KR20060016787A - 고형 약학 제제 - Google Patents

고형 약학 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20060016787A
KR20060016787A KR1020057022331A KR20057022331A KR20060016787A KR 20060016787 A KR20060016787 A KR 20060016787A KR 1020057022331 A KR1020057022331 A KR 1020057022331A KR 20057022331 A KR20057022331 A KR 20057022331A KR 20060016787 A KR20060016787 A KR 20060016787A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hmg
coa reductase
salt
reductase inhibitor
acid
Prior art date
Application number
KR1020057022331A
Other languages
English (en)
Inventor
나오루 하마구치
히로요시 고야마
마사후미 미사키
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20060016787A publication Critical patent/KR20060016787A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성을 열화시키지 않고, 상기 약물을 함유하는 고형 제제에 있어서, 상기 제제는 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자를 포함한다.
인슐린 증감제, HMG-CoA 환원효소 저해제, 입자, 고형 제제

Description

고형 약학 제제{SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION}
본 발명은 인슐린 증감제 (sensitizer) 를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자를 포함하는 고형 제제에 관한 것이다.
인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 조합하여 사용하는 것은 염증성 질환 (EP-A1254667 참조) 뿐 아니라 동맥경화증 및 황색종 (EP-A753298 참조) 등의 예방 및 치료에 유용하다는 것이 공지되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 발명자들은 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 고형 제제의 제조에 있어서, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제 간의 혼화성이 항상 양호한 것은 아니라는 사실을 알아내었다.
본 발명은 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성을 열화시키지 않고, 상기 약물을 함유하는 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 발명자들은 상기 언급한 목적을 달성하고자 노력하였고, 마침내 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자를 이용함으로써, 상기 약물의 안정성을 열화시키지 않고 고형 제제를 제형화할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자를 포함하는 고형 제제;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 증감제가 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 그의 염인 고형 제제;
(3) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 증감제가 로지글리타존 (rosiglitazone) 또는 그의 염인 고형 제제;
(4) 상기 (1) 에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 아토르바스타틴 (atorvastatin) 또는 그의 염인 고형 제제;
(5) 상기 (1) 에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 프라바스타틴 (pravastatin) 또는 그의 염인 고형 제제;
(6) 상기 (1) 에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴 (simvastatin) 인 고형 제제;
(7) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 증감제는 피오글리타존 또는 그의 염이고, HMG-CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴 또는 그의 염인 고형 제제;
(8) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 증감제는 피오글리타존 또는 그의 염이고, HMG-CoA 환원효소 저해제는 프라바스타틴 또는 그의 염인 고형 제제;
(9) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 증감제는 피오글리타존 또는 그의 염이고, HMG-CoA 환원효소 저해제는 심바스타틴인 고형 제제;
(10) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자가 별도 층에 함유된 다중층 정제인 고형 제제;등.
본 발명에 따르면, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하고,상기 약물의 안정성이 열화되지 않는 (즉, 상기 약물이 분해되거나 또는 활성도가 저하되는 것이 방지되는 ) 고형 제제를 수득할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따르면, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제에 대한 우수한 용해성을 갖는 고형 제제를 수득할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 별도의 입자로서 사용함으로써 상기 약물들 간 또는 상기 약물 및 첨가제 간의 어떠한 상호작용도 피할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 상기 상호작용에 의해 야기되는 다양한 역효과 (adverse effect) [예를 들어, 상기 약물의 분해 또는 활성의 저하; 제제로부터 약물의 용해 거동의 변화 (예를 들어, 약물 용해의 지연)] 를 방지할 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르면, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 별도의 입자로서 사용함으로써, 제제로부터 상기 약물들의 용해 거동을 개별적으로 조절할 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용되는 인슐린 증감제란, 인슐린 수용체의 손상된 기능을 원상태로 회복시켜 인슐린 저항성을 향상시키는 임의의 약물을 의미하며, 구체적으로는 피오글리타존, 로지글리타존, 레글릭산 (reglixane, JTT-501), GI-2 62570, 네토글리타존 (netoglitazone, MCC-555), YM-440, 발라글리타존 (balaglitazone, DRF-2593), MB-13.1258, 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드 (KRP-297), 리보글리타존 (rivoglitazone, CS-011), FK-614, W099/58510 에 기재된 화합물 (예컨대, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), 테사클리타자르 (tesaglitazar, AZ-242), 라가글리타자르 (ragaglitazar, NN-622), 무라글리타자르 (muraglitazar, BMS-298585), ONO-5816, LM-4156, MBX-1O2, LY-519818, MX-6054 및 LY-510929 를 포함한다.
인슐린 증감제는 염의 형태일 수 있다. 그러한 염은 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함하는, 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로는, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속과의 염; 알루미늄, 암모늄 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예로는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예로는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
인슐린 증감제는 무수이거나 또는 함수일 수 있고, 동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I) 등으로 표지될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 인슐린 증감제는 적정 비율을 갖는 두 종 이상의 혼합물일 수 있다.
인슐린 증감제는 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 또는 로지글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 말레산염) 이고, 보다 바람직하게는 염산피오글리타존이다.
본 발명에서 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제란, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원 효소 (HMG-CoA 환원 효소, 콜레스테롤 생합성의 반응 속도 결정 단계에서의 효소) 를 저해하는 임의의 약물을 의미하고, 구체적으로는 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴 (cerivastatin), 심바스타틴, 로바스타틴 (lovastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 이타바스타틴 (itavastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin) 및 피타바스타틴 (pitavastatin) 을 포함한다.
상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 염의 형태일 수 있다. 그러한 염으로는, 상기 인슐린 증감제용으로 예시된 염들이 포함된다.
더욱이, HMG-CoA 환원효소 저해제는 무수이거나 또는 함수일 수 있고, 동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I) 등으로 표지될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제는 적정 비율을 갖는 두 종 이상의 혼합물일 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염), 프라바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 나트륨염), 심바스타틴, 피타바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염) 이고, 보다 바람직하게는 심바스타틴이다.
본 발명에서, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 바람직한 조합물은 하기를 포함한다:
(1) 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 및 아토르바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염) 의 조합물;
(2) 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 및 프라바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 나트륨염) 의 조합물;
(3) 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 및 심바스타틴의 조합물;
(4) 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 및 피타바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염) 의 조합물;
(5) 로지글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 말레산염) 및 아토르바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염) 의 조합물;
(6) 로지글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 말레산염) 및 프라바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 나트륨염) 의 조합물;
(7) 로지글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 말레산염) 및 심바스타틴의 조합물; 및
(8) 로지글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 말레산염) 및 피타바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염) 의 조합물.
