CN108421045B - 一种阿托伐他汀钙组合物、制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的阿托伐他汀钙组合物、制剂及其制备方法，本发明采用将处方中活性成分和碱性辅料微粉化后混悬于或溶于甲醇与纯化水的混合溶剂中采用喷雾干燥的方式制备阿托伐他汀钙制剂，得到的制剂相比原研品具有更好的稳定性，降低了不良反应，提高患者用药顺应性；同时，溶出均一性更好，生物等效性试验表明，本品与原研品生物等效。

Description

一种阿托伐他汀钙组合物、制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙的组合物、制剂及其制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是第三代他汀类调血脂药，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶)和胆固醇的合成，从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体，以增强LDL的摄取和代谢。
阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白的水平。同其他调血脂药相比，阿托伐他汀钙在降低LDL-C方面有良好的耐受性、安全性、有效性。阿托伐他汀钙于1997年率先在英国、美国上市，是目前国内外临床上治疗高血脂的常用药之一，临床验证阿托伐他汀钙降低胆固醇的临床疗效明显优于其他他汀类药物。
根据相关文献和研究结果已知阿托伐他汀钙是一种对热、水分、光和低pH敏感的物质，在上述条件下阿托伐他汀钙会发生从羧酸到内酯的转变。该内酯化合物无任何降脂活性，还会引起众所周知的他汀类药物的肌痛副作用。特别是在被加入赋形剂制成相应的剂型时，他汀类与赋形剂接触会导致阿托伐他汀钙稳定性降低。原研品在处方中加入了碳酸钙提高其稳定性，但在稳定性考察过程中，我们发现原研品有关物质水平有明显增长，说明简单的加入碱性物质碳酸钙对提高阿托伐他汀钙的稳定性作用有限。另外，有文献报道加入大量的碳酸钙等碱性物质，在体内会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。
发明专利CN1642526A(WO2003/068191)公开了碱性金属添加剂稳定的阿托伐他汀钙制剂，阿托伐他汀钙以非结晶形式存在，与处方中的碱性金属简单混合后制备成其他形式制剂，此种制备工艺不能从根本上解决阿托伐他汀钙不稳定的问题。
发明专利CN102908333A公开了阿托伐他汀钙的自纳米乳化软胶囊及其制备方法，提供了一种用于口服的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊，能提高阿托伐他汀钙的溶出度和生物利用度。但并没有解决阿托伐他汀钙制剂不稳定的问题，在此种情况下提高其生物利用度会引起阿托伐他汀钙的副作用增加，临床安全性降低。
发明专利CN103690485A公开了含阿托伐他汀钙的口服前体脂质体及其制备方法，以及发明专利CN103690513A公开了阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法，两者通过制备阿托伐他汀钙脂质体提高其稳定性，此种方式制备工艺均较复杂，且使用到大量的表面活性剂，加重对胃肠道的刺激性。
发明专利CN104983702A、CN104983690A、CN105030698A、CN105030728A均公开了一种采用阿托伐他汀钙的新晶型制备的药物制剂，提高了阿托伐他汀钙制剂的稳定性，但此新晶型在制备过程中有可能转化成现有晶型，且制备成的药物制剂与原研品不等效的概率大，其安全性、有效性需要验证。
发明专利CN1630510B公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂，在公开的技术方案中将阿托伐他汀钙进行微粉化处理，然后加入能够使900ml pH约为3的0.001M HCl水溶液的pH升高至pH等于或大于阿托伐他汀钙的pKa+1或更大的pH调节物质，此种方法在一定程度上能够提高阿托伐他汀钙的稳定性，但处方中加入了大量的碱性辅料，增加了胃肠道不良反应。
综上所述，已有的研究报告和专利文献报道的阿托伐他汀钙制剂组合物及其制备方法不能从根本上解决阿托伐他汀钙稳定性的问题，同时存在加入大量的碱性辅料导致胃肠道不良反应情况存在。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种稳定性更好的阿托伐他汀钙的组合物及其制剂，其能够减少处方中的碱性辅料的用量，可降低本品的不良反应，同时能够保证与原研品的生物等效性。
