CN101594850A - 降血脂药物组合物和及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备在单一剂型中单独包含非诺贝特或包含非诺贝特与至少一种其他降血脂药物的口服药物组合物的新方法，其中所述剂型可方便地每天进行一次或两次给药。

Description

降血脂药物组合物和及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种制备在单一剂型中单独包含非诺贝特或包含非诺贝特与至少一种降血脂药物的组合的口服药物组合物的新方法，所述剂型可方便地每天进行一次或两次给药。

发明背景

人体中，胆固醇和甘油三酯(TG)是血流中脂蛋白复合物的组成成分，经超速离心可分离形成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝中合成，结合到VLDL中并释放入血。高水平的总胆固醇(总-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo-B，LDL-C的膜复合物)会引起人动脉粥样硬化，并且HDL-C及其转运复合物载脂蛋白A水平的降低也与动脉粥样硬化的发生有关。

动脉粥样硬化是大多数冠心病(CAD)的病因，而冠心病是现代社会发病和死亡的主要原因之一。已经表明高水平的LDL胆固醇(超过约180毫克/分升)和低水平的HDL胆固醇(低于35毫克/分升)是导致动脉粥样硬化的重要因素。其他疾病或风险因子，如外周血管疾病、中风和高胆固醇血症与HDL/LDL比率逆相关。

推荐用非诺贝特治疗高脂血症和高胆固醇血症。其化学命名为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸异丙酯，参见美国专利4,058,552。

非诺贝特是强效的脂质调节剂，在贝特类药物中具有超过现有产品的独特而显著的临床优势。非诺贝特能使高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯水平显著降低，使高胆固醇血症和混合型血脂障碍患者的血浆胆固醇和LDL-胆固醇水平显著降低。非诺贝特还能通过提高尿酸的尿路排泄降低高尿酸血症和正常个体中的血清尿酸水平。

非诺贝特是一种前药，组织吸收后血浆酯酶水解形成非诺贝酸，这是其活性代谢物或活性物质。产生药理学活性的非诺贝酸的血浆半衰期约为20小时。非诺贝特在水性介质中的溶解性差，因而溶出曲线不完全，导致口服后在生物体内的生物利用度差。因此必须提高给药所需的治疗剂量以排除这一缺陷。对于许多降血脂活性成分尤其如此，例如贝特类药物。事实上，由于非诺贝特的水溶性差，非诺贝特在消化道中的吸收差，因而其生物利用度不完全、不规则，常常存在个体差异。

为了改善非诺贝特的溶出曲线及其生物利用度，从而降低给药所需的剂量，可以提高其溶出使其达到接近100％的水平。以几种不同的方式制备了非诺贝特制剂以提高其生物利用度。

PCT公开WO 82/01649揭示了一种非诺贝特制剂，其具有包含中间芯体的颗粒，所述芯体是蔗糖和淀粉的混合物。中间芯体上覆盖第一层非诺贝特与赋形剂的混合物，以及第二层可食用聚合物的多孔外层。

欧洲专利申请724,877揭示了一种与维生素E组分(生育酚和/或其有机酸酯)联用的与润湿剂共微粉化的非诺贝特粉末，用于治疗或预防与脂蛋白氧化有关的疾病。

美国专利4,800,079揭示了一种能使非诺贝特受控释放的颗粒形式的医疗组合物。每个颗粒包括惰性芯体、基于非诺贝特的层以及保护层。非诺贝特以不超过30微米的结晶微粒形式存在。

美国专利4,961,890揭示了一种在多层惰性基质内的结晶微粒形式(直径小于30微米)的中间层中含有非诺贝特的控释制剂的制备方法。

欧洲专利申请904,781揭示了一种制备崩解剂在熔融非诺贝特中形成的固体分散体颗粒的方法，该方法包括将固体分散剂掺入熔融的非诺贝特中，在托盘中冷却和固化本体混合物，然后研磨固体通过筛网以制备颗粒。

