JP5179363B2 - 固形製剤 - Google Patents
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Description
1)インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬および界面活性剤を含有してなる固形製剤(特許文献1参照)。
2)グリメピリドとチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬(insulin sensitizer)との組み合わせを含み、各薬物がグリメピリドおよびチアゾリジンジオン速放錠の別投与時と同様の放出速度を示す、非インスリン依存型糖尿病治療用ユニットドーズ(unit-dose)医薬組成物(特許文献2参照)。
3)インスリン抵抗性改善薬、他の抗糖尿病薬およびその医薬上許容される担体を含んでなり、インスリン抵抗性改善薬および他の抗糖尿病薬のうち少なくとも一つの放出が修飾されるように調整されている医薬組成物(特許文献3参照)。
4)インスリン抵抗性改善薬を含む粒とHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤(特許文献4参照)。
5)(1)インスリン抵抗性改善薬を含む層と、(2)(a)活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)、(b)平均粒子径5〜25μmの結晶セルロース、(c)平均粒子径30〜100μmの結晶セルロースおよび(d)ポリビニルピロリドンK-90を含む層からなる固形製剤(特許文献5参照)。
6)インスリン感受性増強剤と該インスリン感受性増強剤とは作用メカニズムの異なる1種以上の糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬組成物(特許文献6参照)。
7)インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進剤および薬剤的に許容し得る担体を含む医薬組成物(特許文献7参照)。
8)インスリン抵抗性改善薬、最大量以下(sub-maximal amount)のインスリン分泌促進剤および薬剤的に許容し得る担体を含む医薬組成物(特許文献8参照)。
9)相乗効果を示す量のスルホニルウレア抗糖尿病薬とグリタゾン抗糖尿病薬を含有する組成物(特許文献9参照)。
10)有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液でコーティングすることを特徴とする、被覆製剤の製造方法(特許文献10参照)。
11)粘度の低いコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの水分散液でコーティングすることを特徴とする、被覆製剤の製造方法(特許文献11参照)。
12)インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とが均一に分散された相を有する、硬度が100ないし400Nである固形製剤(特許文献12参照)。
本発明者らは、インスリン抵抗性改善薬と活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)とを含有する固形製剤からの両成分の溶出性について検討したところ、該固形製剤からのインスリン抵抗性改善薬の溶出が、前記活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分に影響され、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出と比較して、遅いという問題点を初めて見出した。
1)以下の部分(1)および部分(2)を含む固形製剤。
(1)インスリン抵抗性改善薬を含有する粒を乳糖または糖アルコールで被覆した被覆粒を含む部分。
(2)活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分。
2)インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記1)記載の固形製剤。
3)活性成分がインスリン分泌促進薬である前記1)記載の固形製剤。
4)インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤である前記3)記載の固形製剤。
5)スルホニルウレア剤がグリメピリドである前記4)記載の固形製剤。
6)錠剤である前記1)記載の固形製剤。
7)積層錠である前記6)記載の固形製剤。
8)部分(1)がインスリン抵抗性改善薬を含有する粒を乳糖で被覆した被覆粒を含む部分である前記1)記載の固形製剤。
9)部分(2)がインスリン分泌促進薬および界面活性剤を含む部分である前記1)記載の固形製剤。
10)界面活性剤がポリソルベート80である前記9)記載の固形製剤。
11)インスリン抵抗性改善薬を含有する粒に対する乳糖または糖アルコールの被覆量が、当該粒100重量部に対して、5〜50重量部である前記1)記載の固形製剤。
12)部分(1)と部分(2)とを積層状に打錠して得られる積層錠である前記1)記載の固形製剤。
13)最初に打錠する部分(1)あるいは部分(2)の打錠圧が、次いで打錠する部分(2)あるいは部分(1)の打錠圧の60%以下である前記12)記載の固形製剤。
14)「インスリン抵抗性改善薬を含有する粒を乳糖または糖アルコールで被覆した被覆粒」が、インスリン抵抗性改善薬、賦形剤および崩壊剤を、結合剤および乳糖または糖アルコールの溶媒分散液で造粒して得られる造粒物である前記1)記載の固形製剤。
15)「インスリン抵抗性改善薬を含有する粒を乳糖または糖アルコールで被覆した被覆粒」が、インスリン抵抗性改善薬、賦形剤および崩壊剤を、結合剤の溶媒分散液、および、結合剤および乳糖または糖アルコールの溶媒分散液で順次造粒して得られる造粒物である前記1)記載の固形製剤。
16)インスリン抵抗性改善薬を含有する粒を乳糖または糖アルコールで被覆した被覆粒。
とりわけ、本発明の固形製剤は、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に近似するインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動(好ましくは生体内での溶出挙動)を示す。具体的には、本発明の固形製剤は、後述の試験例に示されるように、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」と同様に、インスリン抵抗性改善薬の溶出が速いという優れた性質を有する。さらに具体的には、本発明の固形製剤は、後述の試験例に示されるように、0.3M 塩酸・塩化カリウム緩衝液(37℃、pH2.0)900mLを用いたパドル法(75rpm)により、インスリン抵抗性改善薬(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)の溶出性を評価した場合に、溶出試験開始15分後のインスリン抵抗性改善薬(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)の溶出率が80%以上であるという優れた性質を有する。