用于解决问题的方案
本发明提供一种阿托伐他汀钙组合物，所述组合物包含阿托伐他汀钙，碱性辅料，羟丙纤维素，微晶纤维素，乳糖，崩解剂，吐温及硬脂酸镁，所述碱性辅料的粒径小于50μm。
优选的，所述组合物包含1重量份的阿托伐他汀钙，1-5重量份的碱性辅料，0.2-0.6重量份的羟丙纤维素，3-8重量份的微晶纤维素，1-4重量份的乳糖，0.5-1.5重量份的崩解剂，0.01-0.1重量份的吐温及0.03-0.07重量份的硬脂酸镁。
进一步优选的，所述的碱性辅料选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、硅酸钠、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸钙、葡甲胺和硫酸钙中的一种或多种，所述碱性辅料的粒径小于20μm。
更进一步优选的，所述羟丙纤维素为EF、EXF或ELF型，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
本发明还提供了一种阿托伐他汀钙制剂，其包含如权利要求1-4任一项中的一种阿托伐他汀钙的组合物，所述制剂是以片剂、胶囊、颗粒剂或口崩片的固体制剂形式存在。
本发明还提供了一种上述阿托伐他汀钙制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙、碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与水的复合溶剂中，喷雾干燥，过筛处理得到混合物；
(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它剩余辅料混合均匀后制粒。
优选的，步骤(1)中所述的碱性辅料是通过微粉化处理得到；所述的过筛处理是过100目筛进行处理；步骤(2)制粒后烘干得混合物颗粒，再经压片或灌装即得阿托伐他汀钙制剂。
优选的，所述复合溶剂中甲醇与水的体积比为1∶1～5，优选为1∶3，所述喷雾干燥的进风温度为50-100℃，出风温度为25-60℃。
本发明还提供了一种阿托伐他汀钙制剂，其特征在于该制剂是通过下列方法制备得到的：
(1)将阿托伐他汀钙、碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与水的复合溶剂中，所述碱性辅料的粒径小于50μm，喷雾干燥，过筛处理得到阿托伐他汀钙混合物；
(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它剩余辅料混合均匀后制粒。
优选的，步骤(1)中所述的碱性辅料是通过微粉化处理得到，所述复合溶剂中甲醇与水的体积比为1∶1～5，优选为1∶3，所述喷雾干燥的进风温度为50-100℃，出风温度为25-60℃；步骤(2)制粒后烘干得混合物颗粒，再经压片或灌装即得阿托伐他汀钙制剂。
进一步优选的，步骤(1)将阿托伐他汀钙、碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与水的复合溶剂中，所述碱性辅料的粒径小于50μm，优选小于20μm，喷雾干燥，过筛处理得到阿托伐他汀钙混合物；所述的过筛处理是过100目筛处理，步骤(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它剩余辅料混合均匀后制粒。
发明的效果
(1)本发明的药物组合物或制剂溶出均一性优于原研品。阿托伐他汀钙原料在碱性条件下利于溶解，所以本发明工艺中将碱性辅料微粉化并采用喷雾干燥方式，使其与活性成分接触更充分，分布更均匀，溶出度RSD值更小。反之，若接触不够充分、分布不均匀，会导致溶出度RSD值偏大。本发明可有效避免溶出度差异过大，保证溶出具有良好的均一性。
(2)本发明的药物组合物或制剂稳定性优于原研品。该制剂中的碱性辅料是影响药物稳定性的关键因素，本发明通过对碱性辅料的微粉化处理和喷雾干燥制备工艺，使其与活性成分接触更充分，保护更完全，产品中主要杂质内酯化合物增长趋势比原研品更缓慢，稳定性得到了提高。另外，内酯化合物会引起肌痛反应，本发明的药物组合物或制剂内酯化合物水平更低，此不良反应发生率可降低。
(3)本发明的药物组合物或制剂可降低胃肠道不良反应。该制剂中的碱性辅料在体内会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。本发明工艺减少了碱性辅料的用量，降低了与胃酸反应强度，因此可降低上述不良反应。
(4)本发明的阿托伐他汀钙药物组合物或制剂与原研品具有生物等效性。
