KR20010043455A - 당뇨병 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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KR20010043455A
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

당뇨병을 예방하거나 치료하기 위한 약물로서 유용한, 식욕감퇴물질과 배합배합슐린 증감제를 함유하는 약학적 조성물.

Description

당뇨병 치료용 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질에 관한 종래 기술 참고문헌의 예를 하기에 언급한다:
1) JP-A H9(1997)-67271에는 "α-글루코시다제 억제제, 알도스 환원효소 억제제, 바이구아니드, 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 억제제, 피브레이트 화합물, LDL 이화작용 증강제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상과 배합된 인슐린 감도 증강제를 함유하는 약학적 조성물"이 기술되어 있다.
2) JP-A H5(1993)-148196에는 "4-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸아미노)에톡시]페닐 아세트산, 또는 이의 전구체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물"이 "식욕감퇴물질, 비타민, 혈압강화약 및 혈액 글루코스 저하제, 예를 들어, 술포닐우레아, 바이구아니드 및 티아졸리딘디온"을 함유할 수 있다는 것이 기술되어 있다.
3) [Diabetes Frontier, Vol.8, p.499 (1997)]에는 CL316243 (β3 아드레날린성 수용체 길항물질) 및 트로글리타존이 비만인 래트에 투여되었을 때 "CL316243이 트로글리타존으로 인한 갈색 지방 조직에서의 체중 증가를 완전히 억제했다"는 것이 기술되어 있다.
4) WO93/3724에는 3-구아니디노프로피온산 (3-GPA)가 인슐린 증감제인 피오글리타존 히드로클로라이드로 처리된 비만이고 당뇨병인 KKAy마우스에서 일어나는 체중 증가에 투여량-의존적인 방식으로 길항작용한다는 것이 기술되어 있다.
5) [Egypt. J. Pharm. Sci. vol.29, No. 1-4, pp.355-366 (1988)]에는 "정상 및 당뇨병 래트에서의 일부 식욕감퇴약의 톨루부타미드와의 상호작용"이 기술되어 있다.
6) WO97/27847에는 "항비만 및 항당뇨 화합물로서 유용한 아세틸페놀"을 "펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β3 아드레날린선 수용체 작용물질"과 함께 사용할 수 있다는 것이 기술되어 있다.
이러한 종래 기술 참고문헌에는 인슐린 증감제를 식욕감퇴물과 배합하는 것 및 이같은 배합의 효과가 충분히 기술되거나 제안되어 있지 않다
비-인슐린 의존성 진성당뇨병 (NIDDM)의 기원에는 이자에서의 인슐린 분비 결핍뿐만 아니라 간 및 주변조직에서 인슐린의 불충분한 작용 (인슐린 내성)이 포함된다. 인슐린 내성의 시작은 현재의 포만 환경 예컨대 스트레스 및 비만에 의해 매우 영향을 받고, 식이요법이 인슐린 내성의 감소를 위해 먼저 사용된다. 그러나, 식이요법의 준수 및 지속에는 환자의 정신적 고통이 수반되고, 많은 경우에 예상 결과가 제공되지 않는다. 따라서, 인슐린 증감제가 식이요법을 위한 보조적 약으로서 사용되고, 고도로 비만인 환자에서는 항비만약이 사용된다.
인슐린 증감제는 당뇨병 환자에서 저혈당에 대한 인슐린 작용을 강화시킨다.
비만에서, 지방 세포 자체의 인슐린 수용체의 수는 지방 조직의 비대증으로 인해 감소되고, 또한 인슐린 내성-유발 사이토카인 예컨대 TNF-α의 분비가 가속화되어 인슐린 내성이 강화된다. 인슐린 필요량의 증가로 이자에서의 인슐린 분비가 가속화된다. 그 결과, 대부분의 경우에, 비만에는 과인슐린증 또는 과지방혈증이 수반된다.
반면에, 식욕감퇴물질은 체지방을 감소시키기는 하지만, 많은 경우에 혈액 글루코스를 저하시키지는 않는다. 식욕감퇴물질은 부작용 예컨대 의존성, 수분갈망, 변비, 구역, 구토, 위염 불편, 위 팽만, 현기증, 심계항진, 발진, GTO 또는 GPT의 증가, 수면 장애 등을 지니는 것으로 알려져 있다.
부작용이 명백히 검출되지 않으면서 우수한 당뇨병 치료 효과를 갖는 의약으로서 충분히 개선된 우수한 약의 개발이 요망된다.
본 발명은 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 (인슐린 내성-개선제)를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병 등을 예방하거나 치료하기 위한 약물로서 사용될 수 있다.
의약으로서의 성질 예컨대 당뇨병 치료 효과, 부작용 등의 여러 연구의 결과로, 본 발명가들은 인슐린 증감제를 식욕감퇴물질을 최초로 배합하여, 이같은 배합물이 예상밖으로 의약으로서의 매우 우수한 성질 예컨대 우수한 혈당 저하 효과를 부작용 등의 명백한 검출 없이 제공한다는 것을 최초로 발견하였다. 이러한 발견을 기초로, 본 발명가들은 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제를 함유하는 약학적 조성물;
(2) 인슐린 증감제가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염인 인슐린 증감제인 상기 (1)에 따른 약학적 조성물:
[식 중, R은 탄화수소 기 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 이들 각각은 치환될 수 있으며; Y는 화학식 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- (식 중 R3은 치환될 수 있는 알킬 기를 나타낸다)의 기를 나타내고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1 또는 2이며; X는 CH 또는 N을 나타내고; A는 화학 결합 또는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 탄화수소 기를 나타내고; Q는 산소 또는 황을 나타내고; R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고; 고리 E는 1 내지 4 개의 치환체를 더 가질 수 있고, 이들은 R1과 결합되어 고리를 형성할 수 있으며; L 및 M은 각각 수소를 나타내거나 서로 결합되어 화학 결합을 형성할 수 있다];
(3) 인슐린 증감제가 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온인 상기 (1)에 따른 약학적 조성물;
(4) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 피오글리타존 히드로클로라이드인 상기 (2)에 따른 약학적 조성물;
(5) 식욕감퇴물질이 중추성 식욕감퇴물질인 상기 (1)에 따른 약학적 조성물;
(6) 중추성 식욕감퇴물질이 마진돌인 상기 (5)에 따른 약학적 조성물;
(7) 인슐린 증감제는 피오글리타존 히드로클로라이드이고 식욕감퇴물질은 마진돌인 상기 (1)에 따른 약학적 조성물;
(8) 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 상기 (1)에 따른 약학적 조성물;
(9) 당뇨병이 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병인 상기 (8)에 따른 약학적 조성물;
(10) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 트로글리타존인 상기 (2)에 따른 약학적 조성물;
(11) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 로시글리타존 또는 이의 말레에이트인 상기 (2)에 따른 약학적 조성물;
(12) 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 상기 (1)에 따른 약학적 조성물;
(13) 내당력 손상을 예방 또는 치료하기 위한 상기 (1)에 따른 약학적 조성물;
(14) 인슐린 증감제를 함유하고, 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 약학적 조성물;
(15) 당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에 있어서, 상기 포유동물에게 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
(16) 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에 있어서, 상기 포유동물에게 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
(17) 내당력 손상의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에 있어서, 상기 포유동물에게 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 내당력 손상을 예방 또는 치료하기 위한 방법;
(18) 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 당뇨병을 치료하기 위한 약학적 제제의 제조를 위한 인슐린 증감제의 용도;
(19) 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 당뇨병 합병증을 치료하기 위한 약학적 제제의 제조를 위한 인슐린 증감제의 용도;
(20) 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 내당력 손상을 치료하기 위한 약학적 제제의 제조를 위한 인슐린 증감제의 용도; 및
(21) 당뇨병에 걸린 포유동물에게 투여되는 인슐린 증감제 및/또는 식욕감퇴물질의 양을 감소시키기 위한 방법으로, 상기 포유동물에게 이들의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
본 발명에서 사용되는 인슐린 증감제는 손상된 인슐린 수용체 기능을 복원시키고 손상된 인슐린 내성을 개선시키는 임의의 및 모든 약물을 의미한다. 인슐린 증감제의 구체적인 예로는 화학식 I로 나타내어지는 상기 언급된 화합물 또는 이의 염이 포함된다.
