KR20020063555A - 약학 조성물 - Google Patents

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KR20020063555A
KR20020063555A KR1020027002851A KR20027002851A KR20020063555A KR 20020063555 A KR20020063555 A KR 20020063555A KR 1020027002851 A KR1020027002851 A KR 1020027002851A KR 20027002851 A KR20027002851 A KR 20027002851A KR 20020063555 A KR20020063555 A KR 20020063555A
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alkyl group
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KR1020027002851A
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스도가쯔이찌
와다야스히꼬
스기야마야스오
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 식 I의 화합물 (a), 또는 그의 염과 배합된 인슐린 감작제를 함유하는, 당뇨병의 예방제 또는 치료제로 유용한 약학 조성물에 관한 것이다:
[식 중, R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기 등을 나타내고, R2는 수소 원자 등을 나타내고, R3은 수소 원자 등을 나타내고, W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 식의 기를 나타내고, R4는 할로겐 원자 등을 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄].

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
β3 아드레날린 수용체 작동제가 기재되어 있는 선행 기술 문헌의 예를 이하에 나타낸다.
1) WO98/32753에는 티아졸 치환 벤젠술폰아미드가 β3 아드레날린성 수용체 작동제라는 것이 기재되어 있다.
2) 문헌 [Diabetes Frontier, Vol. 8, p. 499 (1997)]에는 CL316243 (β3 아드레날린성 수용체 작동제) 및 트로글리타존을 비대 쥐에 투여할 경우, "CL316243은 트로글리타존에 의해 야기되는 갈색 지방세포 조직의 중량 증가를 완전히 저해한다"는 것이 기재되어 있다.
3) JP-A H5 (1993)-148496에는 4-[2-(2-히드록시-2-페닐-에틸아미노)에톡시]페닐아세트산 및 그의 전구체가 β3 아드레날린성 수용체 작동제라는 것이 기재되어 있다.
4) WO96/16938에는 강력한 β3 아드레날린성 수용체 자극 활성을 가지는 신규 인돌 유도체가 기재되어 있다.
명백한 부작용의 검출 없이 탁월한 당뇨병 치료 효과를 가지는 의약으로서 충분히 개선된 우수한 약물의 개발이 요망된다.
발명의 개시
인슐린 감작제를 기타 약물과 배합하여 사용하는 것에 있어서의 여러 연구의 결과, 본 발명자들은 예기치 않게도 탁월한 효과를 제공하는 신규한 배합물을 알아내었다. 본 발명자들은 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, O, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다];
으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태의 인슐린 감작제를 함유하는 약학 조성물;
(2) 인슐린 감작제가 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염인 상기 (1)에 따른 약학 조성물:
[상기 식 중, R은 각각이 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고; Y는 식 -CO, -CH(OH)- 또는 -NR3- (여기서, R3은 치환될 수 있는 알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 CH 또는 N을 나타내고; A는 화학 결합 또는 1 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 2가 지방족 탄화수소기를 나타내고; Q는 O 또는 S를 나타내고; R1은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고; 고리 E는 1 내지 4개의 치환기를 추가로 가질 수 있으며, R1과 조합하여 고리를 형성할 수 있고; L 및 M은 각각 수소 원자를 나타내거나 서로 조합하여 화학 결합을 형성할 수 있다];
(3) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 피오글리타존 또는 그의 염인 상기 (2)에 따른 약학 조성물;
(4) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 로시글리타존 또는 그의 염인 상기 (2)에 따른 약학 조성물;
(5) 2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-(2R)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올과 배합된 형태의 피오글리타존 또는 그의 히드로클로라이드를 함유하는 상기 (1)에 따른 약학 조성물;
(6) 2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-(2R)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올과 배합된 형태의 로시글리타존 또는 그의 말레에이트를 함유하는 상기 (1)에 따른 약학 조성물;
(7) 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 상기 (1)에 따른 약학 조성물;
(8) 당뇨병이 비인슐린-의존성 진성당뇨병인 상기 (7)에 따른 약학 조성물;
(9) 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료를 위한 상기 (1)에 따른 약학 조성물;
(10) 당뇨병 합병증이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 또는 말초 순환 장애인 상기 (9)에 따른 약학 조성물;
(11) 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 함유하는 끽연 습관 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 조성물:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(12) 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 함유하는 식사 요법 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 조성물:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(13) 당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에 있어서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법으로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태의 인슐린 감작제를 상기 포유류에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(14) 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병합병증의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에 있어서 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 하기 군으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태의 인슐린 감작제를 상기 포유류에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(15) 당뇨병 합병증이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 또는 말초 순환 장애인 상기 (14)에 따른 방법;
(16) 끽연 습관 중지 후의 체중 증가 저해가 필요한 인간에 있어서 끽연 습관 중지 후의 체중 증가를 저해하는 방법으로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 상기 인간에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 방법:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(17) 식사 요법 중지 후의 체중 증가 저해가 필요한 인간에 있어서 식사 요법 중지 후의 체중 증가를 저해하는 방법으로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 상기 인간에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(18) 당뇨병 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태로 사용되는 인슐린 감작제의 용도:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(19) 당뇨병 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 인슐린 감작제와 배합된 형태로 사용되는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(20) 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태로 사용되는 인슐린 감작제의 용도:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(21) 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 인슐린 감작제와 배합된 형태로 사용되는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(22) 당뇨병 합병증이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 또는 말초 순환 장애인 상기 (20) 또는 (21)에 따른 용도;
(23) 끽연 습관 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
(24) 식사 요법 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염;
2) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
3) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염;
4) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및
5) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염;
본 발명에서 사용되는 인슐린 감작제는 인슐린 수용체 기능 장애를 회복시키고 인슐린 내성을 개선시키는 임의의 모든 약물을 의미한다. 인슐린 감작제의 구체예는 티아졸리딘디온 또는 옥사졸리딘디온 골격을 가지는 화합물, 바람직하게는 상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
화학식 IV와 관련하여, R에 있어서 치환될 수 있는 탄화수소기 중 탄화수소기의 예는 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 지환족-지방족 탄화수소기, 방향족-지방족 탄화수소기, 및 방향족 탄화수소기를 포함한다. 이러한 탄화수소기를 구성하는 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 14이다.
지방족 탄화수소기는 바람직하게는 C1-8지방족 탄화수소기이다. 지방족 탄화수소기의 예는 포화 C1-8지방족 탄화수소기 (예를 들어 알킬기 등), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t.-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 및 옥틸; 및 불포화 C2-8지방족 탄화수소기 (예를 들어 알케닐기, 알카디에닐기, 알키닐기, 알카디이닐기 등), 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐,3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 및 1-옥티닐을 포함한다.
지환족 탄화수소기는 바람직하게는 C3-7지환족 탄화수소기이다. 지환족 탄화수소기의 예는 포화 C3-7지환족 탄화수소기 (예를 들어 시클로알킬기 등), 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등, 및 불포화 C5-7지환족 탄화수소기 (예를 들어 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기 등), 예를 들어 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 및 2,4 - 시클로헵타디에닐을 포함한다.
지환족-지방족 탄화수소기는 상기 지환족 탄화수소기 및 지방족 탄화수소기 로 구성된 기 (예를 들어 시클로알킬-알킬기, 시클로알케닐-알킬기 등)이며 바람직하게는 C4-9지환족-지방족 탄화수소기이다. 지환족-지방족 탄화수소기의 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸, 시클로헵틸에틸 등을 포함한다.
방향족-지방족 탄화수소기는 바람직하게는 C7-13방향족-지방족 탄화수소기 (예를 들어 아르알킬기 등)이다. 방향족-지방족 탄화수소기의 예는 C7-9페닐알킬, 예를 들어 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 1-페닐프로필; C11-13나프틸알킬, 예를 들어 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸, 및 β-나프틸에틸을 포함한다.
방향족 탄화수소기는 바람직하게는 C6-14방향족 탄화수소기 (예를 들어 아릴기 등)이다. 방향족 탄화수소기의 예는 페닐 및 나프틸 (α-나프틸, β-나프틸)을 포함한다.
화학식 IV와 관련하여, R에 있어서 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 중 헤테로시클릭기의 예로는, 고리 구성원으로서 탄소 외에도 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로-원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기 또는 축합 고리기가 있다. 축합 고리의 예는, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 고리, 벤젠 고리, 또는 1개의 황 원자를 포함하는 5-원 고리를 포함하는 상기와 같은 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기로 구성된 것을 포함한다.
헤테로시클릭기의 예는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일,1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일, 벤조피라닐 및 디히드로벤조피라닐을 포함한다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴기이다.
화학식 IV와 관련하여, R에 있어서의 탄화수소기 및 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 각각 가질 수 있다. 이러한 치환기는, 예를 들어 지방족 탄화수소기, 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 비-방향족 헤테로시클릭기, 할로겐, 니트로, 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 아실기, 치환될 수 있는 히드록시기, 치환될 수 있는 티올기, 에스테르화될 수 있는 카르복실기, 아미디노, 카르바모일, 술파모일, 술포, 시아노, 아지도, 및 니트로소를 포함한다.