综上所述，本发明的阿托伐他汀钙组合物或制剂相比市售原研品溶出均一性更好，稳定性更优，内酯化合物更低，从而不良反应发生率降低。同时本发明保证了与原研品的生物等效性，解决了现有技术不能同时兼顾稳定性、不良反应及生物等效性的问题。
具体实施方式
首先，本发明提供了一种阿托伐他汀钙的组合物，其包含阿托伐他汀钙，碱性辅料，羟丙纤维素，微晶纤维素，乳糖，崩解剂，吐温及硬脂酸镁。
在本发明的上下文中，术语“阿托伐他汀钙”的分子式为C66H68CaF2N4O10，英文名为Atorvastatin Calcium，CAS号为134523-03-8。
在本发明的上下文中，术语“碱性辅料”包括任何具有碱性的辅料，进一步可以优选为碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、硅酸钠、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸钙、葡甲胺和硫酸钙中的一种或多种。
在本发明的上下文中，术语“羟丙纤维素”，又称羟丙基纤维素，英文名称为Hydroxypropyl cellulose，白色或稍带黄色或灰色的颗粒或纤维性粉末。无臭无味，可燃，具热塑性。
在本发明的上下文中，术语“微晶纤维素”，英文名为cellulosemicrociystalline，是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末。
在本发明的上下文中，术语“乳糖”，是一种二糖，英文名称为Lactose；由一分子β-D-半乳糖和一分子α-D-葡萄糖在β-1，4-位形成糖苷键相连。本发明所述的乳糖包括乳糖和一水乳糖。
在本发明的上下文中，术语“崩解剂”，是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素等。
在本发明的上下文中，术语“吐温”，英文名为“Tween”，包括吐温20(TWEEN-20)、吐温21(TWEEN-21)、吐温40(TWEEN-40)、吐温60(TWEEN-60)、吐温61(TWEEN-61)、吐温80(TWEEN-80)、吐温81(TWEEN-81)、吐温85(TWEEN-85)。
在本发明的上下文中，术语“硬脂酸镁”，又称十八酸镁，英文名为“Magnesiumstearate”，化学式为C36H70MgO4，CAS号为557-04-0。
本发明的上下文中，术语“微粉化”是指将较大粒径的物料粉碎成粒径更小的过程。微粉是细微粒子的集合体，物料微粉化后其基本特性如粒径大小、表面积等直接影响药物的释放与疗效。
在一项实施方案中，本发明的一种阿托伐他汀钙的组合物包含1重量份的阿托伐他汀钙，2-5重量份的碱性辅料，0.2-0.6重量份的羟丙纤维素，3-8重量份的微晶纤维素，1-4重量份的乳糖，0.5-1.5重量份的交联羧甲基纤维素纳，0.01-0.1重量份的吐温及0.03-0.07重量份的硬脂酸镁。
在一项优选的实施方案中，所述的碱性辅料微粉化后控制其粒径小于50μm，更进一步控制其粒径小于20μm。
在一项优选的实施方案中，所述的羟丙纤维素为EF、EXF、ELF型。
其次，本发明提供了一种阿托伐他汀钙的组合物的制备方法，该制备方法包括如下制备步骤：
(1)将阿托伐他汀钙、微粉化后的碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与纯化水的复合溶剂中，喷雾干燥，过筛处理得到混合物；
(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它剩余辅料混合均匀后制得。
在一项实施方式中，所述的碱性辅料是经微粉化步骤后得到的碱性辅料，所述的过筛处理是过100目筛。
在一项实施方案中，步骤(1)中的所述任选的羟丙纤维素是指在该步骤中可以加入羟丙纤维素也可不加入羟丙纤维素，所述复合溶剂中甲醇与纯化水的体积比为1∶1～5，优选为1∶3。
在一项实施方案中，步骤(2)中，所述的其它剩余辅料是指阿托伐他汀钙的组合物除去步骤(1)组分的其它辅料。
再次，本发明提供了一种阿托伐他汀钙制剂，所述制剂包括如上所述的一种阿托伐他汀钙组合物。
在一项优选的实施方案中，该制剂可以以片剂、胶囊、颗粒剂、口崩片等固体制剂形式存在。
最后，本发明还提供了提供一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法，具体制备方法包括如下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙、微粉化后的碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与纯化水的复合溶剂中，喷雾干燥，过筛处理得到混合物；
(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它辅料混合均匀后制粒；
