WO2004108161A1 - 固形製剤 - Google Patents

Abstract

　インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤であって、インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤。

Description

固 形 製 剤 技術分野

本発明は、 インスリン抵抗性改善薬を含む粒と HMG— C o A還元酵素阻害薬 を含む粒とを含有する固形製剤に関する。

明

背景技術

インスリン抵抗性改善薬と HMG— C田o A還元酵素阻害薬との併用は、 動脈硬 化および黄色腫 （EP— A753298参照）書や、 炎症性疾患 （EP— A125 4667参照） などの予防おょぴ治療に有用であることが知られている。 発明の開示

本発明者らは、 インスリン抵抗性改善薬と HMG _ C o A還元酵素阻害薬とを 含有する固形製剤を製造するに際し、 インスリン抵抗性改善薬と HMG -CoA 還元酵素阻害薬との配合性が必ずしも良好でないことを見出した。

本発明の目的は； インスリン抵抗性改善薬と HMG— CoA還元酵素阻害薬と を含有し、 これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤を提供することである。 本発明者らは前記の目的を達成すべく鋭意研究した結果、 両薬剤を別々に含む 粒を用いた製剤化を行うことにより、 両薬剤の安定性が損なわれない固形製剤が 得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。

すなわち、 本発明は、

( 1 ) インスリン抵抗性改善薬を含む粒と HMG -Co A還元酵素阻害薬を含む 粒とを含有する固形製剤；

(2) インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記 （1) 記載の製剤；

(3) インスリン抵抗性改善薬がロシグリタゾンまたはその塩である前記 （1) 記載の製剤； (4) HMG— C o A還元酵素阻害薬が、 アトルバスタチンまたはその塩である 前記 (1) 記載の製剤；

(5) HMG— Co A還元酵素阻害薬が、 ブラパスタチンまたはその塩である前 記 （1) 記載の製剤；

(6) HMG— Co A還元酵素阻害薬が、 シンパスタチンである前記 （1) 記載 の製剤；

(7) インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、 HMG— Co A還元酵素阻害薬がアトルバスタチンまたはその塩である前記 (1) 記載の 製剤；

(8) インスリン抵抗' 改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、 HMG—

Co A還元酵素阻害薬がプヲパスタチンまたはその塩である前記 (1) 記載の製 剤；

(9) インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、 HMG - Co A還元酵素阻害薬がシンパスタチンである前記 (1) 記載の製剤；

( 10 ) インスリン抵抗性改善薬を含む粒と HMG-Co A還元酵素阻害薬を含 む粒とが別々の層に含有された多層錠である前記 （1 ) 記載の製剤；などに関す る。

本発明によれば、—'インス 'リン抵抗性改善薬と HMG— C o A還元酵素阻害薬と を含有し、 これらの薬剤の安定性が損なわれない （すなわち、 薬剤の分解あるい は活性低下等の防止された） 固形製剤が得られる。

また、 本発明によれば、 インスリン抵抗性改善薬および HMG -Co A還元酵 素阻害薬の溶出性に優れた固形製剤が得られる。

さらに、 本発明によれば、 インスリン抵抗性改善薬と HMG— C o A還元酵素 P且害薬とを別々の粒として用いることにより、 これら薬剤間あるいは薬剤と添加 剤間の相互作用を回避することができる。 したがって、 本発明によれば、 該相互 作用に起因する各種弊害 （例、 薬剤の分解あるいは活性低下；製剤からの薬剤溶 出挙動の変化 （例、 薬剤溶出遅延） ) を防止することができる。

さらに、 本発明によれば、 インスリン抵抗性改善薬と HMG -Co A還元酵素 P且害薬とを別々の粒として用いることにより、 製剤からの両薬剤の溶出挙動を独 立して調節することができる。 発明の詳細な説明

本発明に用いられるィンスリン抵抗性改善薬とは、 障害を受けているィンスリ ン受容体機能を元に戻し、 インスリンの抵抗性を改善する薬剤を意味し、 その具 体例としては、 ピオグリタゾン、 ロシグリタゾン、 レグリキサン (Reglixane) (J TT— 501) 、 G I— 262570、 ネトグリタゾン（Netoglitazone) (MCC—555) 、 YM— 440、 バラグリタゾン（Balaglitazone) (DRF -2593) 、 BM- 13. 1258、 5— （2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィルメチノレ） —2—メ トキシー N— [4- (トリフノレオロメチル） ベンジ ノレ] ベンズアミド （KRP— 297) 、 リボグリタゾン（Rivoglitazone) (C S • -O i l) 、 FK—614、 WO 99/58510に記載の化合物 （例えば (E) 一 4一 [4一 （5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ トキシ） ベンジルォキシィミノ] 一 4 _フエニル酪酸） 、 テサグリタザール

(Tesaglitazar) (AZ - 242) 、 ラガグリタザール ·（Ragaglitazar) (NN

-622) 、 ムラグリタザ一ノレ (Muraglitazar) (BMS— 298585) 、 O NO— 5816、 LM-4156、 MBX- 102、 LY— 519818、 MX 一 6054·、 LY— 51092· 9などが挙げられる。 -

' ここで、 インスリン抵抗性改善薬は、 塩を形成していてもよく、 このような塩 'としては、 薬理学的に許容し得る塩、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ る。

無機塩基との塩の好適な例としては、 ナトリウム， カリゥムなどのアル力リ金 属；カルシウム， マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、 アンモ ニゥムなどとの塩が挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 トリエタノール ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミンなどと の塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸な どとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール 酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンス ルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ϊ>一トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ る。

塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リジン、 オル二チン などとの塩が挙げられる。

酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸など との塩が挙げられる。

また、 インスリン抵抗性改善薬は、 無水物あるいは水和物のいずれであっても よく、 さらに同位元素 （例、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵ I) などで標識されていて あよい。

本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、 2種以上を適宜の割合 で混合して用いてもよい。

インスリン抵抗性改善薬は、 好ましくはピオグリダゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） であり、 さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。 — ' . · — · 本発明に用いられる HMG -Co A還元酵素阻害薬とは、 コレステロ一ル生合 成律速段階の酵素である 3—ヒドロキシ一 3—メチルダルダリル一コェンザィム

