JP5276991B2 - 固形製剤 - Google Patents
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Description
ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が隠蔽された製剤としては、下記の製剤が報告されている。
1)不快な味を有する塩基性医薬成分、2)糖類、3)ポリアニオン系ポリマー、4)矯味剤および5)カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤。(特許文献1参照)
また、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、優れた口腔内崩壊性、適度な製剤強度、長期間にわたる保存安定性などの優れた特性を有する固形製剤の開発が望まれている。
1)賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーで被覆した粒を含有する固形製剤(以下、本発明の固形製剤と略記することがある)。
2)酸可溶性ポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーEまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである前記1)記載の製剤。
3)ピオグリタゾンまたはその塩が塩酸ピオグリタゾンである前記1)記載の製剤。
4)口腔内速崩壊性固形製剤である前記1)記載の製剤。
5)賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層で被覆した粒を、酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒を含有する前記1)記載の製剤。
6)賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒を含有する前記1)記載の製剤。
7)さらに(好ましくは、核粒子以外の部位に)糖類を含有する前記1)記載の製剤。
8)さらに(好ましくは、核粒子以外の部位に)崩壊剤を含有する前記1)記載の製剤。
9)さらに(好ましくは、核粒子以外の部位に)結晶セルロースを含有する前記1)記載の製剤。
10)さらに(好ましくは、核粒子以外の部位に)甘味料を含有する前記1)記載の製剤。
本発明の固形製剤で用いられる「賦形剤からなる核粒子」としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、トウモロコシデンプン、D−マンニトールなどから選ばれる1ないし2種類が挙げられる。「賦形剤からなる核粒子」は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒あるいは噴霧乾燥することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。形状としては、球形状が好適なものとして挙げられる。
該核粒子の粒子径(粒度範囲)は、好ましくは50〜500μm、さらに好ましくは100〜300μmである。
ここに、粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置(例、SYNPATEC HELOS−RODOS粒度分布測定装置)によって測定される。
該核粒子の具体例としては、乳糖・結晶セルロース球状顆粒[商品名:ノンパレル105(粒度範囲:180〜300μm)、ノンパレル105T(粒度範囲:105〜255μm);フロイント産業株式会社製]、結晶セルロース製球形核粒子[商品名:セルフィアSCP−100(粒度範囲:75〜212μm)、セルフィアCP−203(粒度範囲:150〜300μm)、セルフィアCP−305(粒度範囲:300〜500μm);旭化成ケミカルズ株式会社製]、白糖・デンプン球状顆粒[商品名:ノンパレル101、フロイント産業株式会社製]、精製白糖球状顆粒[商品名:ノンパレル103、フロイント産業株式会社製]、D−マンニトール球形粒[商品名:ノンパレル108 グレード200(粒度範囲:150〜250μm)、ノンパレル108 グレード32−42(粒度範囲:355〜500μm);フロイント産業株式会社製]、乳糖造粒粉末[商品名:ダイラクトースR、ダイラクトースS、フロイント産業株式会社製]、直打用乳糖[商品名:SUPER-TAB、旭化成ケミカルズ株式会社製]が挙げられる。なかでも、乳糖・結晶セルロース球状顆粒が好ましく、さらに、ノンパレル105T(商品名、粒度範囲:105〜255μm)が好ましい。
本発明の固形製剤中の「賦形剤からなる核粒子」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、1〜50重量部、好ましくは5〜25重量部である。
ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
ピオグリタゾンまたはその塩は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。
ピオグリタゾンまたはその塩は、好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明の固形製剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含量は、投与量などにより異なるが、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜40重量部、好ましくは1〜20重量部、さらに好ましくは5〜10重量部である。
「酸可溶性ポリマー」は、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(商品名:オイドラギットE 100、オイドラギットE PO)である。
本発明の固形製剤中の酸可溶性ポリマーの含量は、酸可溶性ポリマーの種類などにより異なるが、固形製剤100重量部に対して、通常0.1〜10重量部、さらに好ましくは0.5〜5重量部である。
すなわち、製剤の粒度試験において、散剤の粒度は、好ましくは「18号(850μm)ふるいを全量通過し、30号(500μm)ふるいに残留するものが全量の5%以下」であり、細粒の粒度は、好ましくは前記散剤の粒度のうち、「200号(75μm)ふるいを通過するものが全量の10%以下」であり、顆粒の粒度は、好ましくは「10号(1700μm)ふるいを全量通過し、12号(1400μm)ふるいに残留するものが全量の5%以下であり、また、42号(355μm)ふるいを通過するものが全量の15%以下」である。
