyente puede tener además uno o más, preferiblemente 1 a 3
sustituyentes adecuados. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen
grupos alquilo C_{1-6}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alquinilo
C_{2-6}, grupos cicloalquilo
C_{3-7}, grupos arilo C_{6-14},
grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, tienilo, furilo,
piridilo, oxazolilo, tiazolilo), grupos heterocíclicos no aromáticos
(por ejemplo, tetrahidrofurilo, morfolino, tiomorfolino, piperidino,
pirrolidino, piperizino), grupos aralquilo
C_{7-9}, amino, grupos
N-mono-alquilamino
C_{1-4}, grupos N, N-di-
alquilamino C_{1-4}, grupos acilamino
C_{2-8 }(por ejemplo, acetilamino,
propionilamino y benzoilamino), amidino, grupos acilo
C_{2-8} (por ejemplo, grupos alcanoilo
C_{2-8}), carbamoilo, grupos
N-mono-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, grupos N,
N-di-alquil
C_{1-4}-carbamoilo, sulfamoilo,
grupos N-mono-alquil
C_{1.4}-sulfamoilo, grupos
N,N-di-alquil
C_{1-4}-sulfamoilo, carboxilo,
grupos alcoxicarbonilo C_{2-8}, hidroxi, grupos
alcoxi C_{1-4}, grupos alqueniloxi
C_{2-5}, grupos cicloalquiloxi
C_{3-7} , grupos aralquiloxi
C_{7-9}, grupos ariloxi C_{6-14}
, mercapto, grupos alquiltio C_{1-4}, grupos
aralquiltio C_{7-9}, grupos ariltio
C_{6-14}, sulfo, ciano, azido, nitro, nitroso, y
halógeno.
En la fórmula (I), R es preferiblemente un grupo
heterocíclico grupo que puede estar sustituido. Más preferiblemente,
R es un grupo piridilo, oxazolilo o tiazolilo, que puede tener 1 a 3
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo
C_{1-3}, furilo, tienilo, fenilo, y naftilo.
Con referencia a la fórmula (I), Y representa
-CO-, -CH(OH)- o -NR^{3}- en donde R^{3} representa un
grupo alquilo que puede estar sustituido. El prefererido es
-CH(OH)- o -NR^{3}-. Ejemplos de un grupo alquilo del grupo
alquilo que puede estar sustituido para R^{3}, incluyen grupos
alquilo C_{1-4}, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.butilo, y
t-butilo. Ejemplos del sustituyente incluyen
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), grupos alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, isobutoxi, sec.butoxi y t-butoxi), hidroxi,
nitro, y grupos acilo C_{1-4} (por ejemplo,
formilo, acetilo y propionilo).
El símbolo m representa 0 ó 1, y es
preferiblemente 0.
El símbolo n representa 0, 1 ó 2, y es
preferiblemente 0 ó 1.
X representa CH o N, y es preferiblemente CH.
Con referencia a la fórmula (I), A representa un
enlace químico o un grupo hidrocarbonado alifático divalente que
tiene 1 a 7 átomos de carbono. Este grupo hidrocarbonado alifático
puede ser de cadena lineal o ramificada y puede ser además saturado
o insaturado. Así, por ejemplo , para los grupos hidrocarbonados
alifáticos divalentes saturados pueden mencionarse -CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH(C_{2}H_{5})-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,
-(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-, mientras que
para los grupos hidrocarbonados alifáticos divalentes insaturados
pueden mencionarse -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-,
-CH=CH-CH_{2}-, -C(C_{2}H_{5})=CH-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH-CH_{2}-,
-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH_{2}-,
etc. A representa preferiblemente un enlace químico o un grupo
hidrocarbonado alifático divalente que tiene 1 a 4 átomos de
carbono, que es preferiblemente un grupo saturado. Más
preferiblemente, A representa un enlace químico o -(CH_{2})-.
El grupo alquilo para R^{1} incluye uno similar
al grupo alquilo R^{3} antes descrito. R^{1} es preferiblemente
hidrógeno.
Con referencia a la fórmula (I), la fórmula
estructural parcial:
en donde cada símbolo tiene el
mismo significado que se ha descrito
antes.
Además, el anillo E puede tener opcionalmente 1 a
4 sustituyentes en las posiciones sustituibles. Ejemplos de dichos
sustituyentes incluyen un grupo alquilo, un grupo hidroxi que puede
estar sustituido, halógeno, un grupo acilo que puede estar
sustituido, nitro, y un grupo amino que puede estar sustituido.
Estos sustituyentes pueden ser iguales que los sustituyentes
mencionados para el grupo hidrocarbonado o heterocíclico para R.
El anillo E, es decir la fórmula de estructura
parcial:
en donde R^{3} representa
hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi que puede estar
sustituido, halógeno, un grupo acilo que puede estar sustituido,
nitro, o un grupo amino que puede estar
sustituido.
El grupo alquilo, el grupo hidroxi que puede
estar sustituido, halógeno, el grupo acilo que puede estar
sustituido, y el grupo amino que puede estar sustituido, para
R^{2}, puede tener cada uno los mismos sustituyentes mencionados
para el grupo hidrocarbonado o heterocíclico para R. R^{2} es
preferiblemente hidrógeno, grupo hidroxi que puede estar sustituido,
o halógeno. R^{2} es más preferiblemente hidrógeno o un grupo
hidroxi que puede estar sustituido. R^{2} es especial y
preferiblemente hidrógeno o un grupo alcoxi
C_{1-4}.
Con referencia a la fórmula (I), L y M
respectivamente representan hidrógeno o pueden estar combinados uno
con el otro para formar un enlace químico, y preferiblemente son
hidrógeno.
El compuesto en el cual L y M están combinados
uno con el otro para formar un enlace químico, puede existir como
los isómeros (E) y (Z), debido al doble enlace en la posición 5 del
anillo de azolidindiona.
