JP2001294537A

JP2001294537A - 併用医薬

Info

Publication number: JP2001294537A
Application number: JP2001033804A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Sugiyama; 泰雄杉山; Hiroyuki Odaka; 裕之小高; Kenichi Naruo; 憲一成尾
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2001-02-09
Publication date: 2001-10-23

Abstract

(57)【要約】【課題】インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害薬とを組み合わせてなり、ＴＮＦ−αが関与す
る疾患、例えば炎症性疾患などの予防・治療剤として有
用なＴＮＦ−α抑制剤を提供する。【解決手段】インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬とを組み合わせてなるＴＮＦ−α抑制
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インスリン抵抗性
改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを組み合わせ
てなり、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば炎症性疾患
などの予防・治療剤として有用なＴＮＦ−α抑制剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、各種疾
患において重要な役を果たしていると考えられている。
例えば炎症性疾患である慢性関節リウマチにおいては、
ＴＮＦ−αの産生が亢進し、これが関節組織の破壊をも
たらすと考えられている。インスリン抵抗性改善薬とＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との組み合わせについて
は、以下のような報告がなされている。１）特開平９−７１５４０（ＥＰ−Ａ−７５３２９８）
には、動脈硬化および／または黄色腫の予防および／ま
たは治療のための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害性物質
の１種または２種以上と、インスリン抵抗性改善物質の
１種または２種以上との使用が記載されている。２）特開平９−６７２７１（ＥＰ−Ａ−７４９７５１）
には、インスリン感受性増強剤と、α―グルコシダーゼ
阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、
スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラー
ト系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン
変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる
医薬が記載されている。しかしながら、上記のいずれの文献も、ＴＮＦ−α抑制
効果について記載ないし示唆するものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＴＮＦ−αが関与する
疾患、例えば炎症性疾患などの予防・治療効果が優れて
おり、かつ副作用が見られないなど、医薬として十分に
優れた性質を有するＴＮＦ−α抑制剤の開発が切望され
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害薬とを組み合わせてなるＴＮＦ−α抑制剤；（２）インスリン抵抗性改善薬が式［Ｉ］

【化２】〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基
または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
または硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそ
れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表
される化合物またはその塩である前記（１）記載の剤；（３）式［Ｉ］で表される化合物がピオグリタゾンであ
る前記（２）記載の剤；（４）式［Ｉ］で表される化合物がロシグリタゾンであ
る前記（２）記載の剤；（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がスタチン系化合
物である前記（１）記載の剤；（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、セリバスタチ
ン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、
アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、
ＺＤ−４５２２またはその塩である前記（１）記載の
剤；（７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタ
チンまたはその塩である前記（１）記載の剤；（８）ピオグリタゾンまたはその塩とセリバスタチンま
たはその塩とを組み合わせてなる前記（１）記載の剤；（９）ピオグリタゾンまたはその塩とプラバスタチンま
たはその塩とを組み合わせてなる前記（１）記載の剤；（１０）ピオグリタゾンまたはその塩とアトルバスタチ
ンまたはその塩とを組み合わせてなる前記（１）記載の
剤；（１１）ロシグリタゾンまたはその塩とセリバスタチン
またはその塩とを組み合わせてなる前記（１）記載の
剤；（１２）ロシグリタゾンまたはその塩とプラバスタチン
またはその塩とを組み合わせてなる前記（１）記載の
剤；（１３）ロシグリタゾンまたはその塩とアトルバスタチ
ンまたはその塩とを組み合わせてなる前記（１）記載の
剤；（１４）炎症性疾患の予防・治療剤である前記（１）記
載の剤；（１５）炎症性疾患が慢性関節リウマチである前記（１
４）記載の剤；（１６）炎症性疾患が炎症性腸疾患である前記（１４）
記載の剤；（１７）哺乳動物に有効量のインスリン抵抗性改善薬と
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを投与することを特徴
とする炎症性疾患の治療方法；（１８）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と組み合わせて
用いられる炎症性疾患治療剤製造のためのインスリン抵
抗性改善薬の使用；などに関する。

【０００５】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善
薬は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻
し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤であって、その
具体例としては、例えばチアゾリジンジオンまたはオキ
サゾリジンジオン骨格を有する化合物、好ましくは前記
した式［Ｉ］で表される化合物またはその塩が挙げられ
る。

【０００６】式［Ｉ］中、Ｒで示される置換されていて
もよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族
炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水
素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げ
られる。これらの炭化水素基における炭素数は、好まし
くは１〜１４である。脂肪族炭化水素基としては、炭素
数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化
水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アル
キル基等）；例えばビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂
肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルカジエニル
基、アルキニル基、アルカジイニル基等）が挙げられ
る。脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７の脂環族
炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７
の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）お
よび１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３
−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シク
ロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプ
テニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニ
ル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の
不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基等）が挙げられる。

【０００７】脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の
脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪
族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の
芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基等）が好まし
い。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジ
ル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル
など炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメ
チル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−
ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキ
ルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、炭素
数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が
好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニ
ル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙
げられる。

【０００８】式［Ｉ］中、Ｒで示される置換されていて
もよい複素環基における複素環基としては、環構成原子
として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原
子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜
７員の複素環基または縮合環基が挙げられる。縮合環と
しては、例えばこのような５〜７員の複素環と、１ない
し２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個
の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。複素
環基の具体例としては、例えば２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジ
ニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリ
ダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピ
ロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダ
ゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チア
ゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサ
ゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,
４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾ
−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−イル、
テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イ
ル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−
イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イ
ル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イル、
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イル、ベンゾ
ピラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が挙げられる。該
複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたは
チアゾリル基である。