본 발명의 고형 제제에는, 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HNG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자 (이하, 상기 입자를 간단히 본 발명의 입자라 칭함) 이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "입자" 라는 용어는 거의 균일한 형상 및 크기를 갖는 입자를 의미하며, 습식 과립화법, 건식 과립화법 또는 열식 과립화법에 의해 분말, 덩어리, 용액 또는 용융 액체 형태의 물질을 과립화하여 수득할 수 있다.
본 발명의 입자에는 분말, 미립 및 과립이 포함되고, 이들 각각은 바람직하게는 문헌 [Japanese Pharmacopoeia, 제 14 판] 에 규정된 입자 크기 분포를 갖는다.
다시 말해, 문헌 [Japanese Pharmacopoeia, 제 14 판] 에 따르면, 제제의 입자 크기 분포 시험을 실시할 경우, 분말은 바람직하게는 "No.18 (850 ㎛) 체 (sieve) 를 모두 통과하고, 총 분말의 5 % 이하가 No.30 (500 ㎛) 체 상에 남아 있는 분말" 로 정의되고, 미립은 바람직하게는 상기 언급한 분말 중에서 "총량의 10 % 이하가 No.200 (75 ㎛) 체를 통과하는 분말" 로서 정의되고, 과립은 바람직하게는 "No.10 (1700 ㎛) 체를 모두 통과하고, 총 과립의 5 % 이하가 No.12 (1400 ㎛) 체 상에 남아 있고, 총 과립 중 15 % 이하가 No.42 (355 ㎛) 체 상에 남아 있는 과립" 으로 정의된다.
본 발명의 입자의 평균 직경은 일반적으로 44 내지 2000 ㎛ 이고, 바람직하게는 75 내지 1000 ㎛ 이다.
본 발명에 따른 입자의 형상 및 크기는 본 발명의 고형 제제를 제조하는 공정 (예를 들어, 압축 공정) 에서 변화될 수 있지만, 그러한 입자 (주어진 원형에서 형상 및 크기가 변한 입자) 역시 본 발명의 입자에 포함된다.
본 발명에 따른 입자의 안식각 (repose angle) 은 캅셀 내로의 충전, 분리된 분말을 위한 포켓 (pocket) 내로의 충전, 정제화에서의 유동성 및 정제화에서 모르타르 (mortar) 내로의 충전의 관점에서 볼 때, 바람직하게는 55°이하, 보다 바람직하게는 50°이하이다.
본 발명의 고형 제제 및 본 발명의 입자는 약학적 기술 분야에서 통상 사용하는 첨가제를 함유할 수 있다. 그러한 첨가제로는, 부형제, 붕해제, 결합제 (binder), 윤활제, 착색제, pH 조정제, 계면활성제, 안정화제, 산미제, 향미제, 유동화제 및 감미료가 포함된다. 상기 첨가제 중 둘 이상을 적정 비율로 혼합한 혼합물을 사용할 수 있다. 첨가제의 사용량은 약학적 기술 분야에서 통상 사용되는 양에 따라 결정한다.
부형제로는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 호화 (α) 전분, 호화 (α) 전분 및 다공성 전분; 당류 또는 당 알콜 (sugar alcohols), 예컨대, 락토스, 프룩토스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨; 무수 인산칼슘, 결정질 셀룰로오스, 침전된 탄산칼슘, 및 규산칼슘이 포함된다.
붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸스타치 (carboxymethylstarch) 나트륨, 크로스카르멜로스 (croscarmellose) 나트륨, 크로스포비돈 (crospovidone), 저 치환된 (low-substitued) 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필 스타치가 포함된다.
결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 아라비아 고무 분말이 포함된다.
윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 수크로오스 지방산에스테르 및 스테아릴 푸마르산나트륨이 포함된다.
착색제로는 식용 색소, 예컨대, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호 및 식용 청색 2 호; 식용 레이크 안료 (food lake pigments) 및 삼이산화철 (iron sesquioxide) 이 포함된다.
pH 조정제로는 구연산염, 인산염, 탄산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 아세트산염 및 아미노산염이 포함된다.
계면활성제로는 폴리소르빈산염, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 및 라우릴 황산나트륨이 포함된다.
안정화제로는 아스코르브산나트륨, 토코페롤, 에데트산테트라나트륨, 니코틴산아미드, 시클로덱스트린; 알칼리 토금속염 (예를 들어, 탄산칼슘, 수산화칼슘 , 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 및 알루민산마그네슘), 부틸히드록시아니솔, 아스코르브산, 및 시트르산이 포함된다. 본 발명의 고형 제제 및 입자에는 바람직하게는 안정화제가 포함된다. 상기 안정화제의 사용량은, 예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해제 100 중량부 당 0.01 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부이다. 심바스타틴을 HNG-CoA 환원효소 저해제로서 사용하는 경우, 특히, 부틸히드록시아니솔, 아스코르브산 및 시트르산으로부터 선택된 하나 이상을 안정화제로서 사용하는 것이 바람직하다.
산미제로는, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산 및 말산이 포함된다.
향미제로는, 멘톨, 박하유, 레몬유 및 바닐린이 포함된다.
유동화제로는, 경질 (light) 무수 규산 및 함수 이산화규소가 포함된다. 경질 무수 규산은 함수 이산화규소 (SiO2·nH2O) (여기서, n 은 정수를 의미함) 을 주요 성분으로서 함유하고, 상세하게는 Sylysia 320 (상품명; Fuji Silysia Chemical LTD 사제) 및 AEROSIL 200 (상품명, Nippon Aerosil CO., LTD 사제) 를 포함한다.
감미료로는, 아스파탐, 아세설파임 K 및 사카린 나트륨이 포함된다.
첨가제로는, 활성 성분용 용해 촉진제, 즉, 인산, 말론산, 숙신산, DL-말산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산 및 시트르산과 같은 산; 및 탄산나트륨, 탄산수소 나트륨 시트르산나트륨 및 타르타르산나트륨과 같은 염기성 화합물이 포함된다.
본 발명의 입자는, 약학적 기술 분야에서의 통상적 방법에 따라, 인슐린 증감제 또는 HMG-C0A 환원효소 저해제, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제를 함께 과립화하여 제조할 수 있다. 과립화는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 열식 과립화 기술에 의해 수행할 수 있고, 상세하게는 고속 교반 제립기, 유동층 제립기 건조기, 압출 제립기, 롤러 압축기 등을 과립화용으로 사용할 수 있다. 과립화 후, 필요한 경우, 건조 및 분립과 같은 추가의 단계를 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 입자 내의 인슐린 증감제의 함량은, 예를 들어, 본 발명의 입자 100 중량부 당 0.01 내지 100 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량부이다.
상세하게는, 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 인 경우, 피오글리타존 또는 그의 염의 함량은 본 발명의 입자 100 중량부 당 바람직하게는 0.01 내지 100 중량부이고, 보다 바람직하게는 1 내지 90 중량부이다.
본 발명에 따른 입자 내의 HMG-C0A 환원효소 저해제의 함량은, 예를 들어, 본 발명의 입자 100 중량부 당 0.01 내지 100 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량부이다.