本明細書中、「粒」の平均粒子径は、通常、30〜2000μm、好ましくは40〜1000μmである。当該平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置(例、SYNPATEC HELOS−RODOS粒度分布測定装置)によって測定される。
本明細書中の「粒」は、本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程(例、圧縮成形の工程)で、その形状や大きさが変化していてもよい。
本発明の固形製剤中の「本発明の粒」の含量は、例えば、固形製剤100重量部に対して、通常10〜100重量部、好ましくは15〜50重量部である。
本発明の固形製剤は、さらに(好ましくは、核粒子以外の部位に)糖類を含有していることが好ましい。
糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールが挙げられる。これら糖類は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、砂糖としては、例えば白糖、グリコシルスクロース(カップリングシュガー(商品名))、フラクトオリゴ糖、パラチノースが挙げられる。
澱粉糖としては、例えばブドウ糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖が挙げられる。
乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖(ラクチュロース)、還元乳糖(ラクチトール)が挙げられる。
蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、D−マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、トレハロースが挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコールおよび乳糖であり、さらに好ましくはD−マンニトールおよび乳糖である。
本発明の固形製剤中の糖類の含量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは10〜90重量部、さらに好ましくは40〜70重量部である。
また、糖類を、ピオグリタゾンまたはその塩1重量部に対して、1〜20重量部、好ましくは2〜10重量部用いることにより、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味をより効果的に隠蔽することができる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチが用いられる。
崩壊剤は、好ましくはクロスポビドン[好ましくは、コリドンCL、CL―M、CL−F、CL−SF(商品名、BASFジャパン株式会社);ポリプラスドンXL、XL−10、INF−10(商品名、ISPジャパン株式会社)]、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(好ましくは、LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名、信越化学株式会社製)等のヒドロキシプロポキシル基含量が5〜16重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)である。なかでも、クロスポビドンが好ましく、さらにコリドンCL、CL−F、CL−SF(商品名、BASFジャパン株式会社);ポリプラスドンXL(商品名、ISPジャパン株式会社)が好ましい。クロスポビドンを用いることにより、口腔内速崩壊性に優れた固形製剤が得られる。
本発明の固形製剤中の崩壊剤の含量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.5〜25重量部、さらに好ましくは1〜15重量部である。
結晶セルロースとしては、例えばセオラスKG801、KG802、PH101、PH102、PH301、PH302、PH−F20、RC−A591NF(商品名、旭化成ケミカルズ株式会社製)が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースを用いることにより、適度な製剤強度を有し、口腔内速崩壊性に優れた固形製剤が得られる。
本発明の固形製剤中の結晶セルロースの含量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.1〜50重量部、さらに好ましくは0.5〜40重量部、特に好ましくは1〜25重量部である。
甘味料としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。なかでも、アスパルテームが好ましい。
本発明の固形製剤中の甘味料の含量は、固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.1〜15重量部、さらに好ましくは0.2〜10重量部である。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類;無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロースが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、アラビアゴム末が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
着色剤としては、例えば食用黄色5号(サンセットイエロー、米国の食用黄色6号と同一)、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄が挙げられる。
pH調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60が挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類;アルカリ土類金属塩(例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム)、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、(無水)クエン酸、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素(SiO2・nH2O)(nは整数を示す)を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア320(商品名、富士シリシア化学株式会社)、アエロジル200(商品名、日本アエロジル株式会社)等が挙げられる。
上記した添加剤の粒子径は、口腔内でのザラツキ感を生じにくい500μm以下であることが好ましい。