El compuesto en el cual L y M respectivamente
representan hidrógeno, puede existir como isómeros ópticos, es
decir, las formas (R) y (S), con respecto al carbono asimétrico en
la posición 5 del anillo azolidindiona. Este compuesto incluye los
compuestos ópticamente activos, es decir, las formas (R) y (S), así
como la forma racémica.
El compuesto preferido representado por la
fórmula (I) incluye el compuesto en el cual R representa un grupo
piridilo, oxazolilo o tiazolilo, que tiene opcionalmente 1 a 3
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo
C_{1-3}, furilo, tienilo, fenilo, y naftilo; m es
0; n es 0 o 1; X representa CH; A representa un enlace químico o
-(CH,)_{2}-; R^{1} representa hidrógeno; el anillo E, es decir
la fórmula estructural parcial:
en donde R^{2} es hidrógeno o un
grupo alcoxi C_{1-4}; y L y M representan
hidrógeno.
Ejemplos del compuesto preferido representado por
la fórmula (I) incluyen:
5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: pioglitazona);
5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]-fenil)metil]-2,
4-tiazolidindiona
(nombre genérico: troglitazona/CS-045);
(nombre genérico: troglitazona/CS-045);
5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil)-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: rosiglitazona/BRL-
49653); y
49653); y
5-(3-[4-(5-metil-2-fenil-4-tiazolilmetoxi]fenil]propil]-2,4-oxazolidindiona.
Un compuesto representado por la fórmula (I) es
especialmente preferiblemente pioglitazona.
Una sal de un compuesto representado por la
fórmula (I) es preferiblemente una sal farmacológicamente aceptable,
que incluye sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas,
sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, y sales
con aminoácidos básicos o ácidos.
La sal preferida con una base inorgánica incluye
sales con metales alcalinos, tales como sodio, potasio o metales
alcalino-térreos, tales como calcio, magnesio; sales
de aluminio, y sales de amonio.
La sal preferida con una base orgánica incluye
sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina,
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N,
N-dibenciletilendiamina.
La sal preferida con un ácido inorgánico incluye
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico.
La sal preferida con un ácido orgánico incluye
sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico y ácido p-toluensulfónico.
La sal preferida con un aminoácido básico incluye
sales con arginina, lisina y ornitina. La sal preferida con un
aminoácido ácido incluye sales con ácido aspártico y ácido
glutámico.
Un compuesto representado por la fórmula (I) o
una de sus sale es preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona,
troglitazona o rosiglitazona (o su maleato), especialmente y
preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona.
Un compuesto representado por la fórmula (I) o
una de sus sales puede producirse de acuerdo con los métodos
descritos en JP-A
S55(1980)-22636
(EP-A-8203), JP-A
S60(1985)-208980
(EP-A-155845), JP-A
S61(1986)-286376
(EP-A-208420), JP-A
S61(1986)-85372
(EP-A-177353), JP-A
S61(1986)-267580
(EP-A-193256), JP-A
H5(1993)-86057
(WO-A-92/18501),
JP-A H7(1995)-82269
(EP-A-605228), JP-A
H7(1995)-101945(EP-A-612743),
EP-A-643050,
EP-A-710659, o métodos análogos a
los mismos.
Ejemplos del agente sensibilizante de insulina
empleados en la presente invención incluyen, además del compuesto
antes descrito:
(\pm)-4-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]bencil]isoxazolidin-3,5-diona
(JTT-501) o su sal;
\newpage
5-[[3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-6-il]metil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: englitazona) o su sal (preferiblemente la sal de
sodio);
5-[[4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: darglitazona/
CP-86325) o su sal (preferiblemente la sal de sodio);
CP-86325) o su sal (preferiblemente la sal de sodio);
5-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetil)benzofuran-5-ilmetil]-2,4-oxazolidindiona
(CP-92768) o su sal;
5-(2-naftalenilsulfonil)-2,4-tiazolidinediona
(AY-31637) o su sal;
4-[(2-naftalenil)metil]-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido
(AY-30711) o su sal;
5-[[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftil]metil]-2,4-tiazolidindiona
(MCC-555) o su sal;
(\pm)-[5-[(2,4-dioxotiazolidin-5-il)metil]-2-metoxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]-metil]benzamido
(AHG-255) o su
sal;
sal;
ácido
4-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etenil]benzoico
(LGD1069) o su sal;
ácido
6-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)ciclopropil]-nicotínico
(LGD100268) o su sal; y
1,4-bis[4-(3,5-dioxo-1,2,4-oxadizolidin-2-il)metil]fenoxi]-2-buteno
(YM-440) o su sal.
Las sales de estos compuestos incluyen las
similares a la sal de un compuesto representado por la fórmula (I)
mencionada anteriormente.
Un agente sensibilizante de insulina es
preferiblemente hidrocloruro de pioglitazona, orosiglitazona (o su
maleato) especialmente y preferiblemente hidrocloruro de
pioglitazona.
Un anoréctico significa cualquiera y todos los
fármacos que suprimen el apetito actuando directa o indirectamente
sobre un centro del apetito. Ejemplos específicos de del anoréctico
incluyen anorécticos centrales y sustancias relacionadas con
péptidos fisiológicamente activos.
Anorécticos centrales significan fármacos que
actúan sobre los \alpha-receptores de adrenalina,
los \beta-receptores de adrenalina, los receptores
de dopamina o los receptores de serotonina para suprimir el
apetito.