상세하게는, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제가 아토르바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는 칼슘염), 프라바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는 나트륨염), 심바스타틴, 또는 피타바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는 칼슘염) 인 경우, 아토르바스타틴 또는 그의 염, 프라바스타틴 또는 그의 염, 심바스타틴, 또는 피타바스타틴 또는 그의 염의 함량은, 예를 들어, 본 발명의 입자 100 중량부 당 바람직하게는 0.01 내지 100 중량부이고, 보다 바람직하게는 1 내지 90 중량부이다.
본 발명에 따른 고형 제제의 투약 형태에는 경구 제제, 예컨대, 정제 (설하정 및 구강내 붕해정 포함), 캅셀 (연질 캅셀 및 마이크로 캅셀 포함), 분말, 과립 및 트로키제; 및 비경구 제제, 예컨대, 외용 제제 (예를 들어, 경피성 제제 및 연고), 좌제 (예를 들어, 직장 좌제 및 질 좌제) 및 펠렛이 포함된다. 즉시 방출형 제제 또는 서방형 제제 (예를 들어, 서방형 마이크로캅셀) 과 같은 조절된 방출 제제일 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 원형, 캐플릿 (caplet) 형 또는 타원형일 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 본 발명의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 함께 약학적 기술 분야에서의 통상적 방법에 따라 과립화하여 제조할 수 있다.
제형은 과립화, 혼합, 캅셀 내로의 충전, 압축, 코팅 등을 적절히 조합하여 수행할 수 있다. 과립화는 교반 제립기 또는 유동층 제립기와 같은 제립기를 사용하여 수행하고, 혼합은 V-형 믹서 또는 텀블링 (tumbling) 믹서와 같은 믹서를 사용하여 수행하고, 압축은, 예를 들어, 단일타정기 (single-punch tableting machine) 또는 회전식 타정기를 사용하여, 일반적으로는 0.3 내지 35 kN/cm2 의 압력하에서 수행한다. 코팅은, 예를 들어, 필름 코팅기를 사용하여 수행하고, 코팅 기재는, 예를 들어, 당의 (sugar-coating) 기재, 수용성 필름 코팅 기재, 장용 필름 코팅 기재 또는 서방형 필름 코팅 기재일 수 있다.
당의 기재는 사카로오스일 수 있으며, 활석, 침전된 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란 (pullulan) 및 카르나우바 왁스 (carnauba wax) 로부터 선택된 1 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기재에는 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 메틸히드록시에틸 셀룰로오스; 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명), Roehm Pharma 사제] 및 폴리비닐피롤리돈; 및 풀루란과 같은 다당류가 포함된다.
장용 필름 코팅 기재에는 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 중합체, 예컨대, 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명), Roehm Pharma 사제], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명), Roehm Pharma 사제] 및 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명), Roehin Pharma 사제]; 및 셀락 (shellac) 과 같은 천연 제품이 포함된다.
서방형 필름 코팅 기재에는 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 에틸 셀룰로오스; 및 아크릴산 중합체, 예컨대, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명), Roehm Pharma 사제] 및 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명), Roehm Pharma 사제] 이 포함된다.
상기 언급한 코팅 기재 중 둘 이상을 적정 비율로 혼합한 후 사용할 수 있다. 코팅 단계에서, 차광제 및/또는 착색제, 예컨대, 이산화티탄, 활석, 삼이산화철 및 황색 삼이산화철; 가소제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 피마자유 또는 폴리소르빈산염; 또는 유기산, 예컨대, 시트르산, 타르타르산, 말산 또는 아스코르브산도 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 제제에는 식별을 위한 마크 또는 문자를 인쇄할 수 있고, 분리를 위한 분할선 (cleavage line) 이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 고형 제제의 구체예에는 하기가 포함된다:
(1) 본 발명의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하여 수득한 혼합 분말;
(2) 본 발명의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 캅셀 (예를 들어, 젤라틴 캅셀) 에 충전하여 수득한 캅셀;
(3) 본 발명의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 압축 성형하여 수득한 성형품 (예를 들어, 정제);
(4) 본 발명의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 압축 성형하여 성형품 (예를 들어, 정제) 를 수득하고, 다른 종류의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 상기 언급한 성형품의 주위로 압축시켜 수득한 성형품 (예를 들어, 건식 코팅정);
(5) 본 발명에 따른 두 종류의 입자 중 하나를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 압축 성형하여 성형품 (예를 들어, 정제) 를 수득하고, 다른 종류 (상기 두 종류의 입자 중 나머지 하나) 의 입자를, 필요한 경우, 상기 언급한 첨가제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 상기 언급한 성형품의 주위로 층상 형태로 압축시켜 수득한 성형품 [예를 들어, 층상 정제 (다중층 정제)]; 및
(6) 상기 (3) 내지 (5) 에서 기술한 성형품 [즉, 정제, 건식 코팅정 및 층상 정제 (다중층 정제)] 중 어느 하나를 캅셀 (예를 들어, 젤라틴 캅셀) 내로 충전시켜 수득한 캅셀.
상기 (4) 내지 (5) 에서 기술한 성형품 [즉, 건식 코팅정 및 층상 정제 (다중층 정제)] 의 제조에 있어서, 본 발명의 입자에 함유된 약물들 사이의 어떠한 직접적 접촉도 방지하기 위하여 불활성 첨가제 (예를 들어, 부형제) 의 중간체층을 제공할 수 있다.
상기 언급한 다양한 성형품 중에서, 상기 (4) 내지 (5) 에서 기술한 성형품 [즉, 건식 코팅정 및 층상 정제 (다중층 정제)] 가 바람직하다.
다시 말해, 본 발명의 고형 제제는 바람직하게는, 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자는 개별적인 층에 함유되어 있는 다중층 정제이다. 상기 다중층 정제는 바람직하게는 (1) 인슐린 증감제의 입자를 함유하는 하나의 층 및 (2) HNG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 다른 하나의 층을 포함하는 2 층 정제이거나; 또는 상기 두 층 사이에 불활성 중간체 층이 있는 3 층 정제이다.
본 발명의 고형 제제로서, 상기 2) 에서 기술한 캅셀 역시 바람직하다. 상기 캅셀 내로 충전되는 본 발명의 입자는 바람직하게는 과립이다.
본 발명의 고형 제제 내의 본 발명에 따른 입자의 함량은, 예를 들어, 본 발명의 고형 제제 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부이고, 바람직하게는 1 내지 100 중량부이다.
본 발명에 따른 고형 제제 내의 인슐린 증감제의 함량은, 예를 들어, 본 발명의 고형 제제 100 중량부, 당 0.01 내지 99 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 80 중량부이다.