また、本発明の固形製剤は、保存安定性に優れ、製剤品質の経時的劣化(例、変色、溶出挙動の変化)が見られない。
さらに、本発明の固形製剤は、例えば打錠時の杵・臼へ付着が見られない等の優れた製造性を有するため、工業的規模での生産に適する。
さらに、本発明の固形製剤は、各製剤間(例えば複数の錠剤間)で、インスリン抵抗性改善薬および/または活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)の溶出挙動のばらつきが小さいという優れた特性を示す。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属;カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属;アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、インスリン抵抗性改善薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよい。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)であり、さらに好ましくはピオグリタゾンまたはその塩であり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明において、インスリン抵抗性改善薬は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜98重量部、好ましくは1〜90重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは2〜60重量部である。
本発明の固形製剤における活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)の含量は、該固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜100重量部、好ましくは0.03〜90重量部である。
とりわけ、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がインスリン分泌促進薬(好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド)である場合、本発明の固形製剤におけるインスリン分泌促進薬の含量は、本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは0.1〜60重量部である。
また、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がHMG−CoA還元酵素阻害薬(好ましくはシンバスタチン)である場合、本発明の固形製剤におけるHMG−CoA還元酵素阻害薬の含量は、本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは0.05〜60重量部である。
糖類は好ましくは乳糖である。
本発明の固形製剤における糖類の含量は、該固形製剤100重量部に対して、例えば5〜90重量部、好ましくは10〜85重量部である。
(1)インスリン抵抗性改善薬を含有する粒を乳糖または糖アルコールで被覆した被覆粒を含む部分。
(2)活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分。
上記した部分(1)および部分(2)における部分(part)とは、独立した個体として存在し得る組成物を意味する。すなわち、部分(1)および部分(2)は、本発明の固形製剤の構成要素であるが、互いに独立した個体として存在し得る2種の組成物を意味する。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類;乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類:無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.5〜25重量部、さらに好ましくは1〜15重量部である。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.1〜50重量部、さらに好ましくは0.5〜40重量部である。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色5号(サンセットイエロー、米国の食用黄色6号と同一)、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
pH調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などが挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類;アルカリ土類金属塩(例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム)、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、(無水)クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムなどが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素(SiO2・nH2O)(nは整数を示す)を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア320(商品名、富士シリシア化学(株))、アエロジル200(商品名、日本アエロジル(株))等が挙げられる。
このような方法としては、例えば混合、造粒、カプセル充填、圧縮成形、コーティングなどの操作、あるいはこれら操作の適宜の組み合わせが挙げられる。
ここで、混合は、例えばV型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。
造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて、通常1〜35kN/cm2(好ましくは5〜35kN/cm2)の圧力で打錠することにより行われる。
コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
また、本発明の固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。