在一项实施方案中，步骤(1)中所述的过筛处理是过100目筛，所述任选的羟丙纤维素是指在该步骤中可以加入羟丙纤维素也可不加入羟丙纤维素，更进一步的，阿托伐他汀钙喷雾干燥前的混合物还包含羟丙纤维素，其在喷雾干燥前的混合物中有混悬的作用。
在一项优选的实施方案中，所述复合溶剂中甲醇与纯化水的体积比为1∶1～5，优选为1∶3。
在一项实施方案中，步骤(2)中，所述的其它剩余辅料是指阿托伐他汀钙的组合物除去步骤(1)组分的其它辅料。
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的详细说明，但并不因此限定本发明的发明内容。
实施例1
处方：
原辅料 重量份数
阿托伐他汀钙 1
碳酸钙 2.75
微晶纤维素PH101 5.50
乳糖 2.85
交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.41
吐温 0.04
羟丙纤维素EF 0.311
交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.41
硬脂酸镁 0.04
制备工艺：
(1)将处方中碳酸钙微粉化处理至小于20μm。
(2)将阿托伐他汀钙及微粉化后的碳酸钙、羟丙纤维素EF、吐温混悬于适量甲醇与纯化水的混合溶剂中，其中甲醇与纯化水的体积比为1∶3，搅拌均匀，喷雾干燥得到混合物，喷雾干燥参数为进风温度70℃，出风温度40℃，引风频率35Hz，鼓风频率40Hz，雾化频率300Hz，所得混合物过100目筛。
(3)将上述阿托伐他汀钙混合物与微晶纤维素PH101、乳糖、内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后纯化水制粒。
(4)将湿颗粒于50℃烘干至水分小于3％，折算外加辅料后混合均匀，压制成片，硬度40-70N，即得阿托伐他汀钙片剂。
实施例2
处方：
原辅料 重量份数
阿托伐他汀钙 1
硅酸钙 3.03
微晶纤维素PH101 6.34
乳糖312 3.02
交联聚维酮(内加) 0.40
吐温 0.05
羟丙纤维素ELF 0.312
交联聚维酮(外加) 0.33
硬脂酸镁 0.05
制备工艺：
(1)将处方中碳酸钙微粉化处理至小于20μm。
(2)将阿托伐他汀钙及微粉化后的硅酸钙、羟丙纤维素ELF、吐温混悬于适量量甲醇与纯化水的混合溶剂中，其中甲醇与纯化水的体积比为1∶3，搅拌均匀，喷雾干燥得到混合物，喷雾干燥参数为进风温度70℃，出风温度40℃，引风频率35Hz，鼓风频率40Hz，雾化频率300Hz，所得混合物过100目筛。
(3)将上述阿托伐他汀钙混合物与微晶纤维素PH101、乳糖312、内加交联聚维酮混合均匀后纯化水制粒。
(4)将湿颗粒于50℃烘干至水分小于3％，折算外加辅料后混合均匀，灌装胶囊，即得阿托伐他汀钙胶囊剂。
实施例3
处方：
原辅料 重量份数
阿托伐他汀钙 1
碳酸氢钠 2.66
微晶纤维素PH101 7.55
一水乳糖 1.55
交联聚维酮(内加) 0.33
吐温 0.03
羟丙纤维素EXF 0.275
交联聚维酮(外加) 0.33
硬脂酸镁 0.05
制备工艺：
(1)将处方中碳酸钙微粉化处理至小于20μm。
(2)将阿托伐他汀钙及微粉化后的碳酸氢钠、吐温溶于适量量甲醇与纯化水的混合溶剂中，其中甲醇与纯化水的体积比为1∶3，搅拌均匀，喷雾干燥得到混合物，喷雾干燥参数为进风温度70℃，出风温度40℃，引风频率35Hz，鼓风频率40Hz，雾化频率300Hz，所得混合物过100目筛。
(3)配制5％的羟丙甲纤维素EXF水溶液。
(4)将上述阿托伐他汀钙混合物与微晶纤维素PH101、一水乳糖、内加交联聚维酮混合均匀后采用上述配制的5％的羟丙甲纤维素EXF水溶液制粒。
(5)将湿颗粒于50℃烘干至水分小于3％，折算外加辅料后混合均匀，压制成片，硬度30-40N，即得阿托伐他汀钙分散片。
实施例4
处方：
原辅料 重量份数
阿托伐他汀钙 1
葡甲胺 1.56
微晶纤维素PH101 6.87
一水乳糖 2.86
羧甲基淀粉钠(内加) 0.55
吐温 0.03
羟丙纤维素EXF 0.322
羧甲基淀粉钠(外加) 0.55
阿斯巴甜 0.06
硬脂酸镁 0.045
制备工艺：
(1)将处方中葡甲胺微粉化处理至小于20μm。
(2)将阿托伐他汀钙及微粉化后的葡甲胺、吐温溶于适量量甲醇与纯化水的混合溶剂中，其中甲醇与纯化水的体积比为1∶3，搅拌均匀，喷雾干燥得到混合物，喷雾干燥参数为进风温度70℃，出风温度40℃，引风频率35Hz，鼓风频率40Hz，雾化频率300Hz，所得混合物过100目筛。
(3)配制6％的羟丙甲纤维素EXF水溶液。