인슐린 증감제가 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 염산염) 인 경우, 본 발명의 고형 제제 내의 피오글리타존 또는 그의 염의 함량은 본 발명의 고형 제제 100 중량부 당, 바람직하게는 0.1 내지 80 중량부이고, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량부이다.
본 발명에 따른 고형 제제 내의 HMG-C0A 환원효소 저해제의 함량은, 예를 들어, 본 발명의 고형 제제 100 중량부 당, 0.01 내지 99 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 80 중량부이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제가 아트로바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염), 프라바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 나트륨염), 심바스타틴, 또는 피타바스타틴 또는 그의 염 (바람직하게는, 칼슘염) 인 경우, 본 발명에 따른 고형 제제 내의 아트로바스타틴 또는 그의 염, 프라바스타틴 또는 그의 염, 심바스타틴, 또는 피타바스타틴 또는 그의 염의 함량은 본 발명의 고형 제제 100 중량부 당, 바람직하게는 0.1 내지 80 중량부이고, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량부이다.
본 발명의 고형 제제는 독성이 낮기 때문에, 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등) 에 경구 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 고형 제제는, 예를 들어, 당대사 장애, 지질대사 장애, 당뇨병 (예를 들어, 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병), 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증, (가족성) 고콜레스테롤혈증, 저 (hypo) -고밀도 지방단백혈증, 식후 고지혈증), 내당능장애 (IGT), 당뇨병성 합병증 [예를 들어, 당뇨병신경병증, 당뇨병콩팥병증, 망막병증, 백내장, 대혈관 합병증, 골감소증, 당뇨병성 고삼투성 혼수, 감염 (예를 들어, 기도 감염, 요로 감염, 소화관 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병 괴저, 구강건조증, 난청, 뇌혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애], 비만증, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액병성 악액질, 내분비장애성 악액질, 감염성 악액질, 또는 AIDS-유래 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭난소 증후군, 콩팥 질환 (예를 들어, 당뇨병콩팥병증, 사구체신염, 사구체경화증, 콩팥증후군, 고혈합성 신경화증, 말기 신질환), 근육퇴행위축, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관사고 장애 (예를 들어, 뇌경색증, 뇌중풍), 인슐린 저항 신드롬, 신드롬 X, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유래 감각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립샘암, 피부암), 과민성대장증후군, 급성/만성 설사, 염증성 질환 [예를 들어, 알츠하이머병, 만성 류머티스성 관절염, 변형성 척추염, 변형 관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상 염증, 부기, 신경통, 인두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방 간염 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 결장 질환, 궤양대장염], 장측 복막 비만증 증후군, 또는 동맥경화증 (예를 들어, 죽상동맥경화증) 의 예방제 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 고형 제제는 상기 언급한 다양한 질병의 이차적 예방 (예를 들어, 심근경색증과 같은 심혈관계 사례의 이차적 예방) 및 상기 질병에 대한 진행의 억제 (예를 들어, 내당능장애으로부터 당뇨병으로의 진행의 억제, 또는 당뇨병 환자의 동맥경화증으로의 진행의 억제) 에 유용하다.
본 발명에 따른 고형 제제의 투여량은 상기 고형 제제에 함유된 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제에 의거한 유효량일 수 있다.
인슐린 증감제의 유효량은 일반적으로 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 0.01 내지 500 mg/일 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/일 이다.
인슐린 증감제가 염산피오글리타존일 경우, 염산피오글리타존의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 7.5 내지 60 mg/일 이고, 바람직하게는 15 내지 45 mg/일 이다.
인슐린 증감제가 말레산로지글리타존일 경우, 말레산로지글리타존의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 1 내지 12 mg/일 이고, 바람직하게는 2 내지 8 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 0.01 내지 500 mg/일 이고, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제가 아토르바스타틴 칼슘인 경우, 아토르바스타틴 칼슘의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 1 내지 100 mg/일 이고, 바람직하게는, 5 내지 80 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제가 프라바스타틴 나트륨인 경우, 프라바스타틴 나트륨의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 1 내지 100 mg/일 이고, 바람직하게는 5 내지 50 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴인 경우, 심바스타틴의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 1 내지 160 mg/일 이고, 바람직하게는 5 내지 80 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제가 피타바스타틴 칼슘인 경우, 피타바스타틴 칼슘의 유효량은 성인 (체중 60 kg) 에 대하여 일반적으로 0.5 내지 10 mg/일 이고, 바람직하게는 1 내지 4 mg/일 이다.
본 발명의 고형 제제에서, 인슐린 증감제 및 HMG CoA 환원효소 저해제의 조합 비율은 투여될 대상체, 치료될 질병, 약물의 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 인슐린 증감제 1 중량부 당 일반적으로 HMG-CoA 환원효소 저해제 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부가 사용될 수 있다.
본 발명의 고형 제제를 이용하면, 인슐린 증감제 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 단독 사용할 경우에 비해, 1) 인슐린 증감제 및/또는 HNG-CoA 환원효소 저해제의 증강 작용 (예를 들어, 당뇨병, 고콜레스테롤혈종 등의 예방 및 치료 작용), 2) 인슐린 증감제 및/또는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 투여량 감소, 3) 인슐린 증감제 및/또는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 부작용 (예를 들어, 체중의 증가, 횡문근융해, 심근병증, 간기능장애, 황달, 과민) 의 감소와 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 인슐린 증감제 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제에 대한 부작용이 없는 동시추가 (concomitant) 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 상기 동시추가 약물에는 "당뇨병 치료제 (인슐린 증감제 제외)", "당뇨병성 합병증 치료제", "항비만 약물", "저혈압 약물", "항혈전제", "고지혈증 치료제 (HMG-CoA 환원효소 저해제 제외)" 및 "이뇨제" 로부터 선택된 하나 이상이 포함된다.
"당뇨병 치료제 (인슐린 증감제 제외)" 에는 인슐린 제제 [예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 유래 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용한 유전 공학을 통해 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 인슐린 아연; 인슐린 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1)], α-포도당분해효소 저해제 [예를 들어, 보글리보스 (voglibose), 아카르보스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리타테 (emiglitate)], 비구아니드제 (biguanide agent) [예를 들어, 펜포르민 (phenformin), 메트포르민 (metformin), 부포르민 (buformin), 또는 이들의 염 (예를 들어, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염)], 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아제 {예를 들어, 톨부타미드 (tolbutamide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라지드 (gliclazide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 톨라자미드 (tolazamide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 글리클로피라미드 (glyclopyramide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피지드 (glipizide), 글리부졸 (glybuzole)}, 레파글리니데 (repaglinide), 나테글리니데 (nateglinide), 미티글리니데 (mitiglinide) 또는 이의 칼슘염 수소화물, GLP-l], 디펩티딜 펩티드분해효소 (dipeptidylpeptidase) IV 저해제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-1OO, NVP-DPP-728, LAF237, 등), β3 작용제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, S-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-4O14O), 아밀린 (amylin) 작용제 (예를 들어, 프람린티드 (pramlintide)), 포스포티로신 (phosphotyrosine) 인산분해효소 저해제 (예를 들어, 바나듐산나트륨), 글리코겐합성 저해제 (예를 들어, 글리코겐 인산화효소 저해제, 글루코스-6-인산분해효소 저해제, 글루카곤 길항제), 및 나트륨-글루코스 공동수송체 (SGLUT) 저해제 (예를 들어, T-1095) 가 포함된다.