すなわち、製剤の粒度試験において、散剤の粒度は、好ましくは「18号(850μm)ふるいを全量通過し、30号(500μm)ふるいに残留するものが全量の5%以下」であり、細粒の粒度は、好ましくは前記散剤の粒度のうち、「200号(75μm)ふるいを通過するものが全量の10%以下」であり、顆粒の粒度は、好ましくは「10号(1700μm)ふるいを全量通過し、12号(1400μm)ふるいに残留するものが全量の5%以下であり、また、42号(355μm)ふるいを通過するものが全量の15%以下」である。
本明細書中、「粒」の平均粒子径は、通常、44〜2000μm、好ましくは75〜1000μmである。ここで、平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置(例、SYNPATEC HELOS−RODOS粒度分布測定装置)によって測定される値を示す。
本明細書中の「粒」は、本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程(例、圧縮成形の工程)で、その形状や大きさが変化していてもよい。
上記添加剤は、好ましくは賦形剤(例、乳糖)、崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム)、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)などである。
本発明の粒におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、本発明の粒100重量部に対して、例えば0.01〜100重量部、好ましくは0.1〜90重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の粒における塩酸ピオグリタゾンの含量は、本発明の粒100重量部に対して、好ましくは0.1〜100重量部、さらに好ましくは1〜90重量部である。
本発明の粒は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、賦形剤(好ましくは乳糖)および崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)を、結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液で造粒して得られる造粒物である。該造粒物において、崩壊剤を省略してもよい。
なお、上記した分散液は、溶液あるいは懸濁液のいずれであってもよく、本明細書中の「分散液」は、溶液および懸濁液のいずれをも含む。
本発明の被覆粒は、本発明の粒が糖類で完全に(本発明の粒の全表面積の100%)被覆された被覆粒だけでなく、本発明の粒が糖類で部分的に(例えば、本発明の粒の全表面積の30%以上、好ましくは50%以上)被覆された被覆粒をも含む。
「本発明の被覆粒」には、「インスリン抵抗性改善薬を、必要に応じて添加剤と共に、糖類および結合剤の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液で造粒して得られる造粒物」は含まれるが、「インスリン抵抗性改善薬および糖類を、必要に応じて添加剤と共に、結合剤の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液)分散液で造粒して得られる造粒物」は含まれない。
本発明の被覆粒において、本発明の粒に対する糖類の被覆量は、本発明の粒100重量部に対して、例えば5〜70重量部、好ましくは5〜50重量部である。
1)インスリン抵抗性改善薬(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、賦形剤(好ましくは乳糖)および崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)を、糖類と結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)との溶媒(好ましくは水)分散液で造粒して得られる造粒物;
2)インスリン抵抗性改善薬(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、賦形剤(好ましくは乳糖)および崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)を、結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(好ましくは水)分散液、および結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)と糖類との溶媒(好ましくは水)分散液で順次造粒して得られる造粒物;
3)インスリン抵抗性改善薬(好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、賦形剤(好ましくは乳糖)および崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)を、結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(好ましくは水)分散液で造粒後、得られる造粒物を糖類で被覆して得られる被覆粒;などである。
本発明の固形製剤に含まれる「本発明の被覆粒」が上記2)の造粒物または上記3)の被覆粒である場合、本発明の固形製剤はインスリン抵抗性改善薬の優れた溶出安定性を有し、インスリン抵抗性改善薬の溶出性の経時変化(経時低下)が小さいという優れた効果を奏する。ここで、溶出性の経時変化とは、例えば本発明の固形製剤を、密栓された無色ガラス瓶中で、40℃で1ヶ月保存した後の溶出性の変化を意味する。
上記1)および上記2)の造粒物、および上記3)の被覆粒において、崩壊剤を省略してもよい。
該添加剤は、好ましくは崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)などである。
「本発明の被覆粒を含む部分」における本発明の被覆粒の含量は、該部分100重量部に対して、例えば1〜100重量部、好ましくは5〜90重量部である。
「本発明の被覆粒を含む部分」は、好ましくは「本発明の被覆粒」、崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)および滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)を含む組成物である。
該添加剤は、好ましくは賦形剤(例、乳糖、結晶セルロース)、崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム)、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)、界面活性剤(例、ポリソルベート80)、安定化剤(例、ブチルヒドロキシアニソール)、矯味剤(例、無水クエン酸)、着色剤(例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄)などである。