該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
本発明の固形製剤の硬度(錠剤硬度計による測定値)は、好ましくは15〜200N、さらに好ましくは15〜150N程度である。
ここで、「被覆」、「混合」および「圧縮成形」は、製剤技術分野において慣用の方法を用いて行われる。
具体的には、「被覆」は、例えば、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10;パウレック社)、遠心流動型コーティング造粒機(CFグラニュレーター;フロイント産業)を用いて行われる。また、高速攪拌造粒機(FM−VG−10;パウレック社)、流動造粒乾燥機(LAB−1、FD−3S、FD−3SN;パウレック社)などの製剤機械を用いた造粒によって、「被覆」を行うこともできる。
混合(造粒、乾燥、整粒等を含む)は、例えば、V型混合機、タンブラー混合機、高速攪拌造粒機(FM−VG−10;パウレック社)、万能練合機(畑鉄工所)、流動造粒乾燥機(LAB−1、FD−3S、FD−3SN;パウレック社製)、箱形真空乾燥機(楠木機械)、スクリーンミル(P−3;株式会社昭和化学機械工作所)などの製剤機械を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機(菊水製作所)、ロータリー式打錠機(菊水製作所)、オートグラフ(島津製作所)などを用い、通常3〜35kN/cm2の圧力で打錠することにより行われる。
製剤(1):
賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層で被覆した粒を、酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒を含有する固形製剤。
製剤(2):
賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒を含有する固形製剤。
なお、それぞれの層間にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のフィルムコーティング基剤、さらにはタルク、マクロゴール等を含む層(中間層)を有してもよい。
上記製剤のなかでも、製剤(2)の方が容易に製造することができる。また、製剤(2)の方が長期間にわたる保存安定性に優れ、例えば、長期間(例、6ヶ月)保存後でも、ピオグリタゾンまたはその塩の溶出性における経時的変化が小さい。したがって、本発明の固形製剤としては、製剤(2)が好ましい。
製剤(1)において、「賦形剤からなる核粒子」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、1〜50重量部、好ましくは5〜25重量部である。
製剤(1)において、「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層」は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、結合剤(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース)および糖類(好ましくは、乳糖)からなる被覆層である。該結合剤(被覆層中の結合剤)の製剤(1)における含量は、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜50重量部、好ましくは0.1〜20重量部である。また、該糖類(被覆層中の糖類)の製剤(1)における含量は、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜50重量部、好ましくは0.1〜20重量部である。
製剤(1)において、「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常1〜50重量部、好ましくは5〜25重量部である。
製剤(1)において、「酸可溶性ポリマーを含有する被覆層」は、好ましくは酸可溶性ポリマー(例、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE)からなり、さらに、ポリエチレングリコール、タルクおよび(無水)クエン酸から選ばれる添加剤を含有していてもよい被覆層である。該添加剤(被覆層中の添加剤)の製剤(1)における含量は、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜50重量部、好ましくは0.1〜20重量部である。
製剤(1)において、「酸可溶性ポリマーを含有する被覆層」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜50重量部、好ましくは0.1〜20重量部である。
製剤(1)において、「賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層で被覆した粒を、酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、10〜100重量部、好ましくは15〜50重量部である。
製剤(1)は、好ましくは、上記した「賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層で被覆した粒を、酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒」に加えて、さらに添加剤[好ましくは、結晶セルロース、崩壊剤(好ましくは、クロスポビドン)、滑沢剤(好ましくは、ステアリン酸マグネシウム)、糖類(好ましくは、D−マンニトール)、着色剤(好ましくは、黄色三二酸化鉄)、甘味料(好ましくは、アスパルテーム)]を含有する。該添加剤の総含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、1〜90重量部、好ましくは50〜85重量部である。また、該添加剤の単独での含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、0.001〜90重量部、好ましくは0.01〜85重量部である。
製剤(2)において、「賦形剤からなる核粒子」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、1〜50重量部、好ましくは5〜25重量部である。
製剤(2)において、「ピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーを含有する被覆層」は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、酸可溶性ポリマー(例、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE)および糖類(好ましくは、乳糖)からなる被覆層である。該糖類(被覆層中の糖類)の製剤(2)における含量は、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜50重量部、好ましくは0.1〜20重量部である。