지방족 탄화수소기의 예는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 분지 지방족 탄화수소기, 예를 들어 알킬기, 알케닐기, 및 알키닐기를 포함한다.
바람직한 알킬기는 C1-10알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t.-펜틸, 1- 에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다.
바람직한 알케닐기는 C2-10알케닐기, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐,1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 및 5-헥세닐이다.
바람직한 알키닐기는 C2-10알키닐기, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 및 5-헥시닐이다.
지환족 탄화수소기의 예는 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예를 들어 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 및 시클로알카디에닐기를 포함한다.
바람직한 시클로알킬기는 C3-10시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 및 비시클로[4.3.1]데실이다.
바람직한 시클로알케닐기는 C3-10시클로알케닐기, 예를 들어 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 및 3-시클로헥센-1-일이다.
바람직한 시클로알카디에닐기는 C4-10시클로알카디에닐기, 예를 들어 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일이다.
바람직한 아릴기는 C6-14아릴기, 예를 들어 페닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴, 페난트릴, 및 아세나프틸레닐이다.
바람직한 방향족 헤테로시클릭기는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐; 및 축합 방향족 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐을 포함한다.
바람직한 비-방향족 헤테로시클릭기는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
할로겐의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
치환될 수 있는 아미노기와 관련하여, 치환 아미노기의 예는 N-모노-치환 아미노기 및 N,N-디-치환 아미노기를 포함한다. 치환 아미노기의 예는 C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-10시클로알킬기, 방향족 기 (예를 들어, 페닐), 헤테로시클릭기, 또는 C1-10아실기로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가지는 아미노기 (예를 들어, C1-10알카노일기, 벤조일, 니코티노일) (예를 들어 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 니코티노일아미노 등)을 포함한다.
치환될 수 있는 아실기 중 아실기의 예는 C1-13아실기, 예를 들어 C1-10알카노일기, C3-10알케노일기, C4-10시클로알카노일기, C4-10시클로알케노일기, C6-12방향족 카르보닐기를 포함한다.
C1-10알카노일기의 바람직한 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 및 옥타노일을 포함한다.
C3-10알케노일기의 바람직한 예는 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 및 이소크로토노일을 포함한다.
C4-10시클로알카노일기의 바람직한 예는 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 및 시클로헵탄카르보닐을 포함한다.
C4-10시클로알케노일기의 바람직한 예는 2-시클로헥산카르보닐을 포함한다.
C6-12방향족 카르보닐기의 바람직한 예는 벤조일, 나프톨릴, 및 니코티노일을 포함한다.
치환 아실기 중 치환기의 예는 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 등), 니트로, 히드록시 및 아미노를 포함한다.
치환될 수 있는 히드록시기와 관련하여, 치환 히드록시의 예는 알콕시기, 시클로알킬옥시기, 알케닐옥시기, 시클로알케닐옥시기, 아르알킬옥시기, 아실옥시기, 및 아릴옥시기를 포함한다.
바람직한 알콕시기는 C1-10알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, t.-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 및 노닐옥시를 포함한다.
바람직한 시클로알킬옥시기는 C3-10시클로알킬옥시기, 예를 들어 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시를 포함한다.
바람직한 알케닐옥시기는 C2-10알케닐옥시기, 예를 들어 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 및 3-헥세닐옥시를 포함한다.
바람직한 시클로알케닐옥시기는 C3-10시클로알케닐옥시기, 예를 들어 2-시클로펜테닐옥시, 및 2-시클로헥세닐옥시를 포함한다.
바람직한 아르알킬옥시기는 C7-10아르알킬옥시기, 예를 들어 페닐-C1-4알킬옥시 (예를 들어 벤질옥시, 페네틸옥시 등)을 포함한다.
바람직한 아실옥시기는 C2-13아실옥시기, 더 바람직하게는 C2-4알카노일옥시기 (예를 들어 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시 등)을 포함한다.
바람직한 아릴옥시기는 C6-14아릴옥시기, 예를 들어 페녹시, 및 나프틸옥시를 포함한다. 상기 아릴옥시기는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 등)을 포함한다. 치환 아릴옥시기의 예는 4-클로로페녹시를 포함한다.
치환될 수 있는 티올기와 관련하여, 치환 티올기의 예는 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 알케닐티오기, 시클로알케닐티오기, 아르알킬티오기, 아실티오기, 및 아릴티오기를 포함한다.
바람직한 알킬티오기는 C1-10알킬티오기, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec.-부틸티오, t.-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 및 노닐티오를 포함한다.
바람직한 시클로알킬티오기는 C3-10시클로알킬티오기, 예를 들어 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 및 시클로헥실티오를 포함한다.
바람직한 알케닐티오기는 C2-10알케닐티오기, 예를 들어 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오, 및 3-헥세닐티오를 포함한다.
바람직한 시클로알케닐티오기는 C3-10시클로알케닐티오기, 예를 들어 2-시클로펜테닐티오, 및 2-시클로헥세닐티오를 포함한다.
바람직한 아르알킬티오기는 C7-10아르알킬티오기, 예를 들어 페닐-C1-4알킬티오 (예를 들어 벤질티오, 페네틸티오 등)을 포함한다.
아실티오기는 바람직하게는 C2-13아실티오기, 더 바람직하게는 C2-4알카노일티오기 (예를 들어 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오 등)을 포함한다.
바람직한 아릴티오기는 C6-14아릴티오기, 예를 들어 페닐티오, 및 나프틸티오를 포함한다. 상기 아릴티오기는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어 염소, 불소, 브롬 등)을 포함한다. 치환 아릴티오기의 예는 4-클로로페닐티오를 포함한다.
에스테르화될 수 있는 카르복실기는 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 및 아릴옥시카르보닐기를 포함한다.
바람직한 알콕시카르보닐기는 C2-5알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 및 부톡시카르보닐을 포함한다.
바람직한 아르알킬옥시카르보닐기는 C8-10아르알킬옥시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
바람직한 아릴옥시카르보닐기는 C7-15아릴옥시카르보닐기, 예를 들어 페녹시카르보닐, 및 p-톨릴옥시카르보닐을 포함한다.
R에 있어서의 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기 상의 바람직한 치환기는 C1-10알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 및 C6-14아릴기를 포함한다. C1-3알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 또는 나프틸이 또한 바람직하다.
화학식 IV와 관련하여, R에 있어서의 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기 상의 치환기가 지환족 탄화수소기, 아릴기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 비-방향족 헤테로시클릭기일 경우, 상기 치환기는 추가로 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-7시클로알킬기, C6-14아릴기, 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등), 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 등), C7-9아르알킬기, 아미노, N-모노-C1-4알킬아미노기, N,N-디-C1-4알킬아미노기, C2-8아실아미노기 (예를 들어 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등), 아미디노, C2-8아실기 (예를 들어 C2-8알카노일기 등), 카르바모일, N-모노-C1-4알킬카르바모일기, N,N-디-C1-4알킬카르바모일기, 술파모일, N-모노-C1-4알킬술파모일기, N,N-디-C1-4알킬술파모일기, 카르복실, C2-8알콕시카르보닐기, 히드록시, C1-4알콕시기, C2-5알케닐옥시기, C3-7시클로알킬옥시기, C7-9아르알킬옥시기, C6-14아릴옥시기, 메르캅토, C1-4알킬티오기, C7-9아르알킬티오기, C6-14아릴티오기, 술포, 시아노, 아지도, 니트로, 니트로소, 및 할로겐을 포함한다.
화학식 IV와 관련하여, R은 바람직하게는 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이다. 더 바람직하게는, R은 피리딜, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴기인데, 이들은 C1-3알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다.
화학식 IV와 관련하여, Y는 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- (여기서, R3은 치환될 수 있는 알킬기를 나타냄)를 나타낸다. -CH(OH)- 또는 -NR3-이 바람직하다. R3에 있어서 치환될 수 있는 알킬기 중 알킬기의 예는 C1-4알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, 및 t.-부틸을 포함한다. 치환기의 예는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-4알콕시기 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, t.-부톡시 등), 히드록시, 니트로, 및 C1-4아실기 (예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등)을 포함한다.
기호 m은 0 또는 1을 나타내며, 바람직하게는 0이다.
기호 n은 0, 1 또는 2를 나타내며, 바람직하게는 0 또는 1이다.
X는 CH 또는 N을 나타내며, 바람직하게는 CH이다.
화학식 IV와 관련하여, A는 화학 결합 또는 1 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 2가 지방족 탄화수소기이다. 상기 지방족 탄화수소기는 직쇄 또는 분지일 수 있으며, 추가로 포화 또는 불포화될 수 있다. 따라서, 포화 2가 지방족 탄화수소기의 예로는 -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7등을 들 수 있으며, 반면, 불포화 2가 지방족 탄화수소기로는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2- 등을 들 수 있다. A는 바람직하게는 포화기인 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 2가 지방족 탄화수소기, 또는 화학 결합을 나타내는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 A는 화학 결합 또는 -(CH2)2-를 나타낸다.