A還元酵素 （^11\^0—じ₀ 還元酵素） を阻害する薬剤を意味し、 その具体例と しては、 アトルバスタチン、 プラバスタチン、 セリバスタチン、 シンパスタチン、 口パスタチン、 フノレパスタチン、 イタバスタチン、 ロスパスタチン、 ピタパスタ チンなどが挙げられる。

ここで、 HMG— Co A還元酵素阻害薬は、 塩を形成していてもよく、 このよ うな塩としては、 前記ィンスリン抵抗性改善薬について例示した塩と同様のもの が用いられる。

また、 HMG— CoA還元酵素 P且害薬は、 無水物あるいは水和物のいずれであ つてもよく、 さらに同位元素 （例、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S、 ¹²⁵ I) などで標識され ていてもよい。

本発明において用いられる HMG— C o A還元酵素阻害薬は、 2種以上を適宜 の割合で混合して用いてもよい。

HMG - C o A還元酵素阻害薬は、 好ましくはァトルバスタチンまたはその塩 (好ましくはカルシウム塩） 、 プラバスタチンまたはその塩 （好ましくはナトリ ゥム塩） 、 シンパスタチン、 ピタパスタチンまたはその塩 （好ましくは力 シゥ ム塩） ；さらに好ましくはシンパスタチンである。

本発明において、 インスリン抵抗性改善薬と HMG— C ο Α還元酵素阻害薬と の好ましい組み合わせの例としては、

1 ) ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸塩） とアトルバスタチンまた はその塩 （好ましくはカルシウム塩） との組み合わせ；

2 ) ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸塩） とプラバスタチンまたは その塩 （好ましくはナトリゥム塩） との組み合わせ；

3 ) ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸塩） とシンパスタチンとの組 み合わせ；

4 ) ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸塩） とピタパスタチンまたは その塩 （好ましくはカルシウム塩） との組み合わせ；

5 ) - 口'シグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） とァ 'トルバスタチ ンまたはその塩 （好ましくはカルシウム塩） との組み合わせ；

6 ) ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） とプラバスタチン またはその塩 （好ましくはナトリゥム塩） との組み合わせ； .

7 ) ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） とシンパスタチン との組み合わせ；

8 ) ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） とピタパスタチン またはその塩 （好ましくはカルシウム塩） との組み合わせ；などが挙げられる。 本発明の固形製剤は、 インスリン抵抗性改善薬を含む粒と HMG— C o A還元 酵素阻害薬を含む粒 （以下、 これらを本発明の粒と略記することがある） とを含 む。

ここで、 粒とは、 粉状、 塊状、 溶液あるいは溶融液状などの原料を、 湿式造粒 法、 乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均 一な形状と大きさを持つ粒を意味する。

本発明の粒としては、 例えば散剤、 細粒おょぴ顆粒が挙げられ、 これらは、 好 ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度を有する。

すなわち、 製剤の粒度試験において、 散剤の粒度は、 好ましくは 「1 8号 （8

5 0 μ τα) ふるいを全量通過し、 3 0号 （5 0 0 /z m) ふるいに残留するものが 全量の 5 %以下」 であり、 細粒の粒度は、 好ましくは前記散剤の粒度のうち、

「2 0 0号 ( 7 5 μ m) ふるいを通過するものが全量の 1 0 %以下」 であり、 顆 粒の粒度は、 好ましくは 「1 0号 （1 7 0 0 μ πι) ふるいを全量通過し、 1 2号 ( 1 4 0 0 m) ふるいに残留するものが全量の 5 °/₀以下であり、 また、 4 2号

( 3 5 5 / m) ふるいを通過するものが全量の 1 5 %以下」 である。

また、 本発明の粒の平均粒子径は、 通常、 4 4〜 2 0 0 0 m、好ましくは 7 5〜： L 0 0 0 μ ιηである。

. なお、 本発明の粒は、 本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程 （例、 圧縮 成形の工程） で、 その形状や大きさが変化する場合があるが、 このように形状や 大きさが変ィ匕して原形を留めない粒であっても、 本発明の粒に含まれる。

本発明の粒の安息角は、 カプセルへの充填性、 分包用ポケットへの充填性、 打 錠時の流動性 · Θへの充填性から、 好ましくは 5 5 ° 以—下、' さちに好ま-しぐは. 5 0 ° 以下である。

本発明の固形製剤および本発明の粒は、 製剤技術分野において慣用の添加剤を 含有していてもよい。 該添加剤としては、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢 剤、 着色剤、 Ρ Η調整剤、 界面活性剤、 安定化剤、 酸味料、 香料、 流動化剤、 甘 味剤などが挙げられる。 これら添加剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。 また、 添加剤の使用量は、 製剤技術分野において慣用の量である。 ここで、 武形剤としては、 例えばトウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 コ ムギコデンプン、 コメデンプン、 部分アルファ一化デンプン、 アルファ一化デン プン、 有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、 果糖、 プドウ糖、 マンニトール、 ソ ルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、 結晶セルロー ス、 沈降炭酸カルシウム、 ケィ酸カルシウムなどが挙げられる。 崩壌剤としては、 例えばカノレポキシメチルセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレ ロースカノレシゥム、 カノレポキシメチノレスターチナトリウム、 クロスカノレメロース ナトリウム、 クロスポビドン、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロ キシプロピルスターチなどが挙げられる。

結合剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピル メチルセノレロース、 ポリビエノレピロリ ドン、 アラビアゴム末などが挙げられる。 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 蔗糖脂肪酸エステル、 フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。 着色剤としては、 例えば食用黄色 5号、 食用赤色 2号、 食用青色 2号などの食 用色素；食用レーキ色素、 三二酸化鉄などが挙げられる。

p H調整剤としては、 例えばクェン酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 酒石酸塩、 フマ ル酸塩、 酢酸塩、 アミノ酸塩などが挙げられる。

界面活性剤としては、 例えばポリソルベート、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油、 ポリオキシエチレン （1 6 0 ) ポリオキシプロピレン （3 0 ) グリコーノレ、 ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