Ejemplos preferidos de los anorécticos centrales
incluyen antagonistas del \alpha-receptor de
adrenalina (por ejemplo, yohimbina); agonistas del
\beta-receptor de adrenalina (por ejemplo,
mazindol, amfetamina, dextroamfetamina, fentermina, benzfetamina,
metamfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion,
sibutramina, fenilpropanolamina y clobenzorex); agonistas del
receptor de dopamina (por ejemplo, ER-230 y
doprexina); agonistas del receptor de serotonina (por ejemplo,
dexfenfluramina y fenfluramina); agonistas de 5-HT
(por ejemplo,(+)norfenfluramina y sertralina); cimetidina y
ergoset.
Las sustancias relacionadas con péptidos
fisiológicamente activos significan péptidos fisiológicamente
activos que actúan directa o indirectamente sobre un centro del
apetito para suprimir el apetito, sus análogos; y agonistas o
antagonistas de dichos fisiológicamente péptidos activos.
Ejemplos preferidos de sustancias relacionadas
con péptidos fisiológicamente activos incluyen leptina y su
análogos; agonistas del receptor de leptina; agentes que mejoran la
resistencia a leptina; antagonistas del neuropéptido Y (NPY) (por
ejemplo, NGD-95-1,
SR-120819-A,
PD-160170,
1229-U-91); agonistas de
colecistoquinina (CCK) (por ejemplo, FPL-15849,
GW-5823, GW-7178,
GI-248573 y
AR-R-19021); péptido 1 similar al
glucagón (GLP-1) o sus análogos o sus agonistas (por
ejemplo, AZM-134); antagonistas de galanina;
agonistas de glucagón; agonistas de la hormona concentradora de
melanina (MCH); agonistas de melanocortina (especialmente, agonistas
del receptor 4 de melanocortina (MC4R); agonistas mixtos de
MC4R/MC3R); agonistas de enterostatina e inhibidores de
tripeptidilpeptidasa II (por ejemplo, UCL-1397);
hormona liberadora de corticotropina o sus análogos o sus agonistas
(por ejemplo, urocortina).
Un anoréctico es preferiblemente un anoréctico
central, más preferiblemente agonistas del
\beta-receptor de adrenalina, especialmente
preferiblemente mazindol.
En la composición farmacéutica de la presente
invención, se emplea especial y preferiblemente una composición
farmacéutica en donde un agente sensibilizante de insulina es
hidrocloruro de pioglitazona y un anoréctico es mazindol.
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede usarse como un agente para impedir o tratar la
diabetes. Ejemplos de diabetes incluyen diabetes mellitus
dependiente de insulina, y diabetes mellitus no dependiente de
insulina. Una composición farmacéutica de la presente invención se
emplea especial y preferiblemente para la diabetes mellitus no
dependiente de insulina.
Además, una composición farmacéutica de la
presente invención puede usarse como un agente para impedir o tratar
complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía,
retinopatía, macroangiopatía, enfermedades de las arterias
coronarias y osteopenia).
Además, una composición farmacéutica de la
presente invención puede usarse como un agente para tratar
tolerancia alterada a la glucosa. Con referencia a la definición de
tolerancia alterada a la glucosa, la WHO (World Health Organization
- Organización Mundial de la Salud) sugiere un criterio en el ensayo
de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT). De acuerdo con
este criterio, tolerancia alterada a la glucosa significa un estado
en donde el nivel de glucosa en ayunas (concentración de glucosa en
plasma venoso) es menor que 140 mg/dl, y el nivel de glucosa 2 horas
después (concentración de glucosa en plasma venoso), cuando se
realiza el ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g después
de una noche en ayunas, varía desde 140 a 199 mg/dl.
Diabetes significa un estado en donde un nivel de
glucosa en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) es 140
mg/dl o más, y un nivel de glucosa después de 2 horas (concentración
de glucosa en plasma venoso), cuando se realiza un ensayo de
tolerancia a la glucosa oral de 75g después de una noche en ayunas
es 200 mg/dl o más. Con referencia al criterio de la diabetes, se
describen informes de nuevos criterios por ADA (American Diabetic
Association) en 1997 y por la WHO en 1998.
De acuerdo con estos informes, diabetes significa
un estado en donde un nivel de glucosa en ayunas (concentración de
glucosa en plasma venoso) es 126 mg/dl o más, y un nivel de glucosa
después de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso),
cuando se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g
después de ayuno durante una noche es 200 mg/dl o más.
De acuerdo con los informes anteriores,
tolerancia alterada a la glucosa significa un estado en donde un
nivel de glucosa en ayunas (concentración de glucosa en plasma
venoso) es menor que 126 mg/dl, y un nivel de glucosa 2 horas
después (concentración de glucosa en plasma venoso), cuando se
realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g después de
una noche en ayunas es 140 mg/dl o más y menos que 200 mg/dl.
De acuerdo con los informes de ADA, un estado en
donde un nivel de glucosa en ayunas (concentración de glucosa en
plasma venoso) es 110 mg/dl o más y menor que 126 mg/dl, se denomina
glucosa en ayunas deteriorada (abreviadamente IFG por la expresión
inglesa Impaired Fasting Glucose). De acuerdo con el informe
de la WHO, un estado, entre este IFG (glucosa en ayunas
deteriorada), en donde un nivel de glucosa 2 horas después
(concentración de glucosa en plasma venoso), cuando se realiza un
ensayo de tolerancia a la glucosa oral de 75 g después de una noche
en ayunas, es menor que 140 mg/dl, se denomina glicemia en ayunas
deteriorada (abreviadamente IFG por la expresión inglesa Impaired
Fasting Glicemia). La composición farmacéutica de la presente
invención también puede usarse como un agente para impedir o tratar
diabetes, tolerancia a la glucosa deteriorada, IFG (glucosa en
ayunas deteriorada), IFG (glicemia en ayunas deteriorada), todos los
cuales se definen de acuerdo con los nuevos criterios
anteriores.
La composición farmacéutica de la presente
invención también puede impedir el progreso de la diabetes a partir
de una tolerancia a la glucosa deteriorada, IFG (glucosa en ayunas
deteriorada) o IFG (glicemia en ayunas deteriorada).