R1에 있어서의 알킬기는 상기 R3에 있어서의 알킬기와 유사한 것을 포함한다. R1은 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 IV와 관련하여, 하기 부분 구조식:
은 바람직하게는 하기 식:
이며, 여기서, 각각의 기호는 상기와 동일한 의미를 가진다.
또한, 고리 E는 치환가능한 위치에서 추가로 1 내지 4개의 치환기를 임의로 가질 수 있다. 이러한 치환기의 예는 알킬기, 치환될 수 있는 히드록시기, 할로겐, 치환될 수 있는 아실기, 니트로, 및 치환될 수 있는 아미노기를 포함한다. 상기 치환기는 상기 R에 있어서의 탄화수소기 및 헤테로시클릭기 상의 것과 유사하다.
고리 E, 즉, 하기 부분 구조식:
은 바람직하게는 하기 식:
이며, 여기서, R2는 수소 원자, 알킬기, 치환될 수 있는 히드록시기, 할로겐, 치환될 수 있는 아실기, 니트로, 또는 치환될 수 있는 아미노기를 나타낸다.
R2에 있어서의 알킬기, 치환될 수 있는 히드록시기, 할로겐, 치환될 수 있는 아실기, 및 치환될 수 있는 아미노기는 상기 R에 있어서의 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기 상의 것과 유사하다. R2는 바람직하게는 수소 원자, 치환될 수 있는 히드록시기, 또는 할로겐이다. R2는 더 바람직하게는 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 히드록시기이다. R2는 특히 바람직하게는 수소 원자, 또는 C1-4알콕시기이다.
화학식 IV와 관련하여, L 및 M은 각각 수소 원자를 나타내거나 서로 조합되어 화학 결합을 형성할 수 있으며, 바람직하게는 수소 원자이다.
L 및 M이 서로 조합되어 화학 결합을 형성하는 화합물은, 아졸리딘디온 고리의 5-위치의 이중 결합으로 인하여, (E)- 및 (Z)-이성질체로 존재할 수 있다.
L 및 M이 각각 수소 원자를 나타내는 화합물은 아졸리딘디온 고리의 5-위치의 비대칭 탄소를 고려하여 광학 이성질체, 즉, (R)- 및 (S)-형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 상기 광학 활성 화합물, 즉, (R)- 및 (S)-형태와, 라세미 형태를 포함한다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은, R이 C1-3알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐, 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 각각 가질 수 있는 피리딜, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴기를 나타내고; m이 0이고; n이 0 또는 1이고; X가 CH를 나타내고; A가 화학 결합 또는 -(CH2)2-를 나타내고; R1이 수소를 나타내고; 고리 E, 즉, 하기 부분 구조식:
이 하기 식:
(여기서, R2는 수소 또는 C1-4알콕시기임)이고; L 및 M이 수소 원자를 나타내는 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 IV의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디올 (일반명: 피오글리타존);
5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 트로글리타존);
5-[[4-[2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 로시글리타존);
5-[3-[4-(5-메틸-2-페닐-4-티아졸릴메톡시]페닐]프로필]-2,4-옥사졸리딘디온;
5-[4-(6-메톡시-1-H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온; 및
5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온.
화학식 IV로 표시되는 화합물의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염이며, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
바람직한 무기 염기와의 염은 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속; 알루미늄; 암모늄 등과의 염을 포함한다.
바람직한 유기 염기와의 염은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
바람직한 무기 산과의 염은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 유기 산과의 염은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 염기성 아미노산과의 염은 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 바람직한 산성 아미노산과의 염은 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 염; 더 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 말레에이트; 특히 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 JP-A S55(1980)-22636 (EP-A-8203), JP-A S60(1985)-208980 (EP-A-155845), JP-A S61(1986)-286376 (EP-A-208420), JP-A S61(1986)-85372 (EP-A-177353), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A-193256), JP-A H5(1993)-86057 (WO-A-92/18501), JP-A H7(1995)-82269 (EP-A-605228), JP-A H7(1995)-101945 (EP-A-612743), EP-A-643050, EP-A-710659, USP 5002953, JP-A H9(1997)-295970 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 인슐린 감작제의 예는, 상기 화합물 외에도 하기 화합물을 포함한다:
(±)-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온 (JTT-501) 또는 그의 염;
5-[[3,4-디히드로-2-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-일]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 엔글리타존) 또는 그의 염 (바람직하게는 나트륨염);
5-[[4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (일반명: 다르글리타존/CP-86325) 또는 그의 염 (바람직하게는 나트륨염);
5-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메틸)벤조푸란-5-일메틸]-2,4-옥사졸리딘디온 (CP-92768) 또는 그의 염;
5-(2-나프탈레닐술포닐)-2,4-티아졸리딘디온 (AY-31637) 또는 그의 염;
4-[(2-나프탈레닐)메틸]-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-2-옥시드 (AY-30711) 또는 그의 염;
5-[[6-(2-플루오로벤질옥시)-2-나프틸]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (MCC-555) 또는 그의 염;
(±)-[5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미도 (AHG-255) 또는 그의 염;
4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조산 (LGD1069) 또는 그의 염;
6-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)시클로프로필]니코틴산 (LGD100268) 또는 그의 염;
1,4-비스[4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시]-2-부텐 (YM-440) 또는 그의 염;
R-119702; 덱스리포탐; GI-262570; INS-1; AR-H-0329242; CLX-0901; FK-614; KRP-297; CRE-16336; NN-2344; BM-13-1258; S-15261; KB-R-7785; DN-108; DRF-2725; GW-2570; GW-2433; MXC-3255; L-746449; L-767827; L-783281; GW-409544; CS-011 등.
이들 화합물의 염은 상기 화학식 IV의 화합물의 염과 유사한 것을 포함한다.
인슐린 감작제는 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 말레에이트, 또는 (±)-4-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에톡시]벤질]이속사졸리딘-3,5-디온, 특히 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로라이드이다.
본 발명에 있어서, 인슐린 감작제는 적합한 비의 2종 이상의 화학종의 혼합물로 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 WO96/16938에 기재되어 있으며 β3 아드레날린성 수용체 자극 활성을 보유하는 공지 화합물, 또는 WO96/16938에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되는 화합물이다. 화학식 I에 있어서, "저급"이라는 용어를 가지는 기는, 상기 기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다.
바람직한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 예는 하기를 포함한다:
2-[3-(7-메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올;
2-[3-(7-에톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올;
2-[3-(7-메톡시카르보닐메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올;
2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-2-프로필아미노]-1-(3-클로로페닐)에탄올; 및 그의 광학 이성질체 또는 염.
이들 중, 2-[[3-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-일]옥시]아세트산으로도 불리워지는 2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-(2R)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올 (이하, 화합물 A로 약칭함)이 바람직하다.
화학식 II의 화합물 또는 그의 염은 JP-A H6(1994)-345731에 기재되어 있으며 β3 아드레날린성 수용체 자극 활성을 보유하는 공지 화합물, 또는 JP-A H6(1994)-345731에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되는 화합물이다. 화학식 II에 있어서, "저급 알킬기" 및 "할로게노-저급 알킬기" 중 "저급 알킬기"는 C1-3알킬기를 의미한다.
바람직한 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 예는 2-[(1R)-2-(인돌-3-일)-1-메틸에틸아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올 (이하, 화합물 B로 약칭함) 및 그의 약리학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다.
화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 USP 5451677에 기재되어 있으며 β3 아드레날린성 수용체 작동제 활성을 보유하는 공지 화합물이다.
바람직한 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 예는 하기를 포함한다:
N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]벤젠-술폰아미드;
N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-4-요오도벤젠술폰아미드;
N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-2-나프탈렌술폰아미드;
N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-4-(벤조-2,1,3-티아디아졸)술폰아미드;
N-[4-[2-[[2-히드록시-3-(4-히드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-2-페닐에탄술폰아미드;
N-[4-[2-[[3-(4-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]아미노]에틸]페닐]-4-벤젠술폰아미드;
N-[4-[2-[[3-[(2-아미노-5-피리디닐)옥시]-2-히드록시]프로필]아미노]에틸]페닐]-2-나프탈렌술폰아미드.
화학식 V의 화합물 또는 그의 염은 WO99/01431에 기재되어 있으며 β3 작동제 활성을 보유하는 공지 화합물이다. 화학식 V에 있어서, "저급"이라는 용어를 가지는 기는 상기 기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다.
바람직한 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 예는 (R)-N'-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸술파미드 히드로클로라이드를 포함한다.
화학식 VI의 화합물 또는 그의 염은 WO97/23511에 기재되어 있으며 β3 작동제 활성을 보유하는 공지 화합물이다. 화학식 VI에 있어서, "저급"이라는 용어를 가지는 기는 상기 기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다는 것을 의미한다.
