KR101114808B1 - 피복 제제의 제조법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병 치료제 등으로서 유용하고, 염산피오글리타존의 용출성 등의 제제 특성에 있어서 우수한 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제의 제조 방법을 제공한다.

Description

피복 제제의 제조법{PROCESS FOR PRODUCING COATED PREPARATION}
본 발명은 당뇨병 치료제 등으로서 유용한 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
티아졸리딘디온 화합물 등의 인슐린 증감제와 비구아나이드(biguanide)를 함유하는 의약 조성물에 관하여 하기가 보고되어 있다.
1) 인슐린 증감제와, α-글루코시다아제 저해제, 알도스 환원 효소 저해제, 비구아나이드, 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트계 화합물, LDL 이화 촉진제 및 안지오텐신 변환 효소 저해제 중 1 종 이상을 조합하여 이루어지는 의약이 보고되어 있다 (EP-749751 A 참조).
2) 인슐린 증감제, 비구아나이드 항 과혈당약 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물이 보고되어 있다 (W098/57634 참조).
3) 티아졸리딘디온, 염산메트포르민 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 티아졸리딘디온이 염산메트포르민의 표면상에 제형화(formulate)된 의약 조성물이 보고되어 있다 (W001/35940 참조).
4) 티아졸리딘디온, 염산메트포르민 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 티아졸리딘디온과 염산메트포르민이 그 자체의 약학적으로 허용되는 담체내에 각각 분산된 의약 조성물이 보고되어 있다 (WO01/35941 참조).
5) (a) 활성 성분으로서 염산피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제 1 층, 및 (b) 상기 제 1 층으로 적어도 일부가 둘러싸이고, 활성 성분으로서 비구아나이드를 함유하는 핵을 포함하는 핵제제(core formulation)가 보고되어 있다 (W001/82875 참조).
6) 비구아나이드 함유 핵의 적어도 일부를 덮는 염산피오글리타존 함유 제 1 층을 포함하고, 그 핵 및 제 1 층의 일방 또는 양방이 다당류 등의 방출 제어제 중에 분산된 핵제제가 보고되어 있다 (USP6403121 참조).
발명의 개시
본 발명은, 당뇨병 치료제 등으로서 유용하고, 염산피오글리타존의 용해성 등의 제제 특성 및 보존 안정성에 있어서 우수한 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제를 제조할 때, 점도가 낮은 코팅 기제(coating material)를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액을 사용하여 코팅함으로써, 염산피오글리타존의 용해성 (특히, 용해 시험 개시 후 15분 이내의 용해성) 이 우수한 피복 제제가 얻어지는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이 발견에 기초하여, 더욱 연구를 진행시킨 결과, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 등에 관한 것이다:
1) 점도가 낮은 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액으로 코팅하는 것을 포함하는 피복 제제의 제조 방법;
2) 상기 1) 의 제조 방법에 의해 얻어진 피복 제제;
3) 점도가 낮은 코팅 기제의 5% 수용액이 20℃ 에서 35 mPaㆍs 이하의 점도를 나타내는 상기 1) 의 제조 방법;
4) 점도가 낮은 코팅 기제가 히드록시프로필 셀룰로오스 SL, 히드록시프로필 셀룰로오스 SSL 또는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체인 상기 1) 의 제조 방법;
5) 활성 성분을 함유하는 핵을 점도가 낮은 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액으로 코팅하는 상기 1) 의 제조 방법;
6) 활성 성분이 당뇨병 치료제인 상기 5) 의 제조 방법;
7) 당뇨병 치료제가 비구아나이드인 상기 6) 의 제조 방법;
8) 비구아나이드가 염산메트포르민인 상기 7) 의 제조 방법;
9) 활성 성분이 고지혈증 치료제인 상기 5) 의 제조 방법;
10) 고지혈증 치료제가 HMG-CoA 환원 효소 저해제인 상기 9) 의 제조 방법;
11) 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제의 제조시, 점도가 낮은 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액을 사용하여 코팅을 하는 것을 포함하는, 상기 피복 제제로부터의 염산피오글리타존 용해성의 개선 방법;
12) 시험액으로서 염산ㆍ염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 100 rpm 에서 회전 바스켓법(rotating basket method)에 의한 용해 시험을 하는 경우, 15 분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 상기 1) 의 제조 방법에 의해 얻어진 피복 제제;
13) 시험액으로서 염산ㆍ염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 50 rpm 에서 패들법에 의한 용해 시험을 하였을 때, 15 분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 상기 1) 의 제조 방법에 의해 얻어진 피복 제제.
본 발명에 있어서 사용되는 염산피오글리타존의 평균 입자 크기는, 바람직하게는 0.5～500㎛, 더욱 바람직하게는 1～150㎛ 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 수분산액은 수용액 및 물현탁액의 어느 것이어도 된다.
수분산액내 염산피오글리타존의 농도는, 예를 들어 1～25% (W/W),바람직하게는 1～15% (W/W) 이다. 상기 범위의 농도가 코팅 작업성 및 수득된 피복 제제에 있어서의 염산피오글리타존의 함량 균일성 등의 측면에서 바람직하다.
"염산피오글리타존의 수분산액" (이하, 본 발명의 분산액으로 약기하는 경우가 있다) 은 점도가 낮은 코팅 기제를 함유한다.
여기서, 점도가 낮은 코팅 기제란, 예를 들어 그 5% (W/V) 수용액이 20℃ 에있어서 35 mPaㆍs 이하 (바람직하게는 30mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 25mPaㆍs 이하) 의 점도를 갖는 코팅 기제를 의미한다. 코팅 기제의 점도는, 수용액 중의 코팅 기제의 농도, 측정 온도 등의 측정 조건이 다른 경우에는 다양할 수 있다. 측정 조건이 다른 경우, 20 ℃에서의 5% (W/V) 수용액의 점도로 환산한 값이 상기한 점도 범위 내인 모든 코팅 기제는, 본 발명의 "점도가 낮은 코팅 기제" 에 포함된다.
"점도가 낮은 코팅 기제" 로서는, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스 (등급: SL, SSL (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (등급: MW, E, EW (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (등급: E-3 (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.); 히드록시프로필 셀룰로오스 (등급: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) 와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (등급: E-3) 의 프리믹스품 (등급: SSM (상품명), Nippon Soda Co., Ltd.); 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 [Kollicoat IR (상품명), BASF, 독일] 등을 들 수 있다.
