JP4236553B2 - 固形製剤 - Google Patents
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Description
1)インスリン感受性増強剤と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬(特許文献1参照)。
2)インスリンセンシタイザー、ビグアナイド抗過血糖薬および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物(特許文献2、3参照)。
3)チアゾリジンジオン、塩酸メトフォルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンが塩酸メトフォルミンの表面上に製剤化(formulate)された医薬組成物(特許文献4参照)。
4)チアゾリジンジオン、塩酸メトフォルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンと塩酸メトフォルミンとが、それ自身の製薬上許容し得る担体内にそれぞれ分散された医薬組成物(特許文献5参照)。
5)(a)活性成分として塩酸ピオグリタゾンまたはその製薬上許容し得る塩を含む第一層と、(b)該第一層で少なくとも一部が囲まれ、活性成分としてビグアナイドを含む核とからなる核製剤(core formulation)(特許文献6参照)。
6)インスリンセンシタイザーと抗糖尿病薬を含有する糖尿病治療用組成物(特許文献7、8参照)。
すなわち、本発明は、
1)インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが均一に分散された相を有する、硬度が100ないし400Nである固形製剤;
2)活性成分がビグアナイド剤である前記1)記載の固形製剤;
3)ビグアナイド剤が塩酸メトフォルミンである前記2)記載の固形製剤;
4)インスリン抵抗性改善薬と該インスリン抵抗性改善薬のメジアン径に対するメジアン径の比が0.5ないし15である活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが均一に分散された相を有する固形製剤;
5)活性成分がビグアナイド剤である前記4)記載の固形製剤;
6)ビグアナイド剤が塩酸メトフォルミンである前記5)記載の固形製剤;
7)インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが均一に分散された相を有する、インスリン抵抗性改善薬含量の変動係数が6%以下である固形製剤;
8)活性成分がビグアナイド剤である前記7)記載の固形製剤;
9)ビグアナイド剤が塩酸メトフォルミンである前記8)記載の固形製剤;
10)インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが均一に分散された相を有する、試験液としてpH2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用いて37℃、毎分50回転のパドル法による溶出試験を行った際に、30分後に70%以上のインスリン抵抗性改善薬を溶出する固形製剤;
11)活性成分がビグアナイド剤である前記10)記載の固形製剤;
12)ビグアナイド剤が塩酸メトフォルミンである前記11)記載の固形製剤;
13)塩酸ピオグリタゾンと該塩酸ピオグリタゾンのメジアン径に対するメジアン径の比が0.5ないし15である塩酸メトフォルミンとが均一に分散された相を有する固形製剤;
14)フィルムコーティングされている前記13)記載の固形製剤;などに関する。
さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができる。
5-〔4-〔2-(5-エチル-2-ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕-2,4-チアゾリジンジオン (一般名:ピオグリタゾン);
5-〔〔4-〔2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ〕フェニル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン (一般名:ロシグリタゾン);
5-〔〔6-(2-フルオロベンジルオキシ)-2-ナフチル〕メチル〕-2,4-チアゾリジンジオン (一般名:ネトグリタゾン);
5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド (KRP-297);
4-[4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]ベンジル]イソオキサゾリジン-3,5-ジオン (JTT-501);
FK-614;テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242);ラガグリタザール(Ragaglitazar)(NN-622);BMS-298585;ONO-5816;CS-011;BM-13-1258;LM-4156;MBX-102;LY-519818;MX-6054;LY-510929; (E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくは塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンなどであり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明において、インスリン抵抗性改善薬は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料(固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む)として用いられるインスリン抵抗性改善薬に適用される。すなわち、インスリン抵抗性改善薬のメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、インスリン抵抗性改善薬の凝集などにより変化していてもよい。
本明細書中、メジアン径とは、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを50%ずつに分割する粒径を意味する。メジアン径は、例えばレーザー回折式粒度分布装置(例、HELOS&RODOS(商品名)(SYMPATEC社製))などの公知の測定機器を用いて測定することができる。