【０００９】式［Ｉ］中、Ｒで示される炭化水素基およ
び複素環基は、それぞれ置換可能な任意の位置に１〜５
個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭
化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素
環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオ
ール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、
アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、スル
ホ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられる。

【００１０】脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１
５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペン
チル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,
３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペ
ンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のア
ルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、
１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニ
ル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【００１１】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例
としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなど
が挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例として
は、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−
シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−
イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキ
セン−１−イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニ
ル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアル
カジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。ア
リール基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリー
ル基、例えばフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−
ナフチル）、アントリル、フェナントリル、アセナフチ
レニルなどが挙げられる。

【００１２】芳香族複素環基の好適な例としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、
フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,
２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。

【００１３】非芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエ
タニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニ
ル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられ
る。ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が挙げられる。置換されていてもよいアミノ基
において、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換
アミノ基およびＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。
該置換アミノ基としては、例えばＣ_1-10アルキル基、Ｃ
_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、芳香族基、複
素環基またはＣ_1-10アシル基を、１個または２個置換基
として有するアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチ
ノイルアミノ等）が挙げられる。

【００１４】置換されていてもよいアシル基におけるア
シル基としては、例えば炭素数１〜１３のアシル基、例
えば炭素数１〜１０のアルカノイル基、炭素数３〜１０
のアルケノイル基、炭素数４〜１０のシクロアルカノイ
ル基、炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基、炭素数
６〜１２の芳香族カルボニル基等が挙げられる。炭素数
１〜１０のアルカノイル基の好適な例としては、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられ
る。炭素数３〜１０のアルケノイル基の好適な例として
は、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ル、イソクロトノイル等が挙げられる。炭素数４〜１０
のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシ
クロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等
が挙げられる。炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基
の好適な例としては、例えば２−シクロヘキセンカルボ
ニル等が挙げられる。炭素数６〜１２の芳香族カルボニ
ル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル等が挙げられる。置換されたアシル基
における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキ
ル基、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原
子（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基等が挙げられる。

【００１５】置換されていてもよいヒドロキシル基にお
いて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアル
コキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、
アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。ア
ルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアル
コキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキ
シ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ等が挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロア
ルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アル
ケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０の
アルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、
クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニ
ルオキシ等が挙げられる。シクロアルケニルオキシ基の
好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル
オキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シ
クロヘキセニルオキシ等が挙げられる。アラルキルオキ
シ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキル
オキシ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ
（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙
げられる。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数
２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２
〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の好適な例
としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えば
フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリー
ルオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、このような置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換
されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフ
ェノキシ等が挙げられる。

【００１６】置換されていてもよいチオール基におい
て、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチ
オ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シク
ロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ
基、アリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−
ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペン
チルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ
基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキ
ルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アルケニルチ
オ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル
チオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、
２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられ
る。シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素
数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シク
ロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオ等が挙げ
られる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数
７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ_1-4
アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオな
ど）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例として
は、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは
炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチ
オなど）等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例と
しては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェ
ニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチ
オ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、こ
のような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたア
リールチオ基としては、例えば４−クロロフェニルチオ
等が挙げられる。

【００１７】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等
が挙げられる。アルコキシカルボニル基の好適な例とし
ては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシ
カルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。アラ
ルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等が挙げられる。アリールオキシ
カルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のア
リールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニ
ル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。Ｒで
示される炭化水素基および複素環基における置換基は、
好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環
基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好まし
くはＣ_1-3アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナ
フチルである。

【００１８】式［Ｉ］中、Ｒで示される炭化水素基およ
び複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，
アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環基で
あるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好
ましくは１〜３個有していてもよく、このような置換基
としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２
〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭
素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリ
ール基、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリ
ジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素
環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，チオモル
ホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、
炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ
_1-4アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルアミ
ノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルア
ミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、
アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜
８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ
−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4ア
ルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ−
Ｃ_1-4アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4ア
ルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜
８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数
１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキ
シ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数
７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリー
ルオキシ基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチ
オ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１
４のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、
ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられ
る。式［Ｉ］中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよ
い複素環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ_1-3アル
キル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリ
ジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基である。

【００１９】式［Ｉ］中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−または−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていても
よいアルキル基を示す。）を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−
または−ＮＲ³−が好ましい。ここにおいて、Ｒ³で示さ
れる置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル
基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。ま
た、置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ
基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，
イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），
ヒドロキシル基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基
（例、ホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などが
挙げられる。ｍは、０または１を示すが、好ましくは０
である。ｎは、０，１または２を示すが、好ましくは０
または１である。Ｘは、ＣＨまたはＮを示すが、好まし
くはＣＨである。

【００２０】式［Ｉ］中、Ａは、結合手または炭素数１
〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水
素基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また飽
和または不飽和のいずれでもよい。その具体例として
は、例えば−ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）−，−（Ｃ
Ｈ₂）₂−，−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−，−（ＣＨ₂）₃−，−
（ＣＨ₂）₄−，−（ＣＨ₂）₅−，−（ＣＨ₂）₆−，−
（ＣＨ₂）₇−などの飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ
−，−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，
−Ｃ（Ｃ₂Ｈ₅）＝ＣＨ−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂
−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−などの不飽和のものが挙げら
れる。Ａは、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２
価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、
さらに飽和であることが好ましい。Ａは、さらに好まし
くは結合手または−（ＣＨ₂）₂−である。Ｒ¹で示され
るアルキル基としては、前記したＲ³におけるアルキル
基と同様のものが用いられる。Ｒ¹は、好ましくは水素
原子である。