安定化剤としては、 例えばァスコルビン酸ナトリウム、 トコフエロール、 .ェデ ト酸四ナトリウム、 ニコチン酸アミド、 シクロデキストリン類；アルカリ土類金 属塩 (例、 炭酸カルシウム '、—水酸化カルシウム、 炭酸マグネシウム フ 酸化マグネシウム、 ケィ酸マグネシウム、 アルミン酸マグネシウム） 、 ブチルヒ ドロキシ ァニソ一ル、 .ァスコルビン酸、 クェン酸などが挙げられる。 本発明の固形製剤お よび本発明の粒において、 安定化剤を用いることが好ましい。 該安定化剤の使用 量は、 HMG— C o A還元酵素阻害薬 1 0 0重量部に対して、 例えば 0 . 0 1〜 1 0重量部、 好ましくは 0 . 1 ~ 5重量部である。 特に HMG— C o A還元酵素 阻害薬としてシンパスタチンを用いる場合には、 安定化剤としてプチノレヒドロキ シァニソール、 ァスコルビン酸おょぴクェン酸から選ばれる少なくとも 1種を用 いることが好ましい。

酸味料としては、 例えばァスコルビン酸、 クェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸などが 挙げられる。

香料としては、 例えばメントール、 ハツ力油、 レモン油、 バニリンなどが挙げ られる。

流動化剤としては、 例えば軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素などが挙げられ る。 ここで、 軽質無水ケィ酸は、 含水二酸化ケイ素 （S i 0₂ · n H ₂ O) ( n は整数を示す） を主成分とするものであればよく、 その具体例として、 例えばサ イリシァ 3 2 0 (商品名、 富士シリシァ化学 （株） ) 、 ァエロジル 2 0 0 (商品 名、 日本ァエロジル （株） ) 等が挙げられる。

甘味剤としては、 例えばアスパルテーム、 アセスルファムカリウム、 サッカリ ンナトリゥム等が挙げられる。

. また、 添加剤としては、 活性成分の溶解促進剤、 すなわち、 リン酸， マロン酸， コハク酸， D L—リンゴ酸， 酒石酸， マレイン酸， フマノレ酸， クェン酸等の酸 類；炭酸ナトリウム， 炭酸水素ナトリウム， クェン酸ナトリウム， 酒石酸ナトリ ゥム等の塩基性化合物；等も挙げられる。

本発明の粒は、 ィンスリン抵抗性改善薬または HMG— C o A還元酵素阻害薬 を、 それぞれ、 必要により前記した添加剤とともに、 製剤技術分野において慣用 の方法にしたがって造粒することによって製造することができる。 ここで、 造粒 は、 湿式造粒法、 乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行う ことができ、 具体的には、 高速攪拌造粒機、 流動造粒乾; «、 押し出し造粒機、 ロ^"ラ コンパクタ などを用いて行われる。 また、 造粒の後、 必要により乾燥 整粒などの操作を行ってもよい。

本発明の粒におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、 例えば本発明の粒 1 0

0重量部に対して、 例えば 0 . 0 1〜1 0 0重量部、 好ましくは 0 . 1〜9 0重 量部である。

とりわけ、 インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩 （好ましく は塩酸塩） である場合、 本発明の粒におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量 は、 例えば本発明の粒 1 0 0重量部に対して、 好ましくは 0 . 1〜： L 0 0重量部、 さらに好ましくは 1〜 9 0重量部である。

本発明の粒における HMG - C o A還元酵素阻害薬の含量は、 例えば本発明の 粒 1 0 0重量部に対して、 例えば 0 . 0 1〜1 0 0重量部、 好ましくは 0 . 1〜 9 0重量部である。 とりわけ、 HMG— C o A還元酵素阻害薬がァトルバスタチンもしくはその塩 (好ましくはカルシウム塩） 、 プラバスタチンもしくはその塩 （好ま くはナト リウム塩） 、 シンパスタチン、 またはピタパスタチンもしくはその塩 （好ましく はカルシウム塩） である場合、 本宪明の粒におけるアトルバスタチンもしくはそ の塩、 プラバスタチンもしくはその塩、 シンパスタチン、 またはピタパスタチン もしくはその塩の含量は、 例えば本発明の粒 1 0 0重量部に対して、 好ましくは 0 . 1〜1 0 0重量部、 さらに好ましくは 1〜9 0重量部である。

本発明の固形製剤の剤形としては、 例えば錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 散剤、 顆粒剤、 トローチ剤等の経口剤；外用剤 （例、 経皮製剤， 軟膏剤） 、 坐剤 (例、 直腸坐剤， 膣坐剤） 、 ペレット等の非経口剤が挙げられる。 これらの製剤は、 速放性製剤ま たは徐放性製剤などの放出制御製剤 (例、 徐放性マイクロカプセル） であっても よい。 .

また、 固形製剤の形状は、 丸形、 キャプレット形、 ォブロング形等のいずれで あってもよい。

本発明の固形製剤は、 本発明の粒を必要により前記した添加剤と共に、 製剤技 術分野において慣用の方法にしたがって、 製剤化することによって製造すること ができる。 · · - ". 一'' ·.- ' · ：

ここで、 製剤化は、 造粒、 混合、 カプセル充填、 圧縮成形、 コーティングなど の操作を適: 1袓み合わせることにより行われる。 造粒は、 例えば攪拌造粒機、 流 動造粒機などの造粒機を用いて行われ、 混合は、 例えば V型混合機、 タンブラ一 混合機などの混合機を用いて行われ、 圧縮成形は、 例えば単発錠剤機、 ロータリ 一式打錠機などを用いて通常 0 . 3〜3 5 k N/ c m²の圧力で打錠することに より行われる。 また、 コーティングは、 例えばフィルムコーティング装置を用い て行われ、 コーティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコーテ イング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング基 剤などが用いられる。

糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カノレナバロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセルロース、 メ チルヒ ドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビュルァセタ 一ルジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリ レートコポリマー E

〔オイドラギット E (商品名） 、 ロームファノレマ社〕 、 ポリビニノレピロリドンな どの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチル セルロース フタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロース アセテートサ クシネート、 カノレボキシメチノレエチ/レセノレロース、 酢酸フタノレ酸セノレロースなど のセノレロース系高分子；メタァクリノレ酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品 名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L. — 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアタリノレ酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームファ マ社〕 などのアクリル酸系高分 子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなどのセ ルロース系高分子；アミノアノレキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラ ギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ァク-リル酸 チル 'メタアクリル 酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット Ν Ε (商品名） 、 ロームファルマ社〕 などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 タルク、 三二酸化鉄、 黄 色三二酸化鉄などの遮光剤および/または着色剤；ポリエチレンダリコール、 ク ェン酸トリエチル、 ヒマシ油、 ポリソルベート類などの可塑剤；クェン酸、 酒石 酸、 リンゴ酸、 ァスコルビン酸などの有機酸などを用いてもよい。