화학식 I에 관해, R에 대해 치환될 수 있는 탄화수소 기에서의 탄화수소 기의 예로는 지방족 탄화수소 기, 지환족 탄화수소 기, 지환족-지방족 탄화수소 기, 방향족-지방족 탄화수소 기 및 방향족 탄화수소 기가 포함된다. 이같은 탄화수소 기를 구성하는 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 14이다.
지방족 탄화수소 기는 바람직하게는 C1-8지방족 탄화수소 기이다. 지방족 탄화수소 기의 예로는 포화 C1-8지방족 탄화수소 기 (예를 들어 알킬 기 등) 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸,, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸; 및 불포화 C2-8지방족 탄화수소 기 (예를 들어 알케닐 기, 알카디에닐 기, 알키닐 기, 알카디닐 기 등) 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐이 포함된다.
지환족 탄화수소 기는 바람직하게는 C3-7지환족 탄화수소 기이다. 지환족 탄화수소 기의 예로는 포화 C3-7지환족 탄화수소 기 (예를 들어 시클로알킬 기 등) 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 및 불포화 C5-7지환족 탄화수소 기 (예를 들어, 시클로알케닐 기, 시클로알카디에닐 기 등) 예컨대 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐 및 2,4-시클로헵타디에닐이 포함된다.
지환족-지방족 탄화수소 기는 상기 언급된 지환족 탄화수소 기와 지방족 탄화수소 기로 구성되는 기 (예를 들어 시클로알킬-알킬 기, 시클로알케닐-알킬 기 등)이고 바람직하게는 C4-9지환족-지방족 탄화수소 기이다. 지환족-지방족 탄화수소 기의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸 등이 포함된다.
방향족-지방족 탄화수소 기는 바람직하게는 C7-13방향족-지방족 탄화수소 기 (예를 들어 아랄킬 기 등)이다. 방향족-지방족 탄화수소 기의 예로는 C7-9페닐알킬 예컨대 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 1-페닐프로필; C1-13나프틸알킬 예컨대 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸 및 β-타프닐에틸이 포함된다.
방향족 탄화수소 기는 바람직하게는 C6-14방향족 탄화수소 기 (예를 들어, 아릴 기 등)이다. 방향족 탄화수소 기의 예로는 페닐 및 나프틸 (α-나프틸, β-나프틸)이 포함된다.
화학식 I에 관해, R에 대해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기에서의 헤테로시클릭 기의 예는 고리 구성원으로서 탄소 원자에 더해 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로-원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 헤테로시클릭 기 또는 축합된 시클릭 기이다. 축합고리의 예로는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원의 고리, 벤젠 고리, 또는 황 원자 1 개를 함유하는 5-원의 고리와 함께 이같은 5- 내지 7-원의 헤테로시클릭 기로 구성되는 것이 포함된다.
헤테로시클릭 기의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2.3-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일, 벤조피라닐 및 디히드로벤조피라닐이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릭 기는 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 기이다.
화학식 I에 관하여, R에 대한 탄화수소 기 및 헤테로시클릭 기는 각각 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 치환가능한 위치에 가질 수 있다. 이같은 치환체에는 예를 들어 지방족 탄화수소 기, 지환족 탄화수소 기, 아릴 기, 방향족 헤테로시클릭 기, 비-방향족 헤테로시클릭 기, 할로겐, 니트로, 치환될 수 있는 아미노 기, 치환될 수 있는 아실 기, 치환될 수 있는 히드록시 기, 치환될 수 있는 티올 기, 치환될 수 있는 카르복실 기, 아미디노, 카르바모일, 술파모일, 술포, 시아노, 아지도 및 니트로소가 포함된다.
지방족 탄화수소 기의 예로는 1 내지 15 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 기, 예컨대 알킬 기, 알케닐 기 및 알키닐 기가 포함된다.
바람직한 알킬 기는 C1-10알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥틸, 노닐 및 데실이다.
바람직한 알케닐 기는 C2-20알케닐 기, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
바람직한 알키닐 기는 C2-10알키닐 기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
지환족 탄화수소 기의 예로는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소 기, 예컨대 시클로알킬 기, 시클로알케닐 기 및 시클로알카디에닐 기가 포함된다.
바람직한 시클로알킬 기는 C3-10시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐 및 비시클로[4.3.2]데실이다.
바람직한 시클로알케닐 기는 C3-10시클로알케닐 기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일이다.
바람직한 시클로알카디에닐 기는 C4-10시클로알카디에닐 기, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일이다.
바람직한 아릴 기는 C6-14아릴 기, 예컨대 페닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐이다.
바람직한 방향족 헤테로시클릭 기로는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4 티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐; 및 축합된 방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1.2-b]피리다지닐, 피라졸로[1.5-b]피리딜, 이미다조[1.2-a]피리딜, 이미다조[1.5-a]피리딜, 이미다조[1.2-b]피리다지닐, 이미다조[1.2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐이 포함된다.
바람직한 비-방향족 헤테로시클릭 기에는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피레라지닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 포함된다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
치환될 수 있는 아미노 기에 관하여, 치환된 아미노 기의 예로는 N-일치환된 기 및 N,N-이치환된 아미노 기가 포함된다. 치환된 아미노 기의 예로는 C1-10알킬 기, C2-10알케닐 기, C2-10알키닐 기, 방향족 기, 헤테로시클릭 기 또는 C1-10아실 기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 아미노 기 (예를 들어 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 니코티노일아미노 등)이 포함된다.