상기한 코팅 기제는, 상기 2종 이상이 적절한 비율로 혼합된 혼합물일 수 있다. 또, 상기한 각종 코팅 기제에서 선택되는 1종 이상과 점도가 높은 코팅 기제 1종 이상을 적절한 비율로 조합하여 얻어지는 코팅 기제 혼합물이, "그 5% (W/V) 수용액의 점도가 20℃ 에서 35 mPaㆍs 이하인 코팅 기제" 인 경우에는, 그 혼합물도 본 발명의 "점도가 낮은 코팅 기제" 로서 사용될 수 있다. 여기서, "점도가 높은 코팅 기제" 는, 예를 들어 그 5% (W/V) 수용액이 20℃ 에서 35 mPaㆍs 보다 높은 점도를 갖는 코팅 기제를 의미하여, 그 구체예로서는, 히드록시프로필 셀룰로오스 (등급: L (상품명); Nippon Soda Co., Ltd.) (등급: Klucel EF, Klucel LF (상품명); Aqualon (미국)); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (등급: R (상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); 등을 들 수 있다.
점도가 낮은 코팅 기제는, 바람직하게는, 히드록시프로필 셀룰로오스 SL (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 약 24 mPaㆍs; 및/또는 2% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 3.0～5.9 mPaㆍs),히드록시프로필 셀룰로오스 SSL (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 약 8 mPaㆍs; 및/또는 2% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 2.0～2.9 mPaㆍs), 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 [Kollicoat IR (상품명), BASF, 독일] (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 약 18 mPaㆍs) 등이다.
점도가 낮은 코팅 기제는 본 발명의 분산액에 용해 또는 현탁될 수 있다. 염산피오글리타존의 함량 균일성이 우수하고, 제제 강도가 우수한 피복 제제를 효율적으로 얻기 위하여, 그 코팅 기제를 본 발명의 분산액에 용해시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 분산액은, 추가로 코팅 첨가제를 함유할 수 있다. 코팅 첨가제로서는, 예를 들어 산화티탄, 탈크, 산화 제2철 등의 차광제 및/또는 착색제; 폴리에틸렌글리콜, 시트르산 트리에틸, 피마자유, 폴리소르베이트 등의 가소제; 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등의 유기산; 유당, D-만니톨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 카멜로스칼슘, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
코팅 첨가제가 수용성이 아닌 경우, 이들의 평균 입자 크기는, 바람직하게는 500㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 150㎛ 이하, 특히 바람직하게는 75㎛ 이하이다. 이러한 평균 입자 크기의 코팅 첨가제를 사용함으로써, 염산피오글리타존의 함량 균일성이 우수하고, 제제 강도가 우수한 피복 제제를 효율적으로 얻을 수 있다.
본 발명의 분산액에서 점도가 낮은 코팅 기제의 농도는, 예를 들어 1～30% (W/W), 바람직하게는 1～25% (W/W), 더욱 바람직하게는 2～25% (W/W) 이다. 상기 범위의 농도가, 코팅 작업성 및 수득된 피복 제제에 있어서의 염산피오글리타존의 함량 균일성 등의 측면에서 바람직하다.
본 발명의 분산액에서 코팅 첨가제의 농도는, 예를 들어 0.2～35% (W/W), 바람직하게는 0.2～30% (W/W), 더욱 바람직하게는 0.5～15% (W/W) 이다. 상기 범위의 농도가, 코팅 작업성 및 수득된 피복 제제에 있어서의 염산피오글리타존의 함량 균일성 등의 측면에서 바람직하다.
점도가 낮은 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액으로 코팅되는 핵 (이하, 본 발명의 핵으로 약기하는 경우가 있다) 으로서는, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 트로키(troche)제 등의 고형 제제를 들 수 있다. 상기 고형 제제는 속방성 제제 및 방출 지속형 제제 (서방성 제제) 등의 방출 제어형 제제일 수 있다. 상기 고형 제제는 약학적 제제 분야에서 관용되는 첨가제를 함유할 수 있고, 공지 방법에 따라 제조될 수 있다. 그 첨가제로서, 예를 들어 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조절제, 계면 활성제, 방출 지속제(release-sustaining agent), 안정화제, 산미료(sour agent), 향료, 유동화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는, 약학적 제제 분야에서 관용적으로 사용되는 양만큼 사용된다.
부형제로는, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 밀전분, 쌀전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공(porous) 전분 등의 전분류; 유당, 과당, 포도당, D-만니톨, 소르비톨 등의 당 및 당알코올류: 무수인산칼슘, 결정 셀룰로오스, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다.
붕해제로서는, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 전분, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분 등이 사용된다. 붕해제의 사용량은, 고형 제제 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 0.5～25 중량부, 더욱 바람직하게는 1～15 중량부이다.
결합제로는, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검 분말 등을 들 수 있다. 결합제의 사용량은, 고형 제제 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 0.1～50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5～40 중량부이다.
윤활제의 바람직한 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 지방산의 자당 에스테르, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 예를 들어 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 산화 제2철 등을 들 수 있다.
pH 조절제로서는, 시트르산염, 인산염, 탄산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 아세트산염, 아미노산염 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 등을 들 수 있다.
방출 지속제로서는, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208 등), 셀룰로오스 아세테이트 (바람직하게는 아세틸 함량이 39.3～40% 인 셀룰로오스 아세테이트), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 중합체; 알긴산나트륨, 카르복시비닐 중합체; 아미노알킬메타아크릴레이트 공중합체 RS 〔Eudragit RS (상품명), Rohm Pharma〕, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액〔Eudragit NE (상품명), Rohm Pharma〕등의 아크릴산계 중합체 등을 들 수 있다. 방출 지속제는, 예를 들어 플럭스(flux) 증강제 (예, 염화나트륨, 염화칼륨, 자당, 소르비톨, D-만니톨, 폴리에틸렌글리콜 (바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 400 등), 프로필렌글리콜, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐알코올, 메타크릴산 중합체, 가소제 (예, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 글리세린 소르비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레에이트, 디에틸 푸마레이트, 디부틸 숙시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리부티레이트) 등을 함유할 수 있다. 방출 지속제의 바람직한 예로서는, (1) 셀룰로오스 아세테이트 (바람직하게는 아세틸 함량이 39.3～40% 인 셀룰로오스 아세테이트), 폴리에틸렌글리콜 (바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 400 등) 및 트리아세틴을 함유하는 반투과막 코팅; (2) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208 및 미세결정 셀룰로오스를 함유하는 방출 지속 조성물 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 예를 들어 토코페롤, 테트라소듐 에데테이트, 니코틴아미드, 시클로덱스트린류 등을 들 수 있다.
산미료로서는, 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
향료로서는, 예를 들어 멘톨, 박하유, 레몬유, 바닐릴 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 예를 들어 경질무수규산, 함수이산화규소 등을 들 수 있다.