上記した所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬としては、例えば市販品として入手可能なものを用いればよい。また、メジアン径の大きなインスリン抵抗性改善薬を、必要に応じ結晶セルロースなどの賦形剤とともに、粉砕することによって、所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬を製造することもできる。ここで、粉砕は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。
とりわけ、結合力が弱く、メジアン径の比較的大きなインスリン抵抗性改善薬を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、インスリン抵抗性改善薬のメジアン径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。
ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1等)など)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤[例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩)等]、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、GLP−1等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NVP−DPP−278、PT−100、NVP−DPP−728、LAF237等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、SB−226552,AJ−9677、BMS−196085、AZ−40140等)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095等)等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、BDNF等)、神経栄養因子産生・分泌促進剤[例、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-(3-(2-メチルフェノキシ)プロピル)オキサゾールなど)]、PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など)、クロニジン等が挙げられる。
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓薬としては、例えばヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウムなど)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban)など)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など)などが挙げられる。
本発明において用いられる活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)は、好ましくは糖尿病治療薬、さらに好ましくはビグアナイド剤およびスルホニルウレア剤、特に好ましくはメトフォルミンまたはその塩(好ましくは塩酸メトフォルミン)である。
なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料(固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む)として用いられる活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)に適用される。すなわち、活性成分のメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、活性成分の凝集などにより変化していてもよい。
上記した所望のメジアン径を有する活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)としては、例えば市販品として入手可能なものを用いればよい。また、メジアン径の大きな活性成分を粉砕することによって、所望のメジアン径を有する活性成分を製造することもできる。ここで、粉砕は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。
とりわけ、結合力が弱く、メジアン径の比較的大きな活性成分を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、活性成分のメジアン径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。
上記した所望のメジアン径を有する活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)に関し、その分散度は、好ましくは「0.1μm以下の粒子が全量の1%以下、かつ3000μm以上の粒子が全量の10%以下」である。
このようなメジアン径の比を採用することにより、インスリン抵抗性改善薬と活性成分とをより均一に分散することができる。
なお、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する際の原料(固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む)として用いられるインスリン抵抗性改善薬および活性成分に適用される。すなわち、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で変化していてもよい。
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)との最も好ましい組合せは、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトフォルミンとの組合せである。
すなわち、本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが製剤全体に均一に分散された製剤であってもよいし、このような製剤を部分的に含有する製剤、例えば、インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが製剤全体に均一に分散された製剤をコーティングして得られる被覆製剤などであってもよい。