치환될 수 있는 아실 기에서의 아실 기의 예로는 C1-13아실 기, 예를 들어, C1-10알카노일 기, C3-10알케노일 기, C4-10시클로알카노일 기, C4-10시클로알케노일 기, C6-12방향족 카르보닐 기가 포함된다.
C1-10알카노일 기의 바람직한 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레닐, 이소발레닐, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일이 포함된다.
C3-10알케노일 기의 바람직한 예로는 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일이 포함된다.
C4-10시클로알카노일 기의 바람직한 예로는 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 및 시클로헵탄카르보닐이 포함된다.
C4-10시클로알케노일 기의 바람직한 예로는 2-시클로헥센카르보닐이 포함된다.
C6-12방향족 카르보닐 기의 바람직한 예로는 벤조일, 나프토일 및 니코티노일이 포함된다.
치환된 아실 기 내의 치환체의 예로는 C1-3알킬 기, C1-3알콕시 기, 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 등), 니트로, 히드록시 및 아미노가 포함된다.
치환될 수 있는 히드록시 기에 관하여, 치환된 히드록시의 예로는 알콕시 기, 시클로알킬옥시 기, 알케닐옥시 기, 시클로알케닐옥시 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기 및 아릴옥시 기가 포함된다.
바람직한 알콕시 기로는 C1-10알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 노닐옥시가 포함된다.
바람직한 시클로알킬옥시 기로는 C3-10시클로알킬옥시 기, 예컨대 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 포함된다.
바람직한 알케닐옥시 기로는 C2-10알케닐옥시 기, 예컨대 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시 및 3-헥세닐옥시가 포함된다.
바람직한 시클로알케닐옥시 기로는 C3-10시클로알케닐옥시 기, 예컨대 2-시클로펜테닐메톡시 및 2-시클로헥세닐메톡시가 포함된다.
바람직한 아랄킬옥시 기로는 C7-10아랄킬옥시 기, 예컨대 페닐-C1-4알킬옥시 (예를 들어 벤질옥시, 페네틸옥시 등)이 포함된다.
바람직한 아실옥시 기로는 C2-13아실옥시 기, 더욱 바람직하게는 C2-4알카노일옥시 시 (예를 들어 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등)이 포함된다.
바람직한 아릴옥시 기로는 C6-14아릴옥시 기, 예컨대 페녹시 및 나프틸옥시가 포함된다. 이러한 아릴옥시 기는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예로는 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 등)이 포함된다. 치환된 아릴옥시 기의 예로는 4-클로로페녹시가 포함된다.
치환될 수 있는 티올 기에 관하여, 치환된 티올 기의 예로는 알킬티오 기, 시클로알킬티오 기, 알케닐티오 기, 시클로알테닐티오 기, 아랄킬티오 기, 아실티오 기 및 아릴티오 기가 포함된다.
바람직한 알킬티오 기로는 C1-10알킬티오 기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 노닐티오가 포함된다.
바람직한 시클로알킬티오 기로는 C3-10시클로알킬티오 기 예컨대 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오 및 시클로헥실티오가 포함된다.
바람직한 알케닐티오 기로는 C2-10알케닐티오 기, 예컨대 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오 및 3-헥세닐티오가 포함된다.
바람직한 시클로알케닐티오 기로는 C3-10시클로알케닐티오 기 예컨대 2-시클로펜테닐티오 및 2-시클로헥세닐티오가 포함된다.
바람직한 아랄킬티오 기로는 C7-10아랄킬티오 기, 예컨대 페닐-C1-4알킬티오 (예를 들어 벤질티오, 페네틸티오 등)이 포함된다.
아실티오 기는 바람직하게는 C2-13아실티오 기, 더욱 바람직하게는 C2-4알카노일티오 기 (예를 들어 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등)이다.
바람직한 아릴티오 기로는 C6-14아릴티오 기, 예컨대 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다. 이러한 아릴티오 기는 1 또는 2 개의 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예로는 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 등)이 포함된다. 치환된 아릴티오 기의 예로는 4-클로로페닐티오가 포함된다.
에스테르화될 수 있는 카르복실 기로는 알콕시카르보닐 기, 아랄킬옥시카르보닐 기 및 아릴옥시카르보닐 기가 포함된다.
바람직한 알콕시카르보닐 기로는 C2-5알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐이 포함된다.
바람직한 아랄킬옥시카르보닐 기로는 C8-10아랄킬옥시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐이 포함된다.
바람직한 아릴옥시카르보닐 기로는 C7-15아릴옥시카르보닐 기, 예컨대 페녹시카르보닐 및 p-톨릴옥시카르보닐이 포함된다.
R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭 기 상의 바람직한 치환체로는 C1-10알킬 기, 방향족 헤테로시클릭 기 및 C6-14아릴 기가 포함된다. C1-3알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐 또는 나프틸이 특히 바람직하다.
화학식 I에 관하여, R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭 기 상의 치환체가 지환족 탄화수소 기, 아릴 기, 방향족 헤테로시클릭 기 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기일 때, 이러한 치환체는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적절한 치환체를 더 가질 수 있다. 이같은 치환체의 예로는 C1-6알킬 기, C2-6알케닐 기, C2-6알키닐 기, C3-7시클로알킬 기, C6-14아릴 기, 방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등), 비-방향족 헤테로시클릭 기 (예를 들어 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 등), C7-9아랄킬 기, 아미노, N-모노-C1-4알킬아미노 기, N,N-di-C1-4알킬아미노 기, C2-8아실아미노 기 (예를 들어 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등), 아미디노, C2-8아실 기 (예를 들어 C2-8알카노일 기 등), 카르바모일, N-모노-C1-4알킬카르바모일 기, N,N-디-C1-4알킬카르바모일 기, 술파모일, N-모노-C1-4알킬술파모일 기, N,N-디-C1-4알킬술파모일 기, 카르복실, C2-8알콕시카르보닐 기, 히드록시, C1-4알콕시 기, C2-5알케닐옥시 기, C3-7시클로알킬옥시 기, C7-9아랄킬옥시 기, C6-14아릴옥시 기, 메르캅토, C1-4알킬티오 기, C7-9아랄킬티오 기, C6-14아릴티오 기, 술포, 시아노, 아지도, 니트로, 니트로소 및 할로겐이 포함된다.
화학식 I에서, 바람직하게는 R은 치환될 수 있는 헤테로시클릭 기이다. 더욱 바람직하게는, R은 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 기이고, 이들은 C1-3알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다.