바람직한 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염은 하기를 포함한다:
(±)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
(±)-N-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-페닐에탄올 히드로클로라이드; 및
그의 광학 이성질체.
또한, 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 염의 예는 AZ40140 등을 포함한다.
화학식 I, II, III, V 또는 VI의 화합물의 염은 상기 화학식 IV의 화합물의 염과 유사한 것을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 인슐린 감작제 및 화학식 I의 화합물의 배합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물의 예는 하기를 포함한다:
1) 화합물 A와 배합된 형태의 피오글리타존 또는 그의 히드로클로라이드를 함유하는 약학 조성물;
2) 화합물 A와 배합된 형태의 트로글리타존을 함유하는 약학 조성물;
3) 화합물 A와 배합된 형태의 로시글리타존 또는 그의 말레에이트를 함유하는 약학 조성물.
본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 당뇨병 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 당뇨병의 예는 인슐린 의존성 (I형) 진성당뇨병, 비인슐린-의존성 (II형) 진성당뇨병 등을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 특히 바람직하게는 비인슐린-의존성 진성당뇨병에 이용된다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 내당성 장애의 치료제로 사용될 수 있다. 내당성 장애의 정의와 관련하여, WHO (세계 보건 기구)는 75 g의 경구 당부하 검사 (75 g oral glucose tolerance test, 75g OGTT)에 있어서의 기준을 제안하고 있다. 상기 기준에 따르면, 내당성 장애는, 밤새 단식 후 75 g 경구 당부하 검사를 수행할 경우 공복시 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)이 140 mg/dl 미만이고, 2시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)가 140 내지 199 mg/dl 범위인 상태를 의미한다.
당뇨병은, 밤새 단식 후 75 g 경구 당부하 검사를 수행할 경우 공복시 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)이 140 mg/dl 이상이고, 2시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)이 200 mg/dl 이상인 상태를 의미한다.
당뇨병의 기준과 관련해서는, 새로운 기준이 1997년 ADA (미국 당뇨 협회, American Diabetic Association)로부터, 그리고 1998년 WHO로부터 보고되었다.
상기 보고에 따르면, 당뇨병은, 밤새 단식 후 75 g 경구 당부하 검사를 수행할 경우 공복시 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)가 126 mg/dl 이상이고, 2시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)이 200 mg/dl 이상인 상태를 의미한다.
상기 보고에 따르면, 내당성 장애는, 밤새 단식 후 75 g 경구 당부하 검사를 수행할 경우, 공복시 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)가 126 mg/dl 미만이고, 2시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)이 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만인 상태를 의미한다.
ADA 보고에 따르면, 단식 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 농도)가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태는 IFG (공복시 혈당치 이상, Impaired Fasting Glucose)로 불리워진다. WHO 보고서에 따르면, 상기 IFG (공복시 혈당치이상) 중에서도, 단식 후 75 g 경구 당부하 검사를 수행할 경우 2시간 후 글루코스 수준 (정맥 혈장 중 글루코스 수준)이 140 mg/dl 미만인 상태가 IFG (공복시 혈당 이상, Impaired Fasting Glycemia)로 불리워진다.
본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 당뇨병, 내당성 장애, IFG (공복시 혈당치 이상), IFG (공복시 혈당 이상)의 예방제 또는 치료제로도 사용될 수 있는데, 이들 모두는 상기 새로운 기준에 의해 정의된다. 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 내당성 장애, IFG (공복시 혈당치 이상) 또는 IFG (공복시 혈당 이상)로부터의 당뇨병으로의 진행도 예방할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 고지혈증 (예를 들어 고글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 고밀도 저지단백혈증, 식후성 고지혈증 등), 고인슐린혈증, 비만 (끽연 습관 중지 후, 식사 요법 중지 후, 또는 운동 중지 후의 체중 증가 포함), 과식증, 고혈압, 심혈관 질환 (예를 들어 죽상경화증 등), 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환 (예를 들어 염증성 대장염, 궤양성 대장염) 등; 또는 상기 질환 중 몇몇이 조합된 증후군 (예를 들어 X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 등)과 같은 질환의 예방제 또는 치료제로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 당뇨병 합병증 (예를 들어 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환 (예를 들어 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 진피 연부 조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관 질환 (예를 들어 뇌졸중, 뇌경색) 또는 말초 순환 장애 등)의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사의 예방제 또는 치료제; 또는 복통, 오심, 구토, 또는 상복부 불쾌감의 개선제로 사용될 수 있는데, 이들 각각에는 위궤양, 급성 또는 만성 위염, 담도 운동 장해, 또는 담낭염이 수반된다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 악액질 개선 효과, 즉, 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군과 같은 만성 질환에 있어서, 진행성 체중 손실 (지질분해로 인한 체중 손실 및 근용해증으로 인한 체중 손실 포함), 빈혈, 부종, 및 식욕부진을 특징으로 하는 전신성 증후군의 개선 효과를 가진다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 TNF-α 매개 염증성 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. TNF-α 매개 염증성 질환은 TNF-α의 존재 하에 발생하는 염증성 질환을 의미하며, TNF-α 저해 작용에 의해 치료될 수 있다.
이러한 염증성 질환의 예는 당뇨병 합병증 (예를 들어 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증), 류마토이드 관절염, 척추의 골관절염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상성 염증, 종창 완화, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염, 폐렴, 위점막 손상 (아스피린-유도 위점막 손상) 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 아폽토시스 저해 활성을 가지며, 아폽토시스의 촉진에 의해 매개되는 질환의 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다.
아폽토시스의 촉진에 의해 매개되는 질환의 예는 바이러스성 질환 (예를 들어 AIDS, 전격성 간염), 신경퇴화성 질환 (예를 들어 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 망막 색소 변성, 소뇌 변성), 골수이형성증 (예를 들어 재생불량성 빈혈), 허혈성 질환 (예를 들어 심근경색증, 뇌졸중), 간질환 (예를 들어 알콜성 간염, B형 간염, C형 간염), 관절-질환 (예를 들어 골관절염), 죽상경화증 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 내장 지방의 감소, 내장 지방 축적의 저해, 글루코스 대사의 개선, 지질 대사의 개선, 인슐린 내성의 개선, 산화 LDL의 생성 저해, 지단백질 대사의 개선, 관상동맥 대사의 개선, 심혈관 합병증의 예방 또는 치료, 심부전 합병증의 예방 또는 치료, 잔존혈 감소, 무배란의 예방 또는 치료, 다모증의 예방 또는 치료, 남성호르몬과다증의 예방 또는 치료 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 식욕 제어 작용을 가져, 음식의 거부 또는 쇠약의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은, 상기 여러 질환 모두 (예를 들어 심근 경색 등과 같은 심혈관계 사건)의 진행 저해 및 이차적 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 미다졸람, 케토코나졸 등과 배합된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분인 인슐린 감작제, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염 (이하, 화합물 (I) 내지 (III), (V), (VI)로도 각각 약칭함)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 배합함으로써 얻어질 수 있다. 상기 활성 성분에 대하여, 그 자체 공지된 수단 [의약 제조 기술 분야에서의 통상의 수단, 예를 들어 Pharmacopoeia of Japan (예를 들어 제13판 등)에 기술된 수단]에 따라 약학적으로 허용가능한 담체와 동시에, 또는 개별적으로 혼합함으로써 의약 제조 공정을 처리할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 그의 각각의 활성 성분의 투여 형태의 예는 경구 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 분말, 과립, 시럽 등; 및 비-경구 투여형, 예를 들어 주사제 (예를 들어 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제 등), 외용제 (예를 들어 비강 분무 제제, 경피 제제, 연고 등), 좌제 (예를 들어 항문좌제, 질좌제 등), 펠렛, 점적 주입제, 지속-방출형 제제 등을 포함한다.
경구 투여형 및 비경구 투여형의 제조 방법을 이하에 구체적으로 설명한다.
경구 투여형은 활성 성분(들)에 예를 들어 부형제 (예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 결정질 셀룰로스, 경질 규소 무수물 등), 붕해제 (예를 들어 탄산칼슘, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 경질 규소 무수물 등), 결합제 (예를 들어 α-전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린 등), 또는 윤활제 (예를 들어 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 콜로이드성 실리카, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등)를 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 압축 및 성형함으로써 제조된다. 활성 성분(들)의 용해를 촉진할 목적으로 산, 예를 들어 염산, 인산, 말론산, 숙신산, DL-말산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 시트르산 등; 또는 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨 등을 경구 투여형에 첨가할 수 있다.
맛을 차폐하거나 장 용해 또는 지속 방출을 위하여 경구 투여형을 그 자체 공지된 방법으로 코팅할 수 있다. 이용될 수 있는 코팅재의 예는 장 코팅 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스 등; 위 코팅 중합체, 예를 들어 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E 등; 수용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등; 수용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등; 수-불용성 중합체, 예를 들어 에틸셀룰로스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체 등; 왁스 등을 포함한다. 코팅을 실시할 경우, 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 등; 및 선스크린, 예를 들어 산화티탄, 세스키산화철 등을 상기 코팅재와 함께 이용할 수 있다.