"당뇨병성 합병증 치료제" 에는 알도스 환원효소 저해제 [예를 들어, 톨레스타트 (tolrestat), 에팔레스타트 (epalrestat), 제나레스타트 (zenarestat), 조포이레스타트 (zopoirestat), 미날레스타트 (minalrestat), 피다레스타트 (fidarestat, SNK-86O), CT-112)], 향신경성 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 향신경성 인자 생산/분비 촉진제 [예를 들어, 신경영양인자 생산/분비 촉진제 (WO01/14372 기재), 예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다조일)-5-(3- (2-메틸페녹시)프로필)옥사졸)], PKC 저해제 (예를 들어, LY-333531), AGE 저해제 [예를 들어, ALT946, 피마게딘 (pimagedine), 피라톡사신 (piratoxathin), N-페나실티아졸륨 브로마이드 (N-phenacylthiazolium bromide, ALT766), EXO-226], 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 치옥트산) 및 뇌혈관확장제 [예를 들어, 티아프리드 (tiapride), 멕실레틴 (mexiletine)] 이 포함된다.
"항비만제" 에는 중추 항비만 약물 [예를 들어, 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 펜플루라민 (fenfluramine), 펜테르민 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 암페프라몬 (amphepramone), 덱산페타민 (dexanphetamine), 마진돌 (mazindol), 페닐프로판올아민 (phenylpropanolamine), 클로벤조렉스 (clobenzorex)], 췌장 지질분해효소 저해제 [예를 들어, 오를리스타트 (orlistat)], β3 작용제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196O85, AZ-40140), 펩티드성 식욕억제제 [예를 들어, 렙틴 (leptin), CNTF (섬모 향신경성 인자)] 및 콜레시스토키닌 작용제 [예를 들어, 린티트리프트 (lintitript), FPL-15849] 가 포함된다.
"저혈압제" 에는 안지오텐신 전환 효소 저해제 [예를 들어, 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 델라프릴 (delapril)], 안지오텐신 II 길항제 [예를 들어, 칸데사르탄 (candesartan), 실렉세틸 (cilexetil), 로사르탄 (losartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 발사르탄 (valsartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 일베사르탄 (irbesartan), 타소사르탄 (tasosartan)], 칼슘 길항제 [예를 들어, 마니디핀 (manidipine), 니페디핀 (nifedipine), 니카르디핀 (nicardipine), 암로디핀 (amlodipine), 에포니디핀 (efonidipine)], 칼슘 채널 개방제 (channel openers) [예를 들어, 레브크로마칼림 (levcromakalim), L-27152, AL 0671, NIP-121)], 및 클로니딘 (clonidine) 이 포함된다.
"항혈전제" 에는 헤파린 [예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 (dalteparin) 나트륨], 와파린 (예를 들어, 와파린 칼슘), 항트롬빈제 [예를 들어, 아라가트로반 (aragatroban)], 혈전용해제 [예를 들어, 우로키나아제 (urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라아제 (alteplase), 나테플라아제 (nateplase), 몬테플라아제 (monteplase), 파미테플라제 (pamiteplase)], 혈소판 응집 저해제 [예를 들어, 염산티클로피딘 (ticlopidine)], 실로스타졸 (cilostazol), 이코사펜트산에틸, 베라프로스트 (beraprost) 나트륨 및 살포그렐레이트 (sarpogrelate) 염산염이 포함된다.
"고지혈증 치료제 (HMG-CoA 환원효소 저해제 제외)" 에는 피브레이트 (fibrate) 화합물 [예를 들어, 벤자피브레이트 (benzafibrate), 베클로브레이트 (beclobrate), 비니피브레이트 (binifibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 클로피브르산 (clofibric acid), 에토피브레이트 (etofibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 니코피브레이트 (nicofibrate), 피리피브레이트 (pirifibrate), 로니피브레이트 (ronifibrate), 심피브레이트 (simfibrate), 데오피브레이트 (theofibrate)], 스쿠알렌 합성효소 저해제 {예를 들어, WO97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어, 1-[[(3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사아제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산}, ACAT 저해제 [예를 들어, 아바시미베 (Avasimibe), 에플루시미베 (Eflucimibe)], 음이온 교환 수지 [예를 들어, 콜레스티라민 (cholestyramine)], 프로부콜 (probucol) 및 니코틴산 약물 [예를 들어, 니코몰 (nicomol), 니세리트롤 (niceritrol), 에틸 이코사펜테이트 (ethyl icosapentate), 피토스테롤 (phytosterol) {예를 들어, 소이스테롤 (soysterol)}, γ-오리자놀 (γ-oryzanol)] 이 포함된다.
"이뇨제" 에는 크산틴 유도체 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 테오브로민), 티아지드제 [예를 들어, 에티아지드 (ethiazide),시클로펜티아지드 (cyclopenthiazide}, 트리클로르메티아지드 (trichlormethiazide), 히드로클로르티아지드 (hydrochlorothiazide), 히드로플루메티아지드 (hydroflumethiazide), 벤질히드로클로로티아지드 (benzylhydrochlorothiazide), 펜플루티지드 (penflutizide), 폴리티아지드 (polythiazide) 및 메티클로티아지드 (methyclothiazide)], 항알데스테론 약물 [예를 들어, 스피로노락톤 (spironolactone), 트리암테렌 (triamterene)], 탄산탈수효소 억제제 (예를 들어, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드 약물 [예를 들어, 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 메프루시드 (mefruside), 인다파미드 (indapamide)], 아조세미드 (azosemide), 이소소르비드 (isosorbide), 에타크린산, 피레타니드 (piretanide), 부메타니드 (bumetanide) 및 푸로세미드 (furosemide) 가 포함된다.
본 발명에 따른 고형 제제 및 동시추가 약물의 투여 타이밍은 제한되지 않고, 동시에 또는 시차적으로 투여할 수 있다. 대안적으로는 본 발명의 고형 제제 및 동시추가 약물을 함유하는 단일 투여 형태로 대상체에 투여할 수 있다.
동시추가 약물의 투여량은 임상적 투여량에 근거하여 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 고형 제제 및 동시추가 약물 간의 조합 비율은 투여 대상체, 투여 경로, 치료될 질병, 증상 및 약물의 조합에 따라서 적절히 선택될 수 있다. 투여 대상체가 인간인 경우, 고형 제제 1 중량부 당 동시추가 약물 0.01 내지 100 중량부를 사용할 수 있다.