상기한 첨가제는, 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 핵은 바람직하게는 활성 성분을 함유한다. 여기서, 활성 성분으로서, 당뇨병 치료제, 당뇨성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 혈압강하제, 항비만약, 이뇨약, 항혈전약 등을 들 수 있다. 이들 활성 성분은 저분자량 화합물, 고분다량 단백질, 폴리펩티드 또는 항체, 백신 등일 수 있다. 상기 활성 성분을 2종 이상의 성분을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 핵으로서, 활성 성분을 함유하는 핵을 사용함으로써, 1) 염산피오글리타존 또는 활성 성분의 작용의 증강 효과 (약제 작용의 상승 효과), 2) 염산피오글리타존 또는 활성 성분의 투여량의 저감 효과 (단독 투여시에 비하여 약제 투여량의 저감 효과), 3) 염산피오글리타존 또는 활성 성분의 2차적 작용 (예, 체중 증가 작용, 케토시스, 아시도시스) 의 저감 효과 등의 우수한 효과를 얻는다.
당뇨병 치료제의 예에는, 인슐린 제제 (예, 소, 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 이스트를 사용하여 유전 공학적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민인슐린 아연; 인슐린의 절편 또는 유도체 (예, INS-1 등) 등), 인슐린 증감제 (예, 피오글리타존 또는 그 염 (바람직하게는 염산염), 로시글리타존 또는 그 염 (바람직하게는 말레에이트), GI-262570, 레글릭산 (reglixane) (JTT-501), 네토글리타존 (netoglitazone) (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, WO99/58510 에 기재된 화합물 (예를 들어, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), 라가글리타자르 (ragaglitazar) (NN-622), 테사글리타자르 (tesaglitazar) (AZ-242), BMS-298585, ONO-5816, LM-4156, BM-13-1258, MBX-102, GW-1536, LY-519818 등), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아나이드 (예, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염) 등), 인슐린 분비 촉진제 [술포닐우레아제 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피자이드, 글리부졸 등), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리나이드 또는 그 칼슘염수화물, GLP-1 등], 디펩티딜펩티다아제 IV 저해제 (예, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, LAF237 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 등), 아밀린 아고니스트 (예, 프람린타이드 등), 포스포타이로신 포스파타아제 저해제 (예, 바나딘산나트륨 등), 당 신생 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 안타고니스트 등) 및 SGLUT (sodium-glucose cotransporter) 저해제 (예, T-1095 등) 등이 포함된다.
당뇨성 합병증 치료제의 예에는, 알도스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), CT-112 등), 신경 영양 인자 (예, NGF, NT-3, BDNF 등), 뉴로트로핀 생성-분비 촉진제 [예, WO01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 생성-분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸 등)], PKC 저해제 (예, LY-333531 등), AGE 저해제 (예, ALT946, 피마게딘, 피라톨산틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226 등), 활성산소 소거약 (예, 티옥트산 등) 및 뇌혈관 확장제 (예, 티아프리드, 멕실레틴 등) 가 포함된다.
고지혈증 치료제의 예에는, HMG-CoA 환원 효소 저해제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 풀루바스타틴, 리판틸, 세리바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴 (ZD-4522) 또는 이의 염 (예, 나트륨염, 칼슘염 등) 등), 피브레이트계 화합물 (예, 베자피브레이트, 베클로브라이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브린산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 등), 스쿠알렌 합성 효소 저해제 (예, WO97/10224 에 기재된 화합물(예를 들어, 1-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조옥사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), ACAT 저해제 (예, 아바시마이브 (Avasimibe), 에플루시마이브 (Eflucimibe) 등), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민 등), 프로부콜, 니코틴산계 약제 (예, 니코몰, 니세리트롤 등), 이코사펜트산에틸, 식물 스테롤 (예, 소이스테롤, γ-오리자놀 등) 등을 들 수 있다.
혈압강하제의 예에는, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등), 칼슘안타고니스트 (예, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀 등), 칼륨 채널 개구약 (예, 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121 등), 크로니딘 등이 포함된다.
항비만약으로서는, 예를 들어 중추신경계에 작용하는 항비만약 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 크로벤조렉스 등), 췌장 리파아제 저해제 (예, 올리스타트 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 등), 펩티드성 식욕억제제 (예, 렙틴, CNTF (섬모체 신경영양인자) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예, 린티트립트, FPL-15849 등) 등을 들 수 있다.
이뇨약으로서는, 예를 들어 크산틴 유도체 (예, 소듐 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민 등), 티아지드계 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예, 아세타졸라미드 등), 클로로벤젠술폰아미드계 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 들 수 있다.
항혈전약으로서는, 예를 들어 헤파린 (예, 헤파린소듐, 헤파린칼슘, 달테파린소듐 (dalteparin sodium) 등), 왈파린 (예, 왈파린칼륨 등), 항트롬빈제 (예, 아라가트로반 (aragatroban) 등), 혈전용해제 (예, 우로키나아제(urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라제 (alteplase), 나테플라제 (nateplase), 몬테플라제 (monteplase), 파미테플라제 (pamiteplase) 등), 혈소판 응집억제제 (예, 염산티클로피딘 (ticlopidine hydrochloride), 실로스타졸 (cilostazol), 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트소듐 (beraprost sodium), 염산 사르포그렐레이트 (sarpogrelate hydrochloride) 등) 등을 들 수 있다.
활성 성분은, 바람직하게는 당뇨병 치료제이고, 더욱 바람직하게는 비구아나이드이고, 특히 바람직하게는 메트포르민 또는 이의 염 (바람직하게는 염산메트포르민) 이다.
또한, 활성 성분으로서, 고지혈증 치료제도 바람직하다. 고지혈증 치료제는, 더욱 바람직하게는 HMG-CoA 환원 효소 저해제이다. 특히, 심바스타틴 등이 바람직하다.
본 발명의 핵에 있어서 활성 성분의 양은, 본 발명의 핵 100중량부에 대하여, 예를 들어 0.1-100 중량부, 바람직하게는 1-99 중량부이다.
본 발명의 핵은, 바람직하게는 활성 성분 (바람직하게는 당뇨병 치료제, 더욱 바람직하게는 비구아나이드, 특히 바람직하게는 염산메트포르민) 을 함유하는 정제이다. 정제의 형상은 환형, 캐플릿(caplet)형, 타원(oblong)형 등의 어느 것이어도 상관없다. 상기 정제는, 예를 들어 약학적 제제 분야에서 관용되는 방법에 따라, 활성 성분을 상기한 첨가제와 함께 혼합 또는 과립화한 다음, 혼합하고, 이어서 수득된 혼합물 또는 과립을 압축성형함으로써 제조할 수 있다.
여기서, 혼합은, 예를 들어 V형 혼합기, 텀블러 혼합기 등의 혼합기를 사용하여 행하고, 조립은, 예를 들어 고속 혼합 과립기, 유동층 과립 건조기 등을 사용하여 행하여진다. 압축 성형은, 단발 타정기(single punch tableting machine), 회전식 타정기 등을 사용하여, 통상 5-35 kN/㎠ 의 압력으로 펀칭함으로써 행하여진다.