製剤(2)において、「ピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーを含有する被覆層」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常0.01〜50重量部、好ましくは0.1〜20重量部である。
製剤(2)において、「賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒」の含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、10〜100重量部、好ましくは15〜50重量部である。
製剤(2)は、好ましくは、上記した「賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆した粒」に加えて、さらに添加剤[好ましくは、結晶セルロース、崩壊剤(好ましくは、クロスポビドン)、滑沢剤(好ましくは、ステアリン酸マグネシウム)、糖類(好ましくは、D−マンニトール)、着色剤(好ましくは、黄色三二酸化鉄)、甘味料(好ましくは、アスパルテーム)]を含有する。該添加剤の総含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、1〜90重量部、好ましくは50〜85重量部である。また、該添加剤の単独での含量は、固形製剤100重量部に対して、通常、0.001〜90重量部、好ましくは0.01〜85重量部である。
製剤(1)は、賦形剤からなる核粒子を、所望により前記した添加剤とともに、ピオグリタゾンまたはその塩を含有する被覆層で被覆し、
得られる被覆粒(a)を、所望により前記した添加剤とともに、酸可溶性ポリマーを含有する被覆層で被覆し、
得られる被覆粒(b)を、所望により前記した添加剤とともに混合し、
ついで圧縮成形することにより、製造することができる。
製剤(1)は、具体的には、以下のようにして製造することができる。
(1A) 賦形剤からなる核粒子(例、乳糖・結晶セルロース球状顆粒)を、添加剤[例、結合剤(例、ヒドロキシプロピルセルロース)、糖類(例、乳糖)]およびピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸ピオグリタゾン)の溶媒(例、水)分散液で造粒し、
得られる造粒物を、酸可溶性ポリマー(例、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE)の溶媒(例、水−エタノールの混合溶媒、無水クエン酸水溶液、クエン酸1水和物水溶液)分散液(該分散液は、ポリエチレングリコール、タルクなどを含有していてもよい)で造粒し、
得られる造粒物を、添加剤[例、結晶セルロース、崩壊剤(例、クロスポビドン)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)、糖類(例、D−マンニトール)、着色剤(例、黄色三二酸化鉄)、甘味料(例、アスパルテーム)]とともに混合し、
ついで圧縮成形(例、打錠)することにより、製造することができる。
得られる被覆粒(c)を、所望により前記した添加剤とともに混合し、
ついで圧縮成形することにより、製造することができる。
製剤(2)は、具体的には、以下のようにして製造することができる。
(2A) 賦形剤からなる核粒子(例、乳糖・結晶セルロース球状顆粒)を、添加剤[例、糖類(例、乳糖)]、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸ピオグリタゾン)および酸可溶性ポリマー(例、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE)の溶媒(例、水−エタノールの混合溶媒、無水クエン酸水溶液)分散液で造粒し、
得られる造粒物を、添加剤[例、結晶セルロース、崩壊剤(例、クロスポビドン)、滑沢剤(例、ステアリン酸マグネシウム)、糖類(例、D−マンニトール)、着色剤(例、黄色三二酸化鉄)、甘味料(例、アスパルテーム)]とともに混合し、
ついで圧縮成形(例、打錠)することにより、製造することができる。
本発明の固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等のいずれであってもよい。
本発明の固形製剤は、コーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および/または着色剤;ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤;クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
本発明の固形製剤の投与量は、投与対象、疾患の種類などにより異なるが、ピオグリタゾンまたはその塩の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
本発明の固形製剤の投与量は、例えば成人(体重60kg)1人あたり、ピオグリタゾンとして、通常7.5〜60mg/日、好ましくは15〜60mg/日であり、この量を、1日2〜3回に分けて投与してもよい。
本発明の固形製剤が口腔内崩壊性固形製剤である場合、該固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。
併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
このように、併用成分を用いることにより、1)本発明の固形製剤または併用成分の作用の増強効果(薬剤作用の相乗効果)、2)本発明の固形製剤または併用成分の投与量の低減効果(単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果)、3)本発明の固形製剤または併用成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
併用成分としては、例えば糖尿病治療薬(インスリン抵抗性改善薬を除く)、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などが挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
なお、以下の実施例および比較例において、製剤添加剤(例、乳糖、D−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース)としては、日本薬局方第14改正あるいは医薬品添加物規格2003適合品を用いた。