따라서, 동시추가 약물을 사용함으로써, 1) 본 발명의 고형 제제 및 동시추가 약물의 증강 작용 (약물의 상승 작용), 2) 본 발명의 고형 제제 또는 동시추가 약물의 투여량 감소 (개별적으로 투여한 경우에 비해 투여량이 감소됨) 및 3) 본 발명의 고형 제제 및 동시추가 약물의 부작용 감소와 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다.
이하, 참조예, 실시예 및 실험예를 참조하여 본 발명을 상세히 기술할 것이나, 이같은 예들로 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
하기 참조예 및 실시예에서는, 문헌 [Japanese Pharmacopoeia, 제 14 판] 에 기재된 생성물을 다양한 첨가제 (예컨대, 스테아르산마그네슘) 으로서 사용하였다. 하기 참조예 및 실시예에서 나타낸 % 기호는 다른 언급이 없는 한 중량 % 를 의미한다.
참조예 1 (아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 혼합 분말의 제조)
분무형 분쇄기 (Fuji Paudal CO., LTD 사제, Model K-II-1, 스크린 크기 2.0 mmø) 로 사전 분쇄한 아토르바스타틴 칼슘 (43.4 g) 및 탄산칼슘 (75.2 g) (NITTO FUNKA KOGYO KK), 결정질 셀룰로오스 (136.6 g) (상품명: PH1O1, Asahi KASEI Corporation 사제), 락토스 (54.4 g) (Maigret 사제) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (FMC) (10.2 g) 을 유동층 제립기 (POWREX Corporation, LAB-1) 에 넣었다. 여기에, 물 (116 mL) 중의 폴리소르빈산염 80 (1.36 g) (상품명: RHEODOL TW-012O, Kao Corporation 사제) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (6.84 g) (NISSO 사제) 의 용액을 분무하고, 혼합물을 과립화하고 건조하여 과립을 수득하였다. 생성된 과립 (311.6 g) 에 크로스카르멜로스 나트륨 (9.73 g) 및 스테아르산마그네슘 (1.63 g) (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD 사제) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다.
참조예 2 (아토르바스타틴 칼슘을 함유하는 혼합 분말의 제조)
분무형 분쇄기 (Fuji Paudal CO., LTD 사제, Model K-II-1, 스크린 크기 2.0 mmø) 로 사전 분쇄한 아토르바스타틴 칼슘 (43.4 g) 및 탄산칼슘 (75.2 g), 결정질 셀룰로오스 (136.6 g), 락토스 (54.4 g) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (FNC 사제) (10.2 g) 을 유동층 제립기 (POWREX Corporation 사제, LAB-1) 에 넣었다. 여기에, 물 (116 mL) 중의 폴리소르빈산염 80 (1.36 g), 아스코르브산나트륨 (0.07 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (6.84 g) 의 용액을 분무한 다음, 혼합물을 과립화하고 건조하여 과립을 수득하였다. 생성된 과립 (311.6 g) 에 크로스카르멜로스 나트륨 (9.73 g) 및 스테아르산마그네슘 (1.63 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다.
참조예 3 (염산피오글리타존을 함유하는 혼합 분말의 제조)
염산피오글리타존 (132.2 g), 락토스 (305.4 g) 및 카르멜로스 (carmellose) 칼슘 (14.4 g) (Gotoku Chemical Company LTD. 사제) 을 유동층 제립기 (PAUREX Corporation 사제, LAB-1) 에 넣었다. 여기에, 물 (188 mL) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (12.0 g) 의 용액을 분무하고, 혼합물을 과립화하고 건조하여 과립을 수득하였다. 생성된 과립 (440.8 g) 에 카르멜로스 칼슘 (13.7 g) 및 스테아르산마그네슘 (1.52 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다.
참조예 4 (심바스타틴을 함유하는 혼합 분말의 제조)
0.3 % 의 부틸히드록시아니솔을 함유하는 심바스타틴 (50.1 g), 락토스 (296.25 g), 결정질 셀룰로오스 (100 g) 및 시트르산 (6.25 g) 을 유동층 제립기 (PAUREX Corporation 사제, LAB-1) 에 넣었다. 여기에, 물 (250 mL) 중의 히드록시프로필셀룰로오스 (15 g) 의 용액을 분무하고, 혼합물을 과립화하고 건조하여 450 g 의 과립을 수득하였다. 상술한 공정을 반복하여 또다른 453 g 의 과립을 수득하였다. 생성된 과립 (903 g) 에 크로스포비돈 (48.24 g) (ISP) 및 스테아르산마그네슘 (14.48 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다.
참조예 5 (심바스타틴을 함유하는 혼합 분말의 제조)
0.3 % 의 부틸히드록시아니솔을 함유하는 심바스타틴 (60.12 g), 락토스 (409.5 g), 호화 전분 (30 g) (NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD. 사제) 및 시트르산 (7.5 g) 을 유동층 제립기 (PAUREX Corporation 사제, LAB-1) 에 넣었다. 여기에, 33 % (v/v) 에탄올 (125 mL) 에 호화 전분 (30 g) 을 분산시킨 후 물 (375 mL) 을 첨가하여 제조한 분산액을 분무하고, 혼합물을 과립화하고 건조하여 518 g 의 과립을 수득하였다. 상술한 공정을 반복하여 또다른 528 g 의 과립을 수득하였다. 생성된 과립 (1046 g) 에 결정질 셀룰로오스 (58.42 g), 크로스포비돈 (46.74 g) 및 스테아르산마그네슘 (17.53 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다.
참조예 6 (염산피오글리타존을 함유하는 혼합 분말의 제조)
염산피오글리타존 (20.5 kg), 락토스 (44.31 kg) 및 크로스카르멜로스 칼슘 (4.464 kg) 을 유동층 제립기 (PAUREX Corporation 사제, LAB-1) 에 넣었다. 물 (33.59 L) 중의 폴리비닐피롤리돈 K30 (BASF) (3.732 g) 의 용액을 사용하여 2.232 kg 의 폴리비닐피롤리돈 K30 을 이에 분무하고, 혼합물을 과립화하고 건조하여 과립을 수득하였다. 생성된 과립 (1000 g) 에 크로스카르멜로스 나트륨 (36.42 g) 및 스테아르산마그네슘 (4.16 g) 을 첨가하여 혼합 분말을 수득하였다.
실시예 1 (캅셀의 제조)
참조예 1 의 혼합 분말 (85 g) 및 참조예 3 의 혼합 분말 (120 g) 을 플라스틱 백 (plastic bag) 에서 혼합시켰다. 생성된 혼합물 (205 mg) 을 No.0 젤라틴 캅셀에 충전시켜 10 mg 의 아토르바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 캅셀을 수득하였다.