また、 本発明の固形製剤には、 識別性のためのマークあるいは文字を印刷して あってもよく、 分割用の割線を付してあってもよい。

本発明の固形製剤の具体例としては、

1 ) 本発明の粒を、 必要により前記した添加剤と共に混合して得られる混合末； 2 ) 本発明の粒を、 必要により前記した添加剤と共に混合した後に、 カプセル (例、 ゼラチンカプセル） に充填することによって得られるカプセル剤；

3 ) 本宪明の粒を、 必要により前記した添加剤と共に混合した後に、 圧縮成形す ることによって得られる成形品 （例、 錠剤） ；

4 ) 本発明の粒のうちの一方を、 必要により前記した添加剤と共に混合した後に、 圧縮成形して成形品 （例、 錠剤） を得、 ついで、 他方の'粒を、 必要により前記し た添加剤と共に混合した後に、 前記成形品の周囲に圧縮成形することによって得 られる成形品 （例、 有核錠） ； ·

5 ) 本発明の粒のうちの一方を、 必要により前記した添加剤と共に混合した後に、 圧縮成形して成形品 (例、 錠剤） を得、 ついで、 他方の粒を、 必要により前記し た添加剤と共に混合した後に、 前記成形品に層状に積み重ねて圧縮成形すること によって得られる成形品 （例、 積層錠 （多層錠） ) ；

6 ) 前記 3 ) ないし⁵ ) に記載の成形品 （すなわち、 錠剤、 有核錠、 積層錠.（多 層錠） ） のうちのいずれか 1種をカプセル （例、 ゼラチンカプセル） に充填する ことによって得られるカプセル剤；などが挙げられる。

なお、 前記 4 ) および 5 ) に記載の成形品 （すなわち、 有核錠、 積層錠 （多層 錠） ) を製造する際には、 本発明の粒に含まれる薬剤間の直接接触を回避するご とを目的としで、 不活性な添加剤 （例、 賦形剤） を用いて中間層—を設けてもよい。 上記した各種成形品の中でも、 前記 4 ) および 5 ) に記載の成形品 （すなわち、 有核錠、 積層錠 （多層錠） ） が好ましい。

すなわち、 本発明の固形製剤は、 好ましくはインスリン抵抗性改善薬を含む粒 と HMG— C o A還元酵素阻害薬を含む粒とが別々の層に含有された多層錠であ る。 該多層錠は、 好ましくは （1 ) インスリン抵抗性改善薬を含む粒を含有する 層と （2 ) HMG— C o A還元酵素阻害薬を含む粒を含有する層とからなる 2層 錠；およびこれら層の間に不活性な中間層を含む 3層錠である。

また、 本発明の固形製剤としては、 前記 2 ) に記載のカプセル剤も好ましい。 該カプセル剤に充填される本発明の粒は、 顆粒であることが好ましレ、。

本発明の固形製剤における本発明の粒の含量は、 例えば本発明の固形製剤 1 0 0重量部に対して、 例えば 0 . 1〜： L 0 0重量部、 好ましくは 1〜： L 0 0重量部 T/JP2004/008076

12 である。

本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、 例えば本発明の 固形製剤 1 0 0重量部に対して、 例えば 0 . 0 1〜 9 9重量部、 好ましくは 0 . 1〜8 0重量部である。

とりわけ、 インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩 （好ましく は塩酸塩） である場合、 本発明の固形製剤におけるピオグリタゾンまたはその塩 の含量は、 例えば本発明の固形製剤 1 0 0重量部に対して、 好ましくは 0 . 1〜 8 0重量部、 さらに好ましくは 1〜 5 0重量部である。

本発明の固形製剤における HMG— C o A還元酵素阻害薬の含量は、 例えば本 発明の固形製剤 1 0 0重量部に対して、 例えば 0 . 0 1〜9 9重量部、 好ましく は 0 . 1〜8 0重量部である。

とりわけ、 HMG— C o A還元酵素阻害薬がァトルパスタチンもしくはその塩

(好ましくはカルシウム塩） 、 ブラパスタチンもしくはその塩 （好ましくはナト リウム塩） 、 シンパスタチン、 またはピタパスタチンもしくはその塩 （好ましく はカルシウム塩） である場合、 本亮明の固形製剤におけるアトルバスタチンもし くはその塩、 プラバスタチンもしくはその塩、 シンパスタチン、 またはピタバス タチンもしくはその塩の含量は、 例えば本発明の固形製剤 1 0 0重量部に対して、 一好まじくは 0 . 1 - 8· 0·重量部、 さらに好ましぐは 1〜 5 0重量部である。·

本発明の固形製剤は、 毒性も低く、 哺乳動物 （例、 マウス、 ラタト、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 サノレ、 ヒ トなど） に対して、 経口的あるいは非経口的 に安全に投与することができる。

本発明の固形製剤は、 例えば糖代謝異常、 脂質代謝異常、 糖尿病 （例、 1型糖 尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病等） 、 高脂血症 （例、 高トリグリセリド血症、

(家族性） 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等） 、 耐糖能不 全 [ I G T (Impaired Glucose Tolerance) ] 、 糖尿病性合併症 [例、 神経障 害、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感 染症 （例、 呼吸器感染症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下 肢感染症等） 、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行 障害等] 、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性 6

13 悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性 免疫不全症候群による悪液質） 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾 患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患等） 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 代謝不全症候群 (Dysmetabolic syndrome) 、 高インスリン血症、 高ィンスリン 血症における知覚障害、 腫瘍 （例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等） 、 過敏 性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性疾患 [例、 アルツハイマー病、 慢性関 節リゥマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術外傷後の炎症、 腫 脹、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非アルコ ル性脂肪性肝炎を含む） 、 肺 炎、 膝炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等] 、 内臓肥満症候群、 動脈硬化症 (例、 ァテ口ーム性動脈硬化症等） などの予防 ·治療剤として有用である。