塩酸ピオグリタゾン 694.3g、ヒドロキシプロピルセルロース(グレードSSL、日本曹達株式会社)189g、乳糖 420gを秤量し、水 3041gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)1260gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒Lを得た。
被覆粒L 6.1g、後述の実施例2で得た整粒末B 12.11g、マンニトール(マンニットS 東和化成工業株式会社)0.67g、マンニトール(Cat No:105980 メルク・ジャパン株式会社)0.34g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ工業株式会社)1.05g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)0.53g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.21g秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧11(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
塩酸ピオグリタゾン 347.1g、ヒドロキシプロピルセルロース(グレードSSL、日本曹達株式会社)94.5g、乳糖 210gを秤量し、水1521gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)630gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒Mを得た。
被覆粒M 6.1g、マンニトール(Cat No:105980 メルク・ジャパン株式会社) 13.11g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ株式会社)1.05g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)0.525g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.21gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、8mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧 10(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり210mgの錠剤を得た。
比較例1で得た被覆粒L 500gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、オイドラギットE 100(アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、デグサジャパン株式会社)81.9gを、エタノール 533g、水 533gに溶解した液を噴霧し、被覆粒Aを得た。
一方、マンニトール(マンニットS 東和化成工業株式会社)1635g、マンニトール(Cat No:105980 メルク・ジャパン株式会社)865gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、マンニトール(マンニットS 東和化成工業株式会社)86.5g、黄色三二酸化鉄(Ansted株式会社)1.1gを、水 865.3gに溶解、分散させた液で、造粒し、造粒末Bを得た。
被覆粒A 284g、造粒末B 464g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ株式会社)42g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)21g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)8.4gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧10(kN/cm2)にて、打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
塩酸ピオグリタゾン 347g、オイドラギットE PO(デグサジャパン株式会社)42g、乳糖 221gを秤量し、エタノール 1218g、水 987gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)630gを、転動流動層造・コーテイング粒機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒Cを得た。
一方、実施例1で得た造粒末Bを、パワーミル(株式会社昭和化学機械工作所)を用いて整粒し、整粒末Bを得た。
被覆粒C 11.8g、整粒末B 26.6g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ株式会社)2.1g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)1.1g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.4g、アスパルテーム(味の素株式会社)1gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧7.5(kN/cm2)にて、打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
マンニトール(マンニットS、東和化成工業株式会社)411g、マンニトール(Cat No:105980 メルク・ジャパン株式会社)876g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ株式会社)107.8g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)53.9g、アスパルテーム(味の素株式会社)51.3gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、マンニトール(マンニットS 東和化成工業株式会社)25.7g、三二酸化鉄(Ansted株式会社)2.6gを、水 308gに溶解、分散させた液で、造粒し、造粒末Dを得た。