주사제는, 수성 비히클 (예를 들어 증류수, 생리학적 염수, 링거액 (Ringer's solution) 등) 또는 오일성 비히클 (예를 들어 식물유, 예를 들어 올리브유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 등; 또는 프로필렌 글리콜, 마크로골, 트리카프릴린 등) 중에 활성 성분(들)을 분산제 (예를 들어 트윈 80 (미국 Atlas Powder제), HCO60 (Nikko Chemicals제), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산나트륨 등), 보존제 (예를 들어 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예를 들어 염화나트륨, 글리세롤, D-소르비톨, D-만니톨, 자일리톨, 글루코스, 프룩토스 등) 등과 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다.
필요할 경우, 첨가제, 예를 들어 용해제 (예를 들어 살리실산나트륨, 아세트산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등), 현탁제 (예를 들어 계면활성제, 예를 들어 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 및 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등), 완충제 (예를 들어 완충액, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등), 안정화제 (예를 들어 인간 혈청 알부민 등), 진정제 (soothing agent) (예를 들어 프로필렌 글리콜, 리도카인 히드로클로라이드, 벤질 알콜 등), 방부제 (예를 들어 p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등) 등도 이용된다.
외용형은 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체 조성물로 가공함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 고체 조성물은 활성 성분(들)을 그대로, 또는 부형제 (예를 들어 락토스, D-만니톨, 전분, 미정질 셀룰로스, 수크로스 등), 증점제 (예를 들어 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 등을 분말로 가공함으로써 제조된다. 상기 액체 조성물은 주사제의 경우와 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 반고체 조성물은 바람직하게는 함수 또는 오일성 겔 형태 또는 연고 형태로 제공된다. 상기 조성물은 임의로 pH 제어제 (예를 들어 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 방부제 (예를 들어 p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등) 등을 함유할 수 있다.
좌제는 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체일 수 있는 오일성 또는 수성 조성물로 가공함으로써 제조될 수 있다. 조성물 제조에 사용될 수 있는 유성 기재의 예는 고급 지방산 글리세라이드 [예를 들어 카카오 버터, Witepsols (huels Aktiengesellschaft, 독일) 등], 중간-사슬 지방산 트리글리세라이드 (예를 들어[Migriols (huels Aktiengesellschaft, 독일) 등], 식물유 (예를 들어 참깨유, 대두유, 면실유 등) 등을 포함한다. 수성 기재의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 또한, 수성 겔 기재의 예는 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 및 아크릴산 중합체 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은, 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]가 투여시에 배합되기만 한다면, 제한되지 않는다. 이러한 방법의 예는 1) 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]로부터 제조된 단일 제제를 동시에 투여하는 방법; 2) 개별적으로 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]로부터 제조된 2종의 제제를 동일한 투여 경로에 의해 동시에 투여하는 방법; 3) 개별적으로 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]로부터 제조된 2종의 제제를 동일한 투여 경로에 의해 시차를 두고 투여하는 방법; 4) 개별적으로 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]로부터 제조된 2종의 제제를 상이한 투여 경로에 의해 동시에 투여하는 방법; 5) 개별적으로 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]로부터 제조된 2종의 제제를 상이한 투여 경로에 의해 시차를 두고 투여하는 방법 (예를 들어 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]를 이 순서대로, 또는 반대의 순서로 투여하는 방법) 등을 포함한다. 특히, 상기 2) 및 3)이 바람직하다.
바람직한 실시 형태는, 인슐린 감작제 및 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]를 개별적으로 경구 투여형, 예를 들어 정제로 가공하고, 경구 투여형들을 동시에, 또는 시차를 두고 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 그의 활성 성분은 잠재 독성이 낮으며, 포유류 (예를 들어 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 있어서 경구적, 또는 비경구적으로 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은, 각각의 활성 성분(들)에 있어서 권고되는 투여량을 참고하여 적절하게 결정될 수 있으며, 대상자, 대상자의 연령 및 체중, 현재의 임상 상태, 투여 시기, 투여형, 투여 방법, 약물(들)의 배합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
인슐린 감작제 및 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 기초하여 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어 성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 인슐린 감작제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 특별하게는, 인슐린 감작제로 피오글리타존 히드로클로라이드가 이용될 경우, 일일 피오글리타존 히드로클로라이드 투여량은 대개 7.5 내지 60 mg, 바람직하게는 15 내지 45 mg이다. 트로글리타존을 인슐린 감작제로 이용할 경우, 트로글리타존의 일일투여량은 대개 100 내지 1000 mg, 바람직하게는 200 내지 600 mg이다. 로시글리타존 (또는 그의 말레에이트)를 인슐린 감작제로 이용할 경우, 로시글리타존의 일일 투여량은 대개 1 내지 12 mg, 바람직하게는 2 내지 8 mg이다.
예를 들어, 성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 화합물 [I] 내지 [III],[V] 및 [VI]를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 mg이다. 특별하게는, 화합물 A의 일일 투여량은 대개 0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 0.2 내지 3 mg이다.
본 발명의 약학 조성물 중 인슐린 감작제 및 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 비율은 대상자, 대상자의 연령 및 체중, 현재의 임상 상태, 투여 시기, 투여형, 투여 방법, 약물(들)의 배합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]은 인슐린 감작제 1 중량부에 대하여 대개 약 0.005 내지 1 중량부, 바람직하게는 약 0.001 내지 0.2 중량부의 비율로 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은 인슐린 감작제 또는 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 단독 투여와 비교하여, 증강된 혈당 저하 작용을 보유한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 인슐린 감작제 또는 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 단독 투여와 비교하여 증강된 혈중 지질 저하 작용 또는 혈중 인슐린 저하 작용을 보유한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 탁월한 당뇨병 치료 효과를 가져, 약물의 사용량이 인슐린 감작제 또는 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 단독 투여와 비교하여 감소될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물을 당뇨병 환자에게 투여할 경우, 인슐린 감작제 또는 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 단독 투여와 비교하여 환자의 체중 감소 경향이 관찰된다.
본 발명의 약학 조성물과 관련하여, "인슐린 감작제 또는 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 당뇨병 치료 효과 증강", "인슐린 감작제 또는 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 투여량 감소", "인슐린 감작제 또는 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 부작용 감소" 등의 목적을 위하여 인슐린 감작제 또는 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]을 방해하지 않는 공존성 약물이 사용될 수 있ㄷ. 공존성 약물의 예는 "당뇨병 치료제", "당뇨병 합병증 치료제", "항-비만제", "고혈압 치료제", "고지혈증 치료제", "이뇨제" 등을 포함한다. 또한, 식이 요법 (영양분 또는 칼로리의 제한에 의한 요법) 또는 치료적 운동을 본 발명의 약학 조성물 사용시 이용할 수 있다.
"당뇨병 치료제"의 예는 인슐린, 인슐린 분비 증강제, 비구아나이드, α-글루코시다제 저해제 등을 포함한다.
인슐린은 인슐린 작용을 가지는 임의의 모든 물질을 의미하며, 그 예로 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출되는 동물 인슐린; 돼지 췌장으로부터 추출되는 인슐린으로부터 효소에 의해 합성되는 반합성 인간 인슐린; 및 일반적으로 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전 공학 기술에 의해 합성되는 인간 인슐린을 들 수 있다.
또한, 0.45 내지 0.9 (w/w) %의 아연을 포함하는 인슐린-아연; 염화아연, 프로타민 술페이트 및 인슐린으로부터 생성되는 프로타민-인슐린-아연 등이 인슐린으로 이용된다. 인슐린은 그의 단편 또는 유도체 (예를 들어 INS-1)의 형태일 수 있다. 인슐린은 인슐린 유사 물질 (예를 들어 L83281, 인슐린 작동제)일 수 있다.
인슐린은 극도의 즉시-작용형 (super immediate-acting), 즉시-작용형, 이정 (bimodal)-작용형, 중간 (intermediate)-작용형, 장시간 (long)-작용형 등과 같은 다양한 형태로 입수가능한데, 상기 형태는 환자의 상태에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 인슐린과 배합하여 사용하면, 인슐린 단독 투여시의 투여량과 비교하여 인슐린의 투여량을 감소시키는 것이 가능해진다. 따라서, 다량의 인슐린 투여시 문제가 되는 혈관 합병증 및 저혈당 유도의 위험성이 낮다.
본 발명의 약학 조성물은 탁월한 당뇨병 치료 효과를 보유하기 때문에, 심지어 인슐린 투여량을 인슐린 단독 투여와 비교하여 감소시키는 경우에도 만족스러운 당뇨병 치료 효과가 수득될 수 있다.