(4)将上述阿托伐他汀钙混合物与微晶纤维素PH101、一水乳糖、内加羧甲基淀粉钠混合均匀后采用上述配制的6％的羟丙甲纤维素EXF水溶液制粒。
(5)将湿颗粒于50℃烘干至水分小于3％，折算外加辅料后混合均匀，压制成片，硬度25-35N，即得阿托伐他汀钙口腔崩解片。
取上述实施例1-4中的自制样品与原研品(Pfizer生产的阿托伐他汀钙
Figure BSA0000161633750000141
以下同)各12片，照中国药典2015版二部溶出度测定法，采用桨法50rpm，900ml0.1N HCl为溶出介质，溶出介质温度为37℃±0.5℃，取样时间：5min、10min、15min、30min、45min、60min，测定在pH1.2介质中的溶出曲线。
表1自研制剂与原研品在pH1.2介质中溶出曲线比较
Figure BSA0000161633750000142
由上表可知，自制制剂与原研品溶出一致，阿托伐他汀钙的溶出与周围环境的pH值有关，碱性条件下利于其溶解，pH值越高，溶出越快。本发明工艺中将碱性辅料微粉化并采用喷雾干燥方式，使其与活性成分接触更充分，分布更均匀，溶出度RSD值更小。反之，若接触不够充分、分布不均匀，会导致溶出度RSD值偏大。本发明可有效避免溶出度差异过大，保证溶出具有良好的均一性。
另外，发明人对自制制剂与原研品稳定性进行了比较，取1-4实施例中的自制样品与原研品(含包装)置25℃±2℃，60％±5％RH条件下储存12个月，分别于3、6、9、12个月取样测定有关物质，如下表所示：
表2自研阿托伐他汀钙制剂与原研品稳定性比较
Figure BSA0000161633750000151
由上表可知，实施例1-4中的样品稳定性优于原研品，主要杂质内酯化合物增长趋势比原研品更缓慢，内酯化合物会引起肌痛副作用，本发明的药物组合物或制剂内酯化合物水平更低，此不良反应可降低。同时该制剂中的碱性辅料在体内会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应，查阅相关文献比较得知实施例1-4中所用的碱性辅料用量均低于原研品，降低了与胃酸反应强度，因此可降低上述不良反应。
同时，发明人将自研阿托伐他汀钙制剂与原研品进行了BE试验，结果显示自研制剂与原研品生物等效。
生物等效性试验方案：
根据阿托伐他汀钙Tmax＝1～2h，T1/2＝14h，进行如下BE试验设计：
本试验采用单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两序列、两周期交叉研究。
受试者例数：24名(男+女，男性体重≥50.0kg，女性体重≥45.0kg，体重指数(BMI)在19.00～26.00kg/m2之间)，参加空腹给药试验。
采血点设计：0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36、48、72h。
洗脱期：14天。
检测目标物：阿托伐他汀，邻羟基和对羟基阿托伐他汀。
我们对阿托伐他汀钙片原型药物和两个代谢产物(邻羟基和对羟基阿托伐他汀)进行了分析，生物等效性判定以原型药物为主。其中原型药物生物等效性评价结果详见下表：
表3原型药物生物等效性评价结果一
Figure BSA0000161633750000161
AUC(0-∞)是血药浓度-时间曲线下面积，是药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积；AUC(0-t)是血药浓度-时间曲线下面积，是时间从零时间到所选择的最后一个时间点时血药浓度时间曲线下面积；Cmax是峰浓度，是指药物在血浆中的最高浓度值。
发明人将实施例2进行生物等效性试验，进一步验证本发明与原研品的生物等效性。
生物等效性试验方案：本试验采用单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两序列、两周期交叉研究。
受试者例数：72名，(男+女，男性体重≥50.0kg，女性体重≥45.0kg，体重指数(BMI)在19.00～26.00kg/m2之间)，参加空腹及餐后给药生物等效性试验。
采血点设计：0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72h。
洗脱期：14天。
检测目标物：阿托伐他汀，邻羟基和对羟基阿托伐他汀。
我们对阿托伐他汀钙片原型药物和两个代谢产物(邻羟基和对羟基阿托伐他汀)进行了分析，生物等效性判定以原型药物为主。药动学参数AUC和Cmax对数转换后，以90％置信区间(90％CI)法进行生物等效性评价。其中原型药物生物等效性评价结果详见下表：
表4原型药物生物等效性评价结果二
Figure BSA0000161633750000171