Además, una composición farmacéutica de la
presente invención también puede usarse como un agente para prevenir
o impedir enfermedades tales como hiperlipemia, hiperinsulinemia,
obesidad, hiperfagia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares,
(por ejemplo, aterosclerosis), síndrome del ovario poliquístico,
diabetes gestacional, pancreatitis, glomerulonefritis, esclerosis
glomerular y nefroescleroris hipertensiva, o síndromes (por ejemplo,
síndrome X y síndrome de obesidad por grasa visceral) que tienen
algunas de estas enfermedades en combinación.
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede obtenerse combinando los ingredientes activos, un
agente sensibilizante de insulina y un anoréctico. Estos
ingredientes activos pueden someterse a procesos de fabricación
farmacéuticos mezclándolos separada o conjuntamente con vehículos
farmacéuticamente aceptables de acuerdo con medios conocidos per
se [medios convencionales en los campos de las técnicas
farmacéuticas, por ejemplo, los medios descritos en la Farmacopea de
Japón (por ejemplo en la decimoquinta edición].
Ejemplos de formas farmacéuticas de una
composición farmacéutica de la presente invención o sus respectivos
ingredientes activos incluyen formas farmacéuticas para vía oral,
tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y
microcápsulas), polvos, gránulos y jarabes; y formas farmacéuticas
para vía no oral, tales como preparaciones inyectables (por ejemplo,
preparaciones inyectables subcutáneas, preparaciones inyectables
intravenosas, preparaciones inyectables intramusculares y
preparaciones inyectables intraperitoneales), formas para aplicación
externa (por ejemplo, preparaciones para pulverización nasal,
preparaciones transdérmicas y pomadas), supositorios (por ejemplo,
supositorios rectales y supositorios vaginales), pelets e infusiones
para goteo.
Los métodos de producir formas farmacéuticas para
vía oral y formas farmacéuticas para vía no oral se explican
específicamente a continuación.
Las formas farmacéuticas para vía oral se
producen añadiendo al (a los) ingrediente(s)
activo(s), por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa,
sacarosa, almidón, D-manitol, xilitol, sorbitol,
eritritol, celulosa cristalina y anhídrido silícico ligero); un
disgregante (por ejemplo, carbonato de calcio, almidón,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcio,
hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, croscarmelosa
sodio, carboximetil-almidón sodio y anhídrido
silícico ligero); un aglutinante (por ejemplo,
\alpha-almidón, goma arábiga,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, celulosa
cristalina, metilcelulosa, sacarosa, D-manitol,
trehalosa y dextrina); o un lubricante por ejemplo, talco, estearato
de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal y polietilenglicol
6000), y luego comprimiendo y moldeando la mezcla resultante. A la
forma farmacéutica para vía oral pueden añadirse ácidos tales como
ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido DL-málico, ácido tartárico, ácido
maleico, ácido fumárico y ácido cítrico; o bases tales como
carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de sodio,
citrato de sodio y tartrato de sodio, con el fin de promover la
disolución de (de los) ingrediente(s) activo(s).
Las formas farmacéuticas para vía oral pueden
revestirse, por un método conocido per se, para enmascarar el
sabor o para disolución entérica o liberación prolongada. Ejemplos
de un material de revestimiento que puede emplearse incluye,
polímeros de revestimiento entérico, tales como
acetato-ftalato de celulosa, copolímero L de ácido
metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de
ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y
carboximetiletilcelulosa; polímeros para revestimiento gástrico,
tales como poli(dietilaminoacetato de vinilacetal) y
copolímero E de metracrilato de aminoalquilo; polímeros solubles en
agua, tales como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa;
polímeros insolubles en agua, tales como etilcelulosa, copolímero RS
de metacrilato de aminoalquilo y copolímero de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo; y cera. Cuando se lleva
a cabo el revestimiento pueden emplearse plastificantes tales como
polietilenglicol; protectores solares tales como óxido de titanio y
sesquióxido de hierro junto con el material de revestimiento
anterior.
Las preparaciones inyectables pueden prepararse
disolviendo, suspendiendo o emulsionando el(los)
ingrediente(s) activo(s) en un vehículo acuoso (por
ejemplo, agua destilada, solución salina fisiológica y solución de
Ringers) o un vehículo oleoso (por ejemplo, aceite vegetal tal como
aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón y
aceite de maíz; o propilenglicol, macrogol y tricaprilina) junto con
un dispersante (por ejemplo, Tween 180 (producido por Atlas Powder,
U.S.A.), HCO 60 (producido por Nikko Chemicals), polietilenglicol,
carboximetilcelulosa y alginato de sodio), un conservante (por
ejemplo, hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, alcohol bencílico,
clorobutanol y fenol), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro
de sodio, glicerol, D-sorbitol,
D-manitol, xilitol, glucosa y fructosa).
Si se desea, también se emplean aditivos tales
como un agente solubilizante (por ejemplo, salicilato de sodio,
acetato de sodio, polietilenglicol, propilenglicol,
D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol,
trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y
citrato de sodio, un agente de suspensión (por ejemplo,
tensioactivos tales como esteariltrietanolamina,
lauril-sulfato de sodio, ácido
laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio y monoestearato de glicerilo, y polímeros hidrófilos
tales como poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona,
carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa); un agente tampón (por
ejemplo, soluciones tampón, tales como fosfato, acetato, carbonato y
citrato), un estabilizante (por ejemplo, seroalbúmina humana); un
agente calmante (por ejemplo, propilenglicol, hidrocloruro de
lidocaína, y alcohol bencílico); un antiséptico (por ejemplo,
ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol,
cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido
deshidroacético y ácido sórbico).