인슐린 분비 증강제의 예는 술포닐우레아를 포함한다. 술포닐우레아의 구체예는 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드 및 그의 암모늄염, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누라이드, 글리피자이드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부타졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메피리드 등을 포함한다.
인슐린 분비 증강제의 예는, 상기 외에도 나테글리나이드 (AY-4166), 칼슘-(2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피오네이트 2수화물 (미티글리나이드, KAD-1229), 레파글리나이드 등을 포함한다.
비구아나이드의 예는 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등을 포함한다.
α-글리코시다제 저해제의 예는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등을 포함한다.
"당뇨병 치료제"의 예는, 상기 외에도, 에르고세트, 프라믈린타이드, 렙틴, BAY-27-9955, T-1095 등을 포함한다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 "당뇨병 치료제"를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.1 내지 2500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 인슐린을 투여 (대개 주사제 형태로 투여)할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 10 내지 100 U (단위), 바람직하게는 10 내지 80 U이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 인슐린 분비 증강제를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 비구아나이드를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 10 내지 2500 mg, 바람직하게는 100 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 α-글루코시다제 저해제를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.1 내지 400 mg, 바람직하게는 0.6 내지 300 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
"당뇨병 합병증의 치료제"의 예는, 알도스 리덕타제 저해제, 글리케이션 저해제, 단백질 키나제 C 저해제 등을 포함한다.
알도스 리덕타제 저해제의 예는 톨루레스타트; 에팔레스타트; 3,4-디히드로-2,8-디이소프로필-3-티옥소-2H-1,4-벤족사진-4-아세트산; 이미레스타트; 제나레스타트; 6-플루오로-2,3-디히드로-2',5'-디옥소-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드 (SNK-860); 조폴레스타트; 소르비닐; 1-[(3-브로모-2-벤조푸라닐)술포닐]-2,4-이미다졸리딘디온 (M-16209); CT-112; NZ-314; ARI-509 등을 포함한다.
글리케이션 저해제의 예는 피마게딘 등을 포함한다.
단백질 키나제 C 저해제의 예는 NGF, LY-333531 등을 포함한다.
"당뇨병 합병증 치료제"의 예는, 상기 외에도, 알프로스타딜, 티아프리드 히드로클로라이드, 실로스타졸, 멕실레틴 히드로클로라이드, 에틸 에이코사펜타에노에이트, 메만틴, 피마게들린 (ALT-711) 등을 포함한다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 "당뇨병 합병증 치료제"를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.1 내지 2000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 알도스 리덕타제 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 1 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 글리케이션 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 1 내지 2000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 단백질 키나제 C 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.1 내지 100 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
"비만 치료제"의 예는 리파제 저해제, 식욕감퇴제 등을 포함한다.
리파제 저해제의 예는 오를리스타트 등을 포함한다.
식욕감퇴제의 예는 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 시부트라민, 바이아민 등을 포함한다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 "비만 치료제"를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.01 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 리파제 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.1 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 식욕감퇴제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
"고혈압 치료제"의 예는 안지오텐신 전환 효소 저해제, 칼슘 길항제, 포타슘 채널 오프너 (opener), 안지오텐신 II 길항제 등을 포함한다.
안지오텐신 전환 효소 저해제의 예는 카프토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴,델라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 마니디핀 등을 포함한다.
칼슘 길항제의 예는 니페디핀, 아믈로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등을 포함한다.
포타슘 채널 오프너의 예는 렙크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121 등을 포함한다.
안지오텐신 II 길항제의 예는 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 이르베사르탄, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소란-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸) -2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 (CS-866), E4177 등을 포함한다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 "고혈압 치료제"를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.01 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 안지오텐신 전환 효소 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.01 내지 500 mg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 칼슘 길항제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 포타슘 채널 오프너를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.01 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 안지오텐신 II 길항제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
"고지혈증 치료제"의 예는 HMG-CoA 리덕타제 저해제, 피브레이트 화합물 등을 포함한다.
HMG-CoA 리덕타제 저해제의 예는 프라바스타틴 및 그의 나트륨 염, 세리바스타틴 및 그의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 리판틸, 이타바스타틴, ZD-4522 등을 포함한다.
피브레이트 화합물의 예는 베자피브레이트, 베클로피브레이트, 비니피브레이트, 시플로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브릭산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 등을 포함한다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 "고지혈증 치료제"를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.01 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 내지 2000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 HMG-CoA 리덕타제 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 피브레이트 화합물을 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 10 내지 1500 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
"이뇨제"의 예는 잔틴 유도체 제제, 티아자이드 제제, 항알도스테론 제제, 카르보네이트 데히드라타제 저해제, 클로르벤젠술폰아미드 제제 등을 포함한다.
잔틴 유도체 제제의 예는 테오브로민 및 살리실산나트륨, 테오브로민 및 살리실산칼슘 등을 포함한다.
티아자이드 제제의 예는 에티아자이드, 시클로펜티아자이드, 트리클로르메티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 히드로플루메티아자이드, 벤질히드로클로로티아자이드, 펜플루티자이드, 폴리티아자이드, 메틸클로티아자이드 등을 포함한다.
항알도스테론 제제의 예는 스피로노락톤, 트리암테렌 등을 포함한다.
카르보네이트 데히드라타제 저해제의 예는 아세타졸아미드 등을 포함한다.
클로르벤젠술폰아미드 제제의 예는 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등을 포함한다.
"이뇨제"의 예는, 상기 외에도, 아조세미드, 이소소르바이드, 에타크린산, 피레타나이드, 부메타나이드, 푸로세마이드 등을 포함한다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 "이뇨제"를 투여할 경우, 예를 들어 일일 투여량은 대개 0.01 mg 내지 100 g, 바람직하게는 0.05 mg 내지 10 g이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 잔틴 유도체 제제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.1 내지 100 g, 바람직하게는 0.5 내지 10 g이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 티아자이드 제제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 0.01 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.05 내지 500 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 항알도스테론 제제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 10 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 (체중: 50 kg)에게 카르보네이트 데히드라타제 저해제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 10 내지 5000 mg, 바람직하게는 50 내지 2000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
성인 당뇨병 환자 (체중: 50 kg)에게 클로르벤젠술폰아미드 제제를 투여할 경우, 일일 투여량은 대개 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 10 내지 1000 mg이다. 상기 투여량은 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다.
상기 공존성 약물은 임의로 선택되는 2종 이상의 화학종의 혼합물로 사용될 수 있다. 2종의 공존성 약물을 배합하여 사용하는 경우, 배합물의 구체예는 "인슐린 분비 증강제 및 비구아나이드의 배합물", "인슐린 분비 증강제 및 α-글루코시다제 저해제의 배합물", "인슐린 및 비구아나이드의 배합물", "인슐린 및 α-글루코시다제 저해제의 배합물" 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 공존성 약물의 투여 방법은, 투여시 이들을 배합물 형태로 사용하는 한, 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물 및 공존성 약물의 비율은 대상자, 대상자의 연령 및 체중, 현재의 임상 상태, 투여 시기, 투여형, 투여 방법 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어 공존성 약물은 본 발명의 약학 조성물 1 중량부 당 0.0001 내지 10000 중량부의 비율로 사용된다.
인슐린 감작제의 사용 없이, 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI] 중 하나 이상의 화학종을 상기 공존성 약물 중 하나 이상과 배합하여 사용하면, 본 발명의 약학 조성물에 있어서 언급된 것과 같은 여러 약학적 효과, 예를 들어 탁월한 당뇨병 치료 효과가 제공된다.
화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]와 상기 공존성 약물의 구체적인 배합물은, 예를 들어 "화합물 A 및 인슐린의 배합물", "화합물 B 및 인슐린의 배합물", "화합물 A 및 인슐린 분비 증강제 (바람직하게는 술포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라미드; 레파글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 등)의 배합물", "화합물 B 및 인슐린 분비 증강제 (바람직하게는 술포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라미드; 레파글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 등)의 배합물", "화합물 A 및 비구아나이드 (바람직하게는 메트포르민 등)의 배합물", "화합물 B 및 비구아나이드 (바람직하게는 메트포르민 등)의 배합물", "화합물 A 및 α-글루코시다제 저해제 (바람직하게는 아카르보스 등)의 배합물", "화합물 B 및 α-글루코시다제 저해제 (바람직하게는 아카르보스 등)의 배합물", "화합물 A 및 HMG-CoA 리덕타제 저해제 (바람직하게는 프라바스타틴 또는 그의 나트륨 염, 세리바스타틴 또는 그의 나트륨 염, 아토르바스타틴 등)의 배합물", "화합물 B 및 HMG-CoA 리덕타제 저해제 (바람직하게는 프라바스타틴 또는 그의 나트륨 염, 세리바스타틴 또는 그의 나트륨 염, 아토르바스타틴 등)의 배합물" 등을 포함한다.