「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」における活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)の含量は、該部分100重量部に対して、例えば0.01〜100重量部、好ましくは0.1〜90重量部である。
とりわけ、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がインスリン分泌促進薬(好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド)である場合、「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」におけるインスリン分泌促進薬の含量は、該部分100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは0.1〜60重量部である。
また、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がHMG−CoA還元酵素阻害薬(好ましくはシンバスタチン)である場合、「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」におけるHMG−CoA還元酵素阻害薬の含量は、該部分100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは0.1〜60重量部である。
「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」の好適な具体例は、「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含有する粒」、すなわち「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)および添加剤(好ましくは賦形剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、着色剤)を造粒して得られる造粒物」と添加剤(好ましくは賦形剤、崩壊剤、滑沢剤)とを含む組成物である。
「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」の別の好適な具体例は、「インスリン分泌促進薬および界面活性剤を含む部分」である。
ここで、界面活性剤は、好ましくはポリソルベート80である。該「インスリン分泌促進薬および界面活性剤を含む部分」における界面活性剤(好ましくはポリソルベート80)の含量は、例えば「インスリン分泌促進薬および界面活性剤を含む部分」100重量部に対して、好ましくは0.05〜20重量部、さらに好ましくは0.2〜5重量部である。
該「インスリン分泌促進薬および界面活性剤を含む部分」は、さらに、賦形剤(例、乳糖、結晶セルロース)、崩壊剤(例、クロスカルメロースナトリウム)、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)、着色剤(例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄)などを含んでいてもよい。
「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」は、特に好ましくは、「賦形剤(好ましくは乳糖、結晶セルロース)を、インスリン分泌促進薬(好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド)、界面活性剤(好ましくはポリソルベート80)、着色剤(好ましくは三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄)および結合剤(好ましくはヒドロキシプロピルセルロース)の溶媒(例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびこれらの適宜の割合での混合液;好ましくは水)分散液で造粒して得られる造粒物」、賦形剤(好ましくは結晶セルロース)、崩壊剤(好ましくはクロスカルメロースナトリウム)および滑沢剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)を含む組成物である。
前記「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含有する粒」における活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)の含量は、該粒100重量部に対して、例えば0.01〜100重量部、好ましくは0.03〜90重量部である。
とりわけ、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がインスリン分泌促進薬(好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド)である場合、「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含有する粒」におけるインスリン分泌促進薬の含量は、該粒100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは0.1〜60重量部である。
また、活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)がHMG−CoA還元酵素阻害薬(好ましくはシンバスタチン)である場合、「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含有する粒」におけるHMG−CoA還元酵素阻害薬の含量は、該粒100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは0.1〜60重量部である。
本発明の固形製剤は、さらに好ましくは、「本発明の被覆粒を含む部分」と「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」とを積層状に打錠して得られる積層錠である。該積層錠の製造の際に、目的とする積層錠のキャッピングやラミネーションを防止するために、最初に打錠する部分の打錠圧を、次いで打錠する部分の打錠圧よりも小さくすることが好ましい。具体的には、最初に打錠する部分(好ましくは「活性成分(インスリン抵抗性改善薬を除く)を含む部分」)の打錠圧を、次いで打錠する部分(好ましくは「本発明の被覆粒を含む部分」)の打錠圧の60%以下(好ましくは30%以下)とすることが好ましい。
また、前記成形品をカプセル(例、ゼラチンカプセル)に充填することによって得られるカプセル剤、前記成形品をコーティング基剤でコーティングした製剤等も本発明の固形製剤に含まれる。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの遮光剤および/または着色剤;ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤;クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