実施例2で得た被覆粒C 236g、造粒末D 596g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)8.4gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、打錠機(Clean Press Correct 19KAWC、菊水製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧10(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
塩酸ピオグリタゾン 347g、ヒドロキシプロピルセルロース(グレードSSL、日本曹達株式会社)94.5g、乳糖 220.5gを秤量し、水 1545gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)630gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10)に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒Eを得た。
被覆粒E 500gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、オイドラギットE PO(デグサジャパン株式会社)40.6gを、無水クエン酸 13.9g、水 218.2gに溶解した液を噴霧し、被覆粒Fを得た。
被覆粒F 13.7g、マンニトール(Cat No:105980 メルク・ジャパン株式会社)21.7g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ株式会社)3.15g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)2.10g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.42g、アスパルテーム(味の素株式会社)1gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧10(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
塩酸ピオグリタゾン 347g、オイドラギットE PO(デグサジャパン株式会社)63g、乳糖 221gを秤量し、エタノール 1218g、水 987gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)630gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒Gを得た。
被覆粒G 12g、マンニトール(Cat No:105980 メルク・ジャパン株式会社)23.3g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ株式会社)3.15g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)2.1g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)8.4gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧10(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
得られた錠剤を用いて、pH 2.0(KCl/HCl 緩衝液)、900mL、50rpm(パドル法)の溶出試験を行ったところ、塩酸ピオグリタゾンは、15分で97%溶出した。
比較例1で得た被覆粒L 500gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、オイドラギットE 100(デグサジャパン株式会社)81.9gを、エタノール 532.5g、水 532.5gに溶解・分散した液を噴霧し、被覆粒Hを得た。
被覆粒H 7.1g、実施例2で得た整粒末B 12.11g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ工業株式会社)1.05g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)0.53g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.21gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧11(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
塩酸ピオグリタゾン 347.2g、オイドラギットE PO(デグサジャパン株式会社) 94.5g、乳糖 220.5gを秤量し、エタノール 1218g、水 987gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)630gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10)に仕込み、上記分散液を、噴霧し、被覆粒Iを得た。
被覆粒I 246.1g、実施例2で得た整粒末B 502.5g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ工業株式会社)42.0g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)21.0g、アスパルテーム(味の素株式会社)20.0g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)8.4gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、打錠機(Cleanpress Correct 19KAWC、菊水製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧9.9(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
得られた錠剤を用いて、pH 2.0(KCl/HCl 緩衝液)、900mL、50rpm(パドル法)の溶出試験を行ったところ、塩酸ピオグリタゾンは、15分で101%溶出した。
また、得られた錠剤を、温度40℃/湿度44%の条件にて、6か月保存した後に、pH 2.0(KCl/HCl 緩衝液)、900mL、50rpm(パドル法)の溶出試験を行ったところ、塩酸ピオグリタゾンは、15分で87%溶出した。
比較例1で製した被覆粒L 500gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、オイドラギットE100(デグサジャパン株式会社)54.6gを、ポリエチレングリコール(三洋化成工業株式会社)27.3g、エタノール 532.5g、水 532.5gに溶解・分散した液を噴霧し、被覆粒Jを得た。