임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]를 단독으로 사용할 경우, 상기 본 발명의 약학 조성물에서의 사용 방법이 적절하게 적용될 수 있으며, 공지된 사용 방법도 적절하게 적용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 또는 그의 활성 성분 (예를 들어 피오글리타존 히드로클로라이드, 로시글리타존 말레에이트, 화합물 A, 화합물 B 등)을 상기 공존성 약물 (예를 들어 인슐린; 인슐린 분비 증강제, 예를 들어 술포닐우레아; 비구아나이드, 예를 들어 메트포르민; HMG-CoA 리덕타제 저해제, 예를 들어 세리바스타틴 나트륨 염 등)과 배합하여 사용하면, 본 발명의 약학 조성물에 있어서 언급된 것과 같은 여러 약학적 효과, 예를 들어 당뇨병, 고지혈증, 고인슐린혈증 등의 치료 효과가 제공된다.
또한, 이러한 배합물은, "본 발명의 약학 조성물 또는 그의 활성 성분 (예를 들어 피오글리타존 히드로클로라이드, 로시글리타존 말레에이트, 화합물 A, 화합물 B 등) 또는 "공존성 약물 (예를 들어 인슐린; 인슐린 분비 증강제, 예를 들어 술포닐우레아; 비구아나이드, 예를 들어 메트포르민; HMG-CoA 리덕타제 저해제, 예를 들어 세리바스타틴 나트륨 염 등)"을 단독으로 투여할 때의 투여량과 비교하여, 이들의 투여량 감소를 가능하게 한다.
본 발명에 있어서 약학 조성물의 혈당 저하 효과는, 투여 전후의 대상자의 정맥 혈장 중의 글루코스 또는 Hb (헤모글로빈)A1c의 농도를 측정하고, 이어서, 투여 전과 투여 후 사이에서 얻어진 농도를 비교함으로써 평가할 수 있다. HbA1c는 글리코실화 헤모글로빈을 의미하며, 혈중 글루코스 농도에 응답하여 서서히 생성된다. 따라서, HbA1c는 당뇨병 환자에 있어서 급속한 혈당 변화에 의해 용이하게 영향을 받지 않는 혈당 제어의 지표로서 중요하게 생각된다.
발명을 실시하기 위한 최상의 형태
하기 참조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 기술하려는 것이며, 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 결코 아니다.
참조예 1
유동층 과립화 및 건조 기계 (Powerex제)에 2479.5 g의 피오글리타존 히드로클로라이드 (피오글리타존으로 환산하여 2250 g), 13930.5 g의 락토스 및 540 g의 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (카르멜로스 칼슘)을 충진시키고, 이어서 예비가열 온도에서 혼합시키고, 450 g의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 수용액 7500 g을 분무함으로써 과립을 수득하였다. 16820 g의 과립을 커터-밀 (cutter-mill, Showa Kagaku Kikai Kousakusho제)로 가공하여 미분화 과립을 수득하였다. 텀블링 혼합기 (Showa Kagaku Kikai Kousakusho제)를 사용함으로써, 16530 g의 미분화 과립, 513 g의 카르멜로스 칼슘 및 57 g의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 혼합 분말을 수득하였다. 정제화 기계 (Kikusui Seisakusho)를 사용함으로써 16800 g의 혼합분말을 정제화하여, 하기 조성 및 각각 15 mg의 피오글리타존을 포함하는 140000개의 정제를 수득하였다.
정제 당 조성 (단위: mg):
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 16.53
2) 락토스 92.87
3) 카르멜로스 칼슘 7.2
4) 히드록시프로필셀룰로스 3.0
5) 스테아르산마그네슘 0.4
총: 120.0
참조예 2
참조예 1과 유사한 방식으로, 하기 조성을 가지며 각각 30 mg의 피오글리타존을 포함하는 140000개의 정제를 수득하였다.
정제 당 조성 (단위: mg):
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 33.06
2) 락토스 76.34
3) 카르멜로스 칼슘 7.2
4) 히드록시프로필셀룰로스 3.0
5) 스테아르산마그네슘 0.4
총: 120.0
참조예 3
참조예 2와 유사한 방식으로, 하기 조성을 가지며 각각 45 mg의 피오글리타존을 포함하는 140000개의 정제를 수득하였다.
정제 당 조성 (단위: mg):
1) 피오글리타존 히드로클로라이드 49.59
2) 락토스 114.51
3) 카르멜로스 칼슘 10.8
4) 히드록시프로필셀룰로스 4.5
5) 스테아르산마그네슘 0.6
총: 180.0
실시예 1
피오글리타존 히드로클로라이드 (30 mg/일, 경구 투여) 및 화합물 A (0.5mg/일, 경구 투여)를 8주에 걸쳐 NIDDM 환자에게 동시에 투여할 경우, 탁월한 혈중 글루코스 저하 작용이 관찰되었다.
실시예 2
피오글리타존 히드로클로라이드 (30 mg/일, 경구 투여) 및 화합물 B (0.5 mg/일, 경구 투여)를 8주에 걸쳐 NIDDM 환자에게 동시 투여할 경우, 탁월한 혈중 글루코스 저하 작용이 관찰되었다.
실시예 3
유전적 비만 및 비인슐린-의존성 당뇨병 (2형 당뇨병) 모델인 Wistar 지방 과다의 래트 23마리 (16주령, 수컷)을 A 내지 D군으로 나누었다.
A군 (6마리의 래트)에 0.5% (w/w) 메틸셀룰로스/생리 염수 현탁물 (2 ml/체중(kg)/일), 및 0.5% (w/w) 트래거캔쓰 고무 수성 현탁물 (2 ml/체중 (kg)/일)을 14일 동안 경구 투여하였다. 상기 군을 대조군으로 하였다.
B군 (6마리의 래트)에 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/체중(kg)/일)을 포함하는 0.5% (w/w) 메틸셀룰로스/생리 염수 현탁물 (2 ml/체중(kg)/일), 및 0.5% (w/w) 트래거캔쓰 고무 수성 현탁물 (2 ml/체중 (kg)/일)을 14일 동안 경구 투여하였다.
C군 (6마리의 래트)에 0.5% (w/w) 메틸셀룰로스/생리 염수 현탁물 (2 ml/체중(kg)/일), 및 화합물 A (1 mg/체중(kg)/일)을 포함하는 0.5% (w/w) 트래거캔쓰 고무 수성 현탁물 (2 ml/체중 (kg)/일)을 14일 동안 경구 투여하였다.
D군 (5마리의 래트)에 피오글리타존 히드로클로라이드 (1 mg/체중(kg)/일)을포함하는 0.5% (w/w) 메틸셀룰로스/생리 염수 현탁물 (2 ml/체중(kg)/일), 및 화합물 A (0.1 mg/체중(kg)/일)을 포함하는 0.5% (w/w) 트래거캔쓰 고무 수성 현탁물 (2 ml/체중 (kg)/일)을 14일 동안 경구 투여하였다.
래트가 자유롭게 음식물을 섭취하도록 하였다.
14일에 걸친 투여의 완료 후, 래트의 꼬리 정맥으로부터 혈액을 수집하여, 혈장을 분리하였다. 이어서, 혈장 중 글루코스 및 트리글리세라이드를 각각 L Type Wako Glu 2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 및 L Type Wako TG·H (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)로 정량하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
14일에 걸친 투여의 완료 후, 래트의 체중을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
하기 표에 있어서, "pio" 및 "cpd A"는 각각 피오글리타존 히드로클로라이드 및 화합물 A를 의미한다. 표 중 숫자는 평균 ±SD (표준 편차)를 의미한다.
혈장 글루코스 (mg/dl) 혈장 트리글리세라이드 (mg/dl)
A군 (대조) 352.1 ±89.0 362.9 ±76.6
B군 (pio) 235.0 ±56.6 143.1 ±33.0
C군 (cpd A) 230.6 ±88.1 210.6 ±125.4
D군 (pio + cpd A) 148.5 ±20.1 76.2 ±14.2
체중 (g)
A군 (대조) 605.4 ±34.0
B군 (pio) 641.9 ±15.9
C군 (cpd A) 595.3 ±26.0
D군 (pio + cpd A) 620.2 ±24.2
표 1에 나타낸 바와 같이, 피오글리타존 히드로클로라이드를 화합물 A와 배합된 형태로 사용하면, 탁월한 혈장 글루코스 및 혈장 트리글리세라이드 저하 효과가 제공되었다.
또한, 표 2에 나타낸 바와 같이, 피오글리타존 히드로클로라이드를 화합물 A와 배합된 형태로 사용하면, 예기치 않게도 체중 증가 저해 효과가 제공되었다.
즉, D군에서의 체중 증가는, B군에서의 체중 증가가 36.5 (641.9 - 605.4) g이고, C군에서의 체중 증가가 -10.1 (595.3 - 605.4) g이라는 사실 때문에 26.4 (36.5 - 10.1) g일 것으로 기대되었다. 실제, D군에서의 체중 증가는 예기치 않게도 작었으며, 14.8 (620.2 - 605.4) g이었다.