上記したコーティング基剤の使用量は、コーティング製剤100重量部に対して、通常1〜30重量部、好ましくは2〜10重量部である。
本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。また、本発明の固形製剤が積層錠である場合、識別性のために、積層錠を構成する各層を互いに異なる色で着色するか、または積層錠を構成する一部の層のみを着色してもよい。
本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の2次予防(例、心筋梗塞などの心血管イベントの2次予防)および進展抑制(例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制)にも有用である。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜500mg/日、好ましくは0.1〜100mg/日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、ピオグリタゾンとして、通常7.5〜60mg/日、好ましくは15〜60mg/日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常1〜12mg/日、好ましくは2〜8mg/日である。
活性成分がインスリン分泌促進薬である場合、インスリン分泌促進薬の有効量は、例えば成人(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜10000mg/日、好ましくは0.1〜5000mg/日である。
とりわけ、インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤(好ましくはグリメピリド)である場合、スルホニルウレア剤(好ましくはグリメピリド)の有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常0.1〜100mg/日、好ましくは1〜10mg/日である。
活性成分がHMG−CoA還元酵素阻害薬である場合、HMG−CoA還元酵素阻害薬の有効量は、例えば成人(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜500mg/日、好ましくは0.1〜100mg/日である。
とりわけ、HMG−CoA還元酵素阻害薬がアトルバスタチンカルシウムである場合、アトルバスタチンカルシウムの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常1〜100mg/日、好ましくは5〜80mg/日である。
HMG−CoA還元酵素阻害薬がプラバスタチンナトリウムである場合、プラバスタチンナトリウムの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常1〜100mg/日、好ましくは5〜50mg/日である。
HMG−CoA還元酵素阻害薬がシンバスタチンである場合、シンバスタチンの有効量は、成人(体重60kg)1人あたり、通常1〜160mg/日、好ましくは5〜80mg/日である。
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)およびグリメピリド1mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)およびグリメピリド3mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン16.53mg(ピオグリタゾンとして15mg)およびグリメピリド4mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)およびグリメピリド1mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)およびグリメピリド2mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)およびグリメピリド3mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン33.06mg(ピオグリタゾンとして30mg)およびグリメピリド4mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」;
「1錠あたり塩酸ピオグリタゾン49.59mg(ピオグリタゾンとして45mg)およびグリメピリド4mgを含有する錠剤(好ましくは積層錠)」が挙げられる。
本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1)本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果(薬剤作用の相乗効果)、2)本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果(単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果)、3)本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤(例、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリソルベート80)としては、日本薬局方第14改正あるいは医薬品添加物規格2003適合品を用いた。
塩酸ピオグリタゾン(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)および乳糖(184.9g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(6.81g)の水溶液136.2gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(7.59g)の水溶液148.6gに乳糖(36g)を分散した懸濁液をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部(23.18g)に、クロスカルメロースナトリウム(0.728g)およびステアリン酸マグネシウム(0.096g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