本発明の固形製剤は、 上記した各種疾患の 2次予防 （例、 心筋梗塞などの心血 管イベントの 2次予防） および進展抑制 （例、 耐糖能不全から糖尿病への進展抑 制、 糖尿病患者における動脈硬化進展抑制） にも有用である。

本発明の固形製剤の投与量は、 該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬 および HMG— C o A還元酵素阻害薬としての有効量であればよい。

ここで、 インスリン抵抗性改善薬の有効量は、 例えば成人 (体重 60 k g l 人あたり、 通常 0. 01〜50 Omg/日、 好ましぐは 0. l〜100mgZ日 である。

とりわけ、 インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、 塩酸ピ ォグリタゾンの有効量は、 成人 （体重 6 Ok g) 1人あたり、 通常 7. 5〜60 mgZ日、 好ましくは 15〜45m 日である。

また、 インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、 マレ イン酸ロシグリタゾンの有効量は、 成人 （体重 60 k g) 1人あたり、 通常 1〜 12mgZ0、 好ましくは S SmgZ日である。

HMG— Co A還元酵素阻害薬の有効量は、 例えば成人 （体重 60 k g) 1人 あたり、 通常 0. 01〜50 OmgZ日、 好ましくは 0· l〜100mgZ日で ある。 とりわけ、 HMG— C o A還元酵素阻害薬がァトルパスタチンカルシウムであ る場合、 ァトルパスタチンカルシウムの有効量は、 成人 （体重 6 Ok g) 1人あ たり、 通常 1〜： L 0 OmgZS、 好ましくは 5〜8 OmgZ日である。

HMG— Co A還元酵素阻害薬がブラパスタチンナトリウムである場合、 プラ パスタチンナトリウムの有効量は、 成人 （体重 60 k g) 1人あたり、 通常 1〜 lOOmgZ日、 好ましくは 5〜50mgZ日である。

HMG— C o A還元酵素阻害薬がシンパスタチンである場合、 シンパスタチン の有効量は、 成人 （体重 6 O k g) 1人あたり、 通常 1〜160m_g/ 日、 好ま しくは 5〜8 Omg 日である。

また、 HMG— Co A還元酵素阻害薬がピタパスタチンカルシウムである場合、 ピタパスタチンカルシウムの有効量は、 成人 （体重 6 O k g) 1人あたり、 通常 0. 5~1 Omg/日、 好ましくは l AmgZ日である。

本発明の固形製剤において、 インスリン抵抗性改善薬と HMG— C o A還元酵 素阻害薬との配合比は、 投与対象， 対象疾患， 薬剤の組み合わせ等により、 適宜 選択することができる。 例えばィンスリン抵抗性改善薬 1重量部に対し、 HMG 一 Co A還元酵素阻害薬を通常 0. 01〜100重量部程度、 好ましくは 0. 1 〜： L 0重量部程度用いればよい。

本発明の固形製剤を用いることにより、 インスリン抵抗性改善薬または HMG- — CoA還元酵素阻害薬を単独で使用する場合と比べて、 1) インスリン抵抗性 改善薬および Zまたは HMG— Co A還元酵素阻害薬の作用 （例、 糖尿病、 高コ レステロール血症などの予防おょぴ治療作用） の増強効果、 2) インスリン抵抗 性改善薬および/または HMG— C o A還元酵素阻害薬の投与量の低減効果、 3) インスリン抵抗性改善薬および Zまたは HMG— C o A還元酵素阻害薬の副 作用 （例、 '体重増加、 横紋筋融解症、 ミオパシー、 肝機能障害、 黄疽、 過敏症） の低減効果などの優れた効果が得られる。

本発明の固形製剤は、 インスリン抵抗性改善薬または HMG— C o A還元酵素 P且害薬に悪影響を及ぼさない併用薬剤と組み合わせて用いることができる。 この ような併用薬剤としては、 例えば、 「糖尿病治療薬 （ィンスリン抵抗性改善薬を 除く） 」 、 「糖尿病合併症治療薬」 、 「抗肥満薬」 、 「降圧薬」 、 「抗血栓薬」 、 「高脂血症治療薬 （HMG— Co A還元酵素阻害薬を除く） 」 、 「利尿薬」 など から選ばれる 1種以上が挙げられる。

ここで、 「糖尿病治療薬 （インスリン抵抗性改善薬を除く） J としては、 例え ばインスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽出された動物インスリン製剤； 大腸菌、 イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリ ン亜船；プロタミンインスリン亜鋭；インスリンのフラグメントまたは誘導体

(例、 INS— 1等） ） 、 α—グノレコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ァカ ルポース、 ミグリ トール、 エミグリテート） 、 ビグアナイド剤 [例、 フェンフォ ノレミン、 メトフオノレミン、 プフォノレミンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマー ル酸塩、 コハク酸塩） ] 、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例、 ト ルプタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 グリクラジド、 ク口ルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリメピリ ド、 グリピザィド、 グリブゾ ール） 、 レパグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水 和物、 GLP—1] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ Γ V阻害剤 （例、 NVP— DP P— 278、 PT— 100、 NVP—DPP— 728、 LAF 237等） 、 ]33 ァゴニスト （例、 CL一 316243、 S R— 58611— A、 UL— TG— 3 07、 SB— 226552, AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ-4 0140) 、 アミ-リンァゴニスト' （例 プラムリンチド） 、 ホスホチロシンホス- ファターゼ阻害剤 （例、 パナジン酸ナトリウム） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコー ゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカゴ ン拮抗剤） 、 SGLUT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T— 1 095) 等が挙げられる。

「糖尿病性合併症治療薬」 としては、 例えばアルドース還元酵素阻害剤 （例、 トノレレスタツト、 ェパノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナ ルレスタツト、 フィダレスタツト （SNK—860) 、 CT- 112) 、 神経栄 養因子 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF) 、 神経栄養因子産生 '分泌促進剤

[例、 WO 01 / 14372に記載のニューロトロフィン産生■分泌促進剤 （例 えば 4— (4一クロ口フエニル） 一2— (2—メチル一 1—イミダゾリル） 一5 一 （3— (2—メチルフエノキシ） プロピル） ォキサゾール） ] 、 PKC阻害剤 (例、 LY-333531) 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシノレチアゾリゥム ブロマイド （ALT 766) 、 EX O— 226) 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸） 、 脳血管拡張剤 （例、 チ アプリド、 メキシレチン） が挙げられる。