Las formas farmacéuticas para aplicación externa
pueden producirse procesando el(los) ingrediente(s)
activos en una composición sólida, semi-sólida o
líquida. Por ejemplo, una composición sólida se produce procesando
el(los) ingrediente(s)activos, bien sea solos o
en mezcla con un excipiente (por ejemplo, lactosa,
D-manitol, almidón, celulosa microcristalina y
sacarosa; un espesante (por ejemplo, gomas naturales, derivados de
celulosa y polímeros de ácido acrílico) en polvo. La composición
líquida anterior se produce sustancialmente del mismo modo que en
el caso de las preparaciones inyectables. La composición semisólida
se proporciona preferiblemente en una forma de gel hidratado u
oleoso o en forma de pomada. Estas composiciones pueden contener
opcionalmente un agente de control del pH (por ejemplo, ácido
fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio);
un antiséptico (por ejemplo, ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico, clorobutanol, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencilo, alcohol fenetílico, ácido
deshidroacético y ácido sórbico).
Los supositorios pueden producirse procesando
el(los) ingrediente(s) activo(s)te en
una composición oleosa o acuosa, bien sea sólida,
semi-sólida o líquida. Ejemplos de bases oleaginosas
que pueden usarse en producir la composición incluyen glicéridos de
ácidos grasos superiores [por ejemplo, manteca de cacao, Witepsols
(Huels Aktiengesellschaft, Alemania)], triglicéridos de ácidos
grasos de cadena media [por ejemplo, Migriols (Huels
Aktiengesellschaft, Alemania), aceites vegetales (por ejemplo,
aceite de sésamo, aceite de semilla de soja y aceite de semilla de
algodón). Ejemplos de bases solubles en agua incluyen
polietilenglicoles y propilenglicoles. Otros ejemplos de bases
hidrófilas incluyen gomas naturales, derivados de celulosa,
polímeros vinílicos y polímeros de ácido acrílico.
El método de administrar una composición
farmacéutica de la presente invención no está limitado siempre y
cuando en el momento de la administración estén combinados un agente
sensibilizante de insulina y un anoréctico. Ejemplos de tales
métodos incluyen: 1) administración de una única preparación
preparada a partir de un agente sensibilizante de insulina y un
anoréctico al mismo tiempo; 2) administración conjunta de dos clases
de preparaciones preparadas a partir de un agente sensibilizante de
insulina y un anoréctico separadamente por la misma vía de
administración; 3) administración separada de dos clases
preparaciones preparadas a partir de un agente sensibilizante de
insulina y un anoréctico separadamente por la misma vía de
administración; 4) administración conjunta de dos clases de
preparaciones preparadas a partir de un agente sensibilizante de
insulina y un anoréctico separadamente y por diferentes vías de
administración; 5) administración separada de dos clases de
preparaciones preparadas a partir de un agente sensibilizante de
insulina y un anoréctico separadamente por diferentes vías de
administración (por ejemplo, administración de un agente
sensibilizante de insulina y un anoréctico en este orden, o en orden
inverso). Se prefiere entre otros los anteriores métodos 2) y
3).
Las realizaciones preferidas incluyen procesar un
agente sensibilizante de insulina y un anoréctico separadamente en
formas farmacéuticas para vía oral, tales como comprimidos, y
administrar las formas farmacéuticas para vía oral conjunta o
separadamente.
Una composición farmacéutica de la presente
invención tiene un bajo potencial de toxicidad, y puede ser usada
con seguridad en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, ratones,
ratas, conejos, perros, gatos, ganado bovino, ganado equino, cerdos
y monos), bien sea por vía oral o bien sea por vía no oral.
La dosificación de una composición farmacéutica
de la presente invención puede determinarse apropiadamente con
referencia a la dosificación recomendada para el (los)
respectivo(s) fármaco(s), y puede seleccionarse
apropiadamente de acuerdo con el sujeto, la edad y el peso del
sujeto, el estado clínico real, el momento de la administración
time, la forma farmacéutica, el método de administración, la
combinación de fármacos.
La dosificación de un agente sensibilizante de
insulina y un anoréctico puede determinarse apropiadamente basándose
en la dosis clínicamente usada.
Para la administración de un agente
sensibilizante de insulina a un paciente adulto diabético (peso
corporal: 50 kg), por ejemplo, la dosis por día es usualmente 0,01 a
1000 mg, preferiblemente 0,1 a 500 mg. Esta dosis puede
administrarse una vez a varias veces al día. Especialmente, cuando
se emplea hidrocloruro de pioglitazona como agente sensibilizante de
insulina, la dosis de hidrocloruro de pioglitazona por día es
usualmente 7,5 a 60 mg, preferiblemente 15 a 45 mg. Cuando como
agente sensibilizante de insulina se emplea troglitazona, la dosis
de troglitazona por día es usualmente 100 a 1000 mg, preferiblemente
200 a 600 mg. Cuando se emplea rosiglitazona (o su maleato) como el
agente sensibilizante de insulina, la dosis de rosiglitazona por día
es usualmente 1 a 12 mg, preferiblemente 2 a 12 mg.
Para la administración de un anoréctico a un
paciente adulto diabético (peso corporal: 50 kg), por ejemplo, la
dosis por día es usualmente 0,01 a 1000 mg, preferiblemente 0,1 a
500 mg. Especialmente, cuando se emplea mazindol como anoréctico, la
dosis de mazindol por día es usualmente 0,1 a 5 mg, preferiblemente
1 a 3 mg.
La proporción de un agente sensibilizante de
insulina y un anoréctico en una composición farmacéutica de la
presente invención puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con
el sujeto, la edad y peso corporal del sujeto, el estado clínico en
el momento de uso, el momento de la administración, la forma
farmacéutica, el método de administración, y la combinación de
fármacos. Por ejemplo, se usa un anoréctico en una proporción de
usualmente alrededor de 0,0001 a 0,2 partes en peso y
preferiblemente alrededor de 0,001 a 0,02 partes en peso con
respecto a una parte en peso de un agente sensibilizante de
insulina.