【００２１】式［Ｉ］中、部分構造式

【化３】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕を示す。ま
た、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし
４個の置換基を有していてもよい。このような置換基と
しては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ
ル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，
ニトロ基および置換されていてもよいアミノ基が挙げら
れる。これらは、いずれも前述のＲで示される炭化水素
基および複素環基の置換基として述べたものと同様のも
のが用いられる。

【００２２】環Ｅ、すなわち部分構造式

【化４】〔式中、Ｒ²は、水素原子，アルキル基，置換されてい
てもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されてい
てもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよ
いアミノ基を示す。〕を示す。Ｒ²で示されるアルキル
基，置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原
子，置換されていてもよいアシル基，および置換されて
いてもよいアミノ基としては、いずれも前述のＲで示さ
れる炭化水素基および複素環基の置換基として述べたも
のと同様のものが挙げられる。Ｒ²は、好ましくは水素
原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロ
ゲン原子である。Ｒ²は、さらに好ましくは水素原子ま
たは置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に
好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基
である。

【００２３】式［Ｉ］中、ＬおよびＭは、水素原子ある
いは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水素原
子である。ここで、ＬとＭが互いに結合して結合手を形
成する化合物には、アゾリジンジオン環の５位の二重結
合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。また、
ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示す化合物には、アゾ
リジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体およ
び（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これ
ら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体およびラセ
ミ体を含む。

【００２４】式［Ｉ］で表される化合物の好ましい例と
しては、例えば、ＲがＣ_1-3アルキル，フリル，チエニ
ル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルま
たはチアゾリル基；ｍが０；ｎが０または１；ＸがＣ
Ｈ；Ａが結合手または−（ＣＨ₂）₂−；Ｒ¹が水素原
子；環Ｅすなわち部分構造式

【化５】かつＲ²が水素原子またはＣ_1-4アルコキシ基；Ｌおよび
Ｍが水素原子である化合物が挙げられる。

【００２５】式［Ｉ］で表される化合物の好適な例とし
ては、例えば５−〔４−〔２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,４−チアゾリジンジ
オン（一般名：ピオグリタゾン）；５−〔〔４−
〔（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メ
トキシ〕フェニル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジ
オン（一般名：トログリタゾン）；５−〔〔４−〔２
−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ〕フェニ
ル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオン（一般
名：ロシグリタゾン）；５−〔３−〔４−（５−メチル
−２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕
プロピル〕−２,４−オキサゾリジンジオンなどが挙げ
られる。

【００２６】式［Ｉ］で表される化合物の塩としては、
薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムな
どのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなどのア
ルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウム
などとの塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例と
しては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙
げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。

【００２７】式［Ｉ］で表される化合物またはその塩
は、好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは
それらの塩であり、さらに好ましくは、ピオグリタゾン
またはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン
酸塩であり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンであ
る。

【００２８】式［Ｉ］で表される化合物またはその塩
は、例えば特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ８２０
３）、特開昭６０−２０８９８０（ＥＰ−Ａ１５５８
４５）、特開昭６１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ２０８
４２０）、特開昭６１−８５３７２（ＥＰ−Ａ１７７
３５３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ１９
３２５６）、特開平５−８６０５７（ＷＯ９２／１８
５０１）、特開平７−８２２６９（ＥＰ−Ａ６０５２
２８）、特開平７−１０１９４５（ＥＰ−Ａ６１２７
４３）、ＥＰ−Ａ−６４３０５０、ＥＰ−Ａ−７１０６
５９等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製
造することができる。

【００２９】本発明に用いられるインスリン抵抗性改善
薬としては、上記した以外に、さらに例えば（±）−４
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾー
ル−４−イル）エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジ
ン−３，５−ジオン（ＪＴＴ−５０１）またはその
塩；５−〔〔３,４−ジヒドロ−２−（フェニルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル〕メチル〕−
２,４−チアゾリジンジオン（一般名：エングリタゾ
ン）またはその塩（好ましくはナトリウム塩）；５−
〔〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）−１−オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕
−２,４−チアゾリジンジオン（一般名：ダルグリタ
ゾン／ＣＰ−８６３２５）またはその塩（好ましくはナ
トリウム塩）；５−〔２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イルメ
チル〕−２,４−オキサゾリジンジオン（ＣＰ−９２
７６８）またはその塩；５−（２−ナフタレニルスルフ
ォニル）−２,４−チアゾリジンジオン（ＡＹ−３１
６３７）またはその塩；４−〔（２−ナフタレニル）メ
チル〕−３Ｈ−１,２,３,５−オキサチアジアゾール−
２−オキシド（ＡＹ−３０７１１）またはその塩；５
−〔〔６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフ
チル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオン（ＭＣ
Ｃ−５５５）またはその塩；（±）−［５−［（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］−２−メ
トキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］メチル］ベンズアミド（ＡＨＧ−２５５）または
その塩；４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル）エテニル］安息香酸（ＬＧＤ１０６９）またはそ
の塩；６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧ１００２６
８）またはその塩；１，４−ビス［４−［（３，５−ジ
オキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）
メチル］フェノキシ］−２−ブテン（ＹＭ−４４０）
またはその塩；ＣＳ−０１１；デキクスリポタム（dexl
ipotam）；ＧＩ−２６２５７０；ＩＮＳ−１；ＡＲ−Ｈ
−０３２９２４２；ＣＬＸ−０９０１；ＦＫ−６１４；
ＫＲＰ−２９７；ＣＲＥ−１６３３６；ＮＮ−２３４
４；ＢＭ−１３−１２５８；Ｓ−１５２６１；ＫＢ−Ｒ
−７７８５；ＤＮ−１０８；ＤＲＦ−２７２５；ＧＷ−
２５７０；ＧＷ−２４３３；ＭＸＣ−３２５５；Ｌ−７
４６４４９；Ｌ−７６７８２７；Ｌ−７８３２８１など
も挙げられる。これらの化合物の塩としては、前記した
式［Ｉ］で表される化合物の塩と同様のものが用いられ
る。