본 발명의 핵에 함유되는 활성 성분이 1일 1회 투여 약제가 아닌 경우 (예를 들어, 1일 2 또는 3회 투여의 약제인 경우), 그 활성 성분을 함유하는 핵은 서방성 제제인 것이 바람직하다.
염산피오글리타존과 본 발명의 핵에 함유되는 활성 성분의 배합 안정성이 나쁜 경우, 활성 성분을 함유하는 핵을 상기한 코팅 기제 등으로 코팅할 수 있다.
본 발명의 핵은, 더욱 바람직하게는 비구아나이드(바람직하게는 염산메트포르민)를 함유하는 서방성 제제(바람직하게는 정제)이다. 이러한 제제로는, 예를 들어 WO99/47125 에 기재된 방출 제어 의약 정제, W099/47128 에 기재된 이중층 방출 제어 전달 시스템, USP6340475 에 기재된 방출 제어형 경구 약제 등을 들 수 있다.
비구아나이드를 함유하는 서방성 제제로서는,
(1) 셀룰로오스 아세테이트 (바람직하게는 아세틸 함량이 39.3～40% 인 셀룰로오스 아세테이트), 폴리에틸렌글리콜 (바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 400 등) 및 트리아세틴을 함유하는 반투과막 코팅 (상기 반투과막 코팅은 구멍 또는 세공(pore)을 가질 수 있다) 으로 코팅된 비구아나이드 함유 정제;
(2) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2208 및 결정 셀룰로오스를 함유하는 방출 지속형 조성물과 비구아나이드를 혼합한 후, 압축 성형하여 수득된 정제 등이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 코팅은 공지된 방법에 따라 행하여진다. 코팅은, 예를 들어 필름 코팅 장치를 사용하여 행하여진다.
또한, 코팅은, 수득된 피복 제제 100 중량부에 대하여, 본 발명의 핵이 통상 50-99 중량부, 바람직하게는 70-99 중량부, 더욱 바람직하게는 70-98 중량부가 되도록 행하여진다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 의해서 얻어지는 "염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제" (이하, 본 발명의 피복 제제라 약기하는 경우가 있다) 에, 피복 제제의 제제 강도의 향상, 쓴 맛의 개선, 내광성의 향상이나 착색 등을 목적으로 하는 코팅을 할 수 있다. 상기 코팅은, 예를 들어 상기한 코팅 기제 등을 사용하여 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다.
본 발명의 피복 제제의 제형으로서, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립, 분말, 트로키제 등을 들 수 있다. 피복 제제의 제형은 바람직하게는 정제이다. 정제의 형상은, 환형, 캐플렛형, 타원형 등의 어느 것이어도 상관없다. 또, 정제에는 식별을 위한 마크 또는 문자가 인쇄되어 있어도 되고, 분할의 편의를 위한 분할선을 표시해 놓아도 된다.
본 발명의 피복 제제 중 활성 성분의 양은, 예를 들어 피복 제제 100 중량부에 대하여, 통상 0.01-99 중량부, 바람직하게는 0.1-99 중량부이다. 특히, 활성 성분이 비구아나이드(바람직하게는 염산메트포르민)인 경우, 피복 제제 중 비구아나이드의 양은, 예를 들어 피복 제제 100 중량부에 대하여, 통상 5-98 중량부, 바람직하게는 15-96 중량부이다.
또한, 본 발명의 피복 제제 중의 염산피오글리타존의 양은, 예를 들어 피복 제제 100 중량부에 대하여, 통상 0.01-30 중량부, 바람직하게는 0.5-25, 더욱 바람직하게는 0.5-10 중량부이다.
본 발명의 피복 제제는, 포유동물 (예, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등) 에 대하여, 경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 피복 제제는, 염산피오글리타존의 용해성 (특히, 생체내 투여 직후 또는 용해 시험 개시 후 15분 이내에 있어서의 용해성) 등의 제제 특성에 있어서 뛰어나고, 예를 들어 당뇨병 (예, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신 당뇨병 등), 고지혈증 (예, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 혈증, 식후고지혈증 등), 내당능부전 [IGT (Impaired Glucose Tolerance)], 당뇨병성 합병증 [예, 신경장애, 신증, 망막증, 백내장, 대혈관장애, 골감소증, 당뇨병성 고침투압 혼수, 감염증 (예, 호흡기감염증, 요로감염증, 소화기감염증, 피부연부조직감염증, 하지감염증 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청각의 저하, 뇌혈관장애, 말초혈행장애 등], 비만, 골다공증, 악액질 (예, 암성악액질, 결핵성악액질, 당뇨병성악액질, 혈액질환성악액질, 내분비질환성악액질, 감염증성악액질 또는 후천성 면역부전 신드롬에 의한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭포성 난소증후군, 신장질환 (예, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기신장질환 등), 근이상증, 심근경색, 협심증, 뇌혈관장애 (예, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 저항성 신드롬, 신드롬 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증에 있어서의 지각장애, 종양 (예, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 장증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 [예, 알츠하이머병, 만성 관절류머티즘, 변형성 척추염, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술외상 후의 염증, 종창의 완해, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방성 간염을 함유한다), 폐렴, 췌장염, 염증성 대장 질환, 궤양성 대장염 등], 내장 비만 증후군, 동맥 경화증 (예, 아테롬성 동맥 경화증 등) 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 피복 제제는, 상기한 각종 질환의 2차 예방 (예, 심근경색 등의 심혈관계 질환의 2차 예방) 및 진전 억제 (예, 내당능부전으로부터 당뇨병으로의 진전 억제, 당뇨병 환자에 있어서의 동맥경화 진전 억제) 에도 유용하다.
본 발명의 피복 제제의 투여량은, 성인 (체중 60㎏) 1명 당, 염산피오글리타존 양을 기준으로, 7.5-60 ㎎/일, 바람직하게는 15-60 ㎎/일, 더욱 바람직하게는 15-45 ㎎/일이다.
또한, 본 발명의 피복 제제가 활성 성분을 함유하는 핵을 사용하여 얻어지는 경우, 그 피복 제제는 활성 성분의 유효량을 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 활성 성분이 비구아나이드 (바람직하게는 염산메트포르민)인 경우, 유효량은 성인 (체중 60kg) 1명 당, 125-2550 ㎎/일, 바람직하게는 250-2550 ㎎/일이다. 또한, 활성 성분이 HMG-CoA 환원 효소 저해제 (바람직하게는 심바스타틴, 아토르바스타틴칼슘, 플루바스타틴나트륨) 인 경우의 유효량은, 성인 (체중 60㎏) 1명 당, 1-100 ㎎/일, 바람직하게는 5-80 ㎎/일이다.