一方、ヒドロキシプロピルセルロース(2250g)の水溶液45000gにグリメピリド(2004g)を分散、懸濁後、20(w/w)%ポリソルベート80水溶液6750gを加えて混合した。得られた混合液の一部(48380g)を乳糖(46530g)と結晶セルロース(20250g)の混合物にスプレーすることによって流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)した。得られた造粒末の一部を整粒した後、得られる整粒末の一部(63840g)に、クロスカルメロースナトリウム(4320g)、結晶セルロース(3600g)およびステアリン酸マグネシウム(240g)を加えて混合し、グリメピリド含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、およびグリメピリド含有混合末(180mg)を、オートグラフ(島津製作所、機種:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン45mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
塩酸ピオグリタゾン(20430g)、クロスカルメロースナトリウム(2706g)および乳糖(30420g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(1396g)の水溶液27920gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(1973g)の水溶液75293gに乳糖(18720g)を分散した懸濁液の一部(74120g)をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部を整粒した後、得られた整粒末の一部(66050g)に、クロスカルメロースナトリウム(2075g)およびステアリン酸マグネシウム(273.6g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、および実施例1で得たグリメピリド含有混合末(180mg)を、ロータリー式打錠機(菊水製作所、機種:AQUA 08242L2JI)を用いて、第1層目を1.1kN/punch、第2層目を9.1kN/punch(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン45mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
実施例3
塩酸ピオグリタゾン(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)および乳糖(112.9g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(6.81g)の水溶液136.2gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(7.59g)の水溶液430.6gに乳糖(108g)を分散した懸濁液をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部(23.18g)に、クロスカルメロースナトリウム(0.728g)およびステアリン酸マグネシウム(0.096g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、および実施例1で得たグリメピリド含有混合末(180mg)を、オートグラフ(島津製作所、機種:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン45mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
塩酸ピオグリタゾン(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)および乳糖(148.9g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(14.4g)の水溶液425.8gに乳糖(72.4g)を分散した懸濁液をスプレーすることにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部(326.8g)に、クロスカルメロースナトリウム(10.3g)およびステアリン酸マグネシウム(1.35g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、および実施例1で得たグリメピリド含有混合末(180mg)を、オートグラフ(島津製作所、機種:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン45mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
実施例5
塩酸ピオグリタゾン(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)および乳糖(148.9g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(6.81g)の水溶液136.2gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(7.59g)の水溶液289.6gにマンニトール(72g)を分散した懸濁液をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)することにより、マンニトールで被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部(23.18g)に、クロスカルメロースナトリウム(0.728g)およびステアリン酸マグネシウム(0.096g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、および実施例1で得たグリメピリド含有混合末(180mg)を、オートグラフ(島津製作所、商品名:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン45mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
実施例2で得た塩酸ピオグリタゾン含有混合末(120mg)、および実施例1で得たグリメピリド含有混合末(90mg)を、ロータリー式打錠機(菊水製作所、機種:AQUA 08242L2JI)を用いて、第1層目を0.6kN/punch、第2層目を6.9kN/punch(8.0mmφR面)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン30mg/グリメピリド2mgを含有する積層錠を得た。
実施例7
塩酸ピオグリタゾン(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(18g)および乳糖(231.3g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(9g)の水溶液180gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(10.2g)の水溶液388.2gに乳糖(96g)を分散した懸濁液をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末2バッチ分を整粒した後、得られた整粒末の一部(896.4g)に、クロスカルメロースナトリウム(27.8g)およびステアリン酸マグネシウム(3.71g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