【００３０】インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはピ
オグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたは
そのマレイン酸塩、または（±）−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）
エトキシ］ベンジル］イソオキサゾリジン−３，５−ジ
オンであり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンであ
る。本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬
は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【００３１】本発明に用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害薬は、コレステロール生合成律速段階の酵素であ
る３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイ
ムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）を阻害する薬
剤であって、例えばスタチン系化合物などが挙げられ
る。その具体例としては、例えばセリバスタチン、プラ
バスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバ
スタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４
５２２またはそれらの塩などが挙げられる。ここで、塩
としては、前記した式［Ｉ］で表される化合物の塩と同
様のものが用いられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
は、好ましくはセリバスタチン、プラバスタチン、アト
ルバスタチンまたはそれらの塩などである。本発明にお
いて用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、２種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

【００３２】本発明の剤において、好ましい組み合わせ
の例としては、例えば１）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）
とセリバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム
塩）との組み合わせ；２）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）
とプラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム
塩）との組み合わせ；３）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）
とアトルバスタチンまたはその塩との組み合わせ；４）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン
酸塩）とセリバスタチンまたはその塩（好ましくはナト
リウム塩）との組み合わせ；５）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン
酸塩）とプラバスタチンまたはその塩（好ましくはナト
リウム塩）との組み合わせ；６）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン
酸塩）とアトルバスタチンまたはその塩との組み合わせ
などが挙げられる。

【００３３】本発明において、ＴＮＦ−α抑制剤とは、
生体組織（例、骨格筋、単球、マクロファージ、好中
球、繊維芽細胞、上皮細胞、アストロサイト等）におい
て、ＴＮＦ−α産生量またはＴＮＦ−α活性を低下させ
る薬剤を意味する。

【００３４】本発明のＴＮＦ−α抑制剤は、哺乳動物
（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、ＴＮＦ−αが関与す
る疾患（ＴＮＦ−αにより誘発される疾患）の予防お
よび治療剤として用いられる。ここで、ＴＮＦ−αが関
与する疾患とは、ＴＮＦ−αの存在により発症し、ＴＮ
Ｆ−αの抑制効果を介して治療される疾患である。この
ような疾患としては、例えば炎症性疾患〔例、網膜症、
腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症；慢性
関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、通風
性関節炎、骨膜炎等の関節炎；腰痛；通風；手術・外傷
後の炎症；腫脹の緩解；神経痛；咽頭炎；膀胱炎；肺
炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の
炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺
サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等〕、循環
器系疾患（例、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、汎
発生血管内凝固症候群等）、喘息、アレルギー疾患、慢
性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、クローン
病、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血および
脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、
多発性硬化症等）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショ
ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシン
ショック症候群等）、アジソン病、クロイツフェルト−
ヤコブ病、ウイルス感染症（例、サイトメガルウイル
ス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウ
イルス感染症）、移植時の拒絶反応、透析低血圧、骨粗
鬆症などが挙げられる。

【００３５】本発明の剤は、活性成分であるインスリン
抵抗性改善薬と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを組
み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、
別々にあるいは同時に、薬理学的に許容される担体と自
体公知の手段［製剤技術分野において慣用の手段、例え
ば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の手段等］に
したがって混合することによって製剤化されていてもよ
い。本発明の剤またはその各活性成分の剤形としては、
例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカ
プセルを含む）、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口
剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋
肉内注射剤，腹腔内注射剤等）、外用剤（例、経鼻投与
製剤，経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣
坐剤等）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性
マイクロカプセル等）等の非経口剤が挙げられる。

【００３６】以下に、経口剤および非経口剤の製造法に
ついて具体的に説明する。経口剤は、活性成分に、例え
ば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトー
ル，キシリトール，ソルビトール，エリスリトール，結
晶セルロース，軽質無水ケイ酸など）、崩壊剤（例、炭
酸カルシウム，デンプン，カルボキシメチルセルロー
ス，カルボキシメチルセルロースカルシウム，低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナ
トリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，軽質
無水ケイ酸など）、結合剤（例、α化デンプン，アラビ
アゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，ポリビニルピロリドン，結晶セルロース，メチルセ
ルロース，白糖，Ｄ−マンニトール，トレハロース，デ
キストリンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリ
ン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，コロイド
シリカ，ポリエチレングリコール６０００など）などを
添加して圧縮成形することにより製造される。また、経
口剤には、活性成分の溶解促進を目的として、塩酸，リ
ン酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，
マレイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類または炭酸ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，
酒石酸ナトリウム等の塩基を添加してもよい。

【００３７】さらに、味のマスキング，腸溶化あるいは
徐放化を目的として、自体公知の方法により、経口剤に
コーティングを行ってもよい。コーティング剤として
は、例えば腸溶性ポリマー（例、酢酸フタル酸セルロー
ス、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等）、胃溶性ポリマー
（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー
ト、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、水不
溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックスなどが用
いられる。コーティングを行う場合、上記コーティング
剤とともに、ポリエチレングリコール等の可塑剤、酸化
チタン，三二酸化鉄等の遮光剤を用いてもよい。