欧洲专利申请330,532揭示了一种提高非诺贝特生物利用度的方法。该专利揭示了将非诺贝特与表面活性剂(例如月桂醇硫酸钠)共微粉化以改善非诺贝特溶解度从而提高其生物利用度的作用。该专利公开，与加入表面活性剂，或者通过单独微粉化非诺贝特，或者通过将分别微粉化的非诺贝特与表面活性剂彻底混合所获得的生物利用度相比，将非诺贝特与固体表面活性剂共微粉化所得非诺贝特的生物利用度要高得多。

欧洲专利0 330 532的方法提供了一种新的剂型，其中，与固体表面活性剂共微粉化的活性成分具有改善的非诺贝特溶出度，因而生物利用度提高，因而有可能减少药物的日剂量，分别从100毫克和300毫克降低至67毫克和200毫克。

虽然可获得各种降低胆固醇的疗法，但相当比率的高胆固醇血症人群未能达到推荐的目的胆固醇水平。17％-73％经治疗的患者实际上符合其目的水平，但风险最大的人(患有已知冠心病的患者)鲜有达到其目的水平的情况(Fletcher B等，Circulation.，112，3184-3209(2005))。因此，继续寻求一种有效的耐受性较好的药物或药物组合物，用于高胆固醇血症患者的治疗。

通常，患有严重的原发性高胆固醇血症的患者的血LDL胆固醇水平大于190毫克/分升(4.9mmol/L)，甘油三酯水平最高达350毫克/分升(3.9mmol/L)。对于伴有或不伴有甘油三酯升高的患有原发性严重的高胆固醇血症的患者，采用饮食和单一药物疗法常常不能充分降低LDL胆固醇和甘油三酯以实现目标值。在这些患者中，需要将补充性的贝特类疗法与其他降血脂疗法联用。

而且，研究发现，随着处方药物数量的增加，患者服用这些药物的顺应性降低。通过简化特定类型药物的剂型，可能产生提高顺应性以及药物协同作用的潜在益处。

Raza等在WO 00/45817中揭示了3-羟基-3-甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂与作为细胞色素P450的诱导剂、抑制剂或底物的药物的安全、无相互作用的联合用药。特定联合用药可用于治疗接受免疫抑制剂化疗的人体的高血脂症。

Farnier，M.和Dejager，S.在Am.J.Cardiol.(2000)，85(1)，53-57中报道，在微粉化非诺贝特中加入氟伐他汀能够在严重的原发性高胆固醇血症中显著改善致动脉粥样化血浆脂质水平并且高度耐受。患者接受200毫克微粉化非诺贝特、20毫克氟伐他汀和200毫克微粉化非诺贝特、或40毫克氟伐他汀和200毫克非诺贝特。但非诺贝特和他汀类药物以单独的剂型形式给予。

欧洲专利申请0 475 148 A1揭示，含有普伐他汀的片剂与纤维酸衍生物片剂的联合使用，以预防或治疗III型高脂蛋白血症。

欧洲专利0 455 042 A1揭示了在单一胶囊中的普伐他汀和非诺贝特的组合，用于治疗血脂障碍(dyslipidimia)。但，组合物的制备是通过将普伐他汀片和非诺贝特片研磨成粉末，在单一胶囊中使用，并且这种形式的非诺贝特具有食品效果。

Ippen等在WO 00/37078中揭示了3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A抑制剂西立伐他汀与非诺贝特的联合用药及其在脂质代谢紊乱和疾病的预防和治疗中的应用。含有这两种活性剂的片剂可通过标准的湿法造粒进行制备。这种形式非诺贝特具有食品效果。

近来美国食品药品管理局批准了依泽替米贝和非诺贝特的联合用药方案用于治疗混合型高脂血症。这种强效的脂质调节疗法利用了两种单独组分的不同作用机制。依泽替米贝选择性地抑制饮食和胆汁胆固醇的肠内摄取，对LDL-C作用最显著。非诺贝特激活过氧化物酶体增殖子-活化受体α(PPAR-α)，从而提高组织脂蛋白脂肪酶活性和VLDL中甘油三酯的降解。依泽替米贝和非诺贝特的联合治疗具有优异的安全性，对多种脂质风险因子产生强效协同作用，代表了混合型高脂血症的临床治疗的另一种可选方式。