실시예 2 (캅셀의 제조)
No.0 젤라틴 캅셀에 참조예 1 의 혼합 분말 (85 mg) 및 이어서 참조예 3 의 혼합 분말 (120 mg) 을 충전시켜 10 mg 의 아토르바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 캅셀을 수득하였다.
실시예 3 (층상 분말의 제조)
참조예 1 의 혼합 분말 (85 g) 및 참조예 3 의 혼합 분말 (120 g) 을 플라스틱 백에서 혼합시켰다. 생성된 혼합물을 적층 폴리에틸렌 백에, 하나의 백 당 205 mg 의 양으로 충전시켜, 하나의 백 당 10 mg 의 아토르바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 분리된 분말을 수득하였다.
실시예 4 (층상 정제의 제조)
참조예 1 의 혼합 분말 (85 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD. 사제, 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 추가로, 참조예 3 의 혼합 분말 (120 mg) 을 5 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여 층상 정제를 수득하였다. 생성된 정제 (205 g) 을 코팅기 (Freund 사제, HCT-20) 에 넣고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (62.2 g) (상품명: TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., LTD 사제), 이산화티탄 (12.5 g) (Ishihara Sangyo Co., LTD. 사제), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (8.32 g) (Sanyo Kasei CO., LTD. 사제), 황색 삼이산화철 (0.12 g) (Ansted 사제) 및 물 (960 g) 의 필름 현탁액으로 코팅시켜, 정제 당 6 mg 의 코팅물을 얻었다. 결과적으로 10 mg 의 아토르바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 필름코팅정을 수득하였다.
실시예 5 (층상 정제의 제조)
참조예 2 의 혼합 분말 (170 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 이어서, 참조예 3 의 혼합 분말 (120 mg) 을 5 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여 층상 정제를 수득하였다. 생성된 정제 (205 g) 을 코팅기 (Freund 사제, HCT-20) 에 넣고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (62.2 g), 이산화티탄 (12.5 g), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (8.32 g), 황색 삼이산화철 (0.12 g) (Ansted) 및 물 (960 g) 의 필름 현탁액으로 코팅시켜, 정제 당 9 mg 의 코팅물을 얻었다. 결과적으로 20 mg 의 아토르바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 필름코팅정을 수득하였다.
실시예 6 (건식 코팅정의 제조)
참조예 1 의 혼합 분말 (85 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 건식 코팅정용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하여 정제를 수득하였다. 생성된 정제를 코어 (core) 로 하고, 참조예 3 의 혼합 분말 (180 mg) 을 외부층으로 하여 정제로 압축하였다. 결과적으로 10 mg 의 아토르바스타틴 및 45 mg 의 피오글리타존을 함유하는 건식 코팅정 (dry-coated tablet) 을 수득하였다.
실시예 7 (캅셀의 제조)
No.0 젤라틴 캅셀에, 참조예 5 의 혼합 분말 (200 mg), 이어서, 참조예 6 의 혼합 분말 (120 mg) 을 충전시켜, 20 mg 의 심바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 캅셀을 수득하였다.
실시예 8 (층상 정제의 제조)
참조예 4 의 혼합 분말 (400 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 추가로, 참조예 6 의 혼합 분말 (180 mg) 을 12 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여, 40 mg 의 심바스타틴 및 45 mg 의 피오글리타존을 함유하는 층상 정제를 수득하였다.
실시예 9 (층상 정제의 제조)
참조예 5 의 혼합 분말 (400 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 이어서, 참조 예 6 의 혼합 분말 (180 mg) 을 13 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여, 40 mg 의 심바스타틴 및 45 mg 의 피오글리타존을 함유하는 층상 정제를 수득하였다.
실시예 10 (필름 코팅정의 제조)
실시예 9 에서 수득한 층상 정제 (140 g) 을 코팅기 (Freund, HCT-20) 에 넣고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (149.2 g), 이산화티탄 (20 g), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (30 g), 삼이산화철 (0.8 g) 및 물 (2000 g) 의 필름 현탁액으로 코팅시켜, 정제 당 17.4 mg 의 코팅물을 얻었다. 결과적으로 40 mg 의 심바스타틴 및 45 mg 의 피오글리타존을 함유하는 필름코팅정을 수득하였다.
실시예 11
참조예 4 의 혼합 분말 (200 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 추가로, 참조예 6 의 혼합 분말 (120 mg) 을 12 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여, 20 mg 의 심바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 층상 정제를 수득하였다.
실시예 12
참조예 4 의 혼합 분말 (400 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 추가로, 참조예 6 의 혼합 분말 (120 mg) 을 12 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여, 40 mg 의 심바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 층상 정제를 수득하였다.
실시예 13
참조예 5 의 혼합 분말 (200 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 추가로, 참조예 6 의 혼합 분말 (120 mg) 을 13 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여, 20 mg 의 심바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 층상 정제를 수득하였다.
실시예 14
참조예 5 의 혼합 분말 (400 mg) 을 타정기 (Kikusui Seisakusho LTD., 층상 정제용 타정기) 를 이용하여 0.5 kN/cm2 의 압력 하에서 압축하였고, 추가로, 참조예 6 의 혼합 분말 (120 mg) 을 13 kN/cm2 의 압력하에서 압축하여, 40 mg 의 심바스타틴 및 30 mg 의 피오글리타존을 함유하는 층상 정제를 수득하였다.
실험예
실시예 9 로부터 수득한 층상 정제의 심바스타틴 및 피오글리타존의 용해성을 패들법 (paddle method) (50 rev) 에 의해 시험하였다. 0.5 % 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 10 mM 인산염 완충액 (37 ℃, pH 7.0) 및 0.3 M 칼슘 클로라이드-염산 완충액 (37 ℃, pH 2.0) 을 심바스타틴 및 피오글리타존의 각각에 대한 용해 매질로 사용하였다. 결과는 표 1 에 도시하였다.
[표 1]
약물의 용해율 (%)
제제 약물 용해율 (%)
10 분 후 20 분 후 30 분 후
실시예 9 심바스타틴 98 98 99
피오글리타존 85 93 96
표 1 에 도시된 바와 같이, 본 발명의 고형 제제는 인슐린 증감제 (피오글리타존) 및 HMG-CoA 환원효소 저해제 (심바스타틴) 에 대한 우수한 용해성을 가졌다.
본 발명에 따르면, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제의 안정성이 열화되지 않은, 상기 약물을 함유하는 고형 제제를 수득할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 인슐린 증감제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제에 대한 탁월한 용해성을 갖는 고형 제제를 수득할 수 있다.