【００３８】注射剤は、活性成分を分散剤（例、ツイー
ン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣ
Ｏ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコー
ル，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウ
ムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラ
ベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノ
ール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリ
ン，Ｄ−ソルビトール，Ｄ−マンニトール，キシリトー
ル，ブドウ糖，果糖等）などと共に、水性溶剤（例、蒸
留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤
（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，コーン油などの植
物油；プロピレングリコール，マクロゴール，トリカプ
リリン等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することによ
り製造される。この際、所望により、溶解補助剤（例、
サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，ポリエチレン
グリコール，プロピレングリコール，Ｄ−マンニトー
ル，トレハロース，安息香酸ベンジル，エタノール，ト
リスアミノメタン，コレステロール，トリエタノールア
ミン，炭酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム等）、懸濁
化剤（例、ステアリルトリエタノールアミン，ラウリル
硫酸ナトリウム，ラウリルアミノプロピオン酸，レシチ
ン，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼトニウム，モノ
ステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニル
アルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシ
メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子等）、緩
衝化剤（例、リン酸塩，酢酸塩，炭酸塩，クエン酸塩な
どの緩衝液等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン
等）、無痛化剤（例、プロピレングリコール，塩酸リド
カイン，ベンジルアルコール等）、防腐剤（例、パラオ
キシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベン
ザルコニウム，ベンジルアルコール，フェネチルアルコ
ール，デヒドロ酢酸，ソルビン酸等）等の添加物を用い
てもよい。

【００３９】外用剤は、活性成分を固状、半固状または
液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上
記固状の組成物は、活性成分をそのまま、あるいは賦形
剤（例、乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セル
ロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セルロ
ース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、混合
して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成
物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。
半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは
軟膏状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれ
もｐＨ調節剤（例、リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナ
トリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エス
テル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウム，ベ
ンジルアルコール，フェネチルアルコール，デヒドロ酢
酸，ソルビン酸など）などを含んでいてもよい。

【００４０】坐剤は、活性成分を油性または水性の固
状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造
される。該組成物の製造の際に用いられる油性基剤とし
ては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂，
ウイテプゾル類（ヒュルスアクチエンゲゼルシャフト
社製、ドイツ）など〕、中級脂肪酸トリグリセライド
〔例、ミグリオール類（ヒュルスアクチエンゲゼルシ
ャフト社製、ドイツ）など〕、植物油（例、ゴマ油，大
豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリ
コールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニール重
合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００４１】本発明の剤の投与形態は、特に限定され
ず、投与時にインスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬とが組み合わされていればよい。このよ
うな投与形態としては、例えば、１）インスリン抵抗性
改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを同時に製剤
化して得られる単一の製剤の投与、２）インスリン抵抗
性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製
剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投
与、３）インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元
酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の
同一投与経路での時間差をおいての投与、４）インスリ
ン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別
々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路で
の同時投与、５）インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害薬とを別々に製剤化して得られる２種
の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例
えば、インスリン抵抗性改善薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
などが挙げられる。なかでも、上記２）または３）が好
ましい。さらに具体的には、インスリン抵抗性改善薬お
よびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を別々に錠剤などの
経口剤とし、該経口剤を同時に、または時間差をおいて
投与することが好ましい。

【００４２】本発明の剤は、毒性も低く、哺乳動物
（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウ
シ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、経口的または非経口
的に安全に用いられる。本発明の剤の投与量は、個々の
薬剤の投与量に準ずればよく、投与対象，投与対象の年
齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤
の組み合わせ等により、適宜選択することができる。イ
ンスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害薬の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適
宜選択することができる。例えばインスリン抵抗性改善
薬を成人患者（体重５０ｋｇ）（例えば炎症性疾患に罹
患している患者）に投与する場合、１日あたりの投与量
は、通常０.０１〜１０００mg、好ましくは０.１〜５０
０mgであり、この量を１日１ないし数回に分けて投与す
ることができる。とりわけインスリン抵抗性改善薬とし
て塩酸ピオグリタゾンを用いる場合、塩酸ピオグリタゾ
ンの１日あたりの投与量は、通常７．５〜６０ｍｇ、好
ましくは１５〜４５ｍｇである。また、インスリン抵抗
性改善薬としてトログリタゾンを用いる場合、トログリ
タゾンの１日あたりの投与量は、通常１００〜１０００
ｍｇ、好ましくは２００〜６００ｍｇである。インスリ
ン抵抗性改善薬としてロシグリタゾン（またはそのマレ
イン酸塩）を用いる場合、ロシグリタゾンの１日あたり
の投与量は、通常１〜１２ｍｇ、好ましくは２〜８ｍｇ
である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を、成人患者
（体重５０ｋｇ）（例えば炎症性疾患に罹患している患
者）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
０１〜１００mg、好ましくは０．５〜５０mgであリ、こ
の量を１日１ないし数回に分けて投与することができ
る。とりわけＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としてセリ
バスタチンナトリウムを用いる場合、セリバスタチンナ
トリウムの１日あたりの投与量は、通常０．０１〜１ｍ
ｇ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇである。また、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としてプラバスタチンナト
リウムを用いる場合、プラバスタチンナトリウムの１日
あたりの投与量は、通常１〜１００ｍｇ、好ましくは５
〜５０ｍｇである。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とし
てシンバスタチンを用いる場合、シンバスタチンの１日
あたりの投与量は、通常０．５〜５０ｍｇ、好ましくは
１〜２０ｍｇである。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と
してフルバスタチンナトリウムを用いる場合、フルバス
タチンナトリウムの１日あたりの投与量は、通常５〜２
００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。

【００４３】本発明の剤において、インスリン抵抗性改
善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との配合比は、投
与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時間，
剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択
することができる。例えばインスリン抵抗性改善薬１重
量部に対し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を通常０．
００５〜２００重量部程度、好ましくは０．０１〜０．
２重量部程度用いればよい。