本発明において、固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤などが挙げられる。固形製剤の剤形は、好ましくは錠剤である。また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。なお、固形製剤の重量が大きい場合には、服用性の観点からキャプレット形、オブロング形が好ましい。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類;乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類:無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.5〜25重量部、さらに好ましくは1〜15重量部である。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.1〜50重量部、さらに好ましくは0.5〜40重量部である。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドンである。とりわけ、本発明において用いられる活性成分が塩酸メトフォルミンである場合には、ポリビニルピロリドンが好ましい。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
pH調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素(SiO2・nH2O) (nは整数を示す)を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア320(商品名、富士シリシア化学(株))、アエロジル200(商品名、日本アエロジル(株))等が挙げられる。
上記した添加剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.01〜15重量部、さらに好ましくは0.5〜10重量部である。
本発明の固形製剤中における活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)の含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜100重量部、好ましくは1〜99重量部である。
とりわけ、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がビグアナイド剤(好ましくは塩酸メトフォルミン)である場合、本発明の固形製剤におけるビグアナイド剤(好ましくは塩酸メトフォルミン)の含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは5〜98重量部、さらに好ましくは15〜96重量部である。
ここで、混合は、例えばV型混合機、タンブラー混合機などの混合機を、造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などを用いて行われる。また、圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用い、通常5〜35kN/cm2の圧力で打錠することにより行われる。
前記打錠機を用いて圧縮成形を行う際には、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
本発明の固形製剤は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬および活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を必要により賦形剤、流動化剤などの添加剤とともに、結合剤(活性成分が塩酸メトフォルミンである場合、好ましくはポリビニルピロリドン)を分散または溶解した溶媒(例、水、エタノール)を噴霧しながら造粒し、得られる造粒物を乾燥後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤とともに混合し、ついで圧縮成形することによって製造される。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および/または着色剤;ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤;クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
コーティングは、公知の方法にしたがい、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
上記成形品をコーティングすることにより被覆製剤を製造する場合、被覆製剤100重量部に対する成形品の割合は、通常70〜99重量部、好ましくは90〜98重量部である。
また、本発明の固形製剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
本発明の固形製剤は、製剤強度などの点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬と該インスリン抵抗性改善薬のメジアン径に対するメジアン径の比が0.5ないし15(好ましくは0.5ないし10)である活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが均一に分散された相を有する固形製剤であることが好ましい。
なお、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する際の原料(固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む)として用いられるインスリン抵抗性改善薬および活性成分に適用される。すなわち、上記した好適な比は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で変化していてもよい。
ここで、「インスリン抵抗性改善薬含量の変動係数」は、複数の固形製剤間でのインスリン抵抗性改善薬含量の平均値および標準偏差を算出した後、標準偏差を平均値で除して得られる値の百分率(%)である。固形製剤のインスリン抵抗性改善薬含量は、公知の方法(例、液体クロマトグラフ法)により測定することができる。
ここで、溶出試験は、日本薬局方第14改正に記載の方法にしたがって行われる。また、試験液として用いられる「pH2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液」は、公知の方法にしたがって調製することができる。なお、試験液として用いられる塩酸・塩化カリウム緩衝液の使用量は、通常900mLである。