화학식 I에 관하여, Y는 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- (식 중 R3은 치환될 수 있는 알킬 기를 나타냄)를 나타낸다. -CH(OH)- 또는 -NR3-이 바람직하다. R3에 대해 치환될 수 있는 알킬 기에서의 알킬 기의 예로는 C1-4알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 치환체의 예로는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-4알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등), 히드록시, 니트로 및 C1-4아실 기 (예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등)이 포함된다.
기호 m은 0 또는 1을 나타내고, 바람직하게는 0이다.
기호 n은 0, 1 또는 2를 나타내고, 바람직하게는 0 또는 1이다.
X는 CH 또는 N을 나타내고, 바람직하게는 CH이다.
화학식 I에 관하여, A는 화학 결합 또는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. 이러한 지방족 탄화수소 기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 더 나아가 포화 또는 불포화일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 포화 2가 지방족 탄화수소 기에 대해서는 -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7- 등을 언급할 수 있고, 불포화 2가 지방족 탄화수소 기에 대해서는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2- 등을 언급할 수 있다. 바람직하게는 A는 화학 결합, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 탄화수소 기를 나타내고, 이것은 바람직하게는 포화 기이다. 더욱 바람직하게는, A는 화학 결합 또는 -(CH2)2-를 나타낸다.
R1에 대한 알킬 기로는 상기 기술된 R3에 대한 알킬 기와 유사한 것들이 포함된다. R1은 바람직하게는 수소이다.
화학식 I에 관하여, 부분적 구조식:
[식 중 각 기호는 상기 기술된 것과 동일한 의미를 지닌다].
또한, 고리 E는 치환가능한 위치에 임의로 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있다. 이같은 치환체의 예로는 알킬 기, 치환될 수 있는 히드록시 기, 할로겐, 치환될 수 있는 아실 기, 니트로 및 치환될 수 있는 아미노 기가 포함된다. 이러한 치환체들은 R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭 기에 대해 언급된 치환체들과 동일한 것일 수 있다.
고리 E, 즉 부분적 구조식
[식 중 R2는 수소, 알킬 기, 치환될 수 있는 히드록시 기, 할로겐, 치환될 수 있는 아실 기, 니트로 또는 치환될 수 있는 아미노 기를 나타낸다].
R2에 대한 알킬 기, 치환될 수 있는 히드록시 기, 할로겐, 치환될 수 있는 아실 기 및 치환될 수 있는 아미노 기는 각각 R에 대한 탄화수소 또는 헤테로시클릭 기에 대해 언급된 치환체들과 동일한 것일 수 잇다. 바람직하게는 R2는 수소, 치환될 수 있는 히드록시 또는 할로겐이다. 더욱 바람직하게는 R2는 수소 또는 치환될 수 있는 히드록시 기이다. 특히 바람직하게는 R2는 수소 또는 C1-4알콕시 기이다.
화학식 I에 관하여, L 및 M은 각각 수소를 나타내거나 서로 결합되어 화학 결합을 형성할 수 있고, 이들은 바람직하게는 수소이다.
L과 M이 서로 결합되어 화학 결합을 형성한 화합물은 아졸리딘디온 고리의 5-위치에서의 이중 결합으로 인해 (E)- 및 (Z)-이성질체로 존재할 수 있다.
L 및 M이 각각 수소를 나타내는 화합물은 아졸리딘디온 고리의 5-위치에서의 비대칭 탄소에 대해 광학적 이성질체, 즉 (R)- 및 (S)-형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물에는 이러한 광학적으로 활성인 화합물, 즉 (R)- 및 (S)-형태뿐만 아니라 라세믹 형태도 포함된다.
화학식 I로 나타나는 바람직한 화합물로는 R이 C1-3알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 임의로 갖는 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 기이고; m은 0이고; n은 0 또는 1이며; X는 CH를 나타내고; A는 화학 결합 또는 -(CH2)2-를 나타내고; R1은 수소를 나타내고; 고리 E, 즉 부분적 구조식:
[식 중 R2는 수소 또는 C1-4알콕시 기이다]; L 및 M은 수소를 나타내는 화합물이 포함된다.
화학식 I로 나타나는 바람직한 화합물의 예로는:
5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 피오글리타존);
5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 트로글리타존/CS-045);
5-[[4-[2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 로시글리타존/BRL-49653); 및
5-[3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시]페닐]프로필-2,4-옥사졸리딘디온이 포함된다.
화학식 I로 나타나는 화합물은 특히 바람직하게는 피오글리타존이다.
화학식 I로 나타나는 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염으로, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다.
무기 염기와의 바람직한 염으로는 알칼리금속 예컨대 나트륨, 칼륨 등 또는 알칼리성 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 등과의 염; 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다.
유기 염기와의 바람직한 염으로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
무기 산과의 바람직한 염으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.
유기 산과의 바람직한 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 베젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 바람직한 염으로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다. 산성 아미노산과의 바람직한 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
화학식 I로 나타나는 화합물 또는 이의 염은 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존 또는 로시글리타존 (또는 이의 말레에이트), 특히 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
화학식 I로 나타나는 화합물 또는 이의 염은 JP-A S55(1980)-22636 (EP-A-8203), JP-A S60(1985)-208980 (EP-A-155845), JP-A S61(1986)-286376 (EP-A-208420), JP-A S61(1986)-85372 (EP-A-177353), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A-193256), JP-A H5(1993)-86057 (WO-A-92/18501), JP-A H7(1995)-82269 (EP-A-605228), JP-A H7(1995)-101945 (EP-A-612743), EP-A-643050, EP-A-710659 등에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 인슐린 증감제의 예로는, 상기 언급된 화합물에 덧붙여,
(±)-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온 (JTT-501) 또는 이의 염;
5-[[3,4-디히드로-2-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-일]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 엔글리타존) 또는 이의 염 (바람직하게는 나트륨 염);
5-[[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 다르글리타존/CP-86325) 또는 이의 염 (바람직하게는 나트륨 염);
5-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메틸)벤조푸란-5-일메틸]-2,4-옥사졸리딘디온 (CP-92768) 또는 이의 염;
5-(2-나프탈레닐술포닐)-2,4-티아졸리딘디온 (AY-31637) 또는 이의 염;
4-[(2-나프탈레닐)메틸]-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥시드 (AY-30711) 또는 이의 염;
5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (MCC-555) 또는 이의 염;
(±)-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미도 (AHG-255) 또는 이의 염;
4-[1-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조산 (LGD1069) 또는 이의 염;
6-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로필]니코틴산 (LGD100268) 또는 이의 염;
1,4-비스[4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디졸리딘-2-일)메틸]페녹시]-2-부텐 (YM-440) 또는 이의 염 등이 포함된다.
이러한 화합물들의 염으로는 상기 언급된 화학식 I로 나타나는 화합물의 염과 유사한 것들이 포함된다.