被覆粒J 7.1g、実施例2で得た整粒末B 12.11g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成ケミカルズ工業株式会社)1.05g、クロスポビドン(ポリプラスドン XL−10、ISP ジャパン株式会社)0.53g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.21gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧11(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度を、硬度計(富山産業株式会社)で測定したところ、31.3(N)であった(n=3)。
比較例1で製した被覆粒L 500gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、オイドラギットE 100(デグサジャパン株式会社)54.6gを、タルク(松村産業株式会社)27.3g、エタノール 532.5g、水 532.5gに溶解・分散した液を噴霧し、被覆粒Kを得た。
被覆粒K 7.1g、実施例2で得た整粒末B 12.11g、結晶セルロース(セオラスKG−802、旭化成工業株式会社)1.05g、クロスポビドン(ポリプラスドンXL−10、ISP ジャパン株式会社)0.53g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)0.21gを秤量し、混合した。
得られる混合末を、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、10mmφ隅角平面杵を用い、打錠圧11(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
塩酸ピオグリタゾン 663.2g、オイドラギットE PO(デグサジャパン株式会社) 180g、乳糖(メグレ ジャパン株式会社) 416.8gを秤量し、エタノール 2320g、水 1880gに溶解、分散して分散液を得た。
乳糖・結晶セルロース球状顆粒(ノンパレル105T、フロイント産業株式会社)1200gを、転動流動層造粒・コーテイング機(MP−10、パウレック株式会社)に仕込み、上記分散液を噴霧し、被覆粒Nを得た。前記と同様にして、2倍量の被覆粒Nを得た。
マンニトール(PEARTOL mannitol(商品名)、ロケットジャパン株式会社)3732g、結晶セルロース(セオラスKG-802、旭化成工業株式会社)519.8g、クロスポビドン(コリドン CL−F、BASFジャパン株式会社)346.5g、アスパルテーム(味の素株式会社)165gを、流動層造粒機(FD−5S、パウレック株式会社)に仕込み、マンニトール(PEARTOL mannitol(商品名)、ロケットジャパン株式会社)82.5g、黄色三二酸化鉄(Ansted株式会社) 1.82gを、水 990gに溶解、分散させた液で造粒し、造粒末Pを得た。前記と同様にして、2倍量の造粒末Pを得た。
被覆粒N 2706g、造粒末P 6464g、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業株式会社)70.4gを混合し、混合末Qを得た。
得られた混合末Qを、打錠機(アクエリアス、菊水製作所)を用い、10mmφ隅角平面杵を用いて、打錠圧 7.4(kN/cm2)にて打錠し、1錠あたり420mgの錠剤を得た。
得られた錠剤を用いて、pH 2.0(KCl/HCl 緩衝液)、900mL、50rpm(パドル法)の溶出試験を行ったところ、塩酸ピオグリタゾンは、15分で100%溶出した。
実施例10で得た混合末Qを、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、8mmφ隅角平面杵(割線あり)を用い、打錠圧5(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり210mgの錠剤を得た。
実施例10で得た混合末Qを、オートグラフ(AG−1、島津製作所株式会社)を用い、長径14mm、短径9mmの平面杵を用い、打錠圧13(kN/cm2)にて打錠して、1錠あたり630mgの錠剤を得た。
実施例で得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した。
なお、錠剤を健常人の口の中に含んだ後、全く噛まずに溶けるまでの時間を、口腔内崩壊時間とした(n=1または3)。結果を表1に示す。表中、実施例1〜5および7の口腔内崩壊時間は、n=1の値であり、実施例6および8〜10の口腔内崩壊時間は、n=3の平均値である。
比較例および実施例で得られた錠剤について、健常人による官能試験により、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味(苦味)を評価した。
なお、苦味は、以下の基準で評価した。
1.苦味を感じない
2.ほとんど苦味を感じない
3.苦味を感じるが我慢できる
4.苦味を有し、口に入れているのが耐えられない
結果を表2に示す。表中、比較例2、実施例1〜5および7の苦味は、n=1の値であり、比較例1、実施例6および8〜10の苦味は、n=3の平均値である。
Claims (7)
- 賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含有する被覆層で被覆した粒を含有する口腔内速崩壊性固形製剤。
- ピオグリタゾンまたはその塩が塩酸ピオグリタゾンである請求項1に記載の製剤。
- 口腔内崩壊時間が5〜90秒である請求項1または2のいずれか1項に記載の製剤。
- さらに糖類を含有する請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- さらに崩壊剤を含有する請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- さらに結晶セルロースを含有する請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- さらに甘味料を含有する請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA038894B1 (ru) * | 2018-06-08 | 2021-11-03 | Айтен Садиг кызы Шукюрова | Антидиабетическое лекарственное средство |
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