Cuando la composición farmacéutica de la presente
invención se administra a un paciente diabético, proporciona
excelentes propiedades medicinales en comparación con la
administración de un agente sensibilizante de insulina o un
anoréctico solos, por ejemplo, se observa una tendencia a disminuir
el peso corporal del paciente.
La composición farmacéutica de la presente
invención es exenta de detección evidente de efectos secundarios,
tales como dependencia, hidrodipsia, estreñimiento, náuseas, émesis,
trastornos gástricos, flatulencia de estómago, vértigo, erupciones,
aumento de GTO o GPT y trastornos del sueño.
Una composición farmacéutica de la presente
invención posee una mayor acción de disminución del azúcar en sangre
comparada con la administración de un agente sensibilizante de
insulina o un anoréctico solos.
Además una composición farmacéutica de la
presente invención pose una mayor acción de disminución de insulina
en sangre comparada con la administración de un agente
sensibilizante de insulina o un anoréctico solos.
Además una composición farmacéutica de la
presente invención posee una excelente acción de disminución de
azúcar en sangre, y por lo tanto, la cantidad de fármacos usados
puede reducirse comparada con la administración de un agente
sensibilizante de insulina o un anoréctico solos.
El uso de una composición farmacéutica de la
presente invención en combinación con insulina proporciona una
excelente efectos de disminución de azúcar en sangre.
Insulina significa cualquiera y la totalidad de
las sustancias que tienen un acción de insulina, y como ejemplos se
pueden citar, insulina animal extraída de páncreas de animales
bovinos o porcinos; insulina humana semisintética que es
enzimáticamente sintetizada a partir de insulina extraída de
páncreas de animales porcinos; e insulina humana sintetizada por
técnicas de ingeniería genética usando Escherichia coli o
levaduras. Entre éstas, se prefiere la insulina humana sintetizada
por técnicas de ingeniería genética usando típicamente
Escherichia coli o levaduras.
Además, como insulinas empleadas están la
insulina-zinc que contiene 0,45 a 0,9 (p/p) % de
zinc y la protamina-insulina-zinc
producida a partir de cloruro de zinc, sulfato de protamina e
insulina.
Aunque la insulina está disponible en una
variedad de tipos, tales como de acción
super-inmediata, de acción inmediata, de acción
bimodal y de acción intermedia, estos tipos pueden seleccionarse
apropiadamente de acuerdo con el estado del paciente.
Para la administración (usualmente administración
en la forma de inyecciones) de insulina un paciente adulto (peso
corporal: 50 kg), por ejemplo, la dosis por día es usualmente 10 a
100 U (Unidades), preferiblemente 10 A 80 U (Unidades).
El uso de una composición farmacéutica de la
presente invención en combinación con insulina facilita la reducción
de la cantidad de insulina usada cuando se compara con la cantidad
usada en el momento de la administración de una insulina sola. Por
lo tanto, es bajo el riesgo de complicación en los vasos sanguíneos
y de inducción de hipoglicemia, los cuales son ambos efectos nocivos
de la administración de gran cantidad de insulina.
Puesto que una composición farmacéutica de la
presente invención posee una excelente acción de disminución del
azúcar en sangre, puede obtenerse un efecto satisfactorio de
prevenir o tratar diabetes incluso si se reduce la cantidad de
insulina cuando se compara con la administración de insulina
sola.
Además, el uso de una composición farmacéutica de
la presente invención en combinación con potenciadores de la
secreción de insulina, tales como biguanidas, e inhibidores de
\alpha-glucosidasa proporciona un efecto más
excelente de disminución de azúcar en sangre.
Ejemplos de los potenciadotes de la secreción de
insulina incluyen sulfonilureas. Ejemplos específicos de las
sulfonilureas incluyen tolbutamida, clorpropamida, tolazamida,
acetohexamida, gliclopiramida o su sal amónica, glibenclamida,
gliclazida,
1-butil-3-metanililurea,
carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepid,
glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida,
fenbutamida, tolciclamida y glimepirida.
Además de los anteriores, los ejemplos de
potenciadores de la secreción de insulina incluyen
N-[[4-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-D-fenilalanina
(nateglinida, AY-4166),
(2S)-2-bencil-3-(cis-hexahidro-2-isoindolinilcarbonilo)propionato
de calcio dihidratado (KAD-1229) y repaglinida.
Para la administración de potenciadores de la
secreción de insulina a un paciente adulto (peso corporal: 50 kg),
por ejemplo, la dosis por día es usualmente 0,1 a 1000 mg,
preferiblemente 1 a 100 mg.
Ejemplos de las biguanidas incluyen fenformina,
metformina y buformina.
Para la administración de biguanidas a un
paciente adulto (peso corporal: 50 kg), por ejemplo, la dosis por
día es usualmente 10 a 2500 mg, preferiblemente 100 a 1000 mg.
Ejemplos de los inhibidores de
\alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, voglibosa,
miglitol y emiglitato.
Para la administración de inhibidores de
\alpha-glucosidasa a un paciente adulto (peso
corporal: 50 kg), por ejemplo, la dosis por día es usualmente 0,1 a
400 mg, preferiblemente 0,6 a 300 mg.
Pueden usarse diversas clases de los fármacos
antes mencionados en combinación con dos o más de los opcionalmente
seleccionados. Ejemplos específicos de combinación cuando se usan
dos clases de fármacos en combinación incluyen "combinación de un
potenciador de la secreción de insulina y una biguanida",
"combinación de un potenciador de la secreción de insulina" y
un "inhibidor de \alpha-glucosidasa",
"combinación de insulina y una biguanida" y "combinación de
insulina y un inhibidor de
\alpha-glucosidasa".