본 발명의 피복 제제는 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 혈압강하제, 항비만약, 이뇨약, 항혈전약 등에서 선택되는 하나 이상의 약제 (이하, 병용 약제라 약기하는 경우가 있다) 와 조합하여 사용할 수 있다. 이들 병용 약제로서는, 상기 활성 성분으로서 예시한 것이 사용된다. 본 발명의 피복 제제 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여대상에 대하여, 동시 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다. 병용 약제의 투여량은, 임상적으로 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 피복 제제와 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 피복 제제 1 중량부에 대하여, 병용 약제를 0.01 내지 100 중량부 사용할 수 있다.
이와 같이, 병용 약제를 사용함으로써, 1) 본 발명의 피복 제제 또는 병용 약제의 작용의 증강 효과 (약제 작용에 대한 상승 효과), 2) 본 발명의 피복 제제 또는 병용 약제의 투여량의 저감 효과 (단독 투여시와 비교한 경우의 약제 투여량의 저감 효과), 3) 본 발명의 피복 제제 또는 병용 약제의 2차적 작용 (예, 체중 증가 작용, 케토시스, 아시도시스) 의 저감 효과 등 뛰어난 효과를 얻을 수 있다.
본 발명은 또한, "염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제의 제조시, 점도가 낮은 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액을 사용하여 코팅하는 것을 포함하는, 상기 피복 제제로부터의 염산피오글리타존 용해성의 개선 방법" 에 관한 것이다.
염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제를 제조할 때에, 본 발명의 제조법을 채용함으로써, 염산피오글리타존의 용해성 (특히, 생체내 투여 직후 또는 용해 시험 개시 후 15분 이내에 있어서의 용해성) 이 우수한 피복 제제를 얻을 수 있다.
본 발명은 "시험액으로서 염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 100rpm 에서 회전 바스켓법에 의한 용해 시험을 하였을 때에, 15분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 본 발명의 제조 방법에 의하여 수득된 피복 제제" 에 관한 것이다. 여기서, 용해 시험은 [Japanese Pharmacopoeia 14 판]에 기재된 방법에 따라서 행한다. 시험액으로서 사용되는 "염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)" 은 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 시험액으로서 사용되는 염산-염화칼륨 완충액의 사용량은 통상 90OmL 이다.
"시험액으로서 염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 100 rpm 에서 회전 바스켓법에 의한 용해 시험을 하였을 때에, 15분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 본 발명의 제조 방법에 의해서 수득된 피복 제제" 는, 상기한 본 발명의 피복 제제와 동일하게, 포유동물 (예, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등) 에 대하여, 경구적으로 안전하게 투여할 수 있으며, 대상 질환, 투여량 등도 상기한 본 발명의 피복 제제에서와 동일하다.
본 발명은 또한, "시험액으로서 염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 50rpm 에서 패들법에 의한 용해 시험을 하였을 때에, 15분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 본 발명의 제조 방법에 의해서 수득된 피복 제제" 에 관한 것이다. 여기서, 용해 시험은 [Japanese Pharmacopoeia 14 판]에 기재된 방법에 따라서 행한다. 시험액으로서 사용되는 "염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)" 을 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 시험액으로서 사용되는 염산-염화칼륨 완충액의 사용량은 통상 900mL 이다.
"시험액으로서 염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 50 rpm 에서 패들법에 의한 용해 시험을 하였을 때에, 15분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 본 발명의 제조 방법에 의해서 수득된 피복 제제" 는, 상기한 본 발명의 피복 제제와 동일하게, 포유동물 (예, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등) 에 대하여 경구적으로 안전하게 투여할 수 있으며, 대상 질환, 투여량 등도 상기한 본 발명의 피복 제제에서와 동일하다.
이어서, 실시예, 참조예, 비교예 및 시험예를 통해 본 발명을 더욱 자세히 설명하며, 본 발명은 이들에 의해 한정되지 않는다.
하기의 실시예, 참조예 및 비교예에서 사용되는 제제 첨가제 (예, D-만니톨, 옥수수전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 탈크, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘) 로서, [Japanese Pharmacopoeia 14 판] 기준을 만족하는 적합품을 사용하였다. 시트르산 트리에틸, 황색 산화 제2철, 산화 제2철 및 에틸셀룰로오스 수분산액으로서, [Japanese Pharmaceutical Excipients (1998)] 기준을 만족하는 적합품을 사용하였다.
실시예 1
히드록시프로필 셀룰로오스 (26.4g, 등급 SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 8 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.32g), 산화티탄 (2.64g) 및 염산피오글리타존 (16.5g) 을 물 297g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 1 에서 얻어진 정제 300g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 260.9mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 2
히드록시프로필 셀룰로오스 (24g, 등급 SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 24 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.2g), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15g) 을 물 344.7g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 75℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 381mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 3
히드록시프로필 셀룰로오스 (24g, 등급 SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수 용액의 20℃ 에서의 점도: 8 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.2g), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15g) 을 물 344.7g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 75℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 382mg 의 피복 정제를 얻었다.
실시예 4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (24g, 등급MW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 21 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.2g), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15g) 을 물 310g 에 분산시켜, 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하rh, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅을 하여, 1정 당 382mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (24g, 등급EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 12 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.2g), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15g) 을 물 344.7g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 382mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 6
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (상품명: Kollicoat IR, 24g, BASF, 독일) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 18 mPaㆍs), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15g) 을 물 200g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하여, 유입 온도 75℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하고, 1정 당 380.5mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 7
히드록시프로필 셀룰로오스 (48.0g, 등급 SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도: 24 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (2.4g), 산화티탄 (4.8g) 및 염산피오글리타존 (30.0g) 을 물 540g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 4 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 90℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 459mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 8
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (상품명: Kollicoat IR, 48.0g, BASF, 독일) (5% 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도: 18 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (2.4g), 산화티탄 (4.8g) 및 염산피오글리타존 (30.0 g) 을 물 540g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 4 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 90℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 461mg 의 피복 제제를 얻었다.
실시예 9
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (상품명: Kollicoat IR, 18.0g, BASF, 독일) (5% 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도: 18 mPaㆍs), 산화티탄 (1.8g), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (상품명: L-HPC 31, 3.6g, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 및 염산피오글리타존 (11.3g) 을 물 207g 에 분산시켜, 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 5 에서 얻어진 정제 30 정 및 참조예 3 에서 얻어진 정제 240g (약 800정) 을 투입하고, 유입 온도 95℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, 참조예 5 에서 얻어진 정제를 핵으로 하는, 1정 당 479mg 의 피복 제제를 선택하였다.