【００４４】本発明の剤は、インスリン抵抗性改善薬ま
たはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の単独投与に比べ
て、増強されたＴＮＦ−α抑制作用を有する。さらに、
インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
薬とを組み合わせて用いることにより、各薬剤の単独使
用時と比べて、薬剤の使用量を低減することができ、こ
れら薬剤が好ましくない作用を有する場合、このような
作用を低減することができる。

【００４５】本発明の剤において、インスリン抵抗性改
善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬に悪影響を及
ぼさない併用用薬剤を用いることができる。このような
併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬（インス
リン抵抗性改善薬を除く）」、「糖尿病合併症治療
薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治
療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を除く）」、「利
尿剤」などが挙げられる。

【００４６】前記「糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改
善薬を除く）」としては、例えばインスリン、インスリ
ン分泌促進薬、ビグアナイド剤、α―グルコシダーゼ阻
害薬などが挙げられる。インスリンとしては、インスリ
ン作用を有する物質であればよく、その具体例として
は、例えばウシ，ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン；ブタの膵臓から抽出されたインスリンから酵素的
に合成された半合成ヒトインスリン；大腸菌，イースト
を用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなどが挙
げられる。また、インスリンとしては、０．４５から
０．９（ｗ／ｗ）％の亜鉛を含むインスリン亜鉛；塩化
亜鉛，硫酸プロタミンおよびインスリンから製造される
プロタミンインスリン亜鉛なども用いられる。さらに、
インスリンは、そのフラグメントあるいは誘導体（例、
INS-1など）であってもよい。なお、インスリンには、
超速効型、速効型、二相型、中間型、持続型など種々の
ものが含まれるが、これらは患者の病態により適宜選択
できる。

【００４７】本発明の剤と、インスリンとを組み合わせ
て用いる場合、相乗効果を有し、あるいはインスリンの
使用量がインスリン単独投与時の使用量よりも低減され
るため、インスリン多量投与の弊害である血管合併症お
よび低血糖誘発の危険性が低い。

【００４８】インスリン分泌促進薬としては、例えばス
ルフォニル尿素剤が挙げられる。該スルフォニル尿素剤
の具体例としては、例えばトルブタミド、クロルプロパ
ミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラ
ミドおよびそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グ
リクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カル
ブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、
グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グ
リヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタ
ミド、トルシクラミド、グリメピリドなどが挙げられ
る。上記以外にも、インスリン分泌促進薬としては、例
えばナテグリニド（nateglinide，AY-4166）、ミチグリ
ニド［（mitiglinide）、（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸カルシウム２水和物（KAD-122
9）］、レパグリニド（repaglinide）などが挙げられ
る。

【００４９】ビグアナイド剤としては、例えばフェンホ
ルミン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。
α―グルコシダーゼ阻害薬としては、例えばアカルボー
ス、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート（Em
iglitate）などが挙げられる。上記以外にも、「糖尿病
治療薬（インスリン抵抗性改善薬を除く）」としては、
例えばエルゴセット（ergoset）、プラムリンタイド（p
ramlintide）、レプチン、BAY-27-9955、T-1095などが
挙げられる。

【００５０】例えば「糖尿病治療薬（インスリン抵抗性
改善薬を除く）」を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与
する場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜２５０
０mg、好ましくは０．５〜１０００mgであリ、この量を
１日１ないし数回に分けて投与することができる。イン
スリンを、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与（通常は注
射剤として投与）する場合、１日あたりの投与量は、通
常１０から１００Ｕ（単位）、好ましくは１０から８０
Ｕ（単位）であリ、この量を１日１ないし数回に分けて
投与することができる。インスリン分泌促進薬を、成人
患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投
与量は、通常０．１〜１０００mg、好ましくは１〜１０
０mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与す
ることができる。ビグアナイド剤を、成人患者（体重５
０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常
１０〜２５００mg、好ましくは１００〜１０００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。α―グルコシダーゼ阻害薬を、成人患者（体重
５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通
常０．１〜４００mg、好ましくは０．６〜３００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。

【００５１】前記「糖尿病合併症治療薬」としては、例
えばアルドース還元酵素阻害薬、グリケーション阻害
薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬などが挙げられる。ア
ルドース還元酵素阻害剤としては、例えばトルレスタッ
ト；エパルレスタット；３,４−ジヒドロ−２,８−ジイ
ソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキ
サジン−４−酢酸；イミレスタット；ゼナレスタッ
ト；６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−２’,５’−ジオ
キソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４,４’−イ
ミダゾリジン〕−２−カルボキサミド（SNK-860）；
ゾポルレスタット；ソルビニル；および１−〔（３−ブ
ロモ−２−ベンゾフラニル）スルフォニル〕−２,４−
イミダゾリジンジオン（M-16209）；CT-112；NZ-31
4；ARI-509などが挙げられる。グリケーション阻害薬と
しては、例えばピマゲジン（pimagedine）などが挙げら
れる。プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、例えばNG
F、LY-333531などが挙げられる。上記以外にも、「糖尿
病合併症治療薬」としては、例えばアルプロスタジル、
塩酸チアプリド、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、
イコサペント酸エチル、メマンチン（memantine）、ピ
マゲドリン（pimagedline；ALT-711）などが挙げられ
る。

【００５２】例えば「糖尿病合併症治療薬」を、成人患
者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与
量は、通常０．１〜２０００mgであリ、この量を１日１
ないし数回に分けて投与することができる。アルドース
還元酵素阻害薬を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与す
る場合、１日あたりの投与量は、通常１〜１０００mgで
あリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与すること
ができる。グリケーション阻害薬を、成人患者（体重５
０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常
１〜２０００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分
けて投与することができる。プロテインキナーゼＣ阻害
薬を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日
あたりの投与量は、通常０．１〜１００mgであリ、この
量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。