一方、ヒドロキシプロピルセルロース(13.5g)の水溶液270gにグリメピリド(6g)および黄色三二酸化鉄(0.192g)を分散、懸濁後、20(w/w)%ポリソルベート80水溶液36gを加えて混合した。得られた混合液を乳糖(278.6g)と結晶セルロース(120g)の混合物にスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した。得られる造粒末の一部(404.9g)に、クロスカルメロースナトリウム(27.41g)、結晶セルロース(22.84g)およびステアリン酸マグネシウム(1.6g)を加えて混合し、グリメピリド含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(80mg)、およびグリメピリド含有混合末(80mg)を、ロータリー式打錠機(菊水製作所、商品名:AQUARIUS 0512LD2AX)を用いて、第1層目を1.1kN/punch、第2層目を5.4kN/punch(7.0mmφ平面)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン15mg/グリメピリド1mgを含有する積層錠を得た。
塩酸ピオグリタゾン(1342g)、クロスカルメロースナトリウム(178.2g)および乳糖(2006g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(91.8g)の水溶液1836gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:FD-5S)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(102.6g)の水溶液3909.6gに乳糖(977.4g)を分散した懸濁液をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:FD-5S)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られる造粒末の一部を整粒した後、得られた整粒末の一部(3480g)に、クロスカルメロースナトリウム(109.2g)およびステアリン酸マグネシウム(10.8g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
一方、ヒドロキシプロピルセルロース(156g)、ブチルヒドロキシアニソール(1.04g)およびエチルアルコール(208g)を水(2600g)に溶解した水溶液を、シンバスタチン(522.1g)、乳糖(3078g)、結晶セルロース(1040g)および無水クエン酸(65g)の混合物にスプレーすることによって流動層造粒(パウレック社、機種:FD-5S)した。得られた造粒末の一部を整粒した後、得られた整粒末の一部(4226g)に、クロスカルメロースナトリウム(226g)およびステアリン酸マグネシウム(67.8g)を加えて混合し、シンバスタチン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、およびシンバスタチン含有混合末(400mg)を、ロータリー式打錠機(菊水製作所、機種:AQUA 08242L2JI)を用いて、17.7kN/punch(13.5×8.5mm、オブロング形状)の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。
実施例9
塩酸ピオグリタゾン(20390g)、クロスカルメロースナトリウム(2706g)および乳糖(30460g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(1396g)の水溶液27920gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(1973g)の水溶液75293gに乳糖(18720g)を分散した懸濁液の一部(74120g)をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部を整粒した後、得られた整粒末の一部(66050g)に、クロスカルメロースナトリウム(2075g)およびステアリン酸マグネシウム(273.6g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
一方、ヒドロキシプロピルセルロース(2250g)の水溶液45000gにグリメピリド(1982g)を分散、懸濁後、20(w/w)%ポリソルベート80水溶液6750gを加えて混合した。得られた混合液の一部(48380g)を乳糖(46550g)と結晶セルロース(20250g)の混合物にスプレーすることによって流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)した。得られた造粒末の一部を整粒した後、得られる整粒末の一部(63840g)に、クロスカルメロースナトリウム(4320g)、結晶セルロース(3600g)およびステアリン酸マグネシウム(240g)を加えて混合し、グリメピリド含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(120mg)、およびグリメピリド含有混合末(180mg)を、ロータリー式打錠機(菊水製作所、機種:AQUA 08242L2JI)を用いて、第1層目を 0.8kN/punch、第2層目を10.4kN/punch(9.0mmφR面)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン30mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
塩酸ピオグリタゾン(20330g)、クロスカルメロースナトリウム(2706g)および乳糖(30520g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(1396g)の水溶液27920gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(1973g)の水溶液75293gに乳糖(18720g)を分散した懸濁液の一部(74120g)をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:WSG-60)することにより、乳糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られた造粒末の一部を整粒した後、得られた整粒末の一部(11588g)に、クロスカルメロースナトリウム(364g)およびステアリン酸マグネシウム(48g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