本発明の固形製剤および該固形製剤中の各成分(例、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬)は、例えば糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)、耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等]、肥満、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患(例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等)、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、代謝不全症候群(Dysmetabolic syndrome)、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍(例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等)、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患[例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等]、内臓肥満症候群、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症等)などの予防・治療剤として有用である。
本発明の固形製剤および該固形製剤中の各成分(例、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬)は、上記した各種疾患の2次予防(例、心筋梗塞などの心血管イベントの2次予防)および進展抑制(例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制)にも有用である。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜500mg/日、好ましくは0.1〜100mg/日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常7.5〜60mg/日、好ましくは15〜60mg/日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常1〜12mg/日、好ましくは2〜8mg/日である。
活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)の有効量は、例えば成人(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜10000mg/日、好ましくは0.1〜5000mg/日である。
とりわけ、活性成分がビグアナイド剤(好ましくは塩酸メトフォルミン)である場合、ビグアナイド剤(好ましくは塩酸メトフォルミン)の有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常125〜2550mg/日、好ましくは250〜2550mg/日である。
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への1日あたりの投与回数は、好ましくは1日1ないし2回、さらに好ましくは1日1回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に1回投与されることが好ましい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1)本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果(薬剤作用の相乗効果)、2)本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果(単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果)、3)本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
ここで、流動層造粒は、自体公知の方法にしたがい、例えば流動造粒乾燥機などを用いて行われる。流動層造粒の際、あるいはその前に、必要により賦形剤、流動化剤、結合剤などの添加剤を添加してもよい。また、流動層造粒により得られる造粒物を、必要により賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤とともに混合した後、圧縮成形してもよく、さらに得られる成形品を、コーティング基剤によってコーティングしてもよい。
ここで、添加剤およびコーティング基剤としては、前記と同様のものが用いられる。また、圧縮成形およびコーティングは、前記と同様にして行われる。
本発明の製造法は、水溶性の高い活性成分(例、塩酸メトフォルミン)を含有する固形製剤を製造する際の、該活性成分およびインスリン抵抗性改善薬の含量均一性および溶出性や製剤硬度などの製剤特性において優れる固形製剤の簡便な製造法として有用である。
なお、以下の実施例および比較例中、メジアン径は、Helos & Rodos(商品名、Sympatec社製)により測定した。また、実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第14改正適合品を用いた。
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)267.6g、塩酸ピオグリタゾン(メジアン径:13μm)8.7gおよびコーンスターチ4.2gを流動造粒乾燥機(パウレック社製、LAB−1型)に仕込み、ポリビニルピロリドン19.5gを含む精製水195gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物に、結晶セルロース18.87g、クロスカルメロースナトリウム16.85gおよびステアリン酸マグネシウム1.35gを加えて混合した。
得られる混合末を打錠機(菊水製作所製、コレクト12HUK)(錠剤サイズ:長径13.5mm×短径8.5mm、圧縮圧:9.6kN/cm2)を用いて打錠し、1錠当たり630mgの錠剤を得た。
実施例2