【００５３】前記「抗肥満薬」としては、例えばリパー
ゼ阻害薬、食欲抑制薬などが挙げられる。リパーゼ阻害
薬としては、例えばオルリスタットなどが挙げられる。
食欲抑制薬としては、例えばデクスフェンフラミン、フ
ルオキセチン、シブトラミン、バイアミンなどが挙げら
れる。

【００５４】例えば「抗肥満薬」を、成人患者（体重５
０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常
０．０１〜１０００mg、好ましくは０．１〜１０００mg
であリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与するこ
とができる。リパーゼ阻害薬を、成人患者（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
１〜１０００mgであリ、この量を１日１ないし数回に分
けて投与することができる。食欲抑制薬を、成人患者
（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量
は、通常０.０１〜１０００mg、好ましくは０.１〜５０
０mgであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与す
ることができる。

【００５５】前記「高血圧治療薬」としては、例えばア
ンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、カ
リウムチャンネル開口薬などが挙げられる。アンジオテ
ンシン変換酵素阻害薬としては、例えばカプトプリル、
エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリ
ル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロ
ナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノ
プリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリ
ル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、
マニジピンなどが挙げられる。カルシウム拮抗薬として
は、例えばニフェジピン、アムロジピン、エホニジピ
ン、ニカルジピンなどが挙げられる。カリウムチャンネ
ル開口薬としては、例えばレブクロマカリム、L-2715
2、AL0671、NIP-121などが挙げられる。

【００５６】例えば「高血圧治療薬」を、成人患者（体
重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、
通常０．０１〜１０００mgであリ、この量を１日１ない
し数回に分けて投与することができる。アンジオテンシ
ン変換酵素阻害薬を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与
する場合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜５０
０mg、好ましくは０．１〜１００mgであリ、この量を１
日１ないし数回に分けて投与することができる。カルシ
ウム拮抗薬を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与する場
合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜５００mg、好
ましくは１〜２００mgであリ、この量を１日１ないし数
回に分けて投与することができる。カリウムチャンネル
開口薬を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、
１日あたりの投与量は、通常０．０１〜１０００mgであ
リ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することが
できる。

【００５７】前記「高脂血症治療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素阻害薬を除く）」としては、例えばフィブラート
系化合物などが挙げられる。フィブラート系化合物とし
ては、例えばベザフィブラート、ベクロブラート、ビニ
フィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラー
ト、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブ
ラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコ
フィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、
シムフィブラート、テオフィブラートなどが挙げられ
る。

【００５８】例えば「高脂血症治療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬を除く）」を、成人患者（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．
０１〜３０００mg、好ましくは１〜２０００mgであリ、
この量を１日１ないし数回に分けて投与することができ
る。フィブラート系化合物を、成人患者（体重５０ｋ
ｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常１〜
２０００mg、好ましくは１０〜１５００mgであリ、この
量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。

【００５９】前記「利尿剤」としては、例えばキサンチ
ン誘導体製剤、チアジド系製剤、抗アルドステロン製
剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミ
ド系製剤などが挙げられる。キサンチン誘導体製剤とし
ては、例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリ
チル酸カルシウムテオブロミンなどが挙げられる。チア
ジド系製剤としては、例えばエチアジド、シクロペンチ
アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチア
ジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジ
ドなどが挙げられる。抗アルドステロン製剤としては、
例えばスピロノラクトン、トリアムテレンなどが挙げら
れる。炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えばアセタゾラ
ミドなどが挙げられる。クロルベンゼンスルホンアミド
系製剤としては、例えばクロルタリドン、メフルシド、
インダパミドなどが挙げられる。上記以外にも、「利尿
剤」としては、例えばアゾセミド、イソソルビド、エタ
クリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが
挙げられる。

【００６０】例えば「利尿剤」を、成人患者（体重５０
ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常
０．０１mg〜１００ｇ、好ましくは０．０５mg〜１０ｇ
であリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与するこ
とができる。キサンチン誘導体製剤を、成人患者（体重
５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通
常０．１〜１００g、好ましくは０．５〜１０gであリ、
この量を１日１ないし数回に分けて投与することができ
る。チアジド系製剤を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投
与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜２
０００mg、好ましくは０．０５〜５００mgであリ、この
量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
抗アルドステロン製剤を、成人患者（体重５０ｋｇ）に
投与する場合、１日あたりの投与量は、通常１〜２００
０mg、好ましくは１０〜１０００mgであリ、この量を１
日１ないし数回に分けて投与することができる。炭酸脱
水酵素阻害剤を、成人患者（体重５０ｋｇ）に投与する
場合、１日あたりの投与量は、通常１０〜５０００mg、
好ましくは５０〜２０００mgであリ、この量を１日１な
いし数回に分けて投与することができる。クロルベンゼ
ンスルホンアミド系製剤を、成人患者（体重５０ｋｇ）
に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常１〜２０
００mg、好ましくは１０〜１０００mgであリ、この量を
１日１ないし数回に分けて投与することができる。

【００６１】前記した併用用薬剤は、任意の２種以上を
組み合わせて用いてもよい。２種の併用用薬剤を組み合
わせて用いる場合の具体的な組み合わせとしては、例え
ば「インスリン分泌促進薬とビグアナイド剤との組み合
わせ」、「インスリン分泌促進薬とα―グルコシダーゼ
阻害薬との組み合わせ」、「インスリンとビグアナイド
剤との組み合わせ」、「インスリンとα―グルコシダー
ゼ阻害薬との組み合わせなどが挙げられる。