一方、ヒドロキシプロピルセルロース(13.5g)の水溶液270gにグリメピリド(18g)、三二酸化鉄(0.024g)および黄色三二酸化鉄(0.072g)を分散、懸濁後、20(w/w)%ポリソルベート80水溶液36gを加えて混合した。得られた混合液を乳糖(266.7g)と結晶セルロース(120g)の混合物にスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した。得られる造粒末の一部(383.64g)に、クロスカルメロースナトリウム(25.97g)、結晶セルロース(21.64g)およびステアリン酸マグネシウム(1.51g)を加えて混合し、グリメピリド含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(120mg)、およびグリメピリド含有混合末(80mg)を、ロータリー式打錠機(菊水製作所、商品名:AQUARIUS 0512LD2AX)を用いて、第1層目を 1.4kN/punch、第2層目を6.4kN/punch(8.0mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン30mg/グリメピリド3mgを含有する積層錠を得た。
実施例11
実施例7で得た塩酸ピオグリタゾン含有混合末(80mg)、および実施例10で得たグリメピリド含有混合末(133mg)を、オートグラフ(島津製作所、機種:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(8.0mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン15mg/グリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。
塩酸ピオグリタゾン(29.75kg)、カルメロースカルシウム(3.24kg)および乳糖(68.71kg)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(2.7kg)の水溶液45kgをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:STRE-M)した後、得られる造粒末の3バッチ分(313.2kg)に、カルメロースカルシウム(9.72kg)およびステアリン酸マグネシウム(1.08kg)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、および実施例1で得たグリメピリド含有混合末(180mg)を、オートグラフ(島津製作所、機種:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。
比較例2
塩酸ピオグリタゾン(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)および乳糖(148.9g)の混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース(6.81g)の水溶液136.2gをスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)した後、ヒドロキシプロピルセルロース(7.59g)の水溶液151.8gにショ糖(72g)を溶解した水溶液をスプレーして流動層造粒(パウレック社、機種:LAB-1)することにより、ショ糖で被覆された、塩酸ピオグリタゾン含有造粒末を得た。得られる造粒末の一部(23.18g)に、クロスカルメロースナトリウム(0.728g)およびステアリン酸マグネシウム(0.096g)を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾン含有混合末を得た。
上記した塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)、実施例1で得たグリメピリド含有混合末(180mg)を、オートグラフ(島津製作所、機種:AG-50kN)を用いて、10kN/cm2(9.5mmφ平面隅角)の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。
比較例3
比較例1で得た塩酸ピオグリタゾン含有混合末(180mg)を、ロータリー式打錠機を用いて、成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン45mgを含有する錠剤を得た。
比較例4
比較例1で得た塩酸ピオグリタゾン含有混合末(120mg)を、ロータリー式打錠機を用いて、成型することにより、1錠あたりピオグリタゾン30mgを含有する錠剤を得た。
実施例1〜7、9及び10、及び比較例1、3及び4で得られた各錠剤について、0.3M 塩酸・塩化カリウム緩衝液(37℃、pH2.0)900mLを用いたパドル法(75rpm)により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表1に示す。表中の値は、錠剤6個の溶出率の平均値を示す。
Claims (10)
- 以下の部分(1)および部分(2)を含む固形製剤。
(1)ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を乳糖で被覆した被覆粒を含む部分。
(2)グリメピリドを含む部分。 - 錠剤である請求項1記載の固形製剤。
- 積層錠である請求項2記載の固形製剤。
- 部分(2)がグリメピリドおよび界面活性剤を含む部分である請求項1記載の固形製剤。
- 界面活性剤がポリソルベート80である請求項4記載の固形製剤。
- ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒に対する乳糖の被覆量が、当該粒100重量部に対して、5〜50重量部である請求項1記載の固形製剤。
- 部分(1)と部分(2)とを積層状に打錠して得られる積層錠である請求項1記載の固形製剤。
- 最初に打錠する部分(1)あるいは部分(2)の打錠圧が、次いで打錠する部分(2)あるいは部分(1)の打錠圧の60%以下である請求項7記載の固形製剤。
- 「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を乳糖で被覆した被覆粒」が、ピオグリタゾンまたはその塩、賦形剤および崩壊剤を、結合剤および乳糖の溶媒分散液で造粒して得られる造粒物である請求項1記載の固形製剤。
- 「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を乳糖で被覆した被覆粒」が、ピオグリタゾンまたはその塩、賦形剤および崩壊剤を、結合剤の溶媒分散液、および、結合剤および乳糖の溶媒分散液で順次造粒して得られる造粒物である請求項1記載の固形製剤。
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