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)2283.1g、塩酸ピオグリタゾン(メジアン径:13μm)75.5g、サイリシア320(商品名、富士シリシア化学(株))1.4gおよび結晶セルロース85.7gを流動造粒乾燥機(パウレック社製、FD−3SN型)に仕込み、ポリビニルピロリドン150.7gを含む精製水1507gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物に、結晶セルロース170g、クロスカルメロースナトリウム137.8gおよびステアリン酸マグネシウム9.1gを加えて混合した。
得られる混合末を打錠機(菊水製作所製、コレクト12HUK)(錠剤サイズ:長径13.5mm×短径8.5mm、圧縮圧:9.6kN/cm2)を用いて打錠し、1錠当たり638mgの錠剤を得た。
得られる錠剤1200gをフィルムコーティング装置(ハイコーター30、パウレック社製)に投入し、コーティング液を入口温度80℃、2.0g/minで噴霧することによってコーティングを行い、1錠当たり657mgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース22.0g、ポリエチレングリコール6000 4.2g、酸化チタン4.2gおよびタルク4.2gを分散させた精製水446gを用いた。
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)2318.2g、塩酸ピオグリタゾン(メジアン径:13μm)45.1g、サイリシア320(商品名、富士シリシア化学(株))1.4gおよび結晶セルロース86.4gを流動造粒乾燥機(パウレック社製、FD−3SN型)に仕込み、ポリビニルピロリドン150gを含む精製水1500gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物に、結晶セルロース170g、クロスカルメロースナトリウム138.2gおよびステアリン酸マグネシウム9.0gを加えて混合した。
得られる混合末を打錠機(菊水製作所製、コレクト12HUK)(錠剤サイズ:長径17.5mm×短径9.5mm、圧縮圧:11kN/cm2)を用いて打錠し、1錠当たり1070mgの錠剤を得た。
得られる錠剤1200gをフィルムコーティング装置(ハイコーター30、パウレック社製)に投入し、コーティング液を入口温度80℃、2.0g/minで噴霧することによってコーティングを行い、1錠当たり1100mgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース20.7g、ポリエチレングリコール6000 4.0g、酸化チタン4.0gおよびタルク4.0gを分散させた精製水327gを用いた。
実施例4
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)2325.6g、塩酸ピオグリタゾン(メジアン径:13μm)38.4g、サイリシア320(商品名、富士シリシア化学(株)製)1.4gおよび結晶セルロース88.1gを流動造粒乾燥機(パウレック社製、FD−3SN型)に仕込み、ポリビニルピロリドン149.1gを含む精製水1491gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物に、結晶セルロース170g、クロスカルメロースナトリウム137.1gおよびステアリン酸マグネシウム8.8gを加えて混合した。
得られる混合末を打錠機(菊水製作所製、コレクト12HUK)(錠剤サイズ:長径20.0mm×短径10.0mm、圧縮圧:11kN/cm2)を用いて打錠し、1錠当たり1255mgの錠剤を得た。
得られる錠剤1200gをフィルムコーティング装置(ハイコーター30、パウレック社製)に投入し、コーティング液を入口温度80℃、2.0g/minで噴霧することによってコーティングを行い、1錠当たり1290mgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース20.8g、ポリエチレングリコール6000 3.9g、酸化チタン3.9gおよびタルク3.9gを分散させた精製水325gを用いた。
塩酸ピオグリタゾン(メジアン径:13μm)10000g、結晶セルロース2500gを混合機(パウレック社、バーティカルグラニュレータ)に投入し、攪拌混合した。得られる混合物をジェットミル粉砕機(NPK社、100SP型)で粉砕し、塩酸ピオグリタゾン/結晶セルロース混合粉砕物(メジアン径3.6μm)を得た。
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)4250g、塩酸ピオグリタゾン/結晶セルロース混合粉砕物(メジアン径3.6μm)103.3gおよび結晶セルロース131.9gを流動造粒乾燥機(パウレック社、FD−5S型)に投入し、ポリビニルピロリドン275gを含む精製水1375gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物に、結晶セルロース320g、クロスカルメロースナトリウム253.4gおよびステアリン酸マグネシウム16.5gを加えて混合した。
得られる混合末を、テーパー形状の臼を装着した打錠機(菊水製作所、コレクト12HUK)(錠剤サイズ:長径17.5mm×短径9.5mm、圧縮圧20kN/punch)を用いて打錠し、1錠当たり1070mgの錠剤を得た。
得られる錠剤3600gをフィルムコーティング装置(ドリアコーター500、パウレック社製)に投入し、コーティング液を入口温度80℃、15.0g/minで噴霧することによってコーティングを行い、1錠当たり1100mgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース63.8g、ポリエチレングリコール6000 12.3g、酸化チタン12.3gおよびタルク12.3gを分散させた精製水1000gを用いた。
実施例6
塩酸ピオグリタゾン(メジアン径:13μm)10000g、結晶セルロース2500gを混合機(パウレック社、バーティカルグラニュレータ)に投入し、攪拌混合した。得られる混合物をジェットミル粉砕機(NPK社、100SP型)で粉砕し、塩酸ピオグリタゾン/結晶セルロース混合粉砕物(メジアン径3.6μm)を得た。
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)4500g、塩酸ピオグリタゾン/結晶セルロース混合粉砕物(メジアン径3.6μm)185.9gおよび結晶セルロース127.5gを流動造粒乾燥機(パウレック社、FD−5S型)に投入し、ポリビニルピロリドン297gを含む精製水1485gを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物に、結晶セルロース342g、クロスカルメロースナトリウム271.5gおよびステアリン酸マグネシウム18gを加えて混合した。