인슐린 증감제는 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 (또는 이의 말레에이트), 또는 (±)-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온, 특히 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
식욕감퇴물질은 식욕 중추에 직접적 또는 간접적으로 작용함으로써 식욕을 억제하는 임의의 및 모든 약을 의미한다. 식욕감퇴물질의 구체적인 예로는 중추성 식욕감퇴물질 및 생리적으로 활성인 펩티드 관련 물질이 포함된다.
중추성 식욕감퇴물질은 α-아드레날린성 수용체, β-아드레날린성 수용체, 도파민 수용체 또는 세로토닌 수용체에 작용하여 식욕을 억제하는 약을 의미한다.
중추성 식욕감퇴물질의 바람직한 예로는 α-아드레날린성 수용체 길항물질 (예를 들어, 요힘빈 등), β-아드레날린성 수용체 작용물질 (예를 들어, 마진돌, 암페타민, 덱스트로암페타민, 펜테르민, 벤즈페타민, 메탐페타민, 펜디메트라진, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 시부트라민, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 도파민 수용체 작용물질 (예를 들어, ER-230, 도프렉신 등), 세로토닌 수용체 작용물질 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민 등), 5-HT 작용물질 (예를 들어, (+)노르펜플루라민, 세르트랄린 등), 시메티딘, 에르고셋 등이 포함된다.
생리적으로 활성인 펩티드 관련 물질은 식욕 중추에 직접적 또는 간접적으로 작용하여 식욕을 억제하는 생리적으로 활성인 펩티드, 이들의 유사체; 이같은 생리적으로 활성인 펩티드의 작용물질 또는 길항물질을 의미한다.
생리적으로 활성인 펩티드 관련 물질의 바람직한 예로는 렙틴 및 이의 유사체, 렙틴 수용체 작용물질, 렙틴 내성-개선제, 뉴로펩티드 Y (NPY) 길항물질 (예를 들어, NGD-95-1, SR-120819-A, PD-160170, 1229-U-91 등), 콜레시스토키닌 (CCK) 작용물질 (예를 들어, FPL-15849, GW-5823, GW-7178, GI-248573, AR-R-19021 등), 글루카곤-형 펩티드 1 (GLP-1) 또는 이의 유사체 또는 이의 작용물질 (예를 들어, AZM-134 등), 갈란닌 길항물질, 글루카곤 작용물질, 멜라닌-농축 호르몬 (MCH) 작용물질, 멜라노코르틴 작용물질 (특히, 멜라노코르틴 4 수용체 (MC4R) 작용물질, MC4R/MC3R 혼합 작용물질), 엔테로스타틴 작용물질, 트리펩티딜펩티다제 II 억제제 (예를 들어, UCL-1397 등), 코르티코트로핀 방출 호르몬 또는 이의 유사체 또는 이의 작용물질 (예를 들어, 유로코르틴 등) 등이 포함된다.
식욕감퇴물질은 바람직하게는 중추성 식욕감퇴물질, 더욱 바람직하게는 β-아드레날린성 수용체 작용물질, 특히 바람직하게는 마진돌이다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 인슐린 증감제는 피오글리타존 히드로클로라이드이고 식욕감퇴물질은 마진돌인 약학적 조성물이 특히 바람직하게 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 당뇨병의 예로는 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 등이 포함된다. 특히 바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병을 위해 사용된다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병 합병증 (예를 들어, 신경장애, 신증, 망막장애, 마크로혈관장애, 관상동맥 질환, 골감소증 등)을 예방 또는 치료하기 위한 약물로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 내당력 손상을 치료하기 위한 약물로서 사용될 수 있다. 내당력 손상의 정의에 관하여, WHO (세계 보건 기구)는 75 g 경구 내당력 테스트 (75g OGTT)에서의 기준을 제안하였다. 이러한 기준에 따르면, 내당력 손상은 공복 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 ㎎/㎗ 미만이고, 75 g 경구 내당력 테스트를 하룻밤 동안의 금식 후 수행하였을 때 2 시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 내지 199 ㎎/㎗ 범위인 상태를 의미한다.
당뇨병은 공복 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 ㎎/㎗ 이상이고, 75 g 경구 내당력 테스트를 하룻밤 동안의 금식 후 수행하였을 때 2 시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이200 ㎎/㎗ 이상인 상태를 의미한다.
당뇨병의 기준에 관하여, 1997년 ADA (미국 당뇨병 협회) 및 1998년 WHO로부터 보고되었다.
이러한 보고서에 따르면, 당뇨병은 공복 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 126 ㎎/㎗ 이상이고, 75 g 경구 내당력 테스트를 하룻밤 동안의 금식 후 수행하였을 때 2 시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 200 ㎎/㎗ 이상인 상태를 의미한다.
상기 보고서들에 따르면, 내당력 손상은 공복 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 126 ㎎/㎗ 미만이고 75 g 경구 내당력 테스트를 하룻밤 동안의 금식 후 수행하였을 때 2 시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 ㎎/㎗ 이상 200 ㎎/㎗ 미만인 상태를 의미한다.
ADA 보고서에 따르면, 공복 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 100 ㎎/㎗ 이상 126 ㎎/㎗ 미만인 상태는 IFG (공복 글루코스 손상: Impaired Fasting Glucose)로 불린다. WHO 보고서에 따르면, 이러한 IFG (공복 글루코스 손상) 중에서 75 g 경구 내당력 테스트를 하룻밤 동안의 금식 후 수행하였을 때 2 시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 내의 글루코스 농도)이 140 ㎎/㎗ 미만인 상태는 IFG (공복 혈당증 손상: Impaired Fasting Glycemia)로 불린다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 새로운 기준에 의해 모두 정의된 당뇨병, 내당력 손상, IFG (공복 글루코스 손상), IGF (공복 혈당증 손상)를 예방 또는 치료하기 위한 약물로서도 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 내당력 손상, IFG (공복 글루코스 손상) 또는 IFG (공복 혈당증 손상)로부터 당뇨병으로 진행되는 것 또한 예방할 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 과지방혈증, 과인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관 질환 (예를 들어, 아테롬성 동맥경화증), 다낭성난소증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신장염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증 등과 같은 질환 또는 이러한 질환들 일부가 복합된 증후군 (예를 들어, 증후군 X, 내장 지방 비만 증후군 등)을 예방 또는 치료하기 위한 약물로서도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분, 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질을 배합함으로써 수득될 수 있다. 이러한 활성 성분들을 그 자체로 알려진 방법 [약학적 제조 기술 분야에 통상적인 방법, 예를 들어, [Pharmacopoeia of Japan (예를 들어, 제 13 판 등)]에 기술된 방법]에 따라 약학적으로 허용가능한 담체와 별도로 또는 동시에 부가혼합함으로써 약학적 제조 공정에 도입시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 이의 각각의 활성 성분들의 투여 형태의 예로는 경구 투여 형태물 예컨대 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 분말, 과립, 시럽 등; 및 비경구 투여 형태물 예컨대 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복막내 주사 등), 외부 도포 형태물 (예를 들어, 코 분무 제제, 경피 제제, 연고 등), 좌약 (예를 들어, 직장 좌약, 질 좌약 등), 펠렛, 점적 주입액 등이 포함된다.