希望开发一种药物疗法和给予该疗法的方法，所述疗法由对冠状动脉疾病的患者有益和/或具有协同作用的药物或其等同形式组合形成。这种药物疗法具有以下优点的组合：所有治疗剂在单一丸剂或其他剂型中，同时也能显著降低给药问题并且有可能提高患者顺应性。

在本发明中，我们开发了一种制备包含非诺贝特的药物组合物的新方法。还发现本发明的组合物可与其他降血脂药物组合形成组合的单一剂型，该剂型将显著提高患者顺应性，尤其是混合型高脂血症患者的顺应性。

发明概述

一方面，提供了一种制备包含非诺贝特的口服药物组合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

(i)制备包含非诺贝特、表面活性剂和亲水聚合物的溶液，

(ii)用一种或多种溶剂将步骤(i)的溶液进行匀浆化处理，

(iii)将步骤(ii)的匀浆化溶液喷洒到一种或多种惰性载体上，

(iv)干燥步骤(iii)的颗粒并与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺混，

(v)将步骤(iv)的混合物压制成片或填充到胶囊中。

本发明方法的实施方式可包括以下一项或多项特征。例如，该方法可任选地包括至少一种其他降血脂药物，形成非诺贝特与至少一种其他降血脂药物在单一剂型中组合的混合物，该剂型可方便地每天进行一次或两次给药。

另一方面，提供了一种制备包含非诺贝特和至少一种其他降血脂药物的口服药物组合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

(i)制备包含非诺贝特、表面活性剂和亲水聚合物的溶液，

(ii)用一种或多种溶剂将步骤(i)的溶液进行匀浆化处理，

(iii)将步骤(ii)的匀浆化溶液喷洒到一种或多种惰性载体上，

(iv)干燥步骤(iii)的颗粒并与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺混，

(v)将步骤(iv)的物质与至少一种其他降血脂药物以及任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及

(vi)将步骤(v)的混合物压制成片或填充到胶囊中。

所采用的表面活性剂是阴离子表面活性剂，更具体地，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

惰性载体可以是一种或多种水溶性的、不溶于水的药学上可接受的物质及其组合。

制备组合的单一剂型过程中除非诺贝特之外的降血脂药物可包括以下一种或多种：胆固醇吸收抑制剂、胆固醇调节剂、血管紧张素II拮抗剂、胆汁酸螯合剂以及它们的组合。

胆固醇吸收抑制剂可以是选择性胆固醇吸收抑制剂，具体是依泽替米贝。

胆固醇调节剂可以是选自以下一种或多种的他汀类药物：辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、康帕丁、洛伐他汀、达伐他汀、氟因多他汀(fluindostatin)、罗苏伐他汀、阿托伐他汀和二氢康帕丁。

血管紧张素II拮抗剂可选自以下一种或多种：氯沙坦钾、醋酸沙拉新、坎地沙坦西酯、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦或替米沙坦。

胆汁酸螯合剂可以是考来烯胺和考来替泊中的一种或多种。

本发明药物组合物中非诺贝特的剂量可选自每治疗单位约30到300毫克的范围。具体说，剂量可选自每治疗单位40毫克、43毫克、48毫克、50毫克、54毫克、67毫克、100毫克、10毫克、120毫克、130毫克、134毫克、145毫克、150毫克、160毫克和200毫克。

降血脂药物可与以多种方式与非诺贝特颗粒组合。例如，可掺入颗粒、小片或片剂上的外包衣中。降血脂药物可与非诺贝特颗粒一起掺入多重压制片(multiple-compression tablet)或整体片(monolithic tablet)中。多重压制片可以是层状片、压制包衣片或是嵌入片的形式。降血脂药物可以多重微粒(multiparticulate)的形式，例如粒子、团粒、粉末、珠或颗粒，与根据本发明方法制备的非诺贝特颗粒混合在一起。