「抗肥満薬」 としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジン.ドーノレ、 フエ二ノレプロパノーノレアミン、 クロべンゾレック ス） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト） 、 3ァゴニスト （例、 CL- 316243、 SR— 5861 1 _A、 UL— TG— 307、 SB— 22655 2, A J~9677, BM S— 196085、 AZ— 40140) 、 ぺプチド性 食欲抑制薬 （例、 レプチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） ） 、 コレシストキ ニンァゴニスト （例、 リンチトリプト、 FPL— 15849) 等が挙げられる。

「降圧薬」 としては、 例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプ リル、 ェナラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 （例、 カンデ サルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バノレサンタン、 テルミ サルタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン） 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マニジピ ン、 二フエジピン、 ユカノレジピン、 アムロジピン、 エホニジピン） 、 カリウムチ ヤンネル開口薬 （例、 レブクロマカリム、 L一 27152、 AL 0671·、· N— I P—121) 、ク ό二ジン等が挙げられる。

「抗血栓薬」 としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン カルシウム、 ダルテパリンナトリゥム（dalteparin sodium) ) 、 ヮノレファリン

(例、 ヮルフアリンカリウム） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロバン

(aragatroban)) 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase)、 チソキナーゼ (tisokinase)_s ァノレテプラーゼ (alteplase)、 ナテプラーゼ iateplase)、 モンテ プラーゼ (monteplase；)、 パミテプラーゼ (pamiteplase)) 、 血小板凝集抑制薬

(例、 塩酸チクロピジン（ticlopidine hydrochloride)、 シロスタゾーノレ

(cilostazol), ィコサペント酸ェチノレ、 ベラプロストナトリウム（beraprost sodium) _s 塩酸サルポダレラート（sarpogrelate hydrochloride)) などが挙げら れる。 「高脂血症治療薬 （HMG— C o A還元酵素阻害薬を除く） 」 としては、 例え ばフイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 ベクロプラート、 ビ-フイブ ラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフ イブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフイブラート、 ゲムフイブロジノレ、 ニコ フイブラート、 ピリフィプラート、 ロニフイブラート、 シムフィプラート、 テオ フイブラート） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W0 9 7 / 1 0 2 2 4に記載 の化合物、 例えば 1一 [ [ ( 3 R， 5 S ) - 1 - ( 3—ァセトキシー 2 , 2—ジ メチルプロピル） 一7—クロ口一 5— ( 2， 3—ジメ トキシフエニル） 一2—ォ キソー 1 , 2， 3， 5—テトラヒドロー 4， 1一べンゾォキサゼピン一 3—ィ ノレ] ァセチル] ピぺリジン一 4—酢酸） 、 A C A TP且害剤 （例、 アバシマイブ

(Avasimibe) 、 エフノレシマイブ （Eflucimibe) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コ レスチラミン） 、 プロプコール、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール（nicomol)、 ニセリ トロール（niceritrol) ) 、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロール （例、 ソィステロール.（soysterol)、 ガンマオリザノーノレ（ γ— oryzanol) ) などが挙げ られる。

「利尿薬」 としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチ アジ-ド、：シクロペンチアジド、 'トリクロルメチアジ-ド、 ヒドロ'クロロチアジ-ド、 · ヒドロフルメチアジド、 ベンチ/レヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリ チアジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド） 、 クロルべンゼ ンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミド） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブメタニド、 フロセミ ド等が挙げられる。

本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、 これらを投与対象 に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 また、 本発 明の固形製剤おょぴ併用薬剤を、 これらを含む単一の製剤として投与対象に投与 してもよい。

併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ノレ ート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例え ば投与対象がヒトである場合、 固形製剤 1重量部に対し、 併用薬剤を 0. 01な いし 100重量部用いればよい。

このように、 併用薬剤を用いることにより、 1) 本発明の固形製剤または併用 薬剤の作用の増強効果 （薬剤作用の相乗効果） 、 2) 本発明の固形製剤または併 用薬剤の投与量の低減効果 （単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効 果） 、 3) 本発明の固形製剤または併用薬剤の副作用の低減効果などの優れた効 果が得られる。

以下に、 参考例、 実施例およひ ¾験例を掲げて本発明をさらに具体的に説明す るが、 これらは本発明を限定するものではない。

なお、 以下の参考例および実施例において、 ステアリン酸マグネシウムなどの 各種添加剤としては、 日本薬局方第 14改正適合品を用いた。 また、 参考例およ び実施例中の％は、 特記しない限り重量パーセントを示す。

参考例 1 (アトルバスタチンカルシウム含有混合末の製造）

ァトマィザー粉碰 (不二パゥダル (株) 、 K- I 1—1型， スクリーンサイ ズ 2. Οπιιηφ) を用いて粉碎したアトノレバスタチンカルシウム 43. 4 gと炭 酸カルシウム （-曰東粉ィ匕 （株） ） 75. 2 g、 結晶セフレロース （商品-名： PH1 01、 旭化成 （株） ） 136. 6 g、 乳糖 （メグレ社） 54. 4 gおよびクロス 力ノレメロースナトリウム （FMC) 10. 2 gを流動造粒機 （ (株） パゥレック、 LAB— 1型） に仕込み、 水 116mLにポリソルベート 80 (商品名：レオド ール TW— 0120, 花王 （株） ) 1. 36 gおよぴヒドロキシプロピルセル口 ース （日本曹達 （株） ） 6. 84 gを加えて調製した溶液を噴霧し、 造粒、 乾燥 を経て造粒物を得る。 得られる造粒物 311. 6 gにクロスカルメロースナトリ ゥム 9. 73 gおよびステアリン酸マグネシウム （太平化学産業 （株） ） 1. 6 3 gを加えて、 混合末を得る。