경구 투여 형태물 및 비경구 투여 형태물의 제조 방법이 하기에 구체적으로 설명된다.
경구 투여 형태물은 활성 성분(들)에, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 결정성 셀룰로스, 경질 규토 무수물 등), 붕괘제 (예를 들어, 탄산칼슘, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 경질 규토 무수물 등), 결합제 (예를 들어, α-전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 결정성 셀룰로스, 메틸셀롤로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린 등) 또는 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등)을 첨가한 후 생성된 혼합물을 압착 및 성형함으로써 제조된다. 경구 투여 형태물에, 산 예컨대 염산, 인산, 말론산, 숙신산, DL-말산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 시트르산 등; 또는 염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨 등을 활성 성분(들)의 용해를 촉진하기 위해 첨가할 수 있다.
경구 투여 형태물은, 그 자체로 공지된 방법에 의해, 맛을 차단하거나 장 용해 또는 지연된 방출을 위해 코팅될 수 있다. 사용될 수 있는 코팅 물질의 예로는 장용 코팅 중합체 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스 등; 위 코팅 중합체 예를 들어 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E 등; 수용성 중합체 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등; 수불용성 중합체 예컨대 에틸셀룰로스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체 등; 왁스 등이 포함된다. 코팅을 수행할 때, 가소화제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 등; 및 일광차단제 예컨대 산화티탄, 세스퀴녹시드화 철 등을 상기 코팅 물질과 함께 사용할 수 있다.
주사제는 활성성분(들)을 분산제 (예를 들어, 트윈 80 (Atlas Power, U.S.A. 제조), HCO 60 (Nikko Chemicals 제조), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴화나트륨 등), 보존제 (예를 들어, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세롤, D-소르비톨, D-만니톨, 자일리톨, 글루코스, 프룩토스 등) 등과 함께 수성 부형제 (예를 들어, 증류수, 생리식염수, 링거액 등) 또는 오일성 부형제 (예를 들어, 식물성 오일 예컨대 올리브 오일, 참기름, 면실유, 옥수수 오일 등; 또는 프로필렌 글리콜, 마크로골, 트리카프릴린 등) 내에 용해, 현탁 또는 에멀션화시킴으로써 제조될 수 있다.
원한다면, 첨가물 예컨대 가용화제 (예를 들어, 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산 나트륨 등), 현탁제 (예를 들어, 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 및 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등), 완충제 (예를 들어, 완충액 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민 등), 진정제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 리도카인 히드로클로라이드, 벤질 알코올 등), 방부제 (예를 들어, p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등) 등 또한 사용된다.
외부 도포 형태물은 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체 조성물 내로 가공함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 고체 조성물은 활성 성분(들)을, 그대로 또는 부형제 (예를 들어, 락토스, D-만니톨, 전분, 마이크로결정성 셀룰로스, 수크로스 등), 증점제 (예를 들어, 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 등과의 부가혼합물로 분말 내로 가공함으로써 제조된다. 상기 액체 조성물은 주사제의 경우와 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 바람직하게는 반고체 조성물은 수화 또는 오일성 젤 형태 또는 연고 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 임의로 pH 조절제 (예를 들어, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예를 들어, p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등) 등을 함유할 수 있다.
좌약은 고체, 반고체 또는 액체이던지, 활성 성분(들)을 오일성 또는 수성 조성물 내로 가공함으로써 제조될 수 있다. 조성물의 제조에 사용될 수 있는 유성 베이스의 예로는 고급 지방산 글리세리드 [예를 들어, 카카오 버터, Witepsols (huels Aktiengesellschaft, Germany) 등], 중쇄 지방산 트리글리세리드 [예를 들어, Migriols (huels Aktiengesellschaft, Germany) 등], 식물성 오일 (예를 들어, 참기름, 대두유, 면실유 등) 등이 포함된다. 수용성 베이스의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등이 포함된다. 또한, 친수성 베이스의 예로는 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체 및 아크릴산 중합체 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 방법은 인슐린 증감제와 식욕감퇴물질이 투여 시에 혼합되는 한 제한되지 않는다. 이같은 방법의 예로는 1) 동시에 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질로부터 제조된 단일 제제의 투여; 2) 개별적으로 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질로부터 제조된 두 종류의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여; 3) 개별적으로 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질로부터 제조된 두 종류의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 개별적 투여; 4) 개별적으로 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질로부터 제조된 두 종류의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여; 5) 개별적으로 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질로부터 제조된 두 종류의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 개별적 투여 (예를 들어, 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질의 순서 또는 반대 순서로의 투여) 등이 포함된다. 이들 중에서, 상기 2) 및 3)이 바람직하다.
바람직한 구현예로는 인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질을 개별적으로 경구 투여 형태물 예컨대 정제 내로 가공하여 경구 투여 형태물을 동시에 또는 개별적으로 투여하는 것이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 잠재적 독성이 낮고, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에서 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 각각의 약(들)에 대해 추천된 투여량을 참조로 적절하게 결정될 수 있고, 목적, 피검자의 연령 및 체중, 현재의 임상적 상태, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법, 약(들)의 배합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
인슐린 증감제 및 식욕감퇴물질의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 적절하게 선택될 수 있다.
인슐린 증감제를 성인 당뇨병 환자 (체중: 50 ㎏)에게 투여할 때, 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎이다. 이러한 투여량은 하루에 한 번 내지 여러번으로 투여될 수 있다. 특히, 피오글리타존 히드로클로라이드를 인슐린 증감제로서 사용할 때, 피오글리타존 히드로클로라이드의 일일 투여량은 일반적으로 7.5 내지 60 ㎎, 바람직하게는 15 내지 45 ㎎이다. 트로글리타존을 인슐린 증감제로서 사용할 때, 트로글리타존의 일일 투여량은 일반적으로 100 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 200 내지 600 ㎎이다. 로시글리타존 (또는 이의 말레에이트)를 인슐린 증감제로서 사용할 때, 로시글리타존의 일일 투여량은 일반적으로 1 내지 12 ㎎, 바람직학는 2 내지 12 ㎎이다.
식욕감퇴물질을 성인 당뇨병 환자 (체중: 50 ㎏)에게 투여할 때, 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 0.01 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎이다. 특히, 마진돌을 식욕감퇴물질로 사용할 때, 마진돌의 일일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 5 ㎎, 바람직하게는 1 내지 3 ㎎이다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 인슐린 증감제와 식욕감퇴물질의 비율은 목적, 피검자의 연령 및 체중, 현재의 임상적 상태, 투여 시간, 투여 형태, 투여 방법, 약(들)의 배합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 식욕감퇴물질은 인슐린 증감제 1 중량부에 대해 일반적으로 약 0.0001 내지 0.2 중량부, 바람직하게는 약 0.001 내지 0.02 중량부의 비율로 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병 환자에게 투여될 때, 인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질의 단독 투여와 비교하여 우수한 의약적 성질을 제공하고, 예를 들어, 환자의 체중 감소 경향이 관찰된다.