La acción de disminución de azúcar en sangre de
una composición farmacéutica en la presente invención puede
evaluarse determinando la concentración de glucosa o hemoglobina
(HbA_{1c}) en plasma de sangre venosa, y comparando luego la
concentración obtenida entre antes de la administración y después de
la administración. HbA_{1c} significa hemoglobina glicosilada, y
se produce gradualmente en respuesta a la concentración de glucosa
en sangre. Por lo tanto, se considera que la HbA_{1c} es
importante como un índice del control de azúcar en sangre que no es
fácilmente influenciado por cambios rápidos del azúcar en sangre en
pacientes diabéticos.
Los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia
están destinados a describir la presente invención con más detalle y
no deben entenderse que definen el alcance de la invención.
Ejemplo de Referencia
1
Una máquina de granulación en lecho fluidizado y
secado (producida por Powerex) se cargó con 2479,5 g de hidrocloruro
de pioglitazona (2250 g como pioglitazona), 13930,5 g de lactosa y
540 g de carboximetilcelulosa calcio (carmelosa calcio), seguido por
el mezclamiento a la temperatura de precalentamiento y pulverización
de 7500 g de una solución acuosa que contenía 450 g de
hidroxipropilcelulosa para proporcionar gránulos. 16820 g de los
gránulos se procesaron con un aparato de
corte-molienda (producido por Showa Kagaku Kikai
Kousakusho) para proporcionar gránulos molidos. 16530 g de los
gránulos molidos, 513 g de carmelosa calcio y 57 g de estearato de
magnesio se mezclaron para proporcionar polvos mixtos usando un
mezclador de volteo (producido por Showa Kagaku Kikai Kousakusho).
16800 g de los polvos mixtos se transformaron en comprimidos usando
una máquina de formación de comprimidos (producida por Kikusui
Seisakusho) para proporcionar 140000 comprimidos que tenían la
siguiente composición y que contenía cada uno 15 mg of pioglitazona.
La composición por comprimido expresada mg era la siguiente:
| 1) Hidrocloruro de pioglitazona | 16,53 |
| 2) Lactosa | 92,87 |
| 3) Carmelosa calcio | 7,20 |
| 4) Hidroxipropilcelulosa | 3,00 |
| 5) Estearato de magnesio | 0,40 |
| Total: 120,00 |
Ejemplo de Referencia
2
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 1,
se obtuvieron 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición
y que contenía cada uno 30 mg de pioglitazona. La composición por
comprimido en mg fue la siguiente:
| 1) Hidrocloruro de pioglitazona | 33,06 |
| 2) Lactosa | 76,34 |
| 3) Carmelosa calcio | 7,20 |
| 4) Hidroxipropilcelulosa | 3,00 |
| 5) Estearato de magnesio | 0,40 |
| Total: 120,00 |
Ejemplo de Referencia
3
De una manera similar al Ejemplo de Referencia 2,
se obtuvieron 140000 comprimidos que tenían la siguiente composición
y que contenía cada uno 45 mg de pioglitazona. La composición por
comprimido en mg fue la siguiente:
| 1) Hidrocloruro de pioglitazona | 49,59 |
| 2) Lactosa | 114,51 |
| 3) Carmelosa calcio | 10,80 |
| 4) Hidroxipropilcelulosa | 4,50 |
| 5) Estearato de magnesio | 0,60 |
| Total: 180,00 |
Ejemplo
1
Se estudiaron los efectos de la administración
conjunta de hidrocloruro de pioglitazona y mazindol en pacientes con
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM),
Cuando se administró conjuntamente hidrocloruro
de pioglitazona (45 mg/día, por vía oral) a un paciente con NIDDM
[una muestra (hombre); de 44 años; peso corporal 99,0 kg; azúcar en
sangre en ayunas 242,0 mg/dl; HbA_{1C} 11,0 %] bajo tratamiento
con mazindol (1,0 mg/día, por vía oral) durante el periodo de 8
semanas, el azúcar en sangre en ayunas disminuyó en 70,0 mg/dl, la
HbA_{1C}, disminuyó en 2,00 %, y el peso corporal disminuyó en
1,00 kg.
Cuando se administró placebo (por vía oral) a
pacientes con NIDDM [55 muestras (20 hombres y 35 mujeres) ; de 37 a
73 años (57,9 \pm 8,7 años (media \pm desviación típica); peso
corporal 59,8 \pm 12,1 kg (media \pm desviación típica) de 54
muestras; azúcar en sangre en ayunas 180,1 \pm 23,0 mg/dl (media
\pm desviación típica); HbA_{1}, 8,8 \pm 1,3 % (media \pm
desviación típica)] durante el periodo de 12 \pm 2 semanas, el
azúcar en sangre en ayunas aumentó en 3,4 \pm 27,3 mg/dl (media
\pm desviación típica) de 55 muestras, el HbA_{1C} aumentó en
0,45 \pm 0,86 % (media \pm desviación típica) de 54 muestras, y
el peso corporal disminuyó en 0,19 \pm 1,21 kg (media \pm
desviación típica) de 55 muestras.
Cuando se administró hidrocloruro de pioglitazona
(45 mg/día, por vía oral) a pacientes con NIDDM [50 muestras (24
hombres y 26 mujeres); de 23 a 78 años (55,8 \pm 10,7 años (media
\pm desviación típica); peso corporal 62,7 \pm 10,5 kg (media
\pm desviación típica); azúcar en sangre en ayunas 190,5 \pm
31,1 mg/dl (media \pm desviación típica); la HbA_{1c} 9,3 \pm
1,6% (media \pm desviación típica) de 49 muestras] durante el
periodo de 12 \pm 2 semanas, el peso corporal aumentó en 0,72
\pm 2,06 kg (media \pm desviación típica) de 50 muestras.