본 발명은 인슐린 감작제 (인슐린 내성 개선제)를 함유하며 당뇨병 등의 예방제 또는 치료제로 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은, 인슐린 감작제 또는 임의의 화합물 [I] 내지 [III], [V] 및 [VI]의 단독 투여와 비교하여, 증강된 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용 또는 혈중 인슐린 저하 작용을 보유한다.

Claims (24)

1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록실기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록실기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록실기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]
으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태의 인슐린 감작제를 함유하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 인슐린 감작제가 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 염인 약학 조성물:
[화학식 IV]
[상기 식 중, R은 각각이 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고; Y는 식 -CO, -CH(OH)- 또는 -NR3- (여기서, R3은 치환될 수 있는 알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고; m은 0 또는 1이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 CH 또는 N을 나타내고; A는 화학 결합 또는 1 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 2가 지방족 탄화수소기를 나타내고; Q는 O 또는 S를 나타내고; R1은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고; 고리 E는 1 내지 4개의 치환기를 추가로 가질 수 있으며, R1과 조합하여 고리를 형성할 수 있고; L 및 M은 각각 수소 원자를 나타내거나 서로 조합하여 화학 결합을 형성할 수 있다].
제2항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 피오글리타존 또는 그의 염인 약학 조성물.
제2항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염이 로시글리타존 또는 그의 염인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-(2R)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올과 배합된 형태의 피오글리타존 또는 그의 히드로클로라이드를 함유하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 2-[3-(7-카르복시메톡시인돌-3-일)-(2R)-2-프로필아미노]-(1R)-1-(3-클로로페닐)에탄올과 배합된 형태의 로시글리타존 또는 그의 말레에이트를 함유하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 따른 약학 조성물.
제7항에 있어서, 당뇨병이 비인슐린-의존성 진성당뇨병인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
제9항에 있어서, 당뇨병 합병증이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 또는 말초 순환 장애인 약학 조성물.
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 함유하는 끽연 습관 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 조성물:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 함유하는 식사 요법 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 조성물:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에 있어서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법으로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태의 인슐린 감작제를 상기 포유류에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료가 필요한 포유류에 있어서 내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 하기 군으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태의 인슐린 감작제를 상기 포유류에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
제14항에 있어서, 당뇨병 합병증이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 또는 말초 순환 장애인 방법.
끽연 습관 중지 후의 체중 증가 저해가 필요한 인간에 있어서 끽연 습관 중지 후의 체중 증가를 저해하는 방법으로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 상기 인간에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 방법:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
식사 요법 중지 후의 체중 증가 저해가 필요한 인간에 있어서 식사 요법 중지 후의 체중 증가를 저해하는 방법으로서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원을 상기 인간에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
당뇨병 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태로 사용되는 인슐린 감작제의 용도:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
당뇨병 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 인슐린 감작제와 배합된 형태로 사용되는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환, 다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원과 배합된 형태로 사용되는 인슐린 감작제의 용도:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지(d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
내당성 장애, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비만, 과식증, 고혈압, 심혈관질환,다낭성 난소 증후군, 임신성 당뇨병, 췌장염, 사구체신염, 사구체 경화증, 고혈압성 신경화증, 염증성 장질환, X 증후군, 내장 지방 비만 증후군 또는 당뇨병 합병증 치료용 약학 제제의 제조에 있어서, 인슐린 감작제와 배합된 형태로 사용되는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기,페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
제20항 또는 제21항에 있어서, 당뇨병 합병증이 망막병증, 신장병증, 신경병증, 거대혈관병증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염성 질환, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관질환 또는 말초 순환 장애인 용도.
끽연 습관 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
식사 요법 중지 후의 체중 증가 저해용 약학 제제의 제조에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 구성원의 용도:
1) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 I]
[상기 식 중,
R1은 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 페닐술포닐아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노술포닐기, 또는 하기 (a) 내지 (d):
(a) 식 -Xa-Ra (여기서, Xa는 O, S 또는 NH이고, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이되, 단, Xa가 S일 경우, Ra는 저급 알킬기임)의 기;
(b) 식 -[O(CH2)p-CH(Rb)]qRbb (여기서, Rb는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, Rbb는 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복실기이고, p는 0 내지 3의 정수이고, q는 0 또는 1임)의 기;
(c) 식 -O(CH2)r-Rc (여기서, Rc는 저급 알카노일기, 히드록시기, 시아노기, 페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐기 또는 식 -P(=O)(ORA)(ORA) (여기서, RA는 수소 원자 또는 저급 알킬기임)의 기이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 기; 또는
(d) 식 -Ya-(CH2)s-Rd (여기서, Ya는 NH 또는 S이고, Rd는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, s는 1 내지 4의 정수임)의 기
로부터 선택되는 기를 나타내거나, R2와 조합하여 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기로 임의 치환된 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 또는 상기 (b) 또는 (c)와 동일한 기를 나타내거나, R1과 조합하여 상기 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 임의 치환된 메틸렌디옥시기를 형성하고;
R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
W는 화학식 I 중 인돌 고리의 2- 또는 3-위치에 결합하는 하기 식:
(여기서, R4는 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R5는 저급 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낸다];
2) 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 II]
[상기 식 중, R6은 할로겐 원자 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로게노 저급 알킬기를 나타내고, R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 할로게노 저급 알킬기, 니트로기 또는 시아노기를 나타낸다];
3) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 III]
[상기 식 중,
j는 0 내지 7의 정수를 나타내고,
k는 0 또는 1을 나타내고,
t는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
고리 A'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11은 히드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, SO2R19, NR18COR19, COR19, NR18SO2R19, NR18CO2R18; 또는 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, NR18R18, SR18, 할로게노 저급 알킬, C1-6알콕시, C3-8시클로알킬, 페닐, NR18COR19, COR19, SO2R19, NR18SO2R19또는 NR18CO2R18로 치환된 C1-6알킬기를 나타내거나;
R11은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고;
R12및 R13은 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 또는 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
X'은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내고;
R14및 R15는 독립적으로 수소 원자, C1-6알킬, 할로겐, NHR18, OR18, SO2R19또는 NHSO2R19를 나타내고;
R16은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R17은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 -B'-(R11)j(여기서, R11및 j는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타내고;
고리 B'은 벤젠 고리; 나프탈렌 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리; C3-8시클로알킬 고리와 축합된 벤젠 고리; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 벤젠 고리; 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리와 축합된 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R18은 수소 원자; C1-10알킬; C3-8시클로알킬; 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시, 할로겐, CO2H, C1-6알콕시-카르보닐, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬을 나타내고;
R19는 R18, NHR18또는 NR18(여기서, R18은 상기와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다];
4) 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 V]
[상기 식 중,
R20은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R22는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR23, SO2NR24R24'또는 니트로기를 나타내고;
R23은 수소 원자, 메틸기, SO2NR25, 포르밀기 또는 CONHR26'을 나타내고;
R25는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR24R24'을 나타내고;
R24및 R24'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R26'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R26은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
na는 1 또는 2이고;
Xb는 2급 질소 원자, O 또는 S를 나타내고;
na가 1일 경우, R27또는 R28중 하나는 수소 원자이며, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
na가 2일 경우, R28은 수소 원자이며, R27은 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*1은 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R26및 R28이 각각 수소 원자가 아닐 경우, *2 및 *3은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다]; 및
5) 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염:
[화학식 VI]
[상기 식 중,
R30은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 히드록시메틸기를 나타내고;
R32는 수소 원자, 히드록시메틸기, NHR33, SO2NR34R34'또는 니트로기를 나타내고;
R33은 수소 원자, 메틸기, SO2NR35, 포르밀기 또는 CONHR36'을 나타내고;
R35는 저급 알킬기, 벤질기 또는 NR34R34'을 나타내고;
R34및 R34'은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고;
R36'은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
R36은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
Xc는 2급 질소 원자, 0, S 또는 메틸렌기를 나타내고;
Xc가 2급 질소 원자, O 또는 S일 경우, R39는 수소 원자이며, R37또는 R38중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이며;
Xc가 메틸렌기일 경우, R37및 R38둘 모두는 수소 원자이며, R39는 수소 원자, 아미노기, 아세틸아미노기 또는 히드록시기이고;
*4는 비대칭 탄소 원자를 나타내고;
R36이 저급 알킬기일 경우, *5는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다].
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ATE341343T1 (de) 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
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EP1392326B1 (en) 2001-04-04 2009-09-09 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
FR2838968A1 (fr) * 2002-04-30 2003-10-31 Lipha Association d'insuline et d'un derive de thiazolidinedione et son utilisation pour traiter le diabete
AU2003242245A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Indole, indazole, and benzazole derivative

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005721A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-31 The Upjohn Company Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
JP3544659B2 (ja) * 1990-02-09 2004-07-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用
TW349091B (en) * 1994-11-29 1999-01-01 Dainippon Pharmaceutical Co Indole derivatives

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