参考例 2 (アトルバスタチンカルシウム含有混合末の製造）

アトマイザ一粉石權 （不二パゥダル （株） 、 K一 I 1—1型， スクリーンサイ ズ 2. Οπιπι ) を用いて粉碎したアトルバスタチンカルシウム 43. 4 gに炭 酸カルシウム 75. 2 g、 結晶セルロース 136. 6 g、 乳糖 54. 4 gおよび クロスカルメロースナトリウム 10. 2 gを流動造粒機 ( (株） パゥレック、 L AB— 1型） に仕込み、 水 116mLにポリソルベート 80 1. 36 g、 ァス コルビン酸ナトリウム 0. 07 gおよびヒドロキシプロピルセルロース 6. 84 gを加えて調製した溶液を噴霧し、 造粒、 乾燥を経て造粒物を得る。 得られる造 粒物 31 1. 6 gにクロスカルメロースナトリウム 9. 73 gおよぴステアリン 酸マグネシウム 1. 63 gを加えて、 混合末を得る。

参考例 3 (塩酸ピオグリタゾン含有混合末の製造）

塩酸ピオグリタゾン 132. 2 g、 乳糖 305. 4 gおよびカルメロースカル シゥム （五徳薬品 （株） ) 14. 4 gを流動造粒機 ( (株） バウレック、 LAB — 1型） に仕込み、 ヒドロキシプロピルセルロース 12. 08に水188111しを 加えて調製した溶液を噴霧し、 造粒、 乾燥を経て造粒物を得る。 得られる造粒物 440. 8 gにカルメロースカルシウム 13. 7 gおよびステアリン酸マグネシ ゥム 1. 52 gを加えて、 混合末を得る。

参考例 4 (シンパスタチン含有混合末の製造）

プチルヒドロキシァ二ソール 0. 3%を含有するシンパスタチン 50. l g、 乳糖 296. 25 g、 結晶セルロース 100 gおよびクェン酸 6. 25 gを流動 造粒機ぐ（株） -パウレダグ、 L AB一 1型） に仕込み、—水 250m L—にヒドロキ- シプロピルセルロース 15 gを加えて調製した溶液を噴霧し、 造粒、 乾燥を経て 造粒物 450 g:を得た。 同様の操作を繰り返して造粒物 453 gを得た。 得られ た造粒物 903 gにクロスポビドン （I SP社） 48. 24 gおよびステアリン 酸マグネシゥム 14. 48 gを加えて混合末を得た。

参考例 5 (シンパスタチン含有混合末の製造）

プチルヒドロキシァ二ソール 0. 3%を含有するシンパスタチン 60. 12 g、 乳糖 409. 5 g、 アルファ一化デンプン （日澱化学社） 3 O gおよびクェン酸 7. 5 gを流動造粒機 ( (株） パゥレック、 LAB— 1型） に仕込み、 33% (v/v) エタノール 125 mLにアルファ一化デンプン 30 gを分散した後、 水 375 mLを加えて調製した分散液を噴霧し、 造粒、 乾燥を経て造粒物 518 gを得た。 同様の操作を繰り返して造粒物 528 gを得た。 得られた造粒物 1 046 gに結晶セルロース 58. 42 g、 クロスポビドン 46. 74 gおよぴス テアリン酸マグネシウム 17. 53 gを加えて混合末を得た。

参考例 6 (塩酸ピオグリタゾン含有混合末の製造）

塩酸ピオグリタゾン 20. 5 k g、 乳糖 44. 31 k gおよびクロスカルメロ ースナトリウム 4. 464 k gを流動造粒機 ( (株） パゥレック、 FD— WSG — 60型） に仕込み、 ポリビニノレピロリドン 30 (B AS F社） 3. 732 k gを水 33. 59 Lに加えて調製した溶液からポリビュルピロリドン 30とし て 2. 232 k gを噴霧し、 造粒、 乾燥を経て造粒物を得た。 得られた造粒物 1 000 gにクロスカルメロースナトリゥム 36. 42 gおよぴステアリン酸マグ ネシゥム 4. 16 gを加えて、 混合末を得た。

実施例 1 (カプセル剤の製造）

参考例 1の混合末 85 gおよび参考例 3の混合末 120 gをポリ袋中で混合し、 得られる混合物を 0号のゼラチンカプセルに 205 mgを充填することにより、 ァトルバスタチン 1 Omgおよびピオグリタゾン 3 Omgを含有するカプセノレ剤 を得る。

実施例 2 (カプセル剤の製造）

0号のゼラチンカプセルに、 参考例 1の混合末 85mgを充填し、 ついで参考 例 3の混合末- 12 Omgを充填することにより、 アトルバスタチン 10 m gおよ- - びピオグリタゾン 30 m gを含有するカプセル剤を得る。

実施例 3 (分包剤の製造）

参考例 1の混合末 85 gおよび参考例 3の混合末 120 gをポリ袋中で混合し、 得られる混合物をセロファンとポリエチレンのラミネート袋に 1包あたり 205 mg充填して、 1包あたりァトルバスタチン 1 Omgおよびピオダリタゾン 30 m gを含有する分包剤を得る。

実施例 4 (積層錠の製造）

参考例 1の混合末 85m _gを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） により 0. 5 kN/cm² で圧縮した後、 参考例 3の混合末 12 Omgを加えて 5 k N/cm²で再度圧縮することにより積層錠を得る。 コーティング機 ( (株） フ ロイント、 HCT— 20型） 中に、 この積層錠 205 gを入れ、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース （商品名： TC一 5、 信越化学 （株） ） 62. 2 g、 酸化 チタン （石原産業 （株） ) 12. 5 g、 ポリエチレングリコール 6000 (三洋 化成 （株） ） ' 8. 32 g、 黄色三二酸化鉄 (An s t e d) 0. 12 g、 水 9 60 gからなるフィルム用懸濁液を用いて、 1錠当たり 6m gのコーティングを 行い、 1錠当たりアトルバスタチン 1 Omgおよびピオグリタゾン 3 Omgを含 有するフィルム錠を得る。

実施例 5 (積層錠の製造）

参考例 2の混合末 17 Omgを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） によ り 0. 5 k NZ c m²で圧縮した後、 参考例 3の混合末 12 Omgを加えて 5 k NZcm²で再度圧縮することにより積層錠を得る。 コーティング機 ( (株） フ ロイント、 HCT— 20型） 中に、 この積層錠 205 gを入れ、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース 62. 2 g、 酸化チタン 12. 5 g、 ポリエチレングリコ ール 6000 8. 32 g、 黄色三二酸化鉄 0. 12 g、 水 960 gからなるフ イルム用懸濁液を用いて.、 1錠当たり 9mgのコーティングを行い、 1錠当たり 了トルバスタチン 2 Omgおよびピオグリタゾン 3 Omgを含有するフィルム錠 を得る。