对于两种活性剂之间不稳定的情况，非诺贝特颗粒与所述其他降血脂药物之间可具有屏障层。屏障层可以是围绕一种或多种活性剂的物理屏障层。在一个或这个实施方式中，屏障层是围绕两种活性剂中至少一种的包衣。

药学上可接受的赋形剂可以是以下一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂和调味剂。

根据一个实施方式中，所述方法制备的组合物可任选地用一种或多种成膜剂进一步包衣。

另一方面，提供了在单一剂型中包含非诺贝特与至少一种其他降血脂药物的口服药物组合物，其中，非诺贝特具有相当于市售

145毫克片(非诺贝特145毫克的片剂，美国艾博特公司(Abbott Laboratories))的药动学参数，符合USFDA中生物等效性的标准。

另一方面，提供了在单一剂型中包含非诺贝特与至少一种其他降血脂药物的口服药物组合物，其中，所述其他降血脂药物阿托伐他汀具有相当于市售10毫克片(阿托伐他汀钙10毫克片剂，美国辉瑞公司(Pfizer Inc))的药动学参数，符合USFDA中生物等效性的标准。

另一方面提供了治疗高脂血症、血脂障碍或混合性高脂血症的方法，该方法包括给予需要的对象包含非诺贝特的口服药物组合物。组合物还可在单一剂型中包含一种或多种其他降血脂药物。

下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。

发明详述

本发明制备包含非诺贝特的口服药物组合物的方法包括：将非诺贝特以及表面活性剂和亲水聚合物溶解在溶液中，并将该溶解的非诺贝特喷洒到惰性载体上，以制备颗粒。这种技术提供了一旦进入胃肠区域，立即可以溶解形式被利用的活性非诺贝特。

本发明制备包含非诺贝特的口服药物组合物的方法包括以下步骤：

(i)制备包含非诺贝特、表面活性剂和亲水聚合物的溶液，

(ii)用一种或多种溶剂将步骤(i)的溶液进行匀浆化处理，

(iii)将步骤(ii)的匀浆化溶液喷洒到一种或多种惰性载体上，

(iv)干燥步骤(iii)的颗粒并与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺混，

(v)将步骤(iv)的混合物压制成片或填充到胶囊中。

在一个实施方式中，该方法包括组合至少一种其他降血脂药物以形成在单一剂型中的非诺贝特与所述至少一种其他降血脂药物组合的混合物的额外步骤。该组合的单一剂型容易给药，尤其对于老年患者，并且该治疗方案的患者顺应性提高。

制备包含非诺贝特和其他降血脂药物的口服药物组合物的方法包括以下步骤：

(i)制备包含非诺贝特、表面活性剂和亲水聚合物的溶液，

(ii)用一种或多种溶剂将步骤(i)的溶液进行匀浆化处理，

(iii)将步骤(ii)的匀浆化溶液喷洒到一种或多种惰性载体上，

(iv)干燥步骤(iii)的颗粒并与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺混，

(v)将步骤(iv)的物质与至少一种其他降血脂药物以及任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及

(vi)将步骤(v)的混合物压制成片或填充到胶囊中。

除非诺贝特之外的降血脂药物可包括以下一种或多种：胆固醇吸收抑制剂、胆固醇调节剂、血管紧张素II拮抗剂、胆汁酸螯合剂等。

制备非诺贝特溶液所用的溶剂包括但不限于：二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水以及它们的混合物。更具体地，所用溶剂是水。

表面活性剂有助于提高非诺贝特的溶解度，从而提高溶出速率。本发明中，术语“表面活性剂”采用其常规涵义。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性离子和非离子型表面活性剂。优选地，组合物包括至少一种阴离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于：烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基膦酸盐、月桂酸钾、月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、多库酯钠(docusate sodium)、二辛基磺基丁二酸钠、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、双磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸及其盐、胆酸和其他胆汁酸(例如，胆酸、脱氧胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸)及其盐(例如脱氧胆酸钠等)。

与非诺贝特溶液一起存在的亲水聚合物能改善非诺贝特的溶解度。它可包括但不限于药学上可接受的物质，例如淀粉、树胶、藻酸盐、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸衍生物和纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及它们的混合物.

适用于匀浆化喷洒用非诺贝特溶液的溶剂可包括以下一种或多种：水；酮，例如丙酮；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇；氯化烃，例如二氯甲烷以及它们的混合物。一般，溶剂应使所用活性成分、表面活性剂和亲水聚合物充分分散或者悬浮。

用有机溶剂匀浆化的非诺贝特溶液可采用药学领域已知的包衣设备进行喷洒，例如流化床包衣机(沃斯特(Wurster)包衣机或顶部喷洒机)、平底锅包衣机和旋转造粒机。喷嘴可位于喷洒室的顶部、侧壁或底部，所述室可具有一个以上的喷嘴。

惰性载体可以用空气流化输送，以使惰性载体从喷洒室的底部向上运动。然后，流化输送的芯体颗粒受到从喷嘴射出的任选地含有一种或多种药学上可接受的赋形剂的一个或多个非诺贝特溶液小液滴的撞击。喷洒后，芯体上形成的溶剂蒸发后获得非诺贝特颗粒。

术语“惰性载体”表示任何赋形剂，通常是微粒形式的水溶性或不溶于水的药用惰性结晶或无定形物质，在所采用的操作条件下不会发生化学反应。也可采用水溶性和不溶于水的物质的组合。

水溶性载体的例子可包括但不限于：纤维素衍生物、淀粉、树胶、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸衍生物、糖基聚合物或任何其他药学上可接受的水溶性材料。

不溶于水的载体的例子包括但不限于：预胶化淀粉、交聚维酮、胶体二氧化硅、微晶纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、磷酸氢钙或任何其他药学上可接受的不溶于水的材料。

可与非诺贝特组合使用的其他降血脂药物可任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并根据能够实现均匀掺混的任何药学上可接受的技术进行制备，例如干法掺混、湿法造粒和干法造粒。

在干法掺混过程中，将活性成分和赋形剂掺混在一起并进行压制。湿法造粒包括将活性成分与赋形剂和润湿的粘合剂的溶液或分散体混合，然后造粒形成所需尺寸的颗粒。将所得造粒材料干燥，并与其他赋形剂(例如润滑剂和着色剂)掺混，然后与非诺贝特部分混合。颗粒也可根据本领域已知的技术进行制备，例如简单造粒然后筛分；上药技术(drug layering)；挤压然后一步制粒或滚圆；旋转造粒；团粒化；微团粒化等。这些步骤可以常规方式进行。干法造粒过程包括：采用任何合适的设备，例如辊压机，如琪森尼特(chilsonator)或给进辊(drop roller)，或常规的压片机，将活性成分与一种或多种药学上可接受的赋形剂进行压制。该技术可包括辊压或击压，通过研磨将压制物制成颗粒。

制备的含或不含其他降血脂药物的非诺贝特颗粒可任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，并可根据本领域已知的任何常规方法，例如研磨、筛分、击压、揉捏、造粒、压片、包衣等，配制成各种口服给药的药物制剂，例如片剂或胶囊。这些步骤可以常规方式进行。

降血脂药物可与以多种方式与非诺贝特颗粒组合。例如，可掺入颗粒、小片或片剂上的外包衣中。降血脂药物可与非诺贝特颗粒一起掺入多重压制片或整体片中。多重压制片可以是层状片、压制包衣片或是嵌入片的形式。降血脂药物可以多重微粒的形式，例如粒子、团粒、粉末、珠或颗粒，与根据本发明方法制备的非诺贝特颗粒混合在一起。

对于两种活性剂之间不稳定的情况，非诺贝特颗粒与所述其他降血脂药物之间可具有屏障层。屏障层可以是围绕一种或多种活性剂的物理屏障层。在一个或这个实施方式中，屏障层是围绕两种活性剂中至少一种的包衣。

组合的非诺贝特和至少一种其他降血脂药物的片剂可以是整体片、双层片或多层片。多层片可以是层状片、压制包衣片或是嵌入片的形式。

层状片是由压制在一起、各层之间相互层叠排列的两个或多个单独的造粒层或造粒物区域构成的片剂。这种常规层状片通常通过将造粒物压制到先前压制的造粒物之上进行制备的。该操作可重复进行，获得两层以上的多层片。层状片具有至少两层或两个独立区域，其中之一由非诺贝特构成，另一个由其他降血脂药物构成。

压制包衣片是由内芯体和一个或多个外包衣构成的片剂，其中所述内芯体被所述一个或多个外包衣完全包裹。这些片剂具有压制在一起的至少两个独立的造粒物区域，即内芯体区和外包衣区。这些片剂的制备包括：将先前压制的内芯体输送到特殊的压片机中并将一个或多个其它造粒包衣压制在预先形成的内芯体周围。

压制包衣片的一种变体是嵌入片，也称为圆点片(dot)或靶心片。内芯体区域不是被外包衣完全包裹，而是该区域对应于内芯体区域的一个表面暴露在外。这些片剂可具有压制在一起的至少两个独立的造粒物区域。嵌入片的制备类似于压制包衣片的制备，只是消除了包衣表面。

两种活性剂可以多重微粒，例如粒子、团粒、预压片、粉末、珠或颗粒等形式存在。可将非诺贝特和其他降血脂药物的包衣或未包衣的多重微粒填充到胶囊中。或者，可将多重微粒压制成片。

本文所用术语“药学上可接受的赋形剂”可以是以下一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂和调味剂。

合适的填充剂的例子包括但不限于：玉米淀粉、乳糖、白糖、蔗糖、可压缩糖、糖果、葡萄糖、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素粉末、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖。

粘合剂的例子包括但不限于：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰多糖(pullutan)、预胶化淀粉、琼脂、黄芪胶、藻酸钠和丙二醇。

崩解剂的例子包括但不限于：淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物。

合适的润滑剂和助流剂的例子包括但不限于：胶体无水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡等。

本发明着色剂可选自任何FDA批准用于口服的着色剂。

本发明制备的包含非诺贝特的口服药物组合物可具有包含成膜剂和/或药学上可接受的赋形剂的一层或多层包衣。

片剂上的包衣层可采用现有技术领域已知的任何常规技术，例如在常规包衣锅或流化床处理机中喷涂或浸涂，以包衣成分的溶液/分散体形式施加。

制备包衣成分的溶液/分散体所用的溶剂的例子包括但不限于：二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水以及它们的混合物。

成膜剂的例子包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素；蜡如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如尤奇特(Eudragit)

RL和RS；或它们的混合物。可选地，也可使用以各种商品名(例如

)销售的含有成膜聚合物的市售包衣组合物进行包衣。

本发明制备的仅包含非诺贝特或包含非诺贝特与其他降血脂药物的口服药物组合物可用于治疗高脂血症或血脂障碍(dyslipidimic)病症。

参考以下实施例阐述了本发明。然而，本领域技术人员将理解，所讨论的特定方法和结果仅仅是阐述本发明，而不应解释为限制本发明。

实施例

实施例1

颗粒I：

非诺贝特颗粒I的制备

组成

步骤：

1.将非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠溶解在水中，搅拌形成澄清溶液。

2.搅拌的同时向步骤1的溶液中加入丙酮∶二氯甲烷(70∶30比率)的混合物，继续搅拌45分钟。

3.将步骤2的溶液喷洒到预胶化淀粉和乳糖的混合物上，形成非诺贝特颗粒。

4.将步骤3的干燥颗粒进行筛分并与交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，形成非诺贝特颗粒混合物。

实施例2

颗粒II：

非诺贝特颗粒II的制备

组成

步骤：

1.将非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和多库酯钠溶解在异丙醇中，搅拌形成澄清溶液。

2.将步骤1的溶液喷洒到微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和红色氧化铁的混合物上，形成非诺贝特颗粒。

3.将步骤2的干燥颗粒进行筛分并与交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，形成非诺贝特颗粒混合物。

颗粒III：

依泽替米贝颗粒的制备

组成

步骤：

1.将依泽替米贝、交联羧甲基纤维素钠和乳糖混合到一起形成均一的混合物。

2.将十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮溶解在水中并与步骤1的混合物混合，形成依泽替米贝颗粒。

3.干燥步骤2制备的颗粒。

4.将步骤3的干燥颗粒进行筛分并与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红色氧化铁和硬脂酸镁混合，形成依泽替米贝颗粒混合物。

颗粒IV：

阿托伐他汀颗粒的制备

组成

步骤：

1.将阿托伐他汀钙、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合到一起形成均一的干混物。

2.将聚山梨酯80和羟丙基纤维素溶解在水中并与步骤1的混合物混合，形成阿托伐他汀颗粒。

3.将步骤2的颗粒进行干燥、筛分并与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，形成阿托伐他汀颗粒混合物。

颗粒V：

罗苏伐他汀颗粒的制备

组成

步骤：

1.将罗苏伐他汀钙、微晶纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙和交联的聚乙烯吡咯烷酮混合到一起形成均一的干混物。

2.向步骤1的干混物中混入颗粒内硬脂酸镁，并用辊压机进行压制。

3.将步骤2的压制物进行筛分并与颗粒外微晶纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合，形成罗苏伐他汀颗粒混合物。

颗粒VI：

氯沙坦颗粒的制备

组成

步骤：

1.将氯沙坦钾、微晶纤维素和乳糖混合到一起形成均一的混合物。

2.向步骤1的混合物中加入硬脂酸镁，混合并在辊压机中进行压制。

3.将步骤2的压制物装载到振荡制粒机中，形成氯沙坦的颗粒。

4.向步骤3的颗粒中加入预胶化淀粉和硬脂酸镁，混合到一起后形成氯沙坦颗粒混合物。

包衣组合物

实施例3

用专用工具压制实施例1的非诺贝特颗粒，形成整体片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例4

用专用工具压制实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒III依泽替米贝颗粒，形成双层片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例5

将实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒III依泽替米贝颗粒均一地混合到一起并用专用工具进行压制形成整体片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例6

将实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒III依泽替米贝颗粒单独压制成小片。用上述包衣组合物对该这两种小片进行包衣。将这些包衣的小片以所需比率填充到所需尺寸的胶囊中。

实施例7

将实施例1的非诺贝特颗粒压制形成小片。将这些小片和颗粒III依泽替米贝颗粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的胶囊中。

实施例8

将颗粒III依泽替米贝颗粒压制形成小片。将这些小片和实施例1非诺贝特颗粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的胶囊中。

实施例9

用专用工具压制实施例2的非诺贝特颗粒和颗粒IV阿托伐他汀颗粒，形成双层片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例10：

将实施例2的非诺贝特颗粒和颗粒IV阿托伐他汀颗粒均一地混合到一起并用专用工具压制成整体片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例11

用专用工具压制实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒V罗苏伐他汀颗粒，形成双层片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例12

将实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒V罗苏伐他汀颗粒均一地混合到一起并用专用工具进行压制形成整体片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例13

用专用工具压制实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒VI氯沙坦颗粒，形成双层片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例14：

将实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒VI氯沙坦颗粒均一地混合到一起并用专用工具进行压制，形成整体片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

实施例15：

将实施例1的非诺贝特颗粒和颗粒VI氯沙坦颗粒单独压制形成小片。用上述包衣组合物对该这两种小片进行包衣。将这些包衣的小片以所需比率填充到所需尺寸的胶囊中。

实施例16

将实施例1的非诺贝特颗粒压制形成小片。将这些小片和颗粒IV氯沙坦颗粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的胶囊中。

实施例17

将颗粒VI氯沙坦颗粒压制形成小片。将这些小片和实施例1非诺贝特颗粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的胶囊中。

实施例18

用专用工具压制实施例1的非诺贝特颗粒、颗粒III依泽替米贝颗粒和颗粒IV阿托伐他汀颗粒，形成三层片。用上述包衣组合物对该片剂进行包衣。

体内生物等效性研究

根据USFDA的规定，在进食条件下，在健康男性志愿者中评价根据实施例9制备的非诺贝特+阿托伐他汀双层片(T)的组合剂型相对于145毫克片(R)和

10毫克片(R)的体内性能。由所得数据计算药动学参数C_max(最大血浆浓度)、AUC_0-最后(血浆浓度时间曲线从0小时到最后取样时间的曲线下面积)和AUC_{inf_obs}(血浆浓度时间曲线从0小时到无穷大的曲线下面积)。采用“SAS”软件包以90％置信区间进行统计学分析。研究结果列于表1。

表1：

实施例9片剂(T)与145毫克片(R)和

10毫克片(R)的药动学数据

虽然显示和描述了本发明的优选实施方式，但药物制剂领域的技术人员将理解，可对制剂和方法进行各种改进而不背离所附权利要求书所限定的本发明的范围。

Claims (15)

1.一种制备包含非诺贝特的口服药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)制备包含非诺贝特、表面活性剂和亲水聚合物的溶液，

(ii)用一种或多种溶剂将步骤(i)的溶液进行匀浆化处理，

(iii)将步骤(ii)的匀浆化溶液喷洒到一种或多种惰性载体上，

(iv)干燥步骤(iii)的颗粒并与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺混，

(v)将步骤(iv)的混合物压制成片或填充到胶囊中。

2.一种制备包含非诺贝特和至少一种其他降血脂药物的口服药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)制备包含非诺贝特、表面活性剂和亲水聚合物的溶液，

(ii)用一种或多种溶剂将步骤(i)的溶液进行匀浆化处理，

(iii)将步骤(ii)的匀浆化溶液喷洒到一种或多种惰性载体上，

(iv)干燥步骤(iii)的颗粒并与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺混，

(v)将步骤(iv)的物质与至少一种其他降血脂药物以及任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，以及

(vi)将步骤(v)的混合物压制成片或填充到胶囊中。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述其他降血脂药物包括以下一种或多种：胆固醇吸收抑制剂、胆固醇调节剂、血管紧张素II拮抗剂和胆汁酸螯合剂。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂包括以下一种或多种：阴离子、阳离子、两性离子和非离子型表面活性剂。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述亲水聚合物包括以下一种或多种：淀粉、树胶、藻酸盐、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸衍生物、纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及它们的混合物。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括以下一种或多种：二氯甲烷、异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水以及它们的混合物。

7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性载体包括以下一种或多种：药学上可接受的水溶性材料、不溶于水的材料以及它们的组合。

8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括以下一种或多种：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂和调味剂。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述非诺贝特颗粒与至少一种其他降血脂药物组合形成颗粒、小片、多重压制片、整体片或多重微粒上的一层或多层包衣。

10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在非诺贝特颗粒与所述其他降血脂药物之间不稳定的情况下，所述组合物任选地包含屏障层。

11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述组合物任选地进一步用一种或多种成膜剂包衣。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述成膜剂包括以下一种或多种：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素；蜡如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如尤奇

RL和RS；或它们的混合物。

13.根据如权利要求1所述方法制备的包含非诺贝特的口服药物组合物，所述组合物具有相当于市售

145毫克片(非诺贝特145毫克片，美国艾博特公司)的药动学参数并且符合USFDA关于生物等效性的标准。

14.根据如权利要求2所述方法制备的包含非诺贝特和阿托伐他汀的口服药物组合物，所述组合物具有相当于市售

10毫克片(阿托伐他汀10毫克片，美国辉瑞公司(Pfizer Inc))和

145毫克片(非诺贝特145毫克片，美国艾博特公司)的药动学参数并且符合USFDA关于生物等效性的标准。

15.一种治疗高脂血症、血脂障碍或混合型高脂血症的方法，所述方法包括给予根据权利要求1或2所述方法制备的药物组合物。