본 발명의 약학적 조성물에는 명백한 부작용 예컨대 의존성, 수분갈망, 변비, 구역, 구토, 위염 불편, 위 팽만, 현기증, 심계항진, 발진, GTO 또는 GPT의 증가, 수면 장애 등이 없다.
본 발명의 약학적 조성물은 인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질의 단독 투여와 비교하여 증가된 혈당 저하 작용을 지닌다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질의 단독투여와 비교하여 증가된 혈액 지질 저하 작용 또는 혈액 인슐린 저하 작용을 지닌다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 우수한 혈당 저하 작용을 지니고, 따라서 인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질의 단독 투여와 비교하여 약의 사용량이 감소될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 인슐린과 배합하여 사용하는 것은 더 우수한 혈당 저하 효과를 제공한다.
인슐린은 인슐린 작용을 갖는 임의의 및 모든 물질을 의미하고, 예를 들어, 소 또는 돼지 이자로부터 추출된 동물 인슐린; 돼지 이자로부터 추출된 인슐린으로부터 효소적으로 합성된 반합성 인간 인슐린; 및 전형적으로 대장균 또는 효모를 사용하는 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린 등이 예시된다. 이들 중에서, 전형적으로 대장균 또는 효모를 사용하는 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린이 바람직하다.
또한, 인슐린으로서 0.45 내지 0.9 (w/w) %의 아연을 함유하는 인슐린-아연; 염화아연, 프로타민 술페이트 및 인슐린으로부터 제조되는 프로타민-인슐린-아연 등이 사용된다.
인슐린을 각종 유형 예컨대 초즉각적-작용, 즉각적-작용, 이정점-작용, 중간-작용, 장기간-작용 등으로 이용할 수 있고, 이러한 유형은 환자의 상태에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
인슐린을 성인 환자 (체중: 50 ㎏)에게 투여할 때 (일반적으로 주사제 형태로 투여), 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 10 내지 100 U (유닛), 바람직하게는 10 내지 80 U (유닛)이다.
본 발명의 약학적 조성물을 인슐린과 배합하여 사용하는 것은 인슐린의 단독 투여 시에 사용되는 양과 비교하여 인슐린의 사용량이 감소될 수 있도록 한다. 따라서, 다량의 인슐린 투여의 악폐인 혈관 합병증 및 저혈당증 유도의 위험이 저하된다.
본 발명의 약학적 조성물은 우수한 혈당 저하 작용을 지니므로, 인슐린 사용량이 인슐린 단독 투여와 비교하여 감소되더라도 당뇨병을 예방 또는 치료하는 만족스러운 효과가 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물을 인슐린 분비 증강제, 바이구아니드, α-글루코시다제 억제제 등과 배합하여 사용하는 것은 더욱 우수한 혈당 저하 효과를 제공한다.
인슐린 분비 증강제의 예로는 술포닐우레아가 포함된다. 술포닐우레아의 구체적인 예로는 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드 또는 이의 암모늄 염, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 1-부틸-2-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메피리드 등이 포함된다.
상기에 덧붙여, 인슐린 분비 증강제의 예로는 N-[[4-(1-메틸에틸)시클로헥실]카르보닐]-D-페닐알라닌 (나테글리니드, AY-4166), 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피오네이트 디히드레이트 (KAD-1229), 레파글리니드 등이 포함된다.
인슐린 분비 증강제를 성인 환자 (체중: 50 ㎏)에게 투여할 때, 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎이다.
바이구아니드의 예로는 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등이 포함된다.
바이구아니드를 성인 환자 (체중: 50 ㎏)에게 투여할 때, 예를 들어, 일일투여량은 일반적으로 10 내지 2500 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎎이다.
α-글리코시다제 억제제의 예로는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등이 포함된다.
α-글루코시다제 억제제를 성인 환자 (체중: 50 ㎏)에게 투여할 때, 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 0.1 내지 400 ㎎, 바람직하게는 0.6 내지 300 ㎎이다.
상기 언급된 여러가지 종류의 약들을 임의로 선택된 두 개 이상의 이들과 배합하여 사용할 수 있다. 2 종류의 약들이 배합되어 사용된 배합물의 구체적인 예로는 "인슐린 분비 증강제와 바이구아니드의 배합물", "인슐린 분비 증강제와 α-글루코시다제 억제제의 배합물", "인슐린과 바이구아니드의 배합물", "인슐린과 α-글루코시다제 억제제의 배합물" 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 혈당 저하 작용은 정맥 혈액 혈장 내의 글루코스 또는 Hb (헤모글로빈)A1C의 농도를 측정하고 이어서 수득된 농도를 투여 전 및 투여 후 간에 비교함으로써 평가될 수 있다. HbA1C는 글리코실화 헤모글로빈을 의미하고, 혈액 글루코스 농도에 응하여 점차적으로 제조된다. 따라서, HbA1C는 당뇨병 환자에서 급속한 혈당 변화에 쉽게 영향을 받지 않는 혈당 콘트롤의 지표로서 중요하게 생각된다.
하기의 참조예 및 실시예들은 본 발명을 더욱 자세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범주를 한정지으려는 것으로 해석되어서는 않된다.
참조예 1
유동층 과립화 및 건조기 (Powerex 제조)에 피오글리타존 히드로클로라이드 2479.5 g (피오글리타존의 관점에서 2250 g), 락토스 13930.5 g 및 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (카르멜로스 칼슘) 540 g을 충전한 후, 예비가열 온도에서 혼합하고 450 g의 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 수용액 7500 g을 분무하여 과립을 생성시켰다. 16820 g의 과립을 컷터-밀 (Showa Kagaku Kikai Kousakusho 제조)로 가공하여 분쇄 과립을 생성시켰다. 분쇄 과립 16530 g, 카르멜로스 칼슘 513 g 및 마그네슘 스테아레이트 57 g을 혼합하여 텀블링 혼합기 (Showa Kagaku Kikai Kousakusho 제조)를 사용하여 혼합 분말을 생성시켰다. 16800 g의 혼합 분말을 정제화 기계 (Kakusui Seisakusho 제조)를 사용하여 정제화시켜 조성이 하기와 같고 각각 15 ㎎의 피오클리타존을 함유하는 정제 14000 개를 생성시켰다.