실시예 10
히드록시프로필 셀룰로오스 (24.0g, 등급 SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도: 8 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.2g), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15.0g) 을 물 350g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에 Glucophage XR 정 (상품명, 30정, 염산메트포르민 500mg 을 함유하는 서방정) (Bristol-Myers Squibb Company 제조) 및 참조예 3 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, Glucophage XR 정을 핵으로 하고, 1정 당 염산메트포르민 500mg/염산피오글리타존 16.53mg 을 함유하는 피복 제제 (1정 당 중량: 1.086g) 를 선택하였다.
실시예 11
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (상품명:Kollicoat IR, 36.0g, BASF, 독일) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 18mPaㆍs), 산화티탄 (3.6g) 및 염산피오글리타존 (22.5g) 을 물 300g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에 Glucophage XR 정 (상품명, 30정, 염산메트포르민 500mg 을 함유하는 서방정) (Bristol-Myers Squibb Company 제조) 및 참조예 3 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서, 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, Glucophage XR 정을 핵으로 하고, 1정 당 염산메트포르민 500mg/염산피오글리타존 16.53mg 을 함유하는 피복 제제 (1정 당 중량: 1.082g) 를 얻었다.
실시예 12
히드록시프로필 셀룰로오스 (24g, 등급 SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수 용액의 20℃ 에서의 점도: 24 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (1.2g), 산화티탄 (2.4g) 및 염산피오글리타존 (15g) 을 물 350g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 심바스타틴을 활성 성분으로서 함유하는 리포바스정 20 (상품명, 30정, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., 장축 14.0mm, 단축 7.5mm, 중량 400mg) 및 참조예 9 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서, 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, 1정 당 심바스타틴 20mg/염산피오글리타존 17.78mg 을 함유하는 피복 제제 (1정 당 중량: 449 mg)을 얻었다.
실시예 13
히드록시프로필 셀룰로오스 (72g, 등급 SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 24 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (3.6g), 산화티탄 (7.2g) 및 염산피오글리타존 (45g) 을 물 1050g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 10 에서 얻어진 정제 30정 및 참조예 9 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 80℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, 1정 당 심바스타틴 15mg/염산피오글리타존 16.25mg 을 함유하는 피복 제제 (1정 당 중량: 349mg) 을 얻었다.
실시예 14
히드록시프로필 셀룰로오스 (72g, 등급 SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 24 mPaㆍs), 폴리에틸렌글리콜 6000 (3.6g), 산화티탄 (7.2g) 및 염산피오글리타존 (45g) 을 물 1050g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 11 에서 얻어진 정제 30정 및 참조예 9 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 80℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, 1정 당 아토르바스타틴칼슘 21mg/염산피오글리타존 16.93mg 을 함유하는 피복 제제 (1정 당 중량: 349 mg) 를 얻었다.
참조예 1
D-만니톨 2176g 및 옥수수전분 918g 을 유동층 과립기 (FD-3S, POWREX CORPORATION 제조) 에 넣고, 히드록시프로필 셀룰로오스 102g 을 함유하는 수용액 1700g 을 분무하면서 과립화한 후, 건조공정을 거쳐 과립물을 얻었다. 얻어진 과립 분말 3012g 에 결정 셀룰로오스 160.2g 및 스테아르산마그네슘 32g 을 첨가하여 혼합하였다. 수득된 과립 분말 혼합물을 타정기 (Correct19K, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) (정제 사이즈: 8.5mmΦ, 타정압 9KN/펀치) 로 타정하여, 1정 당 244mg 의 정제를 얻었다.
참조예 2
유당 2470g, 옥수수전분 315g 및 카멜로스칼슘 157.5g 을 유동층 과립기 (FD-3S, POWREX CORPORATION 제조) 에 넣고, 히드록시프로필 셀룰로오스 94.5g 을 함유하는 수용액 1575g 을 분무하면서 과립화한 후, 건조공정을 거쳐 과립물을 얻었다. 얻어진 과립 분말 2868g 에 카멜로스칼슘 89.3g 및 스테아르산마그네슘 17.9g 을 첨가하여 혼합하였다. 얻어진 과립 분말 혼합물을 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) (정제 사이즈: 장축 12mm, 단축 7mm, 타정압 15KN/펀치) 로 타정하여, 1정 당 350mg 의 정제를 얻었다.
참조예 3
유당 1976g, 옥수수전분 252g 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 126g 을 유동층 과립기 (FD-3S, POWREX CORPORATION 제조) 에 넣고, 히드록시프로필 셀룰로오스 75.6g 을 함유하는 수용액 1260g 을 분무하면서 과립화한 후, 건조공정을 거쳐 과립물을 얻었다. 얻어진 과립 분말 2294g 에 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 71.4g 및 스테아르산마그네슘 14.3g 을 첨가하여 혼합하였다. 얻어진 과립 분말 혼합물을 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) (정제 사이즈: 9mmΦ, 타정압 7KN/펀치) 로 타정하여, 1정 당 300mg 의 정제를 얻었다.
참조예 4
참조예 2 에서 얻어진 정제 400g 을 필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에 넣고, 에틸셀룰로오스 수분산액 (상품명: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation) 148.2g, 탈크 2.2g, 시트르산 트리에틸 13.3g, 황색산화 제2철 0.36g 및 물 231.1g 을 함유하는 코팅액을 사용하여, 유입 온도 90℃ 에서 코팅하여, 1정 당 391mg 의 정제를 얻었다. 또한, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 47.3g, 폴리에틸렌글리콜 6000 9.5g, 산화티탄 6.3g 및 산화 제2철 0.09g 을 물 473g 에 용해한 액을 사용하여, 상기와 유사한 조건으로 코팅하여, 1정 당 416mg의 정제를 얻었다.
참조예 5
참조예 2 에서 얻어진 정제 400g 을 필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에 넣고, 에틸셀룰로오스 수분산액 (상품명: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation) 74.1g, 탈크 1.1g, 시트르산 트리에틸 6.7g, 황색 산화 제2철 0.18g 및 물 115.6g 을 함유하는 코팅액을 사용하여, 유입 온도 58℃ 에서 코팅하여, 1정 당 381mg 의 정제를 얻었다. 또한, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 47.3g, 폴리에틸렌글리콜 6000 9.5g, 산화티탄 6.3g, 산화 제2철 0.09g 을 물 473g 에 용해한 액을 사용하여, 상기와 유사한 조건으로 코팅하여, 1정 당 429mg 의 정제를 얻었다.
참조예 6
히드록시프로필 셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 42 mPaㆍs) 26.4g, 폴리에틸렌글리콜 6000 1.32g, 산화티탄 2.64g 및 염산피오글리타존 16.5g 을 물 297g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 1 에서 얻어진 정제 300g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 262.1mg 의 피복 제제를 얻었다.
참조예 7
히드록시프로필 셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 42 mPaㆍs) 24g, 폴리에틸렌글리콜 6000 1.2g, 산화티탄 2.4g 및 염산피오글리타존 15g 을 물 344.7g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참 조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 75℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 382mg 의 피복 제제를 얻었다.