実施例 6 (有核錠の製造）

参考例 1の混合末 85m gを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 有核錠剤機） によ-り 5kNZcm² で圧縮し、 錠剤を得る。 この錠剤を内核とし、 参考例 3の混合 末 18 Omgを外層として 5 kN/cm² で圧縮することにより、 1錠当たり ァトルパスタチン 1 Omgおよびピオグリタゾン 45 mgを含有する有核錠を得 る。

実施例 7 (カプセル剤の製造）

0号のゼラチンカプセルに、 参考例 5の混合末 20 Omgを充填し、 ついで参 考例 6の混合末 12 Omgを充填することにより、 シンパスタチン 20 m gおよ ぴピオダリタゾン 30 m gを含有する力プセル剤を得た。

実施例 8 (積層錠の製造）

参考例 4の混合末 40 Omgを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） によ り 0. 5 k NZ c m²で圧縮した後、 参考例 6の混合末 18 Omgを加えて 12 kN/c m²で再度圧縮することにより、 1錠当たりシンパスタチン 4 Omgお よびピオグリタゾン 45m gを含有する積層錠を得た。

実施例 9 (積層錠の製造）

参考例 5の混合末 40 Omgを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積眉打錠機〉 によ り 0. 5 k NZ c m²で圧縮した後、 参考例 6の混合末 180 m gを加えて 1 3 kN/ cm²で再度圧縮することにより、 1錠当たりシンパスタチン 4 Omg およびピオグリタゾン 45 m gを含有する積層錠を得た。

実施例 10 (フィルム錠の製造）

実施例 9で得た積層錠 140 gをコーティング機 ( (株） フロイント、 HCT — 20型） 中に入れ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 149. 2 g、 酸化 チタン 20 g、 ポリエチレングリコール 6000 30 g、 三二酸匕鉄 0. 8 g 水 2000 gからなるフィルム用懸濁液を用いて、 1錠当たり 17. 4mgの.コ 一ティングを行い、 1錠当たりシンパスタチン 4 Omgおよびピオグリタゾン 4 5 m gを含有するフィルム錠を得た。

実施例 11

参考例 4の混合末 20 Omgを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） によ り 0. 5 k N/ c m²で圧縮した後、 参考例 6の混合末 120 m gを加えて 12 kN/'.c m²で再度圧縮することにより、 1錠当たりシンバスタチン 20 to gお よびピオグリタゾン 30 m gを含有する積層錠を得る。

実施例 12

参考例 4の混合末 40 Om gを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） によ り 0. 5 k N/ c m²で圧縮した後、 参考例 6の混合末 120 m gを加えて 12 kN/ cm²で再度圧縮することにより、 1錠当たりシンパスタチン 4 Omgお よびピオグリタゾン 30 m gを含有する積層錠を得る。

実施例 13

参考例 5の混合末 20 Omgを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） によ り 0. 5 k NZ c m²で圧縮した後、 参考例 6の混合末 120 m gを加えて 13 kN, cm²で再度圧縮することにより、 1錠当たりシンパスタチン 2 Omgお よびピオグリタゾン 3 Omgを含有する積層錠を得る。 実施例 14

参考例 5の混合末 400m gを打錠機 ( (株） 菊水製作所、 積層打錠機） によ り 0. 5 k NZ c m ²で圧縮した後、 参考例 6の混合末 120 m gを加えて 13 kNZ cm²で再度圧縮することにより、 1錠当たりシンパスタチン 4 Omgお よびピオグリタゾン 30 m gを含有する積層錠を得る。

試験例

実施例 9で得られた積層錠からのシンバスタチンおよびピオグリタゾンの溶出 試験をパドル法 （50回転） で行った。 シンパスタチンの溶出液として 0. 5% ドデシル硫酸ナトリウムを含有する 10 mMリン酸緩衝液 （ 37 °C、 pH7. 0) を、 ピオグリタゾンの溶出液として 0. 3 M塩化カリウム '塩酸緩衝液 (3

7°C、 pH2. 0) をそれぞれ用いた。 得られた結果を表 1に示す。

表 1

薬剤の溶出率 （％)

表 1に示したように、 本発明の固形製剤は、 インスリン抵抗性改善薬 （ピオグ リ.タゾ.ン） および HMG— Co A還元酵素阻害薬 （シン スタチン） の.溶出†生に 優れる 産業上の利用可能性

本発明によれば、 インスリン抵抗性改善薬と HMG— C o A還元酵素阻害薬と を含有し、 これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤が得られる。

また、 本発明によれば、 インスリン抵抗性改善薬おょぴ HMG— Co A還元酵 素阻害薬の溶出性に優れた固形製剤が得られる。

Claims

請 求 の 範 囲

1. インスリン抵抗性改善薬を含む粒と HMG— C o A還元酵素阻害薬を含む 粒とを含有する固形製剤。

2. インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項 1記 載の製剤。

3. インスリン抵抗性改善薬がロシグリタゾンまたはその塩である請求項 1記 載の製剤。

4. HMG— Co A還元酵素阻害薬が、 アトルバスタチンまたはその塩である 請求項 1記載の製剤。

5. HMG— Co A還元酵素阻害薬が、 プラバスタチンまたはその塩である請 求項 1記載の製剤。

6. HMG-C o A還元酵素阻害薬が、 シンパスタチン.である請求項 1記載の 製剤。

7. インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、 HMG— C o A還元酵素阻害薬がァトルバスタチンまたはその塩である請求項 1記載の製 斉 «。' 一 -

8. インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、 HMG— Co A還元酵素阻害薬がプラバスタチンまたはその塩である請求項 1記載の製剤。

9. インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、 HMG― C o A還元酵素阻害薬がシンパスタチンである請求項 1記載の製剤。

10. インスリン抵抗性改善薬を含む粒と HMG— C o A還元酵素阻害薬を含 む粒とが別々の層に含有された多層錠である請求項 1記載の製剤。