结论：在空腹和餐后条件下，受试者口服自研制剂和原研品后阿托伐他汀的AUC0～t，AUC0～∞和Cmax几何均数比值(GMR)的90％CI均在80.00％～125.00％的范围内。在空腹和餐后条件下，自研制剂与原研品均具有生物等效性。
以上实施例研究结果表明，本发明产品相比市售原研品碱性辅料用量少，溶出均一性更好，稳定性更优，胃肠道不良反应发生率更低。同时，本发明保证了与原研品的生物等效性，解决了现有技术不能同时兼顾稳定性、胃肠道不良反应及生物等效性的问题。
需要理解的是，以上实施例只是本发明优选的实施例，对于本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润色，这些改进和润色也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将阿托伐他汀钙、碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与水的复合溶剂中，喷雾干燥，过筛处理后得到阿托伐他汀钙混合物；
(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它剩余辅料混合均匀后制粒得到；
所述阿托伐他汀钙制剂包含阿托伐他汀钙的组合物，所述制剂是以片剂、胶囊、颗粒剂或口崩片的固体制剂形式存在；
所述阿托伐他汀钙的组合物包含阿托伐他汀钙，碱性辅料，羟丙纤维素，微晶纤维素，乳糖，崩解剂，吐温及硬脂酸镁，所述碱性辅料的粒径小于50μm；
其中，所述的碱性辅料选自碳酸钠、碳酸钾、硅酸钠、硅酸钙、硅酸镁、磷酸氢二钠、磷酸钠和磷酸钙中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱性辅料是通过微粉化处理得到，所述的过筛处理是过100目筛处理；步骤(2)制粒后烘干得混合物颗粒，再经压片或灌装即得阿托伐他汀钙制剂。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述复合溶剂中甲醇与水的体积比为1:1～5，所述喷雾干燥的进风温度为50-100℃，出风温度为25-60℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述复合溶剂中甲醇与水的体积比为1:3。
5.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙制剂的制备方法，其特征在于，所述组合物包含1重量份的阿托伐他汀钙，1-5重量份的碱性辅料，0.2-0.6重量份的羟丙纤维素，3-8重量份的微晶纤维素，1-4重量份的乳糖，0.5-1.5重量份的崩解剂，0.01-0.1重量份的吐温及0.03-0.07重量份的硬脂酸镁。
6.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙制剂的制备方法，其特征在于，所述碱性辅料的粒径小于20μm。
7.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙制剂的制备方法，其特征在于，所述羟丙纤维素为EF、EXF或ELF型，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
8.一种阿托伐他汀钙制剂，其特征在于该制剂是通过下列方法制备得到的：
(1)将阿托伐他汀钙、碱性辅料、吐温和任选的羟丙纤维素混悬于或溶于适量甲醇与水的复合溶剂中，所述碱性辅料的粒径小于50μm，喷雾干燥，过筛处理后得到阿托伐他汀钙混合物；
(2)将上述阿托伐他汀钙混合物与其它剩余辅料混合均匀后制粒得到；
所述 阿托伐他汀钙制剂包含阿托伐他汀钙的组合物，所述制剂是以片剂、胶囊、颗粒剂或口崩片的固体制剂形式存在；
所述阿托伐他汀钙的组合物包含阿托伐他汀钙，碱性辅料，羟丙纤维素，微晶纤维素，乳糖，崩解剂，吐温及硬脂酸镁；
其中，所述的碱性辅料选自碳酸钠、碳酸钾、硅酸钠、硅酸钙、硅酸镁、磷酸氢二钠、磷酸钠和磷酸钙中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的一种阿托伐他汀钙制剂，其特征在于：步骤(1)中所述的碱性辅料是通过微粉化处理得到，所述复合溶剂中甲醇与水的体积比为1:1～5，所述喷雾干燥的进风温度为50-100℃，出风温度为25-60℃，所述的过筛处理是过100目筛处理；步骤(2)制粒后烘干得混合物颗粒，再经压片或灌装即得阿托伐他汀钙制剂。
10.如权利要求9所述的一种阿托伐他汀钙制剂，其特征在于：步骤(1)中所述复合溶剂中甲醇与水的体积比为1:3。
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