참조예 8
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (등급 R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 40 mPaㆍs) 24g, 폴리에틸렌글리콜 6000 1.2g, 산화티탄 2.4g 및 염산피오글리타존 15g 을 물 270g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 2 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 381.2mg 의 피복 제제를 얻었다.
참조예 9
유당 41160g, 옥수수전분 5250g 및 카멜로스칼슘 2625g 을 유동층 과립기 (FD-WSG-60, POWREX CORPORATION) 에 넣고, 히드록시프로필 셀룰로오스 1575g 을 함유하는 수용액 31510g 을 분무하면서 과립화한 후, 건조공정을 거쳐 과립물을 얻었다. 얻어진 과립 분말 47910g 에 카멜로스칼슘 1491g 및 스테아르산마그네슘298.2g 을 첨가하고 혼합하였다. 얻어진 과립 분말 혼합물을 타정기 (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) (정제 사이즈: 7mmΦ, 타정압 5.7KN/펀치) 로 타정하여, 1정 당 105mg 의 정제를 얻었다.
참조예 10
심바스타틴을 활성 성분으로서 함유하는 리포바스정 5mg (상품명, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., 중량 100mg) 을 막자사발에서 분쇄한 후, 심바스타틴 15mg 상당량의 분쇄 분말 300mg 을 9.0mmΦ, R 면의 펀치 및 다이(die)를 사용하는 만능시험기 (Shimadzu Corporation, UH-10A 형) (타정압 9.5KN/펀치) 로 타정하여, 30정의 정제를 얻었다.
참조예 11
아토르바스타틴칼슘을 활성 성분으로서 함유하는 리피톨정 5㎎ (상품명, 야마노우찌 제약, 정제 중량 약 72mg) 을 막자사발에서 분쇄한 후, 아토르바스타틴칼슘 21㎎ 상당량의 분쇄 분말 300mg 을 9.0mmΦ, R 면의 펀치ㆍ절구를 사용하고, 만능시험기 (Shimadzu Corporation, UH-10A 형, 타정압 9.5KN/펀치) 로 타정하여, 30정의 정제를 얻었다.
비교예 1
히드록시프로필 셀룰로오스 (등급L, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도: 42mPaㆍs) 48.0g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.4g, 산화티탄 4.8g 및 염산피오글리타존 30.0g 을 물 540g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 참조예 4 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 90℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하여, 1정 당 459mg 의 피복 제제를 얻었다.
비교예 2
히드록시프로필 셀룰로오스 (등급 L, Nippon Soda Co., Ltd.) (5% 수용액의 20℃ 에서의 점도:42mPaㆍs) 48.0g, 폴리에틸렌글리콜 6000 2.4g, 산화티탄 4.8g 및 염산피오글리타존 30.0g 을 물 700g 에 분산시켜 코팅액을 얻었다.
필름 코팅 장치 (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd. 제조) 에, 심바스타틴을 활성 성분으로서 함유하는 리포바스정 20 (상품명, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., 장축 14.0mm, 단축 7.5mm, 중량 400mg) 30 정 및 참조예 9 에서 얻어진 정제 250g 을 투입하고, 유입 온도 70℃ 에서 상기 코팅액을 사용하여 코팅하였다. 수득된 정제의 외관으로부터, 1정 당 심바스타틴 20mg/염산피오글리타존 16.23mg 을 함유하는 피복 제제 (1정 당 중량: 445mg) 를 얻었다.
시험예 1
전술한 실시예에서 얻어진 피복 제제에 관해서, 0.3M 염산-염화칼륨 완충액 (37℃, pH 2.0) 900mL 를 사용한 회전 바스켓법 (100rpm) 에 의해, 염산피오글리타존의 용해성을 평가하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
염산피오글리타존의 용해 프로필(%)
시간 15분 30분 45분 60분
실시예 10 60.6 77.4 84.3 88.3
실시예 11 71.2 78.1 84.7 86.9
표 1 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 피복 제제는 뛰어난 염산피오글리타존 용해성을 나타내었다.
시험예 2
전술한 실시예 및 비교예에서 얻어진 피복 제제에 관해서, 0.3M 염산-염화칼륨 완충액 (37℃, pH 2.0) 900mL 를 사용한 패들법 (50 rpm) 에 의해, 염산피오글리타존의 용해성을 평가하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다.
염산피오글리타존의 용해 프로필(%)
시간 15분 30분 45분 60분
실시예 7 62.0 76.5 83.5 86.2
실시예 8 80.6 89.4 91.5 91.5
비교예 1 29.9 44.2 55.8 65.3
표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 피복 제제는 뛰어난 염산피오글리타존 용해성을 나타내었다.
시험예 3
전술한 실시예 및 비교예에서 얻어진 피복 제제에 관해서, 시험예 2 와 유사한 방법으로 염산피오글리타존의 용해성을 평가하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.
염산피오글리타존의 용해 프로필(%)
시간 15분 30분 45분 60분
실시예 12 66.2 92.5 97.9 98.8
비교예 2 33.8 68.6 83.2 90.6
표 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 피복 제제는 뛰어난 염산피오글리타존 용해성을 나타내었다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득된 피복 제제는, 당뇨병 치료제 등으로서 유용하고, 염산피오글리타존의 용해성 (특히 생체내 투여 직후 또는 용해시험 개시 후 15분 이내에 있어서의 용해성) 등의 제제특성이나 보존안정성에 있어서 우수하다.
또한, 본 발명의 제조법에 의하면, 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제를 간편히 제조할 수 있기 때문에, 본 발명의 제조법은 상기 피복 제제를 대량 생산하는 경우의 공업적인 제법으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 코팅 기제(coating material)를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액으로 코팅하는 것을 포함하는 피복 제제의 제조 방법으로서, 상기 코팅 기제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조 방법:
    (a) 5% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 24 mPaㆍs, 2% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 3.0～5.9 mPaㆍs, 또는 이들 모두인 히드록시프로필 셀룰로오스;
    (b) 5% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 8 mPaㆍs, 2% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 2.0～2.9 mPaㆍs, 또는 이들 모두인 히드록시프로필 셀룰로오스; 및
    (c) 5% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 35 mPaㆍs 이하인 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체.
  2. 제 1 항에 기재된 제조 방법에 의해 수득되는 피복 제제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 활성 성분을 함유하는 핵을, 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액으로 코팅하는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 활성 성분이 당뇨병 치료제인 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 당뇨병 치료제가 비구아나이드인 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 비구아나이드가 염산메트포르민인 제조 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 활성 성분이 고지혈증 치료제인 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 고지혈증 치료제가 HMG-CoA 환원 효소 저해제인 제조 방법.