Cuando se administró placebo (por vía oral)
conjuntamente a un paciente con NIDDM [una muestra (mujer); de 51
años; peso corporal 60,0 kg; azúcar en sangre en ayunas 200,0 mg/dl;
HbA_{1c} 9,3 %] bajo tratamiento con mazindol (0,5 mg/día, por vía
oral) durante el periodo de 12 semanas, el cambio de peso corporal
fue 0,00 kg.
Por tanto, la administración de hidrocloruro de
pioglitazona en combinación con mazindol proporcionó una excelente
acción de disminución del azúcar en sangre, y una tendencia a
disminuir el peso corporal comparado con la administración de
hidrocloruro de pioglitazona o mazindol solos, lo cual confirmó que
la composición farmacéutica de la presente invención posee
excelentes propiedades medicinales.
Una composición farmacéutica de la presente
invención es útil como un agente para prevenir o tratar la diabetes,
un agente prevenir o tratar las complicaciones diabéticas, y un
agente para tratar la tolerancia alterada a la glucosa sin la
detección evidente de efectos secundarios.
Además, una composición farmacéutica de la
presente invención posee mayores acción de disminución de azúcar en
sangre, acción de disminución de lípidos en sangre o acción de
disminución de insulina en sangre comparadas con la administración
de un agente sensibilizante de insulina o un anoréctico solos.
Además, una composición farmacéutica de la
presente invención posee una excelente acción de disminución de
azúcar en sangre, y por lo tanto, la cantidad de fármacos usada
puede reducirse en comparación con la administración de un agente
sensibilizante de insulina o un anoréctico solos.
Claims (29)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
agente sensibilizante de insulina en combinación con un anoréctico
que suprime el apetito actuando directa o indirectamente sobre el
centro del apetito,
en donde el agente sensibilizante de insulina es
un compuesto de la fórmula:
en donde R representa un grupo
hidrocarbonado o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales
puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula: -CO-,
-CH(OH)- o -NR^{3}-, en donde R^{3} representa un grupo
alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; X
representa CH ó N; A representa un enlace químico o un grupo
hidrocarbonado divalente que tiene 1 a 7 átomos de carbono; Q
representa oxígeno o azufre; R^{1} representa hidrógeno o un grupo
alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4 sustituyentes, que
pueden formar un anillo en combinación con R^{1}; L y M
respectivamente representan hidrógeno o pueden estar combinados
entre sí formando un enlace químico; o una de sus
sales.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el agente sensibilizante de insulina es
hidrocloruro de pioglitazona, o rosiglitazona.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una de
sus sales es hidrocloruro de pioglitazona.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el anoréctico es un anoréctico
central.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde te anoréctico central es mazindol.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el agente sensibilizante de insulina es
hidrocloruro de pioglitazona y el anoréctico es mazindol.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que es para prevenir o tratar la diabetes.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde la diabetes es diabetes mellitus no
dependiente de insulina.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) o una de
sus sales es rosiglitazona o su maleato.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, que es para prevenir o tratar complicaciones
diabéticas.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, que es prevenir o tratar tolerancia alterada a
la glucosa.
12. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar la diabetes cuando
se usa en combinación con un anoréctico como se define en la
reivindicación 1.
13. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar complicaciones
diabéticas cuando se usa en combinación con un anoréctico como se
define en la reivindicación 1.
14. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de una
preparación farmacéutica para prevenir o tratar tolerancia alterada
a la glucosa cuando se usa en combinación con un anoréctico como se
define en la reivindicación 1.
15. Un producto que contiene un agente
sensibilizante de insulina como se define en la reivindicación 1 y
un anoréctico como se define en la reivindicación 1, en forma de una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial
para prevenir o tratar la diabetes.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en donde el anoréctico central es un agonista
del \beta-receptor de adrenalina.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 4, en donde el anoréctico central es
sibutramina.
18. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en donde el agente sensibilizante de
insulina y el anoréctico son para ser administrados conjuntamente a
un sujeto.
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en donde te el agente sensibilizante de
insulina y el anoréctico son para ser administrados separadamente a
un sujeto.
20. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1 en combinación con un agente
anoréctico como se define en la reivindicación 1 para la fabricación
de preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o
tratar la diabetes.
21. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1 en combinación con un agente
anoréctico como se define en la reivindicación 1 para la fabricación
de preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o
tratar complicaciones diabéticas.
22. Un agente sensibilizante de insulina como se
define en la reivindicación 1 en combinación con un agente
anoréctico como se define en la reivindicación 1 para la fabricación
de preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o
tratar tolerancia alterada a la glucosa.
23. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, en donde el agente sensibilizante de
insulina y el anoréctico son para ser administrados conjuntamente a
un sujeto.
24. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, en donde el agente sensibilizante de
insulina y el anoréctico son para ser administrados separadamente a
un sujeto.
25. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de
preparaciones farmacéuticas que comprenden una combinación de agente
sensibilizante de insulina y un anoréctico como se definen en la
reivindicación 1 para la fabricación de preparación(es)
farmacéutica(s) para prevenir o tratar la diabetes.
26. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) que comprenden una
combinación de agente sensibilizante de insulina y un anoréctico
como se definen en la reivindicación 1 para la fabricación de
preparación(es) farmacéutica(s) para prevenir o tratar
complicaciones diabéticas.
27. Uso de un agente sensibilizante de insulina
como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de
preparaciones farmacéuticas que comprenden una combinación de agente
sensibilizante de insulina y un anoréctico como se definen en la
reivindicación 1 para la fabricación de preparación(es)
farmacéutica(s) para prevenir o tratar tolerancia alterada a
la glucosa.
28. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27, en donde el agente sensibilizante de
insulina y el anoréctico son para ser administrados conjuntamente a
un sujeto.
29. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27, en donde el agente sensibilizante de
insulina y el anoréctico son para ser administrados separadamente a
un sujeto.
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