【００６２】本発明の剤および併用用薬剤の投与形態
は、特に限定されず、投与時にこれらが組み合わされて
いればよい。本発明の剤と併用用薬剤との配合比は、投
与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、
剤形、投与方法等により適宜選択することができる。例
えば、本発明の剤１重量部に対し、併用用薬剤を０．０
００１〜１００００重量部用いればよい。

【００６３】本発明の剤のＴＮＦ−α抑制効果は、例え
ば遺伝性肥満・糖尿病モデルであるKKAｙマウスを用い
て、血漿中のＴＮＦ−α量を測定することによって評価
される。すなわち、遺伝性肥満・糖尿病モデルであるKK
Aｙマウスに、インスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与後、マウスを屠殺して、血
液を採取する。採取した血液を遠心分離し、血漿中のＴ
ＮＦ−αを、ビオチン−ストレプトアビジン法に基づく
酵素免疫測定法によって定量する。

【００６４】

【発明の実施の形態】以下に、参考例および実施例を掲
げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発
明を限定するものではない。

【実施例】参考例１塩酸ピオグリタゾン 2479.5g（ピオグリタゾンとして 2
250g）、乳糖 13930.5gおよびカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（カルメロースカルシウム）540gを流動
造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒ
ドロキシプロピルセルロース 450gを溶解した水溶液 75
00gをスプレーして、造粒末を得た。得られる造粒末 16
820gをカッターミル（昭和化学機械工作所製）を通し、
整粒末とした。得られる整粒末 16530gとカルメロース
カルシウム 513gおよびステアリン酸マグネシウム 57g
をタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて
混合末とし、この混合末 16800gを打錠機（菊水製作所
製）により打錠し、１錠あたりピオグリタゾンを 15mg
含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。

【００６５】参考例２参考例１と同様にして、１錠あたりピオグリタゾンを 3
0mg含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。

【００６６】参考例３参考例２と同様にして、１錠あたりピオグリタゾンを 4
5mg含有する下記組成の錠剤 140,000錠を得た。

【００６７】実施例１炎症性疾患の罹患者に、塩酸ピオグリタゾン１５ｍｇ錠
とプラバスタチンナトリウム５ｍｇ錠とを同時に投与し
た後に、該患者の血漿中のＴＮＦ−α量を測定すると、
投与前と比較してＴＮＦ−α量が減少する。

【００６８】

【発明の効果】本発明のＴＮＦ−α抑制剤は、優れたＴ
ＮＦ−α抑制作用を有し、ＴＮＦ−αが関与する疾患、
例えば炎症性疾患などの予防・治療剤として有用であ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 ４Ｃ２０６ 31/4418 31/4418 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１１０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 213/55 213/55 417/12 417/12 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA05 BA06 CA03 CA06 CA16 CA33 CB01 CB02 DA08 DA13 DB14 4C063 AA01 BB08 CC62 DD12 4C069 AC05 AC06 BA08 BB02 BB12 BD02 BD06 4C084 AA19 AA20 ZC021 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 BC17 BC82 GA08 GA10 ZC02 4C206 AA01 AA02 DB03 DB56

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害薬とを組み合わせてなるＴＮＦ−α抑制
剤。
【請求項２】インスリン抵抗性改善薬が式［Ｉ］【化１】〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基
または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいアルキ
ル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは
０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または
炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子
または硫黄原子；Ｒ¹は水素原子またはアルキル基をそ
れぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してい
てもよく、該置換基はＲ¹と結合して環を形成していて
もよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるい
は互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で表
される化合物またはその塩である請求項１記載の剤。
【請求項３】式［Ｉ］で表される化合物がピオグリタゾ
ンである請求項２記載の剤。
【請求項４】式［Ｉ］で表される化合物がロシグリタゾ
ンである請求項２記載の剤。
【請求項５】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がスタチン
系化合物である請求項１記載の剤。
【請求項６】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、セリバ
スタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタ
チン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタ
チン、ＺＤ−４５２２またはその塩である請求項１記載
の剤。
【請求項７】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトル
バスタチンまたはその塩である請求項１記載の剤。
【請求項８】ピオグリタゾンまたはその塩とセリバスタ
チンまたはその塩とを組み合わせてなる請求項１記載の
剤。
【請求項９】ピオグリタゾンまたはその塩とプラバスタ
チンまたはその塩とを組み合わせてなる請求項１記載の
剤。
【請求項１０】ピオグリタゾンまたはその塩とアトルバ
スタチンまたはその塩とを組み合わせてなる請求項１記
載の剤。
【請求項１１】ロシグリタゾンまたはその塩とセリバス
タチンまたはその塩とを組み合わせてなる請求項１記載
の剤。
【請求項１２】ロシグリタゾンまたはその塩とプラバス
タチンまたはその塩とを組み合わせてなる請求項１記載
の剤。
【請求項１３】ロシグリタゾンまたはその塩とアトルバ
スタチンまたはその塩とを組み合わせてなる請求項１記
載の剤。
【請求項１４】炎症性疾患の予防・治療剤である請求項
１記載の剤。
【請求項１５】炎症性疾患が慢性関節リウマチである請
求項１４記載の剤。
【請求項１６】炎症性疾患が炎症性腸疾患である請求項
１４記載の剤。
【請求項１７】哺乳動物に有効量のインスリン抵抗性改
善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを投与すること
を特徴とする炎症性疾患の治療方法。
【請求項１８】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と組み合
わせて用いられる炎症性疾患治療剤製造のためのインス
リン抵抗性改善薬の使用。