  11. 염산피오글리타존으로 코팅된 피복 제제의 제조시, 코팅 기제를 함유하는 염산피오글리타존의 수분산액을 사용하여 코팅하는 것을 포함하는, 염산피오글리타존으로 코팅된 상기 피복 제제로부터의 염산피오글리타존 용해성의 개선 방법으로서, 상기 코팅 기제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 개선 방법:
    (a) 5% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 24 mPaㆍs, 2% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 3.0～5.9 mPaㆍs, 또는 이들 모두인 히드록시프로필 셀룰로오스;
    (b) 5% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 8 mPaㆍs, 2% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 2.0～2.9 mPaㆍs, 또는 이들 모두인 히드록시프로필 셀룰로오스; 및
    (c) 5% 수용액의 20℃ 에서의 점도가 35 mPaㆍs 이하인 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체.
  12. 시험액으로서 염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 100rpm 에서 회전 바스켓법에 의한 용해 시험을 하는 경우, 15분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 제 1 항에 기재된 제조 방법에 의해 수득된 피복 제제.
  13. 시험액으로서 염산-염화칼륨 완충액(pH 2.0)을 사용하여, 37℃, 50 rpm 에서 패들법에 의한 용해 시험을 하는 경우, 15분 내에 50% 이상의 염산피오글리타존을 방출하는, 제 1 항에 기재된 제조 방법에 의해 수득된 피복 제제.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
WO2005041962A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
CA2562391A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
CA2633149C (en) 2005-12-22 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
JP5361188B2 (ja) * 2006-08-10 2013-12-04 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
UA95828C2 (ru) * 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
TW200914006A (en) * 2007-07-12 2009-04-01 Takeda Pharmaceutical Coated preparation
EP2185693B1 (en) 2007-07-31 2019-07-03 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2229434B1 (en) 2007-11-27 2011-09-07 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CA2959401C (en) 2008-02-21 2021-12-07 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2190417A2 (en) * 2008-03-26 2010-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
EP2310492B1 (en) 2008-06-30 2015-07-22 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
CA2742268C (en) 2008-10-31 2020-02-18 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
AU2009316583B2 (en) 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
RU2555538C2 (ru) 2008-11-20 2015-07-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Культура плюрипотентных стволовых клеток на микроносителях
BR112012001480A2 (pt) 2009-07-20 2015-09-01 Janssen Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embriônicas humanas
US9150833B2 (en) 2009-12-23 2015-10-06 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
WO2011109279A2 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
CN102884176B (zh) 2010-05-12 2017-09-05 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
PL2611909T3 (pl) 2010-08-31 2018-05-30 Janssen Biotech, Inc Zróżnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych
PL2611910T3 (pl) 2010-08-31 2018-06-29 Janssen Biotech, Inc Różnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
BR112014015417A8 (pt) 2011-12-22 2017-07-04 Janssen Biotech Inc diferenciação de células-tronco embrionárias humanas em células positivas de insulina hormonal únicas
AU2013230020B2 (en) 2012-03-07 2018-08-09 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
CN104334719B (zh) 2012-06-08 2018-02-13 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
EP2674149B1 (en) * 2012-06-15 2017-10-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of preparing composite granule comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose and rapid release preparation
RU2018116647A (ru) 2012-12-31 2018-10-24 Янссен Байотек, Инк. Культивация эмбриональных стволовых клеток человека в воздушно-жидкостной зоне взаимодействия с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
MX2015008619A (es) 2012-12-31 2016-01-12 Janssen Biotech Inc Suspension y agrupamiento de celulas humanas pluripotentes para la diferenciacion a celulas endocrinas pancreaticas.
MX2015008578A (es) 2012-12-31 2015-09-07 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas en celulas endocrinas pancreaticas mediante el uso de relugadores de hb9.
BR112015030617B1 (pt) * 2013-06-17 2020-12-22 Nippon Soda Co., Ltd formulação sólida
KR101597004B1 (ko) * 2013-07-25 2016-02-23 씨제이헬스케어 주식회사 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
RU2694311C2 (ru) 2014-05-16 2019-07-11 Янссен Байотек, Инк. Применение малых молекул для увеличения экспрессии mafa в панкреатических эндокринных клетках
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
RU2690677C1 (ru) * 2018-06-27 2019-06-05 Георгий Георгиевич Чумбуридзе Стабилизированная композиция, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей, актопротекторной, антимутагенной и антиоксидантной активностью
CN112461947B (zh) * 2020-10-27 2022-06-28 山东省药学科学院 一种盐酸吡格列酮片溶出曲线的测定方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035940A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5179716A (en) 1974-12-28 1976-07-12 Shinetsu Chemical Co Kokeiiyakuseizaino seizohoho
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
DE69322764T2 (de) * 1992-10-09 1999-05-06 Kanegafuchi Chemical Ind Herstellungsmethode für feines granulat
US5651983A (en) 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
CN1103590C (zh) 1993-09-15 2003-03-26 三共株式会社 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US6291495B1 (en) 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US20020004515A1 (en) 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
BR9810172A (pt) 1997-06-18 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina
CA2320900C (en) 1998-03-19 2009-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
WO2000016776A1 (fr) 1998-09-18 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations a administrer par voie buccale a liberation lente
CA2347104A1 (en) 1998-10-26 2000-04-05 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sustained-release particles
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
EA007610B1 (ru) 1998-11-12 2006-12-29 Смитклайн Бичам Плс Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6168806B1 (en) 1999-03-05 2001-01-02 Fang-Yu Lee Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof
AR030920A1 (es) 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
WO2001058491A1 (fr) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicament comprenant une combinaison
US6610272B1 (en) 2000-05-01 2003-08-26 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6780432B1 (en) 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
JP2001342185A (ja) * 2000-06-02 2001-12-11 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd フィルムコーティングされた塩酸ラニチジン錠剤
CA2434169C (en) 2001-01-12 2011-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
CA2436373A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Teijin Limited Pharmaceutical composition
JP2004536843A (ja) 2001-07-10 2004-12-09 エアロファーム テクノロジー インコーポレイテッド ピオグリタゾンおよびビグアナイドを含むコア製剤
US20030187074A1 (en) 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
KR100897890B1 (ko) 2002-06-17 2009-05-18 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법
CN100367960C (zh) 2002-07-11 2008-02-13 武田药品工业株式会社 包衣制剂的制备方法
ES2529180T3 (es) 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
IN192749B (ko) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
AU2003282377A1 (en) 2003-02-05 2004-08-30 Ipca Laboratories Limited Dual release anti-diabetic drugs and process of production thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035940A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione-metformin hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
PL377403A1 (pl) 2006-02-06
IL169870A (en) 2012-07-31
CA2514539C (en) 2012-03-06
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AU2004208606A1 (en) 2004-08-12

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