정제 당 조성 (단위: ㎎)
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 16.53
2) 락토스 92.87
3) 카르멜로스 칼슘 7.2
4) 히드록시프로필셀룰로스 3.0
5) 마그네슘 스테아레이트 0.4
총: 120.0
참조예 2
참조예 1과 유사한 방식으로, 조성이 하기와 같고 각각 30 ㎎의 피오글리타존을 함유하는 정제 140000 개를 수득하였다.
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 33.06
2) 락토스 76.34
3) 카르멜로스 칼슘 7.2
4) 히드록시프로필셀룰로스 3.0
5) 마그네슘 스테아레이트 0.4
총: 120.0
참조예 3
참조예 2와 유사한 방식으로, 조성이 하기와 같고 각각 45 ㎎의 피오글리타존을 함유하는 정제 140000 개를 수득하였다.
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 49.59
2) 락토스 114.51
3) 카르멜로스 칼슘 10.8
4) 히드록시프로필셀룰로스 4.5
5) 마그네슘 스테아레이트 0.6
총: 120.0
실시예 1
비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM) 환자에서 피오글리타존 히드로클로라이드 및 마진돌의 동시 투여의 효과를 연구하였다.
피오글리타존 히드로클로라이드 (45 ㎎/일, 경구 투여)을 8 주에 걸쳐 마진돌 처리 (1.0 ㎎/일, 경구 투여) 하의 NIDDM 환자 [1 명 (남자); 44 세; 체중 99.0 ㎏; 공복 혈당 242.0 ㎎/㎗; HbA1C11.0 %]에게 동시에 투여하였을 때, 공복 혈당이 70.0 ㎎/㎗ 감소하였고, HbA1C는 2.00 % 감소하였으며, 체중은 1.00 ㎏ 감소하였다.
플라시보 (경구 투여)를 NIDDM 환자 [55 명 (남자 20 명 및 여자 35 명); 37 내지 73 세 (57.9 ± 8.7 (평균 ±표준 편차) 세); 체중 59.8 ± 12.1 (54 명의 평균 ± 표준 편차) ㎏; 공복 혈당 180.1 ± 23.0 (평균 ± 표준 편차) ㎎/㎗; HbA1C8.8 ± 1.3 (평균 ± 표준 편차)%]에게 12 ± 2주에 걸쳐 투여하였을 때, 공복 혈당은 3.4 ± 27.3 ㎎/㎗ (55 명의 평균 ± 표준 편차) 감소하였고, HbA1C는 0.45 ± 0.86 % (54 명의 평균 ± 표준 편차) 감소하였으며, 체중은 0.19 ± 1.21 ㎏ (55 명의 평균 ± 표준 편차) 감소하였다.
피오글리타존 히드로클로라이드 (45 ㎎/일, 경구 투여)를 NIDDM 환자 [50 명 (남자 24 명 및 여자 26 명); 23 내지 78 세 (55.8 ± 10.7 (평균 ±표준 편차) 세); 체중 62.7 ± 10.5 (54 명의 평균 ± 표준 편차) ㎏; 공복 혈당 190.5 ± 31.1 (평균 ± 표준 편차) ㎎/㎗; HbA1C9.3 ± 1.6 (49 명의 평균 ± 표준 편차) %]에게 12 ± 2주에 걸쳐 단독으로 투여하였을 때, 체중이 0.72 ± 2.06 ㎏ (50 명의 평균 ± 표준 편차) 감소하였다.
플라시보 (경구 투여)를 12 주에 걸쳐 마진돌 처리 (0.5 ㎎/일, 경구 투여) 하의 NIDDM 환자 [1 명 (여자); 51 세; 체중 60.0 ㎏; 공복 혈당 200.0 ㎎/㎗; HbA1C9.3%]에 동시에 투여하였을 때, 체중 변화는 0.00 ㎏였다.
따라서, 피오글리타존 히드로클로라이드를 마진돌과 배합하여 투여하는 것은 피오글리타존 히드로클로라이드 또는 마진돌을 단독으로 투여하는 것에 비해 우수한 혈당 저하 작용, 및 체중을 감소시키는 경향을 제공하고, 이것은 본 발명의 약학적 조성물이 우수한 의약적 성질을 갖는 것을 확증시킨다.
본 발명의 약학적 조성물은 부작용의 명백한 검출 없이, 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 약제, 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약제, 및 내당력 손상을 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질의 단독 투여와 비교하여 증가된 혈당 저하 작용, 혈액 지질 저하 작용 또는 혈액 인슐린 저하 작용을 지닌다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 우수한 혈당 저하 작용을 지니고, 따라서, 인슐린 증감제 또는 식욕감퇴물질의 단독 투여와 비교하여 약의 사용량이 감소될 수 있다.

Claims (21)

  1. 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제를 함유하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염인 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    [식 중, R은 탄화수소 기 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 이들 각각은 치환될 수 있으며; Y는 화학식 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- (식 중 R3은 치환될 수 있는 알킬 기를 나타낸다)의 기를 나타내고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1 또는 2이며; X는 CH 또는 N을 나타내고; A는 화학 결합 또는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 탄화수소 기를 나타내고; Q는 산소 또는 황을 나타내고; R1은 수소 또는 알킬 기를 나타내고; 고리 E는 1 내지 4 개의 치환체를 더 가질 수 있고, 이들은 R1과 결합되어 고리를 형성할 수 있으며; L 및 M은 각각 수소를 나타내거나 서로 결합되어 화학 결합을 형성할 수 있다].
  3. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온인 약학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 피오글리타존 히드로클로라이드인 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 식욕감퇴물질이 중추성 식욕감퇴물질인 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 중추성 식욕감퇴물질이 마진돌인 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제는 피오글리타존 히드로클로라이드이고 식욕감퇴물질은 마진돌인 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 당뇨병이 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병인 약학적 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 트로글리타존인 약학적 조성물.
  11. 제 2 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 로시글리타존 또는 이의 말레에이트인 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 내당력 손상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 인슐린 증감제를 함유하고, 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 약학적 조성물.
  15. 당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에 있어서, 상기 포유동물에게 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  16. 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에 있어서, 상기 포유동물에게 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료 방법.
  17. 내당력 손상의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에 있어서, 상기 포유동물에게 식욕감퇴물질과 배합된 인슐린 증감제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 내당력 손상의 예방 또는 치료 방법.
  18. 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 당뇨병을 치료하기 위한 약학적 제제의 제조를 위한 인슐린 증감제의 용도.
  19. 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 당뇨병 합병증을 치료하기 위한 약학적 제제의 제조를 위한 인슐린 증감제의 용도.
  20. 식욕감퇴물질과 배합되어 사용되는 내당력 손상을 치료하기 위한 약학적 제제의 제조를 위한 인슐린 증감제의 용도.
  21. 당뇨병에 걸린 포유동물에게 투여되는 인슐린 증감제 및/또는 식욕감퇴물질의 부작용을 감소시키기 위한 방법으로, 상기 포유동물에게 이들의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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