得られる混合末を、テーパー形状の臼を装着した打錠機(菊水製作所、コレクト12HUK)(錠剤サイズ:長径13.5mm×短径8.5mm、圧縮圧15kN/punch)を用いて打錠し、1錠当たり638mgの錠剤を得た。
得られる錠剤3600gをフィルムコーティング装置(ドリアコーター500、パウレック社製)に投入し、コーティング液を入口温度80℃、15.0g/minで噴霧することによってコーティングを行い、1錠当たり657mgのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース67.4g、ポリエチレングリコール6000 13g、酸化チタン13gおよびタルク13gを分散させた精製水1064gを用いた。
[被覆剤の製造]
精製水4320gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC-5)350.4gおよびポリエチレングリコール6000 72gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン48g、黄色三二酸化鉄9.6gを分散させ、被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸(以下、化合物Aと略記する)1184g、乳糖1991g、トウモロコシデンプン366.3gおよびクロスカルメロースナトリウム233.9gを流動層造粒乾燥機(パウレック社製)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース142.5gを溶解した水溶液2591gを噴霧して造粒した。得られる造粒末3696gをパワーミル(昭和化学機械工作所製)を通し、整粒末とした。得られる整粒末3485g、トウモロコシデンプン127.1gおよびステアリン酸マグネシウム18.15gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製)で混合し、得られる混合末を打錠機(菊水製作所製)で打錠し、裸錠を得た。
[フィルムコーティング錠の製造]
得られる裸錠24000錠に、フィルムコーティング機(パウレック社製)中で前記被覆剤を噴霧し、1錠当たり化合物A 32.0mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠24000錠を得た。
錠剤処方(1錠当たりの組成):
(裸錠)
1)化合物A 32.0mg
2)乳糖 53.8mg
3)トウモロコシデンプン 13.75mg
4)クロスカルメロースナトリウム 6.05mg
5)ヒドロキシプロピルセルロース 3.85mg
6)ステアリン酸マグネシウム 0.55mg
合計 110.0mg
(フィルム成分)
7)ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 2.92mg
8)ポリエチレングリコール6000 0.6mg
9)酸化チタン 0.4mg
10)黄色三二酸化鉄 0.08mg
合計 114.0mg
[被覆剤の製造]
精製水1224gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC-5)101.9gおよびポリエチレングリコール6000 20.4gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン13.6g、三二酸化鉄0.136gを分散させ、被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
参考例1と同様にして混合末を調整し、得られる混合末を打錠機(菊水製作所製)で打錠し、裸錠を得た。
[フィルムコーティング錠の製造]
得られる裸錠600錠に、フィルムコーティング機(フロイント産業製)中で前記被覆剤を噴霧し、1錠当たり化合物A 48.0mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠600錠を得た。
錠剤処方(1錠当たりの組成):
(裸錠)
1)化合物A 48.0mg
2)乳糖 80.7mg
3)トウモロコシデンプン 20.625mg
4)クロスカルメロースナトリウム 9.075mg
5)ヒドロキシプロピルセルロース 5.775mg
6)ステアリン酸マグネシウム 0.825mg
合計 165.0mg
(フィルム成分)
7)ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 4.494mg
8)ポリエチレングリコール6000 0.9mg
9)酸化チタン 0.6mg
10)黄色三二酸化鉄 0.006mg
合計 171.0mg
[被覆剤の製造]
精製水1224gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC-5)101.2gおよびポリエチレングリコール6000 20.4gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン13.6g、三二酸化鉄0.816gを分散させ、被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
参考例1と同様にして混合末を調整し、得られる混合末を打錠機(菊水製作所製)で打錠し、裸錠を得た。
[フィルムコーティング錠の製造]
得られる裸錠320錠に、フィルムコーティング機(フロイント産業製)中で前記被覆剤を噴霧し、1錠当たり化合物A 64.0mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠320錠を得た。
(裸錠)
1)化合物A 64.0mg
2)乳糖 107.6mg
3)トウモロコシデンプン 27.5mg
4)クロスカルメロースナトリウム 12.1mg
5)ヒドロキシプロピルセルロース 7.7mg
6)ステアリン酸マグネシウム 1.1mg
合計 220.0mg
(フィルム成分)
7)ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5.952mg
8)ポリエチレングリコール6000 1.2mg
9)酸化チタン 0.8mg
10)黄色三二酸化鉄 0.048mg
合計 228.0mg
[被覆剤の製造]
精製水3600gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(TC-5)298.8gおよびポリエチレングリコール6000 60gを溶解した。得られる溶液に酸化チタン40g、黄色三二酸化鉄1.2gを分散させ、被覆剤を製造した。
[裸錠の製造]
化合物A 1032g、乳糖2657g、トウモロコシデンプン425.7gおよびクロスカルメロースナトリウム260.2gを流動層造粒乾燥機(パウレック社製)に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース165.6gを溶解した水溶液2760gを噴霧して造粒した。得られる造粒末4277gをパワーミル(昭和化学機械工作所製)を通し、整粒末とした。得られる整粒末3696g、トウモロコシデンプン134.8gおよびステアリン酸マグネシウム19.25gをタンブラー混合機(昭和化学機械工作所製)で混合し、得られる混合末を打錠機(菊水製作所製)で打錠し、裸錠を得た。
[フィルムコーティング錠の製造]
得られる裸錠27000錠に、フィルムコーティング機(パウレック社製)中で前記被覆剤を噴霧し、1錠当たり化合物A 24.0mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠27000錠を得た。
錠剤処方(1錠当たりの組成):
(裸錠)
1)化合物A 24.0mg
2)乳糖 61.8mg
3)トウモロコシデンプン 13.75mg
4)クロスカルメロースナトリウム 6.05mg
5)ヒドロキシプロピルセルロース 3.85mg
6)ステアリン酸マグネシウム 0.55mg
合計 110.0mg
(フィルム成分)
7)ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 2.988mg
8)ポリエチレングリコール6000 0.6mg
9)酸化チタン 0.4mg
10)黄色三二酸化鉄 0.012mg
合計 114.0mg
塩酸メトフォルミン(メジアン径:29μm)を塩酸メトフォルミン(メジアン径:238μm)に置きかえる以外は実施例1と同様にして錠剤を得た。
前述の実施例および比較例で得られた錠剤について、塩酸ピオグリタゾンおよび塩酸メトフォルミンの変動係数(%)を求めることにより、これら薬物の含量均一性を評価した。
すなわち、錠剤中の塩酸ピオグリタゾンおよび塩酸メトフォルミンの含量を液体クロマトグラフ法で測定し、3錠の平均値および標準偏差を求めた後、標準偏差を平均値で除した値の百分率を算出した。結果を表1に示す。
[表1]塩酸ピオグリタゾンおよび塩酸メトフォルミンの変動係数(%)
塩酸ピオグリタゾン 塩酸メトフォルミン
実施例1 3.5 0.8
実施例2 0.5 0.3
実施例3 1.1 0.7
実施例5 1.0 0.5
実施例6 0.6 0.5
比較例1 7.6 1.2
表1に示したように、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンおよび塩酸メトフォルミンの変動係数は小さかった。すなわち、本発明の固形製剤は、優れた薬物含量均一性を示した。
前述の実施例および比較例で得られた錠剤について、長径方向の錠剤硬度を錠剤硬度計(富山産業(株)製)を用いて測定した。結果は3錠の平均値で示した。結果を表2に示す。
[表2]錠剤硬度(N)
錠剤硬度(N)
実施例1 181
実施例2 210
実施例3 250
実施例5 223
実施例6 289
比較例1 80
表2に示したように、本発明の固形製剤は、優れた錠剤硬度を有していた。
試験例3
前述の実施例で得られた錠剤について、塩酸・塩化カリウム緩衝液(37℃、pH2.0)900mLを用いたパドル法(50rpm)により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表3に示す。
[表3]塩酸ピオグリタゾンの溶出率(%)
時間 15分 30分 45分 60分
実施例2 85.6 95.8 98.5 99.5
実施例3 83.1 94.1 97.7 98.6
実施例5 93.0 100.7 − −
実施例6 89.0 100.0 − −
表3に示したように、本発明の固形製剤は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示した。
さらに、本発明の固形製剤は、簡便な方法によって容易に製造することができる。
Claims (10)
- ピオグリタゾンまたはその塩と、該ピオグリタゾンまたはその塩のメジアン径に対するメジアン径の比が0.5ないし15であるメトフォルミンまたはその塩とが、均一に分散された相を有する固形製剤であって、ここで、該ピオグリタゾンまたはその塩が2ないし10μmのメジアン径を有し、かつ該メトフォルミンまたはその塩が10ないし100μmのメジアン径を有する、固形製剤。
- ピオグリタゾンまたはその塩が塩酸ピオグリタゾンである、請求項1記載の固形製剤。
- メトフォルミンまたはその塩が塩酸メトフォルミンである、請求項1記載の固形製剤。
- ピオグリタゾンまたはその塩が塩酸ピオグリタゾンであり、かつメトフォルミンまたはその塩が塩酸メトフォルミンである、請求項1記載の固形製剤。
- 製剤硬度が100ないし400Nである、請求項1記載の固形製剤。
- ピオグリタゾンまたはその塩の含量の変動係数が6%以下である、請求項1記載の固形製剤。
- 試験液としてpH2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用いて37℃、毎分50回転のパドル法による溶出試験を行った際に、30分後に70%以上のピオグリタゾンまたはその塩を溶出する、請求項1記載の固形製剤。
- ピオグリタゾンまたはその塩と、該ピオグリタゾンまたはその塩のメジアン径に対するメジアン径の比が0.5ないし15であるメトフォルミンまたはその塩とが、均一に分散された相を有する、固形製剤であって、
(1)該ピオグリタゾンまたはその塩が2ないし10μmのメジアン径を有し、かつ該メトフォルミンまたはその塩が10ないし100μmのメジアン径を有し;
(2)該ピオグリタゾンまたはその塩の含量の変動係数が6%以下であり;
(3)製剤硬度が100ないし400Nであり;かつ
(4)試験液としてpH2.0の塩酸・塩化カリウム緩衝液を用いて37℃、毎分50回転のパドル法による溶出試験を行った際に、30分後に70%以上の該ピオグリタゾンまたはその塩を溶出する;
固形製剤。 - フィルムコーティングされている請求項1から8のいずれかに記載の固形製剤。
- 糖尿病治療剤である、請求項1から9のいずれかに記載の固形製剤。
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