Claims (10)

  1. 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자를 포함하는 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 그의 염인 고형 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 로지글리타존 (rosiglitazone) 또는 그의 염인 고형 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 아토르바스타틴 (atorvastatin) 또는 그의 염인 고형 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 프라바스타틴 (pravastatin) 또는 그의 염인 고형 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴 (simvastatin) 인 고형 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 피오글리타존 또는 그의 염이고, HMG-CoA 환원효소 저해제가 아토르바스타틴 또는 그의 염인 고형 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 피오글리타존 또는 그의 염이고, HMG-CoA 환원효소 저해제가 프라바스타틴 또는 그의 염인 고형 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제가 피오글리타존 또는 그의 염이고, HMG-CoA 환원효소 저해제가 심바스타틴인 고형 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 인슐린 증감제를 함유하는 입자 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 입자가 별도 층에 함유된 다중층 정제인 고형 제제.
KR1020057022331A 2003-06-06 2004-06-03 고형 약학 제제 KR20060016787A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2003-00162241 2003-06-06
JP2003162241 2003-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060016787A true KR20060016787A (ko) 2006-02-22

Family

ID=33508660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057022331A KR20060016787A (ko) 2003-06-06 2004-06-03 고형 약학 제제

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060280794A1 (ko)
EP (1) EP1642593A1 (ko)
KR (1) KR20060016787A (ko)
CN (1) CN1802178A (ko)
AU (1) AU2004244889A1 (ko)
BR (1) BRPI0410555A (ko)
CA (1) CA2528164A1 (ko)
IL (1) IL172206A0 (ko)
MA (1) MA27851A1 (ko)
MX (1) MXPA05013147A (ko)
NO (1) NO20060023L (ko)
RU (1) RU2005137865A (ko)
TW (1) TW200510002A (ko)
WO (1) WO2004108161A1 (ko)
ZA (1) ZA200508932B (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564960A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Lawrence Solomon Pharmaceutical tablets having a separation mark positioned on the side of said tablets
US7329418B2 (en) * 2004-05-21 2008-02-12 Accu Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having height greater than width
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
US7838031B2 (en) 2004-05-21 2010-11-23 Lawrence Solomon Method of administering a partial dose using a segmented pharmaceutical tablet
US7318935B2 (en) * 2004-05-21 2008-01-15 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets with active and inactive segments
US7713547B2 (en) 2004-05-21 2010-05-11 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Method of administering a partial dose of a segmented pharmaceutical tablet
US7780985B2 (en) * 2005-07-12 2010-08-24 Accu-Break Technologies, Inc. Tablets having a printed separation mark to guide breaking
KR100714616B1 (ko) * 2005-06-23 2007-05-07 삼성전기주식회사 지수 함수 발생기 및 이를 이용한 가변 이득 증폭기
CN1331476C (zh) * 2005-07-05 2007-08-15 凌沛学 一种辅酶a舌下含片及其制备方法
BRPI0520797B8 (pt) * 2005-11-18 2021-05-25 Accu Break Tech Inc forma de dosagem farmacêutica comprimida em bicamadas
UA91729C2 (ru) 2005-12-22 2010-08-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая форма лекарственного препарата
US20070237815A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Lawrence Solomon Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone
JP2010500374A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 エーシーシーユー−ブレイク テクノロジーズ，インク． 複数の活性セグメントを含む薬剤の錠剤
WO2008067485A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Accu-Break Technologies, Inc. Divisible osmotic dosage forms and methods of use
US20110201814A1 (en) * 2006-12-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Company Limited Method for producing solid preparation
EA200970708A1 (ru) * 2007-01-24 2010-02-26 Др. Редди`С Лабораторис Лтд. Фармацевтические композиции, включающие аторвастатин и никотиновую кислоту
AR065670A1 (es) * 2007-03-09 2009-06-24 Indigene Pharmaceuticals Inc Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas
CN101632672B (zh) * 2008-07-24 2011-01-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种用于治疗高血压的复方药物组合物
CA2782776A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Ikfe Gmbh Biomarkers for atherosclerosis
US20110118134A1 (en) 2008-12-11 2011-05-19 Ikfe Gmbh Biomarkers for insulin sensitizer drug response
EP2382467A1 (en) 2008-12-30 2011-11-02 IKFE GmbH Biomarkers for adipose tissue activity
EP2382475A2 (en) 2009-01-07 2011-11-02 IKFE GmbH Biomarkers for appetite regulation
TR201005325A2 (tr) * 2010-06-30 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Atorvastatin ve aspirin içeren farmasötik formülasyonlar
CN102028671A (zh) * 2010-12-27 2011-04-27 山东淄博新达制药有限公司 盐酸吡格列酮胶囊及其制备方法
ES2555927T3 (es) * 2011-01-20 2016-01-11 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas
WO2013055609A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions that inhibit disproportionation
CA2852417A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release preparation
US20160331689A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 SE Tylose USA, Inc. Aqueous enteric coating composition
EP3359131A4 (en) * 2015-10-09 2019-05-01 Combocap, Inc. CAPSULE WITH INTERNAL MEMBRANES FOR IMPROVED BIOVERABILITY
CN108421045B (zh) * 2018-04-02 2021-09-24 北京海晶生物医药科技有限公司 一种阿托伐他汀钙组合物、制剂及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4339428A (en) * 1980-08-18 1982-07-13 Bristol-Myers Company Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component
US4294819A (en) * 1980-08-18 1981-10-13 Bristol-Myers Company Alkaline analgesic capsule
JPH05229936A (ja) * 1992-02-19 1993-09-07 Lion Corp 内服用顆粒製剤
CA2174324A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Katsuya Mukae Pernasal composition and pernasal preparation containing the same
US5593696A (en) * 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
SE9804314D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New pharmaceutical formulation
JP2001294537A (ja) * 2000-02-10 2001-10-23 Takeda Chem Ind Ltd 併用医薬
EP1515701B1 (en) * 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0410555A (pt) 2006-06-20
RU2005137865A (ru) 2006-06-10
IL172206A0 (en) 2006-04-10
US20060280794A1 (en) 2006-12-14
WO2004108161A1 (ja) 2004-12-16
CA2528164A1 (en) 2004-12-16
NO20060023L (no) 2006-03-06
MXPA05013147A (es) 2006-03-17
TW200510002A (en) 2005-03-16
MA27851A1 (fr) 2006-04-03
EP1642593A1 (en) 2006-04-05
ZA200508932B (en) 2007-03-28
AU2004244889A1 (en) 2004-12-16
CN1802178A (zh) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060016787A (ko) 고형 약학 제제
JP5179363B2 (ja) 固形製剤
US9101660B2 (en) Solid preparation
IL174201A (en) Solid preparation comprising a pioglitazone layer and a layer comprisinig glimepiride and polysorbate 80
JPWO2005099760A1 (ja) 固形製剤
US20060286168A1 (en) Process for producing coated preparation
JP4361461B2 (ja) 固形製剤
JP2005015477A (ja) 固形製剤
JP4478413B2 (ja) 被覆製剤の製造法
KR20050017090A (ko) 코팅제의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid