CN101115478A - 包含非诺贝特和HMG-CoA还原酶抑制剂的固定剂量组合的稳定药物组合物 - Google Patents

Abstract

供口服给药的药物组合物，其包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG－CoA还原酶抑制剂例如他汀类化合物作为活性物质的第二种固体药物组合物的固定剂量的组合，其中第一种和第二种药物组合物以分开的实体存在于一个单个固体剂型中。例如在分开的颗粒或珠中含有活性成分的多层片、双层片、或胶囊或小药囊，或者任选地将颗粒或珠包以保护层或肠溶包衣。

Description

包含非诺贝特和HMG-CoA还原酶抑制剂的固定剂量组合的稳定药物组合物

本发明涉及稳定的药物组合物，其包含至少两种活性药物成分，即作为第一种成分的非诺贝特和作为第二种成分的HMG CoA还原酶抑制剂或其衍生物。更具体的说，本发明涉及供口服给药的单个固体剂型，其包含在分开的实体中存在的活性物质：固体非诺贝特组合物和固体HMG-CoA还原酶抑制剂组合物，优选地他汀类化合物组合物。

发明背景

临床指南表明不仅用贝特类治疗而且用例如非诺贝特和他汀类化合物联合治疗应当都是处理胆固醇和脂的最有效方法。事实上，用非诺贝特的治疗常常与他汀类化合物一起开处方，因为由于其降低甘油三酯和增加HDL-C的效果临床医师似乎喜欢使用例如非诺贝特，同时他汀类化合物由于其降低LDL-C和提高HDL-C的积极效果而被使用。然而，目前这样的联合治疗只能通过使用两个单独的产品来实现，那就是患者需要服用例如一种非诺贝特片剂或胶囊，同时服用另一种含有他汀类化合物的片剂或胶囊。

非诺贝特的化学名为2-[4-(4-氯苯甲酰基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯。非诺贝酸在所治疗的患者中引起总胆固醇(total-C)、LDL-C、载脂蛋白B、总甘油三酯、和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的减少。此外，用非诺贝特治疗引起高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白apoAI和apoAII增加。非诺贝特作为有效的脂质调节剂，提供独一无二的和超过贝特类家族药品中现有产品的临床优势。非诺贝特引起高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯水平以及高胆固醇血症和混合性血脂障碍的患者的血浆胆固醇和LDL-C实质性的减少。

他汀类药物为HMG CoA还原酶抑制剂。有用的他汀类药物包括洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。

WO 2005/034908公开了在单个剂型中的非诺贝特和他汀类化合物的组合。

然而，已知某些他汀类药物在受到不利的物理和/或化学条件时易于降解和/或氧化。并且，最佳化组合的药品可要求每个活性物质有不同的释放性能。

因此，对下列技术的需要尚未得到满足：包含非诺贝特和他汀类的化合物组合的单个剂型，其中所有的活性药物保持稳定，并且其中活性物质以提供最大生物利用度和/或最大治疗学的或药理学的应答的制剂提供。

发明内容

本发明人发现了包含非诺贝特和HMG-CoA还原酶抑制剂的固定剂量的药物组合产物可有利地被制成一个单个固体剂型，在其所采取的方式中两种活性药物在分开的实体中存在。因此，可有效地阻止活性物质发生药物间相互作用；可彼此独立地以不同释放形式(即以立即释放、延迟释放或控制释放组合物)提供活性物质；并且由于优化制剂各个活性物质的物理和/或化学条件的可能性使组合药物产品的稳定性可以达到最大。

因此，在第一方面本发明涉及供口服给药的药物组合物，其包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体药物组合物，其中第一种和第二种药物组合物以分开的实体存在于一个单个的固体剂型中。

在第二方面，本发明涉及，用于治疗患有动脉粥样硬化、高脂血症、和/或高胆固醇血症的患者的药物组合物。

在第三方面，本发明涉及以固体口服剂型(例如多层片)制备本发明药物组合物的方法。

在另外方面，本发明涉及包含本发明药物组合物的单个固体剂型。

发明详述

定义

本文所用的术语“活性物质”、“活性药物”、“活性成分”或“活性药物成分”是指旨在在诊断、治愈、缓和、治疗、或预防疾病中提供药理学活性或其它直接效应或影响人类和其它动物躯体的结构或任何功能的任何成分。该术语包括可以在制备药品中经历化学变化的和以被修饰形式存在于药品中旨在提供指定活性或效果的那些成分。

本文所用的术语“赋形剂”表示药物产品中没有药理学作用的任何溶剂或载体。例如，水是利多卡因的赋形剂(vehicle)而丙二醇是许多抗生素的赋形剂。

在本文中，术语“固体分散体”表示药物或活性成分或物质在固体状态下以微粒水平分散在惰性赋形剂、载体、稀释剂或基质中，即通常的小微粒分散。

在本文中，术语“固溶体”表示药物或活性成分或物质在以分子水平溶解在固体状态的惰性赋形剂、载体、稀释剂或基质中。

本文所用的术语“类似物”表示在结构上彼此相似的化合物。

术语“药物”是指预期用于诊断、治愈、缓和、治疗、或预防人类和其它动物疾病的化合物。

在本文中，术语“剂型”是指给患者递送药物的形式。它可以是胃肠外的、局部的、片剂、口服(液体或溶解的粉末)、栓剂、吸入剂、经皮的等。

本文所用的术语“生物利用度”是表示药物或其它物质在施用后可被靶组织利用的程度。在本文中，术语“适当的生物利用度”目的是指施用根据本发明的组合物将导致其生物利用度要比施用普通片剂中的该活性物质后所获得的生物利用度高；或者与施用商业上可得到的含有同样量的同样活性物质的产品后所获得的生物利用度相比时该生物利用度是至少一样的或提高的。特别地，期望获得该活性化合物更快和更大和/或更完全的吸收，从而提供给药剂量的减少或每日给药次数的减少。此外，本发明药物组合物也可以减少或取消与剂型(尤其相关于包含在本发明组合物中的一种或多种活性物质即非诺贝特)同时服用食物的需求，从而使患者在服用药物时有更多自由度。

在本文中，术语“药”表示用于治疗疾病、损伤或疼痛的化合物。药(Medicine)指定为“预防性的”，亦即保持健康方面，和“治疗性的”，亦即恢复健康方面。

在本文中，术语“控制释放”和“改性释放”旨在等同于这样的术语，其涵盖非诺贝特或他汀类化合物从本发明组合物的任何类型的释放，在给受治疗者施用后其可适当地获得特定的治疗或预防反应。本领域的技术人员知道控制释放/改性释放(modified release)如何不同于普通片剂或胶囊的释放。术语“以控制方式释放”或“以改性方式释放”具有上述同样的意义。这些术语包括缓释(slow release，其导致较低的C_max和更迟的t_max，但半衰期保持不变)、延长释放(extended release，其导致较低的C_max和更迟的t_max，但表观半衰期更长)；延迟释放(delayed release，其导致不变的C_max，但滞后时间和(相应地)t_max延迟，而半衰期保持不变)以及脉冲式释放、突发释放(burs trelease)、持续(sustained)释放、长效释放(prolongedrelease)、时间优化释放(chrono-optimized)、快速释放(以获得增强的起始活性)等。这些术语也包括例如利用身体内的特定条件(例如，不同酶或pH的变化)来控制药物的释放。

在本文中，术语“浸蚀”或“侵蚀”表示材料或结构的表面(例如片剂的表面或片剂的包衣)逐渐崩溃。

在第一方面，本发明涉及供口服给药的药物组合物，其包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体药物组合物，其中第一种和第二种药物组合物以分开的实体存在于一个单个固体剂型中。HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类化合物，选自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。

在优选的实施方案中，第一种固体药物组合物和/或第二种固体药物组合物是粒状(granulate)、颗粒(granules)、细粒(grains)、珠(beads)或小丸(pellets)的形式，通过常规方法将其混合并装入胶囊或小药囊(sachets)或压制成片剂。任选地将含有他汀类化合物的粒状、颗粒、细粒、珠或小丸形式进行肠溶包衣或用保护层包衣。

在另一个优选的实施方案中，提供了其中第一种和第二种药物组合物位于至少两个分开的层中的片剂，即双层或多层片。包含第一种和第二种药物组合物的层之间可以通过中间的、无活性的层分开，例如由包含一种或多种崩解剂的层所分开。

在另一个方面，本发明提供了制备单个固体剂型的方法，所述剂型包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体药物组合物，其中第一种和第二种药物组合物存在于分开的实体中，该方法包括下列步骤：

i)制备第一种固体药物组合物，

ii)制备第二种固体药物组合物，和

iii)将第一种和第二种组合物压制成多层片，第一种和第二种组合物存在于分开的层中。

活性药物

本发明剂型和药物组合物的第一种药物或活性物质为如上所述的非诺贝特或其类似物。然而，应当理解本发明包括含有两种、三种或甚至四种不同贝特类和/或贝特酸(fibric acids)混合物的剂型和组合物。其它有用的贝特类的实例为苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特(clofibrate)、羟乙茶碱(etofylline)、氯贝特、非诺贝特、吉非贝齐、吡贝特、双贝特和托考贝特；特别有用的为吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、环丙贝特和它们的活性代谢物和类似物(包括任何相关的贝特酸例如非诺贝酸)。

本发明剂型和药物组合物的第二种药物或活性物质为HMG-CoA还原酶抑制剂或其衍生物，例如选自阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀的他汀类化合物和其药学上可接受的盐。例如辛伐他汀为2，2-二甲基-1，2，3，7，8，8 a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1-萘基丁酸酯，[1S-[1(oα)，3(α)，7(β)，8(β)(2S^*，4S^*)，-8a(β)]]。辛伐他汀的实验式为C₂₅H₃₈O₅且其分子量为418.57。

辛伐他汀为白色至灰白色的、不吸湿的、结晶性粉末，它几乎不溶于水，易溶于氯仿、甲醇和乙醇。升高的总胆固醇(total-C)、LDL-C、和载脂蛋白B(Apo B)的血浆水平可加速人类动脉粥样硬化并且是发展心血管疾病的风险因子，而增加的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和其转运复合物Apo A-I的水平与减少心血管风险相关。高血浆甘油三酯(TG)和胆固醇富集的TG丰富脂蛋白，包括极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、和残余物，也可以加速人类动脉粥样硬化。升高的血浆TG经常发现在具有低HDL-C和小LDL微粒的三联征中，并与CHD的非脂代谢风险因子相关。像这样，总血浆TG没有始终如一地显示为CHD的独立风险因子。此外，还没有确定升高HDL-C或降低TG对冠状和心血管的发病率和死亡率风险的独立性影响。辛伐他汀已经显示出减少正常的和升高的LDL-C浓度。LDL是由极低密度脂蛋白(VLDL)形成，并主要由高亲和性LDL受体分解代谢。辛伐他汀在肝内(其初步作用部位)经历广泛的首过提取，继后在胆汁中排泄药物等价物。因为辛伐他汀广泛的肝提取的结果(估计在男人内＞60％)，药物进入全身循环的利用度低。

阿托伐他汀为合成的降脂药。阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。该酶催化HMG-CoA转变为甲羟戊酸，此为胆固醇生物合成的早期的和限速的步骤。阿托伐他汀使用例如其钙盐，亦即[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟代苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)三水合物。阿托伐他汀钙的分子量为1209.42。阿托伐他汀钙为白色至灰白色的结晶性粉末，它在pH4和以下的水溶液中不能溶解。阿托伐他汀钙在蒸馏水、pH7.4磷酸盐缓冲液、和乙腈中为极微溶，在乙醇中微溶，和在甲醇中易溶。然而阿托伐他汀也使用其镁盐。阿托伐他汀的盐可以是晶状形式或无定形形式或晶状和无定形的混合形式。

阿托伐他汀口服后吸收迅速；最大血浆浓度出现在1至2小时内。吸收程度与阿托伐他汀剂量成比例增加。阿托伐他汀(母体药物)的绝对生物利用度大约为14％，而HMG-CoA还原酶抑制活性的全身性利用度(systemic availability)大约为30％。全身性利用度低是归因于胃肠粘膜和/或肝首过代谢的循环前清除率(presystemic c1earance)。虽然食物减少药物吸收的速度和程度(当用Cmax和AUC评价时)分别地大约为25％和9％，据说不论阿托伐他汀是否与食物一起给予，LDL-C降低是相似的。阿托伐他汀晚间给药与早晨给药之后相比，其血浆浓度更低(大约30％，对于Cmax和AUC)。然而，据说与给药时间的差异无关，LDL-C减少是一样的。

药学上可接受的辅料和添加剂

在本文中，术语“药学上可接受的辅料”是指任何材料，从它本身基本上没有任何治疗和/或预防效果的意义上来说其是惰性的。为了可能获得药物、化妆品和/或食品组合物的目的，可以加入这样的具有可接受的技术性质的辅料(excipients)。根据本发明的微粒材料或固体剂型可包含一种或多种药学上可接受的辅料。

适用于根据本发明组合物或固体剂型的辅料的实例包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂等或它们的混合物。由于根据本发明的组合物或固体剂型可以用于不同的目的，考虑这些不同的用途可正常地作出对辅料的选择。适合使用的其它药学上可接受的辅料为例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化和/或增溶剂、矫味剂和香料、保湿剂、甜味剂、湿润剂等。

众所周知羟酸形式的他汀类药物具有药理学活性，然而可以考虑其相应的内酯形式为前体药物，其在体内可转化为活性羟酸。

包括在药物组合物中的活性成分阿托伐他汀为晶状或无定形的药理学活性羟酸形式的盐，优选为其半钙盐或镁盐。在本发明优选的实施方案中，使用阿托伐他汀的晶状镁盐形式。

阿托伐他汀的羟酸形式-内酯形式平衡和互变动力学是pH高度依赖性的。酸催化反应是可逆的，而碱催化反应实际上是不可逆的：在pH＞6，不能检测到平衡反应并极有利于羟酸形式(Kearney等，Pharmacelutical Research，1993，vol.10，no.10，p.1461-65)。

因此，在药物组合物中为阿托伐他汀建立近中性或碱性微环境是明智的，以稳定平衡，亦即避免无活性的内酯形式出现，例如微环境具有pH大约5以上或甚至pH大约6以上。

据公知，将药学上可接受的无机碱性化合物掺入包含阿托伐他汀的药物组合物中可作为稳定剂。这样的无机碱性化合物为一般常规的金属或碱土金属的碱性盐，例如钙盐(碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙)、镁盐(碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、和氢氧化铝镁、锂盐(氢氧化锂)、钾盐(氢氧化钾)和钠盐(碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠)。常规地，以在大约0.1至1和大约50至1之间的盐化合物对阿托伐他汀(即活性成分)重量比使用钙、锂或镁的碱性无机盐。一般地，使用碳酸钙的量为药物组合物的至少5％w/w至最高达大约70％w/w，一般地阿托伐他汀-碳酸钙的w/w比在1∶1和4∶1之间。不受该理论限制，由于碳酸钙的低水溶性(在中性pH时低于0.1mg/mL)，应考虑需要使用高量的碳酸钙。

其它有用的药学上可接受的无机化合物为例如滑石粉和膨润土。

然而也可以通过将一种或多种药学上可接受的有机碱性化合物掺入药物组合物中建立阿托伐他汀的碱性或近中性微环境。有用的有机化合物包括胺、酰胺和铵化合物。具体的实例为氨、乳酸铵、碳酸氢铵、氢氧化铵、磷酸氢二铵、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、乙二胺、N-甲基葡糖酰胺、6N-甲基葡糖胺(6N-methylglucamine)、胆影葡胺和L-赖氨酸。优选的化合物为氨丁三醇(IUPAC名称：2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇；也称为缓血酸胺缓冲剂、三羟甲氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷、氨基丁三醇、或三羟甲基甲胺(trisamine))。氨丁三醇所使用的量低于药物组合物10％w/w，优选低于5％w/w。一般地，包含阿托伐他汀的药物组合物中使用氨丁三醇的量至多为组合物的约1％w/w。在本发明优选的实施方案中，氨丁三醇所使用的量低于本发明组合物的1％w/w，优选低于组合物的0.8％w/w，更优选低于0.7％w/w，甚至更优选低于约0.6％w/w，例如约0.5％w/w。

适合的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括乳糖(例如喷雾干燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、多种级别的Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纤维素(多种级别的Avicel、Elcema、Vivacel、Ming Tai或Solka-Floc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Shin-Etsu，Ltd的Methocel E、F和K，Metolose SH，例如4,000cps级别的Methocel E和Metolose 60 SH，4,000cps级别的MethocelF和Metolose 65 SH，4,000、15,000和100,000cps级别的Methocel K；以及4,000、15,000、39,000和100,000级别的Metolose 90 SH)、甲基纤维素聚合物(例如，Methocel A、MethocelA4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、carboxymethylene、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇(例如Pearlitol 50C)、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原等。

稀释剂的具体实例为例如碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖酐、糊精、葡萄糖、果糖、白陶土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糖等。

崩解剂的具体实例为例如海藻酸或海藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-sol)、交聚维酮、波尔阿克里林钾盐(polacrillinpotassium)、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉(例哇Primogel和Explotab)等。

粘合剂的具体实例为例如阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等。

助流剂和润滑剂也可以包括在第一种或，优选地包括在第二种(含有他汀类化合物)组合物中。其实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它硬脂酸金属盐、滑石粉、蜡类和甘油酯、轻质矿物油、PEG、硬脂酸甘油酯、胶体硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠、醋酸钠等。

可包括在本发明组合物或固体剂型中的其它辅料为例如矫味剂、着色剂、掩味剂、pH-调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂(humidity-adjusting agents)、表面活性剂(例如聚山梨酯80/吐温80)、悬浮剂、吸收促进剂、改性释放剂等。

根据本发明的组合物或固体剂型中的其它添加剂可以为抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、枸橼酸、次磷酸、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛合次硫酸氢钠(sodium formaldehylde sulfoxylate)、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珀酸酯(tocopherol hemisuccinate)、TPGS或其它生育酚衍生物等。载体组合物中抗氧化剂的浓度通常为大约0.1％w/w至大约5％w/w。

根据本发明的组合物或固体剂型也可以包括一种或多种表面活性剂或具有表面活性性质的物质。预期这样的物质涉及微溶活性物质的润湿，因此促成活性物质溶解性质的改善。根据本发明的组合物或固体剂型中适用的表面活性剂为例如疏水和/或亲水表面活性剂，如以Lipocine，Inc名义申请的WO 00/50007中所公开的那些表面活性剂。

适用表面活性剂的具体实例为聚乙氧基化(polyethoxylated)脂肪酸，例如聚乙二醇的脂肪酸单或二酯或它们的混合物，例如聚乙二醇与月桂酸、油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸的单或二酯(其中聚乙二醇可选自PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG l2、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000)，聚乙二醇甘油脂肪酸酯(polyethyleneglycol glycerol fatty acid esters)，即如同上述的酯，但为各自脂肪酸的甘油酯；甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨醇与例如植物油(如氢化蓖麻油、杏仁油、棕榈仁油、蓖麻油、杏核油、橄榄油、花生油、和氢化棕榈仁油等)的酯，聚甘油基脂肪酸例如聚甘油基硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油亚油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇单月桂酸酯、和丙二醇蓖麻油酸酯等，甘油一酯和甘油二酯像例如单油酸甘油酯、甘油基二油酸酯、甘油基单和/或二油酸酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯等；甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯(PEG-山梨糖醇酐脂肪酸酯)例如具有上述指明的各种分子量的PEG酯，和各种Tween系列(来自ICI America，Inc.)；聚乙二醇烷基醚例如PEG油基醚和PEG月桂基醚；糖酯(sugar ester)像例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；聚乙二醇烷基酚像例如TritonX或N系列(Union Carbide Chemicals &Plastics Technology Corporation)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物例如来自BASF Aktiengesellschaft的Pluronic系列，来自ICIAmerica，Inc.的Synperonic系列，来自BASF Aktiengesellschaft的Emkalyx、Lutrol，普鲁罗尼克(Supronic)等。这些聚合物总称为“泊洛沙姆”，在本文中相关的实例为泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；山梨糖醇酐脂肪酸酯如Span系列(来自ICI)或Arlacel系列(来自ICI)例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯等；低级醇脂肪酸酯，例如油酸、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；离子表面活性剂包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂例如脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂、磷酸酯、羧化物、硫酸盐和磺酸盐等。

当表面活性剂或表面活性剂混合物存在于本发明组合物或固体剂型中时，表面活性剂的浓度通常为大约0.1～80％w/w，例如大约0.1至大约20％w/w、大约0.1至大约15％w/w、大约0.5至大约10％w/w、或者，大约0.10至大约80％w/w例如大约10至大约70％w/w、大约20至大约60％w/w或大约30至大约50％w/w。

在本发明的具体方面，一种或多种药学上可接受的辅料中的至少一种选自硅酸或其衍生物或盐(包括硅酸盐、二氧化硅和其聚合物)；硅酸铝镁和/或偏硅酸铝镁、膨润土、白陶土、三硅酸镁、蒙脱石和/或皂石。

固体剂型设计

制备方法

本发明的第一种固体组合物可以使用任何适合掺合弱水溶性活性物质的方法制备。可以通过常规方法例如制粒法、混合、喷雾干燥等制得该药物组合物。尤其有用的方法为申请人共同未决的国际申请公布WO 03/004001中公开的方法，其描述了通过控制聚集的方法(即能够控制微粒大小生长的方法)制备微粒材料(particulate material)。此方法涉及将液体形式的包含活性物质和赋形剂的第一种组合物喷射到固体载体上。正常地，此赋形剂具有至少5℃的熔点，但其熔点必须低于活性物质的熔点。在本发明中，赋形剂的熔点应不超过250℃。

在一般从业者的技能内，使用一般知识和常规实验可选择适宜赋形剂，其为药学上可接受的、能够分散或完全地或至少部分溶解活性物质并具有预期范围内的熔点。适合的候选的载体描述在WO03/004001，在此将其引入作为参考。

在本文中，适合的载体例如为作为载体或作为油性材料叙述的那些以及WO 03/004001中公开的那些。使用W0 03/004001描述的控制聚集方法的好处是：可以应用相对大量的液体系统于微粒材料，并且没有不希望的微粒大小生长。因此，本发明的一个实施方案中，药物组合物的微粒材料具有的几何加权平均粒径(geometric weight meandiameter)为d_gw≥10mm例如≥20mm、大约20至大约2000、大约30至大约2000、大约50至大约2000、大约60至大约2000、大约75至大约2000例如大约100至大约1500mm、大约100至大约1000mm或大约100至大约700mm、或最多大约400mm或最多大约300mm例如大约50至大约400mm例如大约50至大约350mm、大约50至大约300mm、大约50至大约250mm或大约100至大约300mm。

优选地，通过喷雾干燥技术、控制聚集、冷冻干燥或载体微粒上涂布或任何其它溶剂除去方法，形成本发明的第一种组合物。干燥产物含有活性物质，优选以溶解形式或者完全地溶解为固溶体或部分溶化为固体分散体(包括分子分散和固溶体)存在。

优选地，使用包括下列步骤的方法可制备本发明的第一种组合物：

i)使赋形剂成为液体形式，即如果室温下为固体则熔化赋形剂，

ii)维持该液体赋形剂在贝特类化合物熔点的温度下，

iii)在该赋形剂中溶解预期量的贝特类，

iv)将生成的溶液喷射到具有低于赋形剂熔点温度的固体载体上，

v)将生成的组合物用机械操作以获得微粒，即微粒材料，和

vi)任选地使微粒材料经受制备固体剂型的常规方法。

在本发明重要的实施方案中，至少部分贝特类是以包括分子分散和固溶体的固体分散体形式存在于组合物中。正常地，大约10％或更多例如大约20％或更多、大约30％或更多、大约40％或更多、大约50％或更多、大约60％或更多、大约70％或更多、大约80％或更多、大约90％或更多例如大约95％或更多或大约100％w/w的贝特类是以固体分散体形式存在于赋形剂中，前提是至少大约80％w/w总量的活性成分溶解在赋形剂中。

也可以使用微粉化非诺贝特的分散体制得第一种(含有贝特类)组合物，即晶状非诺贝特受到微粉化(例如在常规的气流粉碎器中)以获得微米范围内的减小的晶体粒度。纳米范围内的非诺贝特微粒也有用于本发明。

可以以不同方法例如通过有机溶剂或通过在其它合适介质(例如在室温或提高温度时为液体形式的油性材料)中分散或溶解活性物质获得固体分散体。通过在普通有机溶剂中溶解活性物质(例如药物)和载体的物理混合物，随后蒸发溶剂制得固体分散体(溶剂法)。所述载体常常为亲水聚合物。适用的有机溶剂包括药学上可接受的能溶解活性物质的溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮和它们的混合物。

通过如同下面实施例中公开的常规湿法制粒技术可以制得第二种固体(包含他汀类化合物)组合物。

适用的水溶性载体包括聚合物例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚ε-己内酯(poly-epsilon-caprolactone)、聚乙烯吡咯酮(PVP)、聚乙烯吡咯酮-聚乙烯乙酸酯共聚物PVP-PVA(KollidonVA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(Eudragit RS、Eudragit RL、EudragitNE、Eudragit E)和聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、和聚(氧化乙烯)(PEO)。

包含酸性官能团的聚合物可适用于固体分散体，其在优选pH范围内释放活性物质以提供肠内可接受的吸收。这样的聚合物可以是选自下组的一种或多种：邻苯二甲酸(phtalate)羟丙基甲基纤维素酯(HMPCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、海藻酸盐、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L、Eudragit S)、虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟基乙酸淀粉、polacrylin、邻苯二甲酸醋酸甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸羟丙纤维素(hydroxypropyulcellulose)、对苯二甲酸醋酸纤维(cellulose acetate terephtahalate)、间苯二甲酸醋酸纤维素和偏苯三酸醋酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)。

活性物质对聚合物的重量比可以在大约3∶1至大约1∶20的范围。然而，也可以使用更窄的从大约3∶1至大约1∶5的范围例如从大约1∶1至大约1∶3或大约。

除了使用以有机溶剂为基础的方法外，使用控制聚集法将活性化合物分散和/或溶解在载体组合物中，也可以获得一种或多种贝特类的固体分散体或固溶体。为了确保固体分散体或固溶体的稳定性，可以加入稳定剂等。

使用下述方法，可以将非诺贝特和他汀类化合物组合在本发明的组合物或固体剂型中：如同WO 2005/034920和本文实施例1所公开制备非诺贝特颗粒。使用常规湿法制粒法制备他汀类化合物颗粒。将两种颗粒混合并压制成片剂或者装入硬明胶胶囊或小药囊。他汀类化合物颗粒可以是肠溶包衣的或用保护层包衣的，例如用形成薄膜的聚合物和稳定剂(抗氧化剂)包衣。片剂可以在用下述他汀类化合物混悬液包衣之前用形成薄膜的聚合物次级包衣(sub-coated)。

薄膜聚合物的实例包括水溶性试剂例如羟丙基甲基纤维素、Metolose(HPMC)，羟丙基甲基纤维素、K1ucel(HPC)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯酮(PVP)或PVA与PVP的组合(KollicoatIR)和酸溶性丙烯酸聚合物(Eudragit E，胃液中可溶)。

抗氧化剂的实例包括丁羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸或者BHA、抗坏血酸棕榈酸酯与枸橼酸的组合。可在包衣混悬液中包括润湿剂和pH调节剂。在常规的包衣设备例如鼓式涂布机、多孔容器和流化床(Wurster insert)中进行他汀类化合物组合物的包衣。

固体剂型

将本发明药物组合物制成固体剂型，其可以是单个剂型或含有多个个体单位(例如小丸、珠和/或颗粒)的polydepot(多储库)剂型形式。

通常地，本发明固体剂型形式的药物组合物旨在经由口、颊或舌下给药途径给药。

本发明也涉及上述的表现形式。旨在以快速释放、延迟释放或改性释放方式释放活性物质的组合物/固体剂型在本发明范围内。

有用的固体剂型包括为如上所述的微粒形式的药物组合物。将本发明该主要方面所公开的细节和详情进行必要的修正适用于本发明其它方面。因此，本文中对微粒形式的药物组合物所述和/或所要求保护的关于增加生物利用度、治疗性的和/或药理学反应、改变生物利用度参数、减少不良食物影响以及释放一种或多种贝特类等的性质，类似于根据本发明的固体剂型的这方面的性质。

固体剂型(即以单元剂型)包含大约100至大约170mg的非诺贝特，例如100mg或110mg或120mg或130mg或145mg或160mg的非诺贝特，和大约5至大约80mg的他汀类化合物或其药学上可接受的盐，例如5mg或10mg或20mg或40mg或80mg的辛伐他汀或阿托伐他汀。

在本发明优选的实施方案中，以单个固体剂型提供药物组合物，其包含选自下列的固定剂量的组合：5mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；80mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；80mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特：20mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；以及80mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特：20mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；以及80mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特：20mg阿托伐他汀和145mg；非诺贝特40mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特；以及80mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特。

在另一个优选实施方案中，以单个固体剂型提供药物组合物，其包括选自下列的固定剂量的组合：5mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；80mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；80mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和120mg非诺贝特：20mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；以及80mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和130mg非诺贝特：20mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；80mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；以及80mg辛伐他汀和145mg非诺贝特。

包含本发明药物组合物的固体剂型是非常稳定的。例如，在温度大约40℃和相对湿度大约75％下贮存3个月后测定贝特类存在的量，相对贮存前的量其至少为大约90％、或至少为大约95％、或至少为大约100％。并且，其物理稳定性是非常高的，这一点可参见下面的实施例。

依靠本领域技术人员众所周知的技术，加工处理根据本发明的微粒材料得到根据本发明的固体剂型。通常，这会涉及进一步添加一种或多种本文提及的药学上可接受的辅料。

根据本发明的组合物或固体剂型可以设计为以任何适合的方式释放非诺贝特和/或辛伐他汀/阿托伐他汀，条件是确保生物利用度的增加。因此，活性物质可以相对快地释放以获得增强的起始活性，它可以按照零级或一级动力学释放或者它可以以受控或改性方式释放以获得预定的释放模式。普通制剂(plain formulation)也在本发明的范围内。

可以用薄膜包衣、肠溶包衣、改性释放包衣(modified releasecoating)、保护层包衣、抗粘连包衣等将根据本发明的组合物或固体剂型包衣。

也可以将根据本发明的固体剂型包衣以获得适用的性质(例如就活性物质释放而论)。包衣可用于单个单元剂型(例如片剂、胶囊)或它可用于多储库(polydepot)剂型或其个体单元。

适用的包衣材料为例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡(carnaubawax)、微晶蜡、玉米朊。

包衣材料中可以加入增塑剂和其它成分。包衣材料中也可以加入同样的或不同的活性物质。根据本发明的药物组合物或固体剂型被设计成以适合的方式释放贝特类。

本发明的其它方面

根据本发明的药物组合物或固体剂型被设计成以适合的方式释放贝特类。具体释放模式和具体吸收模式叙述如下。

在具体实施方案中，当根据USP(美国药典)溶出试验法(桨法)在温度大约37℃和100rpm下应用水作为溶出介质进行体外溶出试验时，在口服给予后的大约2小时内例如在大约1.5小时内或在大约1小时内贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约30分钟内大约50％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约20分钟内大约50％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约1.5小时内大约60％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约1小时内大约60％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约1.5小时内大约70％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约1小时内大约70％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在口服给予后的大约45分钟内大约85％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放。

在另一个实施方案中，当根据USP溶出试验法(桨法)在温度大约37℃和100rpm下应用水作为溶出介质进行体外溶出试验时，在大约20分钟、15分钟或10分钟内大约50％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在大约20分钟或15分钟的大约60％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放，和/或在大约20分钟或15分钟内大约70％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物从组合物中释放。

在又一个实施方案中，包含在组合物中的大约50％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物在大约8小时、7小时、6小时或5小时内被吸收，和/或包含在组合物中的大约60％w/w或更多的贝特类和/或他汀类化合物在口服给予后的大约8小时或7小时内被吸收，和/或包含在组合物中的大约60％w/w或更多的贝特类在口服给予后的大约7小时内被吸收，和/或包含在组合物中的大约70％w/w或更多的贝特类在口服给予后的大约8小时或7小时内被吸收。

将本发明该主要方面所公开的细节和详情进行必要的修正适用于本发明其它方面。因此，本文中对微粒形式的药物组合物所述和/或所要求保护的关于增加生物利用度，改变生物利用度参数、减少不良食物影响以及释放一种或多种贝特类等的性质，类似于根据本发明的固体剂型的这方面的性质。

材料和方法

材料

非诺贝特(由Sigma提供)

阿托伐他汀镁、阿托伐他汀钙(由Biocon提供)

辛伐他汀(Biocon提供)

乳糖一水合物200目(来自DMV)

甘露醇Pearlitol 50 C(来自Roquette，France)

聚乙二醇6000，PluracolE6000(来自BASF)

泊洛沙姆188，PluronicF-68(来自BASF)

Avicel PH200(微晶纤维素)(来自FMC)

Ac-di-sol(交联羧甲基纤维素钠，来自FMC Corp.，U.S.A.)

氨丁三醇(来自Dow France(Angus))

Klucel(羟丙纤维素，来自Hercules Inc，U.S.A.)

硬脂酸镁

可以用不同类型聚合物将片剂、胶囊或颗粒包肠溶衣，例如用琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(Aqoat)、邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯HPMCP、或甲基丙烯酸共聚物例如Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L。

仪器

实验室规模的流化床仪器：Strea-1

熔化物进料单元是标准装置，由用于加热向喷雾器供给的空气的分开的单元、压力罐和进料管组成。手工筛过颗粒并在震荡(Turbula)混合器中与颗粒外辅料混合。

在多层(双层)压片机上进行压片。

方法

可将非诺贝特药物如下溶解在熔化的一种或多种赋形剂中并涂在一种或多种微粒载体上：

在位于微波炉中的烧杯中熔化赋形剂。将该烧杯转移到提供磁搅拌的控制温度的加热板上。磁搅拌下，在75℃温度的熔化物中慢慢地溶解非诺贝特。将该热溶液转移到压力罐中，用于喷雾涂布熔化物到流化床中的载体上。将颗粒产物从流化床中取出，并用0.7mm或1.0mm的筛手工筛过。将筛选过的产物与硬脂酸镁在Turbula混合器中混合0.5分钟。如果必须掺合颗粒外部分(extragranular phase)，将颗粒外部分与颗粒在Turbula混合器中预混合的3分钟。

释放试验

将得自BDH VWR International 的14.3mg脂溶性着色剂苏丹II(BDH Gur)溶解在50.0g viscoleo(精馏的中链甘油三酯)中。

向待测的用于本发明的10.0g药学上可接受的固体材料上加入10g油，混合直至油被固体材料完全吸收为止。随后将混合物经0.3mm筛筛过，以得到均质的混合物。

将1.00g的该混合物转移至离心试管中并加入3.00ml的水。将该混悬液在血样翻动机(turner)中混合1小时，随后以5000rpm离心10分钟。小心地将上层油相和水转移至烧杯中，然后在80℃的烘箱中蒸发水分直至恒重。基于水相蒸发后剩余的重量计算从固体材料中释放的油量。

崩解试验

按照Ph.Eur.(欧洲药典)中描述的方法测定崩解时间。

溶出试验

根据Ph.Eur 2.9.3使用桨法装置进行试验。使用具有UV检测的HPLC进行定量。

介质：含有0.75％月桂基硫酸钠(SLS)的900ml水

转速：50rpm

温度：37℃

取样时间：10、20、30、45和60分钟

验收标准：在45分钟＞75％(对于稳定性研究)

杂质试验

辛伐他汀的样品制备：

将10粒片剂研磨，将大约957mg研磨过的片剂物质置于25mL容量瓶中。加入5mL水，然后将该混合物超声处理10分钟。加入乙腈直至25mL的总体积，并将该混合物再超声处理10分钟，随后滤过(0.45微米过滤器)。将得到的物质稀释25倍用于定量。

阿托伐他汀的样品制备：

将10粒片剂研磨，将大约963mg±10mg研磨过的片剂物质置于25mL容量瓶中。加入5mL水和15ml乙腈，然后将该混合物在磁力搅拌器上搅动60分钟。加入乙腈直至25mL的总体积，经0.45微米过滤器滤过。将样品稀释25倍用于定量。将浓的和稀释的样品注入HPLC系统。

HPLC：在有自动进样器冷却和双波长UV检测器的Shimadzu 2010A上，对样品进行HPLC分析。

洗脱剂A：10.6mM甲酸(在水中)。洗脱剂B：10.6mM甲酸(在乙腈中)。

柱：Varian Pursuit C18 3micro，150×3.0mm

炉温：30℃

注入体积：15微升

流速：0.5mL/min

梯度：

时间(min)	洗脱剂A	洗脱剂B
			0.0	60	40
0.5	60	40
			30.0	15	85
35.0	60	40
			40.0	60	40

检测波长-非诺贝特：295nm

检测波长-辛伐他汀/阿托伐他汀：240nm

重量差异测定

按照欧洲药典所述的方法对本文实施例中制备的片剂进行重量差异试验。

平均片剂硬度测定

应用Schleuniger Model 6D仪器并根据该仪器的一般性说明对本文实施例所制备的片剂进行片剂硬度试验。

固溶体测定

根据本发明，将贝特类溶解在赋形剂中。为了证实这一点，进行涉及差示扫描量热分析法的试验。对微粒组分、固体剂型或赋形剂和贝特类的混合物(在假定形成固溶体后)进行该试验。使用连接到PC的标准DSC仪器。

样品量：铝盘(a1u pans)中10mg

加热速率：从27℃至110℃每分钟5℃

评价：如果没有观察到贝特类吸热峰(endoterm peak)并且如果与单独的赋形剂相比熔融间隔(melting interval)没有显著地移动，则认为贝特类是溶解状态或非结晶的。

可以在没有脱离本发明精神或本质特性下，以其它形式实施或以其它方法实现本发明。因此本公开内容被认为是在所有方面举例说明性的而不是限制性的，那么来自等同意义和范围的所有变化旨在被包括在本发明中。

实施例1

非诺贝特颗粒的制备

按上述方法部分所述和WO-A-2005/034920(其全文并入作为参考)所述，制备以下1A所表示的非诺贝特颗粒。‘mg/片’表示单个固体剂型(一片)的本发明药物组合物中存在的量：

物质	成分	1A
				％	mg/片
		药物	非诺贝特			19.6	160.00
载体	乳糖			43.6	356.50
		赋形剂	PEG 6000			25.4	208.20
赋形剂	泊洛沙姆188			10.9	89.20
		辅料	硬脂酸镁			0.5	4.10
				100.0	818.00

按上述方法部分所述和WO-A-2005/034920(其全文并入作为参考)所述，制备以下1B、1C、1D和1E所表示的非诺贝特颗粒。‘mg/片’表示单个固体剂型(一片)的本发明药物组合物中存在的量：

物质	成分	1Bmg	1Cmg	1Dmg	1Emg	1Fmg	1Gmg	1Hmg
									药物	非诺贝特	130	43	48	145	120	110	100
赋形剂1	PEG 6000	169	56	62	189	157	144	131
									赋形剂2	泊洛沙姆188	72	24	27	81	67	61	56
载体	乳糖	304	101	112	339	282	258	235
									辅料	硬脂酸镁	1.3	0.5	2.5	7.6	6.3	5.8	5.3

实施例2

辛伐他汀颗粒的制备

使用常规的湿法制粒法制备以下2A所表示的辛伐他汀颗粒。

‘mg/片’表示单个固体剂型(一片)的本发明药物组合物中存在的量：

物质	成分	％	mg/片
				药物	辛伐他汀	4.9	10.0
载体	乳糖350目	33.0	68.0
				辅料	硬脂酸镁	0.5	1.0
滑石粉	0.2	0.4
			淀粉1500		9.8	20.0
Klucel(羟丙基纤维素)	1.5	3.0
			枸橼酸/BHA(抗氧化剂)Avicel PH200(微晶纤维素)		1.149.5	2.5102.0

实施例3

阿托伐他汀颗粒的制备

用湿法制粒的常规方法制备以下3A所表示的阿托伐他汀颗粒，即混合阿托伐他汀、乳糖(载体)和碳酸钙(稳定剂)，加入适当量的羟丙基纤维素(Klucel；粘合剂)和羧甲基纤维素钠(Ac-di-sol；崩解剂)，加入无菌水至混合物中，混合并干燥出水分，筛分干燥后的混合物并加入硬脂酸镁(润滑剂)和微晶纤维素(Avicel)。

用湿法制粒的常规方法制备以下3B所表示的阿托伐他汀颗粒：将羟丙基纤维素(粘合剂)和氨丁三醇(稳定剂)溶解在水(可以加入表面活性剂，例如聚山梨酯80)中制备粘合剂溶液。将阿托伐他汀、甘露醇(载体)、羟丙基纤维素(粘合剂)和微晶纤维素(Avicel；填充剂)转移到高速剪切式混合器中。将该干燥成分预混合2分钟，随后在150rpm(搅拌叶轮)和2000rpm(切碎机)下加入粘合剂溶液，以形成潮湿的团块。加入水，将混合物混合2分钟，导致颗粒生成。将湿颗粒过筛(1.0mm圆形孔)，然后在流化床中干燥。将干颗粒过筛(1.0mm圆形孔)。‘％’表示颗粒的百分数。

‘mg/片’表示单个固体剂型(一片)的本发明药物组合物中存在的量：

物质	成分	3A		3B
						％	mg/片	％	Mg/片
		药物	阿托伐他汀镁	5.3	10.9					14.6	44
载体	乳糖200目					16.1	32.8	-	-
		辅料	甘露醇(Pearlitol 50 C)	-	-					41	122
	硬脂酸镁					0.5	1.00	0.5	1.5
			Ac-di-sol	5.0	10.2					-	-
	碳酸钙					16.2	33.0	-	-
			Klucel	1.5	3.0					2.4	7
	聚山梨酯80					0.4	0.6	0.8	2.4
			Avicel	55.0	111.7					40	119
	氨丁三醇					-	-	0.8	2.5

实施例4

本发明-阿托伐他汀的片剂

在压片机(德国Fette GmbH制备)中，使用实施例1的非诺贝特颗粒1E和实施例3的阿托伐他汀颗粒3B，以常规方法制备4E所表示的双层片，所得片剂具有大约1060mg的重量。

在压片机(德国Fette GmbH制备)中，使用实施例1的非诺贝特颗粒1F和实施例3的阿托伐他汀颗粒3B，以常规方法制备4B所表示的双层片，所得片剂具有大约930mg的重量。

实施例5

本发明-辛伐他汀的片剂

在压片机(德国Fette GmbH制备)中，使用实施例1的非诺贝特颗粒1E和实施例2的辛伐他汀颗粒2A，以常规方法制备5E所表示的双层片，所得片剂具有大约938mg的重量。

在压片机(德国Fette GmbH制备)中，使用实施例1的非诺贝特颗粒1B和实施例2的辛伐他汀颗粒2A，以常规方法制备5B所表示的双层片，所得片剂具有大约853mg的重量。

实施例6

比较实施例-本发明(辛伐他汀)药物组合物的稳定性

已知辛伐他汀在贮存中可以降解为相应羟酸，因此在包含辛伐他汀的药物组合物中产生‘杂质’。

如上所述(杂质试验)测量根据本发明(实施例5)制备的固定剂量非诺贝特和辛伐他汀片在25℃和60％RH下贮存1个月后的稳定性。对照片是通过混合非诺贝特颗粒1E(实施例1)和辛伐他汀颗粒2A(实施例2)，然后将合并后的颗粒压制成片所制得的片剂。

结果：

制剂	辛伐他汀的羟酸％	指数
			比较(颗粒混合物)	3.9	1857
本发明药物组合物片	0.2	l00

该结果清楚地证明根据本发明所制备的单个固体剂型(实施方案中的双层片)比简单混合相似活性物质颗粒所制备的片剂明显地更稳定。

实施例7

本发明(阿托伐他汀)药物组合物的稳定性

如上所述(改变氨丁三醇稳定剂的量测试内酯形式阿托伐他汀的存在)测量根据本发明(实施例4)制备的固定剂量非诺贝特和阿托伐他汀片在40℃和75％RH下贮存1个月后的稳定性。

结果：

加入的氨丁三醇	1％w/w	2％w/w	5％w/w
				内酯含量	＜0.05％	＜0.05％	＜0.05％

Claims (48)

1.供口服给药的药物组合物，其包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体组合物和含有HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体组合物的固定剂量的组合，其中第一种和第二种药物组合物以分开的实体存在于一个单个固体剂型中。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种固体药物组合物为粒状、颗粒、细粒、珠或小丸的形式。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中第二种固体药物组合物为粒状、颗粒、细粒、珠或小丸的形式。

4.根据权利要求3的药物组合物，其中粒状、颗粒、细粒、珠或小丸为肠溶包衣的。

5.根据权利要求3的药物组合物，其中粒状、颗粒、细粒、珠或小丸用保护层包衣。

6.根据权利要求1的药物组合物，其为胶囊或小药囊形式。

7.根据权利要求1的药物组合物，其为片剂形式。

8.根据权利要求7的药物组合物，其中第一种和第二种药物组合物以分开的片层存在于片剂中。

9.根据权利要求8的药物组合物，其中包含第一种药物组合物的层通过中间的、无活性的层与包含第二种药物组合物的层分开。

10.根据权利要求1的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类化合物，选自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。

12.根据权利要求11的药物组合物，其包含选自下列的固定剂量的组合：5mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；80mg辛伐他汀和100mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；80mg辛伐他汀和110mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；以及80mg辛伐他汀和120mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；80mg辛伐他汀和130mg非诺贝特；5mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；10mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；20mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；40mg辛伐他汀和145mg非诺贝特；以及80mg辛伐他汀和145mg非诺贝特。

13.根据权利要求10的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀。

14.根据权利要求13的药物组合物，其中阿托伐他汀选自晶状阿托伐他汀钙、无定形阿托伐他汀钙、晶状阿托伐他汀镁、无定形阿托伐他汀镁、无定形和晶状阿托伐他汀钙的混合物以及无定形和晶状阿托伐他汀镁的混合物。

15.根据权利要求13的药物组合物，其中阿托伐他汀为晶状阿托伐他汀镁。

16.根据权利要求13的药物组合物，其包含选自下列的固定剂量的组合：5mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；80mg阿托伐他汀和100mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；80mg阿托伐他汀和110mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；以及80mg阿托伐他汀和120mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；40mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；以及80mg阿托伐他汀和130mg非诺贝特；5mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特；10mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特；20mg阿托伐他汀和145mg；非诺贝特40mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特；以及80mg阿托伐他汀和145mg非诺贝特。

17.根据权利要求13的药物组合物，其进一步包含能够为阿托伐他汀提供pH至少为大约5的微环境的稳定剂。

18.根据权利要求13的药物组合物，其进一步包含能够为阿托伐他汀提供pH至少为大约6的微环境的稳定剂。

19.根据权利要求13的药物组合物，其进一步包含选自无机碱性化合物的稳定剂。

20.根据权利要求19的药物组合物，其中稳定剂选自金属盐、碱土金属盐、滑石粉和膨润土。

21.根据权利要求19的药物组合物，其中稳定剂选自钙盐(碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙)、镁盐(碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、和氢氧化铝镁、锂盐(氢氧化锂)、钾盐(氢氧化钾)和钠盐(碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠)。

22.根据权利要求13的药物组合物，其进一步包含选自有机碱性化合物的稳定剂。

23.根据权利要求22的药物组合物，其中稳定剂选自胺、酰胺和铵化合物。

24.根据权利要求22的药物组合物，其中稳定剂选自氨、乳酸铵、碳酸氢铵、氢氧化铵、磷酸氢二铵、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、乙二胺、N-甲基葡糖酰胺、6N-甲基葡糖胺、胆影葡胺、L-赖氨酸和2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇。

25.根据权利要求17的药物组合物，其中稳定剂为2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇。

26.根据权利要求1的药物组合物，其中第二种组合物包含阿托伐他汀和大约0.01％w/w至大约5％w/w的2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇。

27.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种和第二种组合物进一步包含药学上可接受的辅料。

28.根据权利要求1的物组合物，其中第一种组合物包含微粉化的晶状非诺贝特。

29.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种组合物包含溶解在包含聚乙二醇(PEG)的赋形剂中的非诺贝特固溶体。

30.根据权利要求27的药物组合物，其中第一种组合物包含溶解在包含聚乙二醇6000(PEG6000)和泊洛沙姆188的赋形剂中的非诺贝特固溶体。

31.根据权利要求27的药物组合物，其中第一种组合物包含作为载体的乳糖。

32.根据权利要求27的药物组合物，其中第一种组合物包含作为润滑剂的硬脂酸镁。

33.根据权利要求1的药物组合物，其中第二种组合物包含辛伐他汀和作为载体的乳糖。

34.根据权利要求1的药物组合物，其中第二种组合物包含阿托伐他汀镁和作为载体的甘露醇。

35.根据权利要求27的药物组合物，其中第二种组合物包含作为润滑剂的硬脂酸镁。

36.根据权利要求27的药物组合物，其中第二种组合物包含作为崩解剂的淀粉。

37.根据权利要求27的药物组合物，其中第二种组合物包含一种或多种抗氧化剂，选自抗坏血酸、枸橼酸和丁基羟基茴香醚。

38.根据权利要求27的药物组合物，其中第二种组合物包含作为填充剂的微晶纤维素。

39.根据权利要求1的药物组合物，其中单个固体剂型是通过将颗粒形式的第一种药物组合物与颗粒形式的第二种药物组合物一起压制制备的双层片。

40.根据权利要求1的药物组合物，其中单个固体剂型是通过将颗粒形式的第一种药物组合物与具有保护层的颗粒形式的第二种药物组合物一起压制制备的双层片。

41.根据权利要求1的药物组合物，其中单个固体剂型是通过将颗粒形式的第一种药物组合物与肠溶包衣颗粒形式的第二种药物组合物一起压制制备的双层片。

42.根据权利要求1的药物组合物，其在40℃和75％相对湿度下贮存1个月后含有的内酯形式的阿托伐他汀不多于0.5％。

43.根据权利要求1的药物组合物，其在40℃和75％相对湿度下贮存1个月后含有的内酯形式的阿托伐他汀不多于0.1％。

44.根据权利要求1的药物组合物，其在40℃和75％相对湿度下贮存1个月后含有的内酯形式的阿托伐他汀不多于0.05％。

45.根据权利要求1的药物组合物，用于治疗患有动脉粥样硬化、高脂血症、和/或高胆固醇血症的患者。

46.根据权利要求43的药物组合物，用于治疗人类受治疗者。

47.制备片剂的方法，该片剂包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体药物组合物，第一种和第二种药物组合物存在于分开的实体中，该方法包括下列步骤：

i)通过将非诺贝特溶解在赋形剂中，然后以控制聚集的过程将所得到的液体溶液喷射到固体载体上，任选地将聚附的微粒与润滑剂混合，将聚附的微粒混合形成颗粒，制备第一种固体药物组分，

ii)通过湿法制粒制备第二种固体药物组合物，和

iii)将第一种和第二种组合物压制成多层片，第一种和第二种组合物存在于分开的层中。

48.供口服给药的包含药物组合物的单个固体剂型，所述组合物包含含有非诺贝特作为活性物质的第一种固体药物组合物和含有HMG-CoA还原酶抑制剂作为活性物质的第二种固体药物组合物，其中第一种和第二种药物组合